JPS58206558A - 新規なアジリジン及びフエネタノ−ルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアジリジン誘導体、それらの製造方法、
それらの新規な中間体および前記新規な化合物に基づく
製薬学的調製物に関する。 本発明によ−って提供されるアジリジン誘導体は式 大中、Ｚ’は式 ３ の苓であり； ｚ２は式 Ｒ′訃よびＲ２は水素または低級アルキルであり； Ｒ”ｒｔ水素、・・Ｕゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキ
ソ、低級アルキル、低級アルコキノ、ヒドロキシメチル
、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシベンジルアミ
ノ、ニトロ、カルバモイル、トリフルオロメチルまたは
低級アルキルスルホニルメチルテアリ； Ｒ４およびＲ１は水素、・・ロゲンーまたはヒドロキシ
であり； Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、カルボ
キシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、
アシロキシまたＩｒｉ基−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ”）ＣＯ
ＯＲ’、−８０，Ｒ”、−ＣＨ，Ｒ”もしくは−〇（０
）Ｒ”であり；Ｒ７、Ｒ″およびＲｏは水素または低級
アルキルであり； ＲＩＧはアミノ、モノ−も、シ＜はジー低級アルキルア
ミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリノ、ピペ
ラジノまたは低級脂肪族、脂環族もしくは芳香脂肪族の
アルコールのエーテル基またはフェノールのエーテル基
であり；そして ｎは１〜４の整数である、 の化合物およびその生理学的に適合しうる塩である。 ここで使用する「低級」という語は、１〜６個の炭素原
子を含有する基を意味し、１〜４個の炭素原子を含有す
る基が好ましい。アルキルおよびアルコキシ基は直鎖状
もしくは分岐鎖状であることができる。例えばメチル、
エチル、プロ＜ル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイ
ノブチルまたはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシおよびイソブトキシである。アシ
ル基は脂肪族、芳香脂肪族のカルボン酸、たとえば、低
級アルカンカルボン酸、たとえばギ酸　酢Ｉ夜、プロピ
オン酸および酪酸；またはフェニル低級アルカン酸、た
とえばフェニル酢酸；または安息香酸である。アルコー
ル基Ｒ１０の例は、低級アルコキシ基；シクロへキンル
オキ／およびシクａペンチルオキノ；ならびにベンジル
オキシおよび置換ヘンシルオキシ基、たとえばｐ−メト
キシベンジルオキシである。ハロゲンは好ましくは塩素
または臭素である。 式Ｉの化合物は酸と塩を形成し、そしてこれらの塩も本
発明の目的である。このような塩の例は生理学的に適合
しつる鉱酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸および
リン酸、または有機酸、たとえば、メタンスルホンＨ１
酢ｔｅ、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸
、フマル！浚、７エ二ル酢酸またはサリチル酸である。 弐Ｉのカルボン酸も塩を形成することかできる。このよ
うな塩の例は、アルカリ金属、゛アルカリ土類金属、ア
ンモニウム塩およびアルキルアンモニウムの塩、たとえ
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリメチルア
ンモニウムおよびエタノールアンモニウム塩である。 式１の化合物は、１個またはそれより多い数の不整炭素
原子を含有し、それゆえ光学的に活性な対掌体、ジアス
テレオマーまたはラセミ体として存在することができる
。 式１の化合物およびその塩は、本発明によれば、式 式中、ｚ’、ｚ″、Ｒ’　％　Ｒ”およびｎは前記の意
味を有する、 の化合物を脱水し、必要に応じて、基ｚ２中に存在する
反応性１ｄ換基を官能的に変性［２、および／または生
成物を生理学的に適合しつる塩に変えることによって製
造することができる。 式Ｈの化合物の脱水は、トリフェニルホスフィン／四塩
化炭素を脱水剤として使用して実施することができる（
Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、１０７，１９７４．５）。この反応
は不活性有機溶媒たとえばアセトニトリル中で塩基（た
とえば、トリエチルアミンのようなアミン）の存在下に
好適に実施される、反応？＆［は臨界的ではない。反応
は室温ないし反応混合物の沸点の温度において好適に実
施され、室温またはわずかに高い温ＦＷ（たとえば、５
０℃）は好ま１い。 また、弐Ｈの化合物の脱水は、２工程にお（へてガブリ
エル（Ｇａｈｒ　ｉｅ　Ｉ　）またけつ、ｒ、　ｙ　ｆ
）−（〜Ｉｅ−ｎｋｅｒ）の方法に従い、ヒドロキシ基
をハロゲン原子で置換することにより（たとえば、塩化
チオニル°または三塩化リンのようなハロゲン化削で処
理することにより）あるいはヒドロキシ基を離脱可能な
基（″たとえば、硫酸エステル）に変え、そしてこのよ
うにしてｔｄられるβ−ハロアミンまたはβ−アミノ水
累すＩレフエート金アルカリ（たとえば、水１俊化ナト
リウムのようなアルカリ金属水酸化物）で処理すること
により実施することができる。 式１の化合物の基ｚ２中に存在する置換基の官能的食費
として、たとえば、カルボキシ基のエステル化、たとえ
ば、置換基−Ｃ（０）Ｒ”として存在することができる
エステル基のけん化、およびカルバモイル基Ｒ０のニト
リル゛またはアミノメチル基への変換が考えられる、 エステル化はそれ自体聞知の方法において、たとえば、
アルカリ金属ハロゲン化物、たとえば、ヨウ化メチルお
よび塩基により実施することができる。 エステル基のけん化は、好適にはアルカリ条件下に、た
とえば水性アルコール性水酸化物（たとえば、水性メタ
ノール性水酸化カリウム）により実施される。 カルバモイル基Ｒ６は、トリフェニルホスフィン／四塩
化炭素によ多塩基（たとえば、トリエチルアミンのよう
なアミン）の存在下に俗媒たとえばアセトニトリル中で
脱水してシアノ基にすることができる。 カルバモイル基Ｒ６は、たとえば水素化リチウムアルミ
ニウムにより溶媒たとえばテトラヒドロフラン中で、還
元してアミノメチル基にすることができる。 式■のある種の出発物質は、たとえば欧州特許出願第２
１６３６Ａ１号および同第６７３５Ａ１号から既知であ
る。 １’ｊ”　　　　　　　　　　　　　ｌｌ−１式中、Ｒ
２１は基 であり；Ｒ′１は−ＣＨ，Ｒ”または−８Ｏ，Ｒ１０で
６　ｔ）　；　Ｒ”はピペリジノ、モルホリノ、チアモ
ルホリノまたはピペラジノであり、そＬ−テＺ’　、Ｒ
’　、　Ｒ２、Ｒ’　オヨヒＲ１０Ｈ前記の信味を有す
る、 グツ化合物およびその生理学的に適合する塩は新規であ
り、また本発明の目的である。さらに、本発明は＆ｌｌ
−１の化合物に基づく製薬学的調製物およびこわらの化
合物の製造方法に関する。 成用−１の化合物は、 （ａ）式 の化合物金穴 Ｒ１ ＨｖＮ　　Ｃ（ＣＨｚ）ｎ　　Ｚ”　　　　　　　ＩＶ
■ ２ の化合物と反応させるか、あるいけ （Ｒ１式 ％式％ ［ の化合物の１檜を還元することによって製造することが
でき、ここで上記式においてｚｌ、ｚｌ１、Ｒ’％Ｒ”
およびｎは前ｄピの意味を有する。 成層の化合物と式１■の化合物との反応は、不活性有機
溶媒、好ましくは非プロトン溶媒、たとえば、低級アル
カノール（例、エタノール）中テ実施することかできる
。反ｒｖ　ｔｍ　変は臨界的でなく、室・１１いし反応
混合物の還流偏度の範囲であるととができる。 式■の化合物の還元は、接触水素化（たとえば、ペラジ
ウムまたは白金のよりなｙｔ金金属触媒の存在下に）に
より、あるいけ複合金属水素化物だとλばホウ水素化ナ
トリウムで処理することによシ実施できる。用いる反応
条件は、このような反応に通常甲いられているものであ
ることができる。　　　　　　　″１接触水素化は、好
適には不活性有機溶媒たとえば１代級アルカノール（例
、エタノール）中で室温またはわずかに高いｉＭ度（例
、２０〜８０℃）において実施する。複合金属水素化物
を用いる還元は、好適には低級アルカノール（例、メタ
ノール）中で２０〜３０℃の温度において実施する。 式■、■、Ｘｌおよび■の化合物は、式Ｖの化合物の還
元と同（、★にして、複合金属水素化物を用いて実施す
ることができる。水素化ホウ素ナトリウムは、式■およ
びＶｌの化合物の還元に適当な摺合金属水素化物である
。式ＶＩの化合物をす、好適にｔ１水素化リチウムアル
ミニウムを…いて還元される。 式■および式Ｈ−１の好ましい化合物は、Ｒ１が水素で
あり、そ

【２てＲ１が水素またはメチル、ことにメチル
であり；および／またはＲ３が水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、・・ロゲンまたはトリフルオロメチルで
あり；Ｒ４が水素または）・ロゲンであり、そしてＲ２
が水素である化合物である。ことに好−ま【７くは、Ｒ
１が水素、塩素またはトリフルオロメチル、ことにメタ
位置にあり、そしてＲ４およびＲ１が水素である化合物
である。 式Ｉの好まし２い化合物は、Ｒ６が基−ＣＨ，Ｒ”、−
Ｃ’（０）　Ｒ”または−８０，Ｒ”である化合物であ
り、基−Ｃ（０）Ｒ”、ことにカルバモイルはとくに好
ましい。このような化合物の例は、ｐ　　［（Ｓ）−３
−（（Ｓ）−２−フェニル−１−アジリジニル〕ブチル
〕ベンズアミドおよび生理学的に適合するその塩である
。 式１ｔ−１の好ましい化合物（、、八Ｒ１１１がスルフ
ァモイルである化合物あるいはＲ＠が基−ＣＨ，Ｒ”、
−Ｃ（０：）Ｒ１０、−５ｏｔＲ”ｔ　タハ−Ｃ（Ｒ’
）＝Ｃ（Ｒ”）ＣＯＯＲ’である化合物である。ことに
好ましくけ、Ｒ６が基−Ｃ（０）Ｒ”または−Ｃ（Ｒ’
）＝Ｃ（Ｒ”）ＣＯＯＲ’で凌り、ここでＲ７およびＲ
ｏが低級アルキルであり、そしてＲ１が水素、ことにカ
ルバモイルまたは２−エトキシカルボニル−１−メチル
ピニルである化合物である。 式■および式１１−１の化合物およびそれらの塩は、肥
満症（ｏｂｅｓｉｔｙ）および／または抛尿病（ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ）　、ことに肥満の大人の糖尿病の処［冴の
ための製薬学的ＢＡＨ物中の活性ｖＩ質として使用する
ことができる。動物の実験において、式Ｉおよび式ｌ−
１の化合物の投与後、主として脂肪の、異化（ｃａｔａ
ｂｏｌｉｓｍ）の増大が観察さり、た。 さらに、式■および式１１−１の化合物は、ラットおよ
び肥満の高血糖症の（ｈｙｐｅｒ４１　ｙｃａｐｍｌＣ
）マウスにおけるかっ色脂肪質絹峨（ｈｒｏｗｎ　　ａ
ｄｉ−ｐｎｓｅ　　ｔｉｓｓｕｅ）の形成を刺激するこ
とが観察された。かっ色旨肪質紹織の欠乏は、肥満の肺
内において実質的な役割を演することが知られている。 肥満の高血糖症のマウスにおいて、式Ｉおよび式ｌｌ−
１の化合物Ｖｔ１顕著な抗糖尿病作用をイＴ　Ｌ、低血
糖（ｈｙｐｏｇｌｙｃａｅ＋ｎ１ｃ）活性を有し、そ【
７て抛尿を減少する。式１および式ｌｌ−１の化合物は
１、ひｈ４の１＃ＩｊＪきおよび循環に対してわずかの
活性を示すだけである。投与ｉは大人について個々の化
合物の活性の強さおよび患４の個々の☆件に依存して０
．５〜１０００僧／日、好ましくは２〜２（）Ｏｒｔｑ
　／日の範囲であることができ、その際投与量１．１１
日につき１Ｎ１たは数回に分けて投与することができる
。 製薬学的ｐＡ製物に、活性物資に加えて、適合性の製薬
学的有機または無様の担体材料、たとえば、水、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ラクトース、でんぷン、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリ
コールまたはワセリンを含有する。製−８′￥的調製物
は好ましくは経口的に、ｔ（とえば、錠剤、カプセル剤
、丸薬、粉剤、粒剤、耐液、シロップ、懸濁液またはエ
リキシルの形で投与される。し７かしながら、投与は非
経口的に、たとえば、無菌の溶液、懸濁液または乳濁畝
の形で実施することもできる。製薬学的有機物は滅繭す
ることができ、および／または防腐剤、安定剤、湿潤剤
、乳化剤、浸透圧変更塩および緩衝物質を含有すること
ができる。 式Ｉおよび式１１−１の′ｔｒ規な化合物の活性は、以
下の試験結果から明らかである。 体重１６０〜１８０ｇの雄のアルピノ・ラットを、２４
時間断食後、代謝カゴに入れた。カゴを、１１℃の露点
に平衡化した室内の空気を６ｔ／時の一定速度で通気し
た。使用Ｉ７た空気の試料を各場合１４分間集め、再び
平衡化し、た後、酸素金蓋および二酸化炭素含量を分析
しまた。４時間順応させた後　動物を６匹の群に分け、
経口的にプラシーボ（５％のアラビアゴム）゛または諸
験物３！（（５チのアラビアゴム中に懸濁させた）のい
ずれかを辱えた。その後、測定を１２時間の期間にわた
り実施した。表■に、考纒したプラシーボの群における
ｆｄについての補正に相当する、適応期間の酸素の消費
の最初の３時間および全試験期間（１２時間）の間の投
薬後における平均の酸素消費６分率を記載する。 ２　脂質に対する異化活性 ４匹の体１３２０〜３６０ｇのアルピノ・ラットの群を
、食物に接近させないで、代謝カゴに保持した。酸素の
消費と二酸化炭素の生成を１２時間測定した。、４時間
後、動物にプラシーポ（５チのアラビアゴム）または試
験物質（アラビアゴム中に懸濁した）を経口的に与えた
。表Ｈに、試験物質の投与前の最後の３時間と比較して
、投与試験物質の投４後８時間の呼吸商（Ｃｏｗｌｏｘ
　）の平均の減少を記載する。プラシーポの群における
変動を計算において考ｂＩｌｔ−，た。 表■ ３、尿ノクルコースおよび血液のり／レコＨ，２ｋ、４
雌の高血糖症の肥満のマウスを、３ｇ／日／動物の食物
の債に適応させた。試験化合物（５チのアラビアゴム中
に懸濁させた）またはプラシーボ（５％のアラビアゴム
）を、１５日間１日２回経口的に投与した。尿を週に６
日間集め、そして尿のグルコースを定量した。血液のグ
ルコースおよび肩甲骨間のかっ色脂肪質組織を試験の終
りにおいて定量した。 試験結果を表ＩＫ対照値の６分率として記載する。 次の実施例により、本発明をさらに説明する。 実施例１ １、７０９のｒａｃ−ｐ−［３（β−ヒドロキシフェネ
チル）アミノ〕プロピル〕ベンズアミド、０．８ｄのト
リエチルアミン、０．６１１７の四塩化炭素、１．６５
ｆ７のトリフェニルホスフィンおよび１２ｍのアセトニ
トリルの混合物を５０℃２．．５時間加温【２、その間
かきまぜた。仕■げのため、この混合物を氷水中に注ぎ
、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン抽出液をオ洗１
７、硫酸ナトリウムで乾燥し　真空蒸発した。残留物を
１５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーに付［７た
。クロロホルム、ｎ−プロパツールおよび２５％の水性
アンモニア（８００：４０：２）の混合、物を用いると
、１．０９の純粋なｐ−Ｃ３−（２−フェニル−１−ア
ジリジニル）プロピル〕ベンズアミド、融点８９−９０
℃（塩化メチレン／エーテルから）、が得られた。ＵＶ
：６２□、＝１４８６０ｉε２３６＝　１４３００゜実
施例２ 実施例１に従い、ｐ−（ａ−［（（Ｒ）−β−ヒドロキ
シフエネチル〕アミノ〕プロピル〕ベンズアミドから、
融点１０１−１０６℃のｐ−〔３−Ｃ（８）−２−プロ
ピル−１−アジリジニル〕プロピル〕ベンズアミドが得
られた。〔α〕＾＝＋８９°（ｃ＝０．５％、メタ／−
ル）　；　ＵＶ：ｇ２２４＝１５９００゜ 実施例３ 実施例１に従い、ｐ−［３−［（Ｓ）−β−ヒドロキシ
フェネチル〕アミノ〕プロピル〕ベンズアミドから、融
点１０６−１０８℃のｐ−〔３−［（Ｒ）−２−７エラ
ルー１−アジリジニル〕プロピル］ベンズアミドが得ら
れた。〔α〕ｒ：、−−９５．５°（ｃ＝１．０９６、
メｊ／−ル）　：　ＵＶ”２２２＝１６０００；　　ε
２，６＝１４７００゜実施例４ 実施例１に従い、ｐ−（（Ｓ　）　−３−［：［（Ｓ）
−３−［［（Ｒ）−β−ヒドロキシフェネチル〕゛ｒミ
ノ］ブチル］ベンズアミドから、融点１２９−１３０℃
の１）−［：（Ｓ）　−３−［（Ｓ）−２−７エネチル
ー１−アジリジニル〕ブチル〕ベンズアミドが得られた
。〔α〕ｊ’＝＋ｔ２ｓ、ｓ°（ｃ＝１．０係、メタノ
ール）；Ｕｖ：ε２２２＝１５５７０；ε、６＝１４１
５０（肩）。 実施例５ ２０Ｍ１の酢酸エチル中の０．８７９の塩化水素の溶液
を、５℃においてかきまぜながら、１５ｏ＊の酢酸エチ
ル中の３．１ｇのｐ−ｒ（Ｓ）−３−［（Ｓ　’）−２
−フェニル−１−アジリジニルコブ升ル〕ベンズアミド
の溶液へ滴下した。沈殿を吸引濾過し、メタノール／エ
ーテルから再結晶１〜た。 融点１８６−１８８℃の純粋なｐ−［（８）−３−Ｃ（
Ｓ）−２−フェニル−１−アジリジニル〕ブチル〕ペン
ズアミドニ塩酸塩が得られた。 実施例６ 実施例１に従い、ｐ−Ｃ（Ｓ　）　−３−［［（Ｓ）−
β−ヒドロキシフェネチル〕アミノ〕ブチル〕ベンズア
ミドから、融点１４５−１４６℃のｐ−［（Ｓ）−３−
［（Ｒ）−２−フェニル−１−アジリジニル〕ブチル〕
ベンズアミドが得られた。 ［α〕ｊ’＝−６４°（ｃ＝０．５％、　メタ）−ル）
；　ＵＶ：ε２２６＝１６２２０゜ 実施例７ 実施例１に従い、ｐ−Ｃ（５）−３−［［：（Ｒ）−β
−ヒドロキシフェネチル〕アミノ〕ブチル〕フェノール
から、融点１３５−１３６℃（エーテルから）のｐ−［
（Ｓ　）−３−Ｃ（Ｓ　）−２−７エネチルー１−アジ
リジニル〕ブチル〕フェノールが得られた。〔α〕雪’
＝＋１３１’（ｃ＝０．６チ、メタンール）；　ＵＶ：
ｇ２２ｏ＝１４８８００実施例８ 実施例１に従い、ｐ−［（Ｒ）−３−（［（Ｒ）−β−
ヒドロキシフェネチル〕アミノ〕ブチル〕ベンズアミド
から、融点１４５−１４６℃（アセトン／ヘキサンから
）のｐ−［（Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−フェニル−１−
アジリジニル〕ブチル〕ベンズアミドが得られた。〔α
〕１°＝＋６５″（ｃ＝１．０％、　メタ、／−ル）Ｈ
ＵＶ：’２２６＝１６５４００実施例１に従い、ｐ−［
３−［（β−ヒドロキン−ｍ−メトキシフェネチル）ア
ミン〕プロピル〕ベンズアミドから、融点１３０−１３
２℃（アセトン／ヘキサンから）のｐ−［３＝、Ｃ２−
（ｍ　−メトキシフェニル）−１−アジリジニル〕プロ
ピル〕ベンズアミドが得られた。ＵＶ：ε２２６＝１８
７５０；ε２，４−＝２８００　ｉ　ｚ　２８ｏ＝２２
４０゜実施例１０ １．７３　ｇのトリフェニルホスフィン、１．８３ｑの
（Ｒ，５）−５−［３−［（β−ヒドロキシフェネチル
）アミノ〕プロピル〕−２−チオフェンカルボキシアミ
ド、０．８４７のトリエチルアミン、０、５８　ｍの四
塩化炭素および１２ｍのアセトニトリルを２５℃におい
て１８時間かきまぜた、この混合物を真空蒸発した。残
留物を塩化メチレン中に溶かし、水冷２Ｎ塩酸で３回抽
出し７た。この酸性溶液を水酸化す）　ＩＪウム溶液で
塩基性とし、塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレ
ン溶液を中性になるまで水洗し、乾燥１２、真空蒸発し
、た、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
７、エーテル／アセトン（９：１）で抽出すると、８０
０１１／の（Ｒ，５）−５−［３−（２−フェニル−１
−アジリジニル）プロピル〕−２−チオフェンカルボキ
シアミド、融点１１７−１１９℃（アセトニトリルから
）が得られた。Ｕｖ：ε２１７＝１２２９０；　　ε　
　＝８４７０；ε２７５＝１０６２０゜５６ 実施例１１ 実施例１０に従い、（Ｒ）−５−［３−Ｃ（β−ヒドロ
キシフェネチル）アミン〕プロピル］−２−チオフェン
カルボキシアミドから、融点９５−９８℃の（Ｓ　）−
５−（３−（２−フェニル−１−アジリジニル）プロピ
ル〕−２−チオフェンカルボキシアミドが得られた。〔
α］　￥’　”””ｒ　９６゜（ｃ＝１．０１、ｌ　タ
ンール）　；　ＵＶ　：　ｇ　□、８＝１２１００；ε
２５６＝８８３０；ε２７５：１１２００゜実施例１２ ２、９８９のｐ−［３−〔〔（Ｒ）−β−ヒドロキソフ
ェネチル〕アミノ〕プロピル〕ベンズアミド、３．Ｑａ
ｊのトリエチルアミン、２．２ｍｌの四塩化１！、５．
５．９のトリフェニルホスフィンおよび１００１のアセ
トニトリルの混合物を１時間還流加熱した。什りげのた
め、この混合物を氷水中７こ注ぎ、酢酸エチルで抽出し
７た。酢酸エチル抽出液を水洗シフ、硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し、真空蒸発［７た。残留物を４０（Ｍ７のシ
リカゲルのり６マトグラフイーに付した。ヘキサン／ア
セトン（９：１）で溶離すると、純粋なｐ−［３−［（
Ｓ　）−２−フェニル−１−アジリジニル）プロピル〕
フェニルシアニドが無色油として得ることができた。 〔α）　！Ｏ＝　＋ｇλ４°（ｃ＝１．０係、メタノー
ル）；Ｕｖ：ε２３１−１９６０００ 実施例１３ 実施例１に従い、ｐ−Ｃ（Ｓ　）−３−［［（Ｒ）−β
−ヒドロキシフェネチル〕了ミノ〕ブチル〕ベンズアミ
ドから、ｐ−［（Ｓ　）−３−［（Ｓ’）　−２−フェ
ニル−１−アジリジニル〕フチル〕ベンズアミドが得ら
れた。 実殉例１に従い、ｐ−Ｃ３−（（β−ヒドロキノ−＋ｎ
　−）リフルオロメチルーフェネホル）アミノ〕プロピ
ル〕ベンズアミドから、融点１３５−】：４８℃（アセ
トン／ヘキサンから）のｐ−〔３−［２−（ｍ−ト１，
１フルオロメチルフェニル〕−１−アジリジニル〕プロ
ピル〕ベンズアミドが得らｔＩた。 実施例１５ 実施例１に従い、ｐ−［３−（（β−ヒドロキ７−ｍ−
クロロフェネチル）アミノ〕プロピル〕ベンズアミドか
ら、融点１２４−１２５℃（アセトン／ヘキサンから）
のｐ−［３−Ｃ２−（、ｍ　−クロロフェニル）−１−
ｙジリジニル〕グロビル〕ベンズアミドが得られた。　
　・ 実施例１６ 実施例１に従い、メチルｒａｃ−ｐ［３［（β−ヒドロ
キシフェネチル）アミノ〕プロピル〕ベンゾエートカラ
、メチルｐ−（３−（２−フェニル−１−アジリジニル
）プロピル〕ベンゾエートが得られた。油；Ｕｖ：Ｃ２
，４＝１１Ｏ４０；ε２５゜＝１７３３０　；　ｇ　２
７ｏ＝１２３０゜実施例１７ 実施例１に従い、ｐ−［（Ｒ）−３［（ｓ、）−β−ヒ
ドロキシフェネチル〕アミノ〕ブチル〕ベンズアミドか
ら、融点１２２−１２３℃（アセトン／ヘキサンから）
のｐ　−〔（Ｒ）−３ｒ（Ｒ）−２−フェニル−１−７
ジリジニル〕ブチル〕ペンスフ　ミ）”カ得うｆ”Ｌｆ
ｃ。ＵＶ　：　ｇ　２２２＝１５６３０　；ｇ、６＝　
　１４４００゜ 実施例１８ 実施例１に従い、融点１５５−１５６℃（アセトン／ヘ
キサンから）のｐ−（３−［（β−ヒドロキシ−３，５
−ジクロロフェネチル）アミノ〕プロピル〕ベンズアミ
ドかう、ｐ−［３−［２−（３’、５’−ジクロロフェ
ニル）−１−アジリジニル）プロピル〕ベンズアミドが
得られた。 実施例１９ 実癩例１に従い、メチルｐ−［（Ｓ）−２−［ＣＲ，Ｓ
）−β−ヒドロキシ−ｍ−（トリフルオロメチル）フェ
ネチル〕アミン〕プロピル〕−β−メチルシンナメート
から、メチルβ−メチル−ｐ−［（Ｓ）−２−［（Ｒ）
−２−（α、α。 α−トリフルオロ−ｍ−）リル）−１−アジリジニル〕
プロピル〕シンナメートが黄色油、［１”ｍ−２７°（
ｃ＝０．３％、メタノール）、ε２７４＝２０６００、
として得らね、そしてメチルβ−メチル−ｐ−ｒ　（Ｓ
　）−２−Ｃ（Ｓ　）−２−（α、・χ。 α−トリフルオロ−ｍ　−）リル）−１−アジリジニル
〕プロピル〕シンナメートが、黄色油、〔α〕Ｌ０＝＋
１６１°（ｃ＝０．５係、メタノール）、ＵＶ：ε２７
５＝ＩＱ１ｎＯ１として得られた。 実施例２０ 実施例１に従い、メチルｐ−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ，
Ｓ）−β−ヒドロキシ−ｍ−（トリフルオロメチル）フ
ェネチル〕アミノ〕プロピル〕−β−メチルシンナメー
トから、メチルβ−メチル−ｐ−（（Ｒ）−２−［（Ｓ
）　−２−［α、α。 α−トリフルオロ−ｍ　−）リル）−１−アジリジニル
〕プロピル〕シンナメートカ黄色油、〔α〕宜０＝＋２
６．４°（ｃ＝０．５優、メタノール）、ε２７４＝２
０７００、として得られ、そしてメチルβ−メチル−ｐ
−（”　（Ｒ）−２−ｒ　（Ｒ）−２−（α。 α、α−トリフルオローｍ−トリル−１−アジリジニル
］プロピル〕シンナメートが黄色油、〔α１２０＝−１
６１，６°（ｃ＝０．６％、メタ／−ル’ｌ　；　ＵＶ
：ε２７４＝１８９５０、として得られた。 実施例？１ 実施例１に従い、ｐ−ｒ　（Ｒ、Ｓ　）　−３（ｒ（Ｒ
）−β−ヒドロキシ−フェネチル〕アミノ〕ブチル〕−
Ｎ　、　Ｎ−ジメチルベンズアミドから、ｐ−〔（Ｒ９
Ｓ　）−３−［（Ｓ　）−２−フェニル−１−アジリジ
ニルコブチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドが得ら
れた。非結晶質、ＵＶ：ｇ２１８＝１８７００（１：３
ジアステレオマーの混合物）、。 実施例２２ ４００−の無水テトラヒドロフラン中の２．８９のｐ−
ｒａ−［（Ｓ　）−２−フェニル−１−アジリジニル〕
グロピル〕ベンズアミドお・よび１．５ｇの水素化リチ
ウムアルミニウムの混合物を、室温において６時間かき
まぜた。次いでこの混合物を３社の飽和硫酸ナトリウム
溶液で処理し１、引き続いて白色沈殿を濾過し、塩化□
メチレンで洗浄しまた。 炉液を真空蒸発させ、残留物を２００ｇのシリカゲルの
クロマトグラフに付した。クロロホルム／ｎ−プロパツ
ール／飽和アンモニア溶液（Ｂｏ。 ：５０：３）で、純粋なｐ−［３−［（Ｓ　）　−２−
フェニル−１−７ジリジニル〕フロビル〕ベンジルアミ
ンを無色液体として溶離することができた。 実施例２３ 実施例１に従い、ｐ−Ｃ（Ｓ　）−２−ＣＣ（Ｒ）−β
−ヒドロキシフェネチル〕アミ゛ノ〕ブチル〕Ｎ〕メチ
ルベンズアミドから、融点１１３−１１４℃のｐ−［（
Ｓ　）−３Ｃ（Ｓ　）−２−フェニル−１−アジリジニ
ルコブチル゛）−Ｎ−メチルベンズアミドが得られた。 〔α１ｐ＝１２０．７°（ｃ＝０．４９６゜メタノール
〕。 実施例２４ 実施例１に従い、ｐ−［：３−〔［（Ｒ）−β−ヒドロ
キシフェネチル】アミノ］プロピル〕トルエンから、無
色液体としてｐ−ｒ　ａ　−〔（Ｓ　）−２−フェニル
−１−アジリジニル〕フロビル〕トルエンが１婦られた
。〔α〕Ｌ０＝＋ｌＯ１，５°（ｃ＝１．０東　メタノ
ール）；ＵＶ：　ｇ２１．＝１６０３０゜実施例２５ 実施例１に従い、ｐ　−（３−［［（Ｒ）−β−ヒドロ
キシフエネチル〕アミノ〕プロピル〕ベンゼンから、無
色液体としてｐ−ｒａ−［（Ｓ）−２−フェニル−１−
７ジリジニル〕プロピル〕ベンゼンが得られた。〔α）
；＝＋１０　ｏｏ（ｃ＝１．０チ、メタノール）、ＵＶ
：ε２，６＝１２１５０．、実施例２６ 実施例１に従い、ｐ−Ｃ３−Ｃ〔（Ｒ）−β−ヒドロキ
シフェネチル〕アミノ〕プロピル〕ペンビンスルホンア
ミドから、融点１６１−１６３℃のｐ−［３−Ｃ（Ｓ　
）−２−フェニル−１−アジリジニル〕プロピル〕ベン
ゼンスルホンアミ）”ｄ！得られた。 実施例２７ ２０．０．！７の３−（４−アミンスルホニルフェニル
）−プロピルアミン、１６．８ｇの（Ｒ）−スチレンオ
キシドおよび５００ｄのアセトニトリルの混合物を４０
時間還流加熱した。次いで溶洩を真空蒸発させ、残留物
をＩＫｇのシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。 クロロホルム／ｎ−プロパツール／２５％アンモニア（
１６００：１００：４）で、８．３ｇの融点１６５−１
６６℃（アセトニトリルから）の純粋なｐ−［３−［Ｃ
（Ｒ）−β−ヒドロキシフェネチル〕アミノ〕プロピ゛
（・］ベンゼンスルホンアミドを単離することができた
。 〔α：］”＝−１３，４°（ｃ＝１．０％、−メタノー
ル）；ＵＶ　：　ｇ２２４＝１４７１０゜ アミン出発物質は、次のように製造した：ｐ−アミノス
ルホニルベンズアルデヒドを、ジエチルシアノメチルホ
スホネート／水素化ナトリウムとテトラヒドロフラン中
で反応させて、１−／アノー２−（４−アミノスルホニ
ルフェニル）−エタンを生成し、これをメタノール中で
触［してラネー・コバルトの存在下に水素化して、３−
（４−アミノスルホニルフェニル）−プロピルアミンを
得た。 実施例２８ 実施例２７に従い、（Ｒ）−スチレンオキシドおよび（
Ｓ）−］−］メチルー３−４−アミノスルホニルフェニ
ル）プロピルアミンかう、融点１３４−１３５℃（アセ
トン／ヘキサンから）のｐ〜［（ｓ）−３−［［（Ｒ）
−β−ヒドロキシフェネチル〕アミノ］ブチル〕サンゼ
ンスルホンアミドが得られた。ｒａ）”＝−２７，５（
ｃ＝０．２、メタノール）；ＵＶ：　ｆ２６３＝２６４
２０゜アミン出発物質は、次のよう羨して製造した：４
−（４−アミノスルホニルフェニル）ブタノン−２を（
Ｓ）−（−１−α−フェニルエチルアミンと触媒として
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に、水を分離しながら
、反応させて、シップの塩基の（Ｓ）−Ｎ−（α−メチ
ルベンジル）−１−メチル−３−（４−７ミノスルホニ
ルフエニル）フロヒルイミンを得た。このイミンをメタ
ノール中でラネー・ニッケルの存在下に水素化して、Ｎ
−（α−メチルベンジル）−１−メチル−３−（４−ア
ミノスルホニルフェニル）プロピルアミンの光学異性体
を得た。このアミンをシュウ酸でオキサレート類の混合
物に変え、これから、２回の結晶化により、融点１２３
−１２７℃の純粋な（Ｓ）−１−メチル−３−（４−７
ミノスルホニルフエニル）プロビルアミンオキサ−トラ
得り。〔α］％０−−６８°（ｃ＝１．０．メタノール
）。　この物質をアルニール中で４パールの水素のもと
に６０℃で２４時間加水素分解すると、純粋な（ｓ）−
ｒ−メチル−３−（４−７ミノスルホニルフエニル）プ
ロピルアミンが得られた。 実施例２９ 実施例２７に従い、（Ｒ）−スチレンオキシドおよび（
Ｒ）−１−メチル−３−（４−アミノスルホニルフェニ
ル）プロピルアミンかう、融点１３５−１３８℃（アセ
トン／ヘキサンから）のｐ−Ｃ（Ｒ）−３−ＣＣＣ（Ｒ
）−β−ヒドロキシフェネチル〕アミノ〕−３−メチル
プロピル〕ベンゼンスルホンアミドが得られた。〔α〕
２０＝１１’（ｃ＝０．５％、メタノール）　；　ＵＶ
　：　ｌ　２２５　＝１４６００゜ １０ｑの５−（３−アミノノロピル）−２−チオフェン
カルホキシア之ドおよび６．８１の（ＲｌＳ）−フェニ
ルエチレンオキシド’ｋ、１３５　ｍｌのジメチルスル
ホキシド中で９５℃に１８時間加熱した。この混合物を
水および塩化メチレンで希釈し、水相を塩化メｆし／で
２回拙出Ｌ７だ。塩化メチレン相を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾煉し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲルの
クロマトグラフィーに付し、メタノールで溶離すると、
７．８ＦＩｇの融点１１６−１１７℃（メタノール／エ
ーテルから）の（Ｒ，Ｓ）−５−［：３−［（β−ヒド
ロキシフェネチル）アミノ〕プロピル］−２−ｆオフエ
ンカルボキシアミドが得られた。ＵＶ：ε２５７＝８８
３０％Ｅ２．６＝　１０９９０゜実施例３１ 実施例３０におけるようにして、５−（３−アミノプロ
ピル）−２−チオフェンカルボキシアミドおよび（Ｒ）
−フェニルエチレンオキシドから、融点８９−９３℃の
（Ｒ）−５−Ｃａ−Ｃ（β−ヒドロキシフェネチル）ア
ミノ〕プロピル〕−２−チオフェンカルボン酸アミドカ
；得られた。〔α〕５８？＝−１９°（ｃ＝　０．１　
ｑｂｓ　ジオキサン）　ＨＬＪＶ：　ｇ　２５６＝＝ｓ
６ｏｏ；ｔｔ２，６＝１０７９０ｔｓ実施例３２ 実施例３０におけるよう和して、５−（３−アミノゾロ
ビル）−２−チオフェンカルボキシアミＹおよび（Ｓ）
−フェニルエチレンオキシドかう。 融点９４−９０℃の（Ｓ）、−５−（３−［（β−ヒド
ロキシフェネチル）アミツブ四ピル）−２−チオフェン
カルぎキシアンドが得られた。〔α〕謝＝＋１９°（６
ｍＱ、ｌチ、ジオキサン）ＭＵＶｓ−＝＝８４９０１’
ｔｙｓ−１０７８０゜アｔｙ出発物質は１次のようにし
て製造することができる寥 ２−（Ｆ−）ルエンスルホニルオキシ）ホリチオフエｙ
（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈａｗ＊ｍ　　３６　＠　１９７１１
２１３ｇ）を、塩（ヒアセチルおよび三塩化アルきニウ
ムと塩化メチレン中で反応させて、５−アセチル−２−
（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）プロピルチオフェン
を製造した。それから、ジメチルスルホキシド甲のナト
リウムアジドを出いて。 ５−（３−アジドプロピル）−２−ナエニルメチルケト
ンを得た。ノ・イボブロマイドで障化丁ゐと。 融点７１−７２℃の５−（３−−７ソドプロピル）−２
−チオフェンカルざン臥が侍られた。この臥を塩化チオ
ニルと反応式せ、引き絖いて（展アンモニアで処理する
と、Ｐ１１！ｌ１点８５−８７℃の５−（３−アジドプ
ロピル）−２−チオフェンカル本キシアミドが得られた
。それをトリフェニルボスフィンで処理しそして加水分
層する（　Ｊ　、　Ｏｒｇ、　ＧＡｇｙｚｔ。 ４０．１９７６．１６６９）と、一点１４３５〜１４４
℃（水〃為ら）の５−（３−アミノゾロビル）−２−チ
オフエン力ルポギシアミドｙｉ＝ｈうｒｔｆｃ。 火　施　例　３３ ２．５８＆の５−（３−［：（（Ａ’）−、＆−ヒドロ
　　　　　　１キシフ：ＬネナルＪアミノ〕プロピル〕
−２−チオフェンカルｌぐキシアンドｔ、１２ｕｉｕの
テトラヒドロフラン中でアルがンのもと［、Ｌ２９Ｊ’
の水素化リチウムアルミニウムで少しずつ処理し、この
混合物を３Ｌ２５時間還流沸とうさせた０次いで。 冷却しながら、３４ｄの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１次
いで４００１の水を注意して加え、この混合物をクロロ
ホルムで３回抽出した。クロ四ホルム溶液を中性になる
まで水と希塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、真空
蒸発した。シリカグルのクロマトグラフィーに付し、メ
タノールとα５饅の濃アンモニアで溶離し、アセトニト
リル／エーテルから結晶化すると、９１４９の融点６４
−６５℃のｌ）−α−（（（３−（５−（アミノブチル
）−２−チェニル〕デｕ１ｊル〕ア電ノ〕メチル〕ペン
Ｖルアルコールが得られた。〔α〕Ｄ＝＝−１８＠（ａ
−０，１％、　ｃ／オ＊ｔｙ）　ＧＵＶ　ｔε樽６９０
８０゜ 実施例３４ 実施例３３におけるようにして、（Ｒ，５）−Ｓ−［ａ
−（β−ヒドロキシフェネチル）アオノ］プロピル〕−
２−チオフェンカルｌキシアミドから、融点８９−９０
℃の（Ｒ，Ｓ）−α−〔〔〔ａ−（Ｓ−（ア電ツメチル
〕−２−チェニル〕プロピル〕アｉノ〕メチル〕ペンＶ
ルアルコールが得られた。ＵＶ＊ａ綱、＝８３２０゜ 実施例３ｓ ９．９１ｇの（Ｒ，５）−Ｓ−（ａ−アミノブチル）−
２−チオ７エンカルがキシアンドおよび５．７ＷＬｔの
（Ａ’）−フェニルエチレンオキシドｔ−。 １００−のジメチルスルホキシド中で１００℃に４７時
間加熱した。この混合ｌ吻を水中に注ぎ、塩化メチレン
で３回抽出した。塩化メチレン溶液を水と希塩化ナトリ
ウムｍ液で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残部物を
シリカグルのクロマトグラフィーに付し、エーテル／メ
タノール（４＄１）で抽出すると、７．３５　ＩＩの融
点１２４−１２！ｉ℃（アセトニトリルから）のｓ−［
（７ｔ！、５）−ａ−［［（Ｒ）−β−ヒドロキシフェ
ネチル］ア電ノ〕ブチル〕−２−チオフェンカルがキシ
アミドが得られた。〔α）、　＝−２４°（（１＝Ｑ、
１％。 Ｖオ’Ｐす’／　）、ＵＶ　ｌ　ａＢ−＝８５００１　
ｇａｇ＝１０８３０゜ アミド出発物質は１次のようにして製造することができ
る「 ４−（５−アセチル−２−チェニル）−２−７”ｐ／ｙ
（Ｔｔｒｔｒａｈａｄｒｏｎ　３５　、１９７９　、３
２９　）をエチレングリコール、トリエチルオルトホル
メートおよびｐ−トルエンスルホン酸と塩化メチンｙｄ
ｐＴＬ；ｉ、Ｅ５ｉ＜１・″竺−１゛べ′−″ルー１　
、３−１／オΦソラン−２−イル）エチル〕−２−チェ
ニルケトンを得た。ナトリウムハイポプロマイトで酸化
し、引き続いて加水分解すると。 ５−（３−オキソグチル）−２−チオ７エンカルボン鈑
が侍られた。ホウ水素化ナトリウムを用いると、それか
ら５−（３−ヒドロキシブチル）−２−チオ７エンカル
？ン酸が得られ、これをジメチルアセトアミド中でヨウ
化メチルおよび炭酸ナトリウムでメチルニスデルに変え
た。ピリジン中でｐ−）ルエンスルホ、クロライドで処
理し、そしてＶメチルスルホキシド中でナトリウムアジ
ドと反応させると、メチル５−（３−アジドブチル）−
２−チオ７エンカルボキシレートが得られ、これからけ
ん化により対応する酸が得られた。この１！を塩化チオ
ニルで処理すると、酸塩化物が得られ、これからエーテ
ル中の一アンモニアにより５−（３−アジドブチル）−
２−チオ７エンカルが１、 キシアミドが得られた。アジド基をトリフェニルホスフ
ィンで還元し、引き続いて加水分解すると。 融点６５Ｆ−７５℃の（Ｒ，５）−５−（３−アンノブ
チル）−２−チオフェンカルホキシアきドが得られた。 ＵＶ　ｓ　ｇ、、＝７７１６１　ｇ、ｎ＝９９００゜実
施例３６ 次の化合物を、実施例１０におけるようにして製造した
諺 （α）　　５−（（Ａ’、５）−ａ−（（Ｓ）−２−フ
ェニル−１−アジリジニル〕ブチル〕−２−チオフェン
カルがキシアミド、融点７６−７８℃蓼〔α〕霞＝＋９
９”　　ｌ　（６＝０．１％、ジオキサン）ｔＵＶ諺ｇ
、、＝１０５６０番 （６）　　ｐ　−（２−（（Ｓ　）−２−フェニル−１
−アＶリジニル〕エチル〕ベンズアミド、融点１２１−
１２２℃巨α）％＝＋　１１３＠（６＝０．１チ。 メタノール）　ＢＵＶ　ｓ　ｇｎ、＝１５９３０１（Ｃ
）　　メチル５−（３−（Ｓ）−（２−フェニル−１−
７１７ＩＪヅニル）プロピル〕−２−チオフェンカルが
キシレート、〔α〕”＝＋９５°　（６＝　０．１優、
ジオキサン）　ｌ　ＵＶ　ｇ　ｇ１ｇ＝１２４２０　ｅ
＃＝＝９３６０゜ 節（６）においてアジリジンの製造に吠用したメチル５
−（３−アジドプロピル）−２−チオフェンカル？キシ
レー）ｔｉ、５−（３−アジドプロピル）−２−チオフ
ェン力をボンばをヨウ化メチルでエステル化し、このよ
うにして得られたメチル５−（３−了りドプロビル）−
２−チオ７エンカルボキシレートを嶺触的に水素化する
ことによし、製造することができる。 実施例３７ 次の化合物を、実施例３０におけるようにして製造した
８ （α）メチル５−［３−［［（＃）−β−ヒドロキシフ
ェネチル〕〔アミノ〕プロピル〕−２−チオフェン“カ
ルがキシレー）、ＭＩＩ点８１−８２℃答［・（Ｚ］’
＝−１５＠（Ｃ＝０．１％、ジオキサン）ｔＵＶＩｇ、
、＝９３４０＊　　’＊ｙｙ＝１２４１０１（ｂ）　　
エチル（＆）−５−（（／ピ、５）−ａ−［［（Ｉｃ　
）　−ｐ−ヒドロキシフェ不ナル」アミノ〕プナル」−
β−メチル−２−チオ７エンアクリレート、嶋点７２℃
；　〔α）’＝−１９＠　ｔ　　Ｃ＝ｏ、ｔカ、シメキ
−Ｆ７）ｉｔ／Ｖ！　＃、、＝１８６９０１（Ｃ）　　
５−　Ｃ２−［［（Ｒ）−！−ヒドロキシフェイ・ナル
〕アミノＪエチル」−２−チオフェンカル小中シアミド
。一点９５−９７℃喜〔α〕１＝−〇 ２７°（Ｃ＝０．１％、メタノール）　ｌ　（７Ｖ　：
　ｔ　５ａｙ＝９０００　Ｇ　ｇ１１＠””Ｌ　０５２
０１（ｄ）　　５−　［（Ｒｅ　Ｓ）　−２−（（（ノ
ビ）−β−ヒドロキシフユネチル］γｉノＪゾロピル）
−２゜ノ゛４フェンカルボキシアミドｉ　［α〕冒＝−
１８゜（ｃ＝ｕ１％、ジオキサン）　ＨｕＶ　Ｉ　＃ｔ
ｓｗ＝１１１５６　Ｏｊ　　ｇ　１１＠　”　ｌ　　Ｏ
Ｊ　４０　　ｊ（リ　　　エ　１−ル　（ｌし°　）−
５−（（〕ｔ、　　Ｓ　）−ａ−［（（Ｒｓ　Ｓ）−β
−ヒドロキシ−ｍ−（トリフルオロメチル）フェネチル
〕アミノ〕ブチル〕−β−メチル−２−チオ７エンアク
リレート、ＵｙＩ信工、＝１６７３０蓼 （１）　　５−（（Ｒ，５）−３−（’（（Ａ！、Ｓ）
−β−ヒドロキシ−ｍ−（トリフルオロメチル）フェネ
チル〕アミノ〕ブチル〕−２−チオフェンカルボキシア
ミド、融点１６５−１６６℃寥ＵＶｔ砿１ｙ＠−１１０
００ｇ ω）　エチル（Ａ’）−５−（１！ｌ５）−２−（（（
Ｒ）−β−ヒドロキシ７エネチル〕〔アミノ〕ｆ　ｏ　
ｔ　ル）−β−メチル−２−チオフェンカルがキシレー
ト巨α〕冒＝−１４”　（６＝０．１％。 ｖオ＊すｙ　）　ｚｒｙ）′、ｔ　ｇ−−１７１ａ　ｏ
　ｔ□ （ｈ）　　エチル１）−５−（（Ｒ，５）−３１−［：
（（ノビ、Ｓ）−β−ヒドロキシ−ｍ−（トリフルオロ
メチル）フェネチル〕アミノ〕プロピル〕−β−メチル
−２−チオフェンアクリレート、融点１０１−１０２℃
ＧＵＹ　ｆ　＃、、、＝１９１４０１（ｓ）　　５−　
（（Ｒ、Ｓ　）　−ａ　−［［（Ｒ）−β−ヒドロキシ
フェネチル〕アミノ〕メチル〕−２−チェニルコメチル
ケトン、一点６６−６８℃茅〔α）”＝−１９＠（（＋
＝０．１％、　ｖオ＊−サン＞　ｔ（７ｙｓｇ、、＝８
７３０＋ｇ−＝１１９４０ｔ（ｊ’）　　５−　（（Ｒ
、Ｓ　）　−２（（（Ｅ　’）−β−ヒドロキシフェネ
チル〕ア２ノ〕プロピル〕−２−チェニルメチルケトン
ｉ〔α〕℃＝−２３＠（ｃ；０、１％、メタノール）　
ＢＵＹ　ｔ　ｇ、１１４＝＝８４１０　ｇ＃＝＝１　１
　２６０　　ｇ （＆）　　メチル５−ＣＣＲ９５）−３−ＣＣＣＲ）−
β−ヒト胃キシフェネチル〕アｉノ〕ツチル〕−１２−
チオフェンカルがキシレート、融点１０２−１０３℃；
〔α）＝−２７＠（６＝Ｏ，ｌｌｌメ タノール）ｔＵＶｓ　ｇ四＝ｅｓｏｏ　ｔ　ｇ、ｎ＝１
２６２０゜ 節（６）および（＃）におけるアルコールの製造に使用
したエチル（Ｅ）−Ｓ−［（ノー、５）−３−アミノブ
チル〕−β−メチルー２−チオフェンアクリレートは１
次のようにして四埴造することができる置＜Ｒ，５）−
４−＜ｚ−チェニル）−２−ブタノ−ｋ（Ｃａ１ｌ、　
　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃ：ｈａｍ、　ＣｏｒＩｆＩｎ、　４
１　。 １９７６．４７９）、アセチルクロライドおよび塙化ア
ルンニウムを環化メチレン中で反応させて。 （７ｔ’、５）−ａ−（ｓ−アセチル−２−チェニル）
−１−メチルプロピルアセテートを製造した。これをメ
タノール中で水酸化ナトリウムでけん化して、（ＲｔＳ
）−ｓ−（ｓ−ヒドロ中ジプチル）−２−チェニルメチ
ルケトンを得た。これをアルコール中でトリエチルホス
ホノアセテートとナトリウムアルコラードの存在下に反
応させて、エチル（Ｅ、　）　−５−（（ノビ、５）−
ｓ−ヒドロキシプチル〕−β−メチルー２−チオ７エン
アクリレートと反応させた。ｐ−トルエンスルホクロラ
イドと反応させ、引′ｆ！続いてナトリウムアジドで処
理すると、エチル（”　）　−５−（（Ｒ＊　Ｓ　）　
−ａ　−アジド１チル〕−β−メチル−２−チオフェン
アクリレートが得られた。それをトリフェニルホスフィ
ンで還元し、引き絖いて〃日永分解すると、エチル１）
−５−（（Ｒ，５）−３−アミツノチル〕−β−メチル
ー２−チオフェンアクリレートが得られた。Ｕ）’Ｉｇ
、、＝１７４６５゜節（ｃ）Ｋおけるアルコールの製造
に使用した５−（２−７（／エチル）−２−チオフェン
カルホキシアきドは１次のようにして製造することがで
きる倉 ２−（ａ−チェニル）エチルｐ−トルエンスル・ホネー
）　（Ｊ、　Ａ　Ｃ；、Ｓ、　　９５　、１９７３　、
１２４７入堪化アセチルおよび塩化アル電ニウムを塩化
メチレン中で反応させて、２−（（５−アセチル−２−
チェニル）工、チル〕ｐ−トルエンスルホネート（Ｉ触
点１１・１−１１２℃、エタノールから）を得た。これ
をナトリウムアジドでジメチルスルホキシド中において
５−（２−アジドエチル）−２−チェニルメチルケトン
に変えた。ナトリウムハイポグロマイトで酸化すると、
融点５３−５５℃の５−、（２−アジドエチル）−２−
チオフェンカルボン酸が得られた。この酸を塩化チオニ
ルで処理して、対応する酸塩化物を生成させ、こｆ′Ｌ
をアンモニアと反Ｅ’Ａせて、５−（２−アジドエチル
）−２−チオフェンカルボキシアミド（１Ｗ点１０４−
１０５℃、エタノールから）を侍た。このアミドをトリ
フェニルホスフィンと反応させ、　７ＪＤ水分屏する（
Ｊ、　　ＯｒＱ、Ｃｈｇｍ、　　４Ｇ　、　１９７５　
。 １６５９）と％−融点３４−１３６℃（アセトニトリル
から）の５−（２−アミノエチル）−２−チオ７エンカ
ルポキシアミドが得られた。 ＊　（ｄ）に２けるアルコールの製造に使用した５−Ｃ
Ｃ’Ｒ，５）−２−アミノプロピル〕−２−チオ７エン
カルポキシアミドは１次のようにして製造することがで
きる； α−メチル−２−チオフェンエタノール（Ｊ。 ＡＣ，Ｓ、　６４，１９４２，４７７）、塩化アセチル
２Ｌび塩化アルミニウム金塩化メチレン中で反応させて
、（Ｒ、Ｓ　）　−２−（，５−アセチル−２−チェニ
ル）−１−メチルエ、チルアセ千−トを王戚さぞた。こ
れをメタノール中において水ｇ化ナトリウムでけん化し
て、５−Ｃｕｔ’、５）−２−ヒトロキシプロピルＪ−
２−チェニルメチルケトンを生ｒＭ、ｃ［せ、こｔＬを
引きれいてｐ−）ルエンスルホクロライドと反応させて
、ｄ点１０１．−１ｏａ℃の（Ａ’、５）−２−（５−
アセチル−２−チェニル）−１−メチルエチル７）−）
ルエンスルホネートを得た。これからりメチルスルホキ
シド中でナトリウムアジドを用いて、ｓ−［（Ｒ。 ５）−２−了りドデロビル〕−２−チェニルメチルケト
ンを生成させ、これを水酸化ナトリウムの存在下忙臭素
で酸化して、５−（（Ｒ，５）−２−アジドグロ♂ル〕
−２−チオ７エンカル？ン酸ｔ１″得た。この酸を環化
チニルで対応する酸クロライドに変え、これをアンモニ
アで処理して、融点７９〜８０℃（エーテルから）ＯＳ
−（ｔＲ＊５）−２−アＶドグｐピル〕−２−チオフェ
ンカルがキシアミドを得た。このアミドをトリフェニル
ホスフィンで処理し、加水分解して１Ｍ！ｉＩ点９１−
９２℃（アセトニトリルから）のｓ−［（Ｒ，５）−２
−７ミノプロビル〕−２−チオ７エンカルメキシア電ド
を得た。 節＠および■におけるアルコールの製造に使用したモチ
ル１）−５−（（Ｒ＃５）−２−アずノグロピル〕−β
−メチルー２−チオフェンアクリレートは、次のように
してＴｈＺ、４することができる１ ５−〔（〕ｔ、５）−ｚ−ヒドロキシグロピル〕−２−
チェニルメチルケトンおよびトリエチルホスホノアセテ
ートをアルコール中でナトリウムエチラートの存在下に
反応させて、エチル（Ｅ）−ｓ−［（Ｒ，，１−２−ヒ
ドロキシグロビル］−β−メチル−２−チオ７エンアク
リレートを得た。 ｐ−）ルエンスルホクロライドを用いると、これからエ
チル（Ｅ）−β−メチル−５−（（Ｒ，，５）−２−［
（ｐ−４ルエンスルホニル）オキシ］プロピル〕−２−
チオフェンアクリレ−）（［点１２　ｔ”Ｇ、Ｎ化メチ
レン／ｌ〜コールから）が得られた。このエステルをナ
トリウムアジドとジメチルスルホキシド中で反応させて
、工ｆ−ｋ（１；’）−ｓ−［（〕ｔ、５）−２−アジ
ド・プロピル］−β−メチルー２−チ；１゛フェンアク
リレート會１ｕ　７ｃ　。 このエステル７トリフエニルホスフインではルし。 ７Ｊ１１水分解すると、エチル（Ａ７）−５−［（Ｒ，
５）−２−アミノプロピルクーβ−メチル−２−チオフ
エンアクリレートが得られた＠　ＵＶ”ｍ＝１７９７０
゜ 如（ｉ）にあ・ける）°°ルコールの製造に萌出した２
−アセチル−’　−Ｃ（Ｈ＊　Ｓ　）−３−アミノブチ
ル）チオフェンは１次のようにして製造することができ
る富 （／＜、５）−５−（３−ヒドロキシブチル）−２−チ
ェニルメチルケトンｔｐ−）ルエンスルホクロライドと
反応させて、一点６１−６３℃の（Ｒ＊　Ｓ　）　−３
−（５−アセチル−２−チェニル）−１−メチルプロピ
ルｐ−）ルエンスルホネート′ｔｌ−得ｌＬ、これをナ
トリウムアジドで処理゛すると。 メチル（＃、５）−ｓ−（ａ−アジドブチル）−２−チ
ェニルケトンが得られ、これを接触的に水素化して、２
−アセチル−５−（ＣＲｅ＆）−ａ−アミノブチルコチ
オフェンを得た。 節（（）におけるアルコールの製造に使用した２−アセ
チル−５−（（Ｒ＃　Ｓ　’ｊ−、ｊ−アｉノプロビル
〕チオフェンは、５（（ＲｏＳ）−２−アジドプロビル
〕−２−チェニルメチルケトンをトリフェニルホスフィ
ンと反応させ１次いでこの生成物を水性アンモニアで加
水分解することによシ。 製造することができる。 節（＆）におけるアルコールの製造に使用したメチル５
　”　（（Ｒ＊　Ｓ　）　−ａ−アｉノブチル〕−２−
チオフエンカル〆キシレートハ、メチル５−（３−アジ
ドブデル）−２−チオフェンカルがキシレートヲトリフ
ェニルホスフインとピリジン中で反応させ、この生成物
ｔ−磯アンモニアで加水分解し−２−チオフェンカルボ
キシレートを上＋、ｔｙ、さ・ｔ　にとによって５ｌｈ
Ｗｓｆすることかでさる。ｕｖ’ｇｕｍ＝１１２８０：
ｇ瓢＝８７６０゜ 実施例３８ 実施例１に使い、メチルＦ−［３−（Ｌ（７ビ）−β−
ヒドロキシフェネチル〕アミノ］ゾロビル〕ベンゾエー
トから、油としてメチルｐ−（３−［□（Ｓ）−２−フ
ェニル−１−アシリソニル〕プロピル〕ベンゾエートが
侍られた。ＬＩＶｓｇ＠ｕ＝１７１３０　　藁　〔α　
）”＝＋８５　°　（ｃ＝（Ｌ８　　ｓ。 メタノール）。 実施例３９ 夾ＢＴＭ４／ＡＪ　１　＆Ｃ従い、／チルｐ−（３−（
Ｓ）−（（（Ｒ，Ｓ）−β−ヒドロキシ−ｍ−（）リフ
ルオロメチル）フェネチル〕アミノ〕１チル３−／’−
メチルシンナメート〃・ら１次の化合物が倚らｔしメチ
ル＜ｈ；）−β−メチル−ｐ−（（Ｓ）−ａ−［（Ｒ）
−２−（α、α、α−トリフルオロー＋ｉ＋　−）リル
）−１−アジリソニル〕ブチル〕シンナメート、＃＃色
の藺、〔α］’＝−４９＠（ｃ＝０．５％、メタノ−Ａ
／）、ＵＶ　ｌ　ｇｌ、、＝１８２５０゜山・よび メチル（Ｅ）−β−メチル−７７−［（ｓ）−３−［（
Ｓ）−２−（α、α、α−トリフルオローｎｔ″′トリ
ル）−１−アノリソニル］ツチル〕シンナメート、ａ色
の藺、［α］１９＝＋ｔｏｏ’　　（。 ＝０．６％、）　Ｉ’　／−ル）、Ｕ　Ｖｒ　ａ　、、
４＝＝ｉ９ｓｓｏ。 実施例４０ 夫ＩＪ１１律すｌに従い、メチル７ｔ−［３−（Ｒ）−
［〔（〕ｔ、ｓ）−β−ヒドロキシ−ｍ−（トリフルオ
ロメチル）フェネチル〕アミノ〕ブチル］−β−メチル
シンナメート〃・ら１次の化合物が得られン（Ｓ メチル（Ａ、’）−、ｌ／−メチル−ｐ−〔（〕Ｃ）−
３−Ｃ（Ｓ）−２−（α、α、α−トリフルオローｍ　
−）　＋フル）−１−アジリジニル〕ブチル〕７ンナメ
ート、黙巳の旧、〔α〕”＝＋５３＠　（Ｃ＝０．７％
、メタノール）、ＵＶｔε＊ｎ＝　１９８４０゜↓・よ
び メチル＜ｇ）−β−メナルーｐ−（（＃）−ａ−Ｌ（＃
）−２−（α、α、α−トリフルオローｒｎ−トリル）
−１−アソリノニル］ブナル」シンナメート、無色の油
、〔α〕甘せ−１０４＠　（Ｃ＝１．Ｌｌ、、＋１タノ
ール）、ＵＶ　ｒ　ｇ、、、＝＝１９０４０゜央　施　
例　４１ ’ｔξ廁例１　ｋｃ従い、ｐ−（：（／＜）−ａ−（（
（＃ｅＳ）−β−ヒドロギシーｍ−（トリフルオロメチ
ル）フェネチル〕アミノ〕プナル〕ベンズアミドから、
ｐ−［（Ｒ）−ａ−［：ｇ−（α、α、α−トリフ゛ル
オローｔｓｔ−トリル）−１−７ノリシエル〕フ゛チル
〕ベンズアミドが２−Ｍ１！ｊｌお工び２−８型のはば
ｌ：４混６＊の形でぜ、られた。融点１４９〜１５３℃
（エーテル〃・ら）；〔α］’＝＋　４ｓ＠（ｃ＝０．
７チ、メタノール）　；　Ｌ／’Ｖ　：　ｉ、−＝１７
８２０゜ 央　厖　例　４２ 久の、ｌ１１１ｂｉｔ１°する裂創ｔ、冨法で喪逍する
ことがでさる＝ アミドニー−塩　　　　　　　　　２５０〜ラクトース
　　　　　　　　　　　　２００ｑトワモロコシでんぷ
ん　　　　　　３００９トワモロコシでんぷん湖　　　
　　　５０ｑステアリン該カルシウム　　　　　　　５
ηリン一二カルシウム　　　　　　　　　４５Ｊ９第１
頁の続き 優先権主張　＠１９８３年３月１６日■スイス（ＣＨ）
■１４３４７８３〜９ ０発　明　者　フルセル・ミュラー スイス国４４０２フレンケンドルフ ・クエレンベーク１０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中　Ｚｌは式 １ の基であり； ｚ２は式 Ｒ１およびＲ２は水素または低級アルキルであり； Ｒ”　ｉｔ水ｓ、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキ
   シ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシメチル
   、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシベンジルアミ
   ノ、ニトロ、カルバモイル、トリフルオロメチルまたは
   低級アルキルスルホニルメチルであり； Ｒ４およびＲ１は水素、ハロゲンまたはヒドロキシであ
   シ； Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、カルボ
   キシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、
   アシロキシまたは基−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ”）ＣＯＯＲ
   ＠、−ｓｏ、Ｒ’°、−ＣＨ，Ｒ”　４　Ｌ　＜　ｔ＝
   １ニーＣ（０）Ｒ１０”ｔ”アＤ　；Ｒ１、Ｒｍおよび
   Ｒ９は水１ｇｔたは低級アルキルであり； Ｒ”はアミノ、モノ−もしくはジー低級アルキルアミノ
   、ピペリジノ、モルホ′リノ、チアモルホリノ、ピペラ
   ジノまたは低級脂肪殊、脂環族もしくは芳香脂肪族アル
   コールのエーテル基またはフェノールのエーテル基であ
   り；そして ｎは１〜４の整数である、 の化合物およびその生理学的に適合しうる塩。 ２、　　Ｒ１およびＲ２が水素または低級アルキルで１
   １、Ｒ”が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ペンシルオキ
   シ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシメチル
   、アミン、アシルアミノ、低級アルコキシベンジルアミ
   ンＪニトロ、トリフルオロメチルまたは低級アルキルス
   ルホニルメチルであり、Ｒ４及びＲ１が水素、ハロゲン
   またはヒドロキシでアリ、Ｒａがカルボキシ、ヒドロキ
   シ、　ヒドロキシメチルキル、アシロキシ゛または基−
   Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ”　）ＣＯＯＲ”、−８ｏ、Ｒ”　
   、−ＣＨ，Ｒ”４　Ｌ　＜　ｉｉ　−Ｃ（０）ＲＩｏ−
   ｔ’　アり、ソシテＲ？、ｎａ　、Ｒ１１およびＲＩＧ
   が特許請求の範囲第１項記載の意味を有する特許請求の
   範囲第１項記載の化合物および生理学的に適合しうる塩
   。 ３、式 式中、Ｒ″１は基 であり；Ｒ６鳳は−ＣＨ，Ｒ”または−８ｏ！Ｒ”でア
   リ；Ｒ”ｉｉ：′ピペリジノ、モルホリ、　　　　　　
   　）チアモルホリノまたはピペラジノであり；そしてｚ
   １％ＲＩ　ＸＲ１、ＲａおよびＲｌｏは特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有する、の化合物およびその生理学
   的に適合しつる鳴。 ４、　　Ｒ’が水素であり、そしてＲ２が水素またはメ
   チル、ことにメチルである特許請求の範囲第１．２また
   は３項記載の化合物。 ５、　　Ｒ”が水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ４が水素
   または・・ロゲンであシ、そしてＲ５は水素である特許
   請求の範囲第１．３または４項記載の化合物１． ６、　Ｒ３が水素、塩素またはトリフルオロメチルであ
   り、ことにメタ位置にあり、そしてＲ４およびＲ３は水
   素である特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の
   化合物。 ７、Ｒ６が基−ＣＨ！ＲＩ０、Ｃ（０）Ｒ”または−８
   Ｏ，Ｒ”である特許請求の範囲第１．２および４〜６項
   のいずれかに記載の式■の化合物。 ８、Ｒ６が基−Ｃ（０）　Ｒ”、ことにカルバモイルで
   ある特許請求の範囲第１．２お↓び４〜７項のいずれか
   に記載の式Ｉの化合物。 ９、　Ｒ１がスルファモイルである％許請求の範囲第３
   〜６項のいずれかに記載の式…−１の化合物。 １０、Ｒ’が基−ＣＨ，Ｒ′。、−８ｏ、Ｒ”または−
   Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ”）ＣＯＯＲ”　で４る特Ｆ１４１
   （Ｍｌ第３〜６項のいずれかに記載の式１１−１の化合
   物。 １１、Ｒ’が基−Ｃ（０）Ｒ”または−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ
   （Ｒ”）ＣＯＯＲ”であり、ココｆＲフオｊヒＲ”　ハ
   低級アルキルであり、そしてＲａは水素、ことにカルバ
   モイルまたは２−エトキシカルボニル−１−メチルビニ
   ルである特許請求の範囲第３〜６項のいずれかに記載の
   式１ｔ−１の化合物。 １２、　　ｐｒ（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−２−フェニル−
   １−アジリジニル〕ブチル〕ペンズアミドおよびその生
   理学的に適合しうる塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １３、肥満症および糖尿病の処；ｄのための薬物として
   の、式！およびｌｌ−１の化合物およびそれらの生理学
   的に適合しつる塩。 １４、式 式中、ｚｌ　、ｚ＊　、Ｒ１、Ｒ＊およびｎは特許請求
   の範囲第１項記載の意味を有する、の化合物を脱水し１
   、必要に応じて、基２！中に存在する反応性置換基を官
   飢的に変性し１、および／または生成物を生理学的に適
   合しつる塩に変えることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項記載の式■の化合物およびその生理学的に適合しつ
   る塩の製造方法。 １５、（ａ）式 ％式％ の化合物と反応させるか、あるいは （ｂ１式 の化合物の１種を還元することからなり、ここで上記式
   においてｚｌ、ｚ２′、Ｒ１、Ｒ″オヨｎは上記の意味
   を有する、特許請求の範囲第３項記載の式１１−１の化
   合物の製造方法。 １６、　　式Ｉもしくは式ｎ−１の化合物またはそれら
   の生理学的に適合しうる塩を含有する製薬学的調１１り
   物。