JPH06503826A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物 本発明は、活性成分として５ＨＴｌ様レセプターに選択的な作動薬活性を有する 化合物を含む医薬組成物、特に経口投与用の組成物に関する。

５　ＨＴ　１様レセプターは、例えばイヌの伏在静脈に局在しており、本発明が 関係する５ＨＴ工様レセプター作動薬はイヌ伏在静脈を収縮させる。したがって 、そのような化合物は、例えばＡｐｐｅｒｌｅｙら、Ｂｒ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、６８．２１５〜２２４゜１９８０に記載されているような イヌの単離された伏在静脈ストリップに対する収縮作用によって同定することが できる。選択的な５ＨＴ工様レセプター作動薬は、麻酔穴の頚動脈床を選択的に 収縮することも見出だされている。

イヌの単離された伏在静脈ストリップを選択的に抑制し、麻酔穴の頚動脈床を収 縮する様々な化合物は、当該技術分野において報告されている。これらの化合物 には、インドール誘導体、特に公表されたフランス国特許第８１１５５１３号、 第８１１５５１４号、第８１１５５１５号、第８３０９４２９号、第８４１８６ １８号、第８５１１７９０号、第８５１８４１６号、第８５１７８５８号、第８ ７００１０７号、第８７００１０８号および第８７０８１９３号明細書、および 公表された欧州特許第１４７１０７号、第２３７６７８号、第２４２９３９号、 第２４４０８５号、第２２５７２６号、第２５４４３３号、第３０３５０６号、 第３０３５０７号、第３５４７７７号および第３８２５７０号明細書に開示され たものが挙げられる。これらの明細書に開示された化合物（以下、化合物Ａと表 わす）は、偏頭痛および群発性頭痛の治療に有用である。

本発明は、５ＨＴ工様レセプター作動薬として作用する化合物またはその生理学 上許容される塩または溶媒和物を活性成分として含んで成る、経口使用のための 起泡性の医薬組成物を提供する。

本発明の好ましい態様では、本発明者らは一種類以上の化合物Ａまたは製薬上許 容される塩または溶媒和物を活性成分として含んで成る医薬組成物を提供する。

本発明による組成物は、好ましくは医薬、特にヒトの医薬として使用するのに好 適な形態である。

経口投与は化合物Ａの好ましい投与経路であり、起泡性組成物は経口使用に有用 かつ有利な種類の配合物を提供する。患者に投与する前に、起泡性の組成物を、 例えば飲料水のような水性媒質に溶解させおよび／または分散させる。望ましく は、分解および／または分散が発泡により急速に行われることにより、特に錠剤 を服用することを好まない患者またはそれらの嘩下が困難な患者に好適な形態の 薬剤を提供する。また、起泡性組成物の溶解または分散により、患者が所定の容 量を計測する必要のない、一定用量の薬剤を含む液体製剤が得られる。本発明に よる無水の起泡性組成物は、優れた安定性および配合特性を有し、水中で速やか に溶解および／または分散して薬剤の許容できる服用形態を提供することが見出 だされている。

本発明の組成物に使用するのに特に好ましい化合物は、３−［２−（ジメチルア ミノ）エチル］−Ｎ−メチルーＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミドで ある。

式（１） で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルーＩＨ−イン ドール−５−メタンスルホンアミドおよび生理学上許容されるその塩および溶媒 和物は、フランス国特許第８５１１７９０号明細書に開示されている。式（１） の化合物は、選択的な血管収縮作用を示し、偏頭痛の治療に有用である。フラン ス国特許第８５１１７９０号明細書は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、液剤、シ ロップ、懸濁液、または経頬投与のための錠剤またはロゼンジの形態をとり得る 経口投与のための配合物に関する記載を含む。

したがって、本発明の特に好ましい態様では、３−［２−（ジメチルアミノ）エ チル］−Ｎ−メチルーＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミドまたは生理 学的に許容されるその塩または溶媒和物を活性成分として含んで成る経口使用の ための起泡性の医薬組成物が提供される。

本発明者らは、３−　［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルーＩＨ− インドール−５−メタンスルホンアミドまたは生理学的に許容可能なその塩また は溶媒和物は、起泡性組成物の形態で投与するとき極めて有利であるということ を見いだした。

医薬組成物が良好なバイオアベイラビリティ−を有し、作用の開始が速やかであ ることは、偏頭痛のような急性症状の治療に極めて望ましい。本発明の起泡性配 合物は、優れた薬物動態パラメーターを有することが認められている。従来の錠 剤配合物と比較すると、起泡性の錠剤は、一層速やかに血漿中に吸収され、作用 の開始を一層早めると思われる。

したがって、本発明のもう一つの様態は、頭部の痛みに罹っているまたは罹りや すいヒトなどの哺乳類の治療方法であって、５　ＨＴ　１様レセプター作動薬と して作用する化合物、好ましくは３−　［２−（ジメチルアミノ）エチル］　− Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミドまたは生理学上許容 されるその塩または溶媒和物を含んで成る、起泡性の医薬組成物を経口投与する ことを特徴とする方法を提供する。

頭部の痛みに関連した症状には、群発生頭痛、慢性発作性の偏頭痛など頭蓋の疼 痛に関するもの、血管障害に関連した頭痛、物質またはそれらの投与中止（例え ば薬剤の投与中止）に伴う頭痛、緊張性頭痛、特に偏頭痛が挙げられる。治療と は、予防並びに既に発現した症状の軽減を包含することを意図したものであるこ とが理解されるであろう。

３−　［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルーＬＨ−インドール−５ −メタンスルホンアミドは、本発明による組成物に生理学上許容される塩の形態 で用いるのが好ましい。そのような塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝 酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、メシレート、クエン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、 マレイン酸塩およびコハク酸塩のような無機または有機酸の塩がある。

３−　［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルーＩＨ−インドール−５ −メタンスルホンアミドを、そのコハク酸（１：　１）塩の形態で本発明による 組成物に用いるのが最も好ましい。

起泡性配合物は、本質的に塩基成分および酸成分から成る起泡性の組み合せを含 んでなり、これらの成分は、水の存在下にて反応してガスを生成する。本発明の 組成物において、塩基成分は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩また は重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウムまた は炭酸カルシウムなどを含むことができる。酸成分は、脂肪族カルボン酸または その塩、例えばクエン酸およびその塩を含むことができる。

本発明による組成物の塩基成分は、重炭酸ナトリウムから成るのが好ましい。

本発明による組成物の酸成分は、クエン酸−ナトリウムから成るのが好ましい。

本発明の起泡性組成物に用いられる５ＨＴ１様レセプター作動薬として作用する 化合物の量は、用いられる特定の化合物によって変化する。更に、用いられる精 確な治療用量は、患者の年齢および症状および治療する症状の性質によって変化 し、最終的には担当医の裁量に任されるであろう。しかしながら、５ＨＴ１様活 性を有する化合物の量は、通常は０．５ｍｇから２５０ｍｇの範囲である。本組 成物は、例えば１日に１回から４回、好ましくは１回または２回投与することが できる。

本発明の起泡性組成物に用いられる３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ −メチルーＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド、好ましくは生理学上 許容される塩の形態の量は、遊離塩基の重量として表わせば、好ましくは１ｍｇ から２００ｍｇの範囲にあり、最も好ましくは、２０ｍｇから１５０ｍｇ、例え ば約１００ｍｇである。（遊離塩基または生理学上許容できる塩の形態での）起 泡性組成物の活性成分の含量は、例えば重ｆｆｉ／重ｆｆｉ（ｗ／ｗ）基準では １から２０％の範囲であることができる。塩基および酸成分は、それぞれ独立に 起泡性の組成物の例えば２５％から５５％（ｗ／ｗ）、更に好ましくは、３５％ から４５％（Ｗ　／　Ｗ　）であることができる。酸成分対塩基成分の比率は、 好都合には１：２から２：１の範囲、好ましくは１：１とすることができる 多くの薬剤物質には、本来苦味かある。５Ｉ（Ｔ□様レセプター作動薬として作 用する化合物を含む経口組成物の風味は、フレーバ剤および／または甘味料を用 いることにより改良することができる。適当なフレーバ剤としては、例えばレモ ン、オレンジ、グレープフルーツまたはミントのフレーバであることができる。

本発明の組成物での使用に好適な甘味料には、スクロース、サッカリンナトリウ ム、シフラミン酸およびそのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、マンニトール 、ニュートラスィートＲ１アセスルフニームカリウム、タウマチンまたはアスパ ルテームなどがある。これらのフレーバ剤および／または甘味料を１種類以上用 いることができる。

本発明による起泡性組成物は、甘味料としてアスパルテームを含むのが好ましい 。

本発明による好ましい起泡性組成物は、３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ 　−Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミドスクシネート（ に１）、クエン酸−ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを、甘味料としてのアス パルテームと共に含んでいる。更に詳細には、これらの４成分は、それぞれ１％ から２０％（ｗ／ｗ）　、２５％から５５％（ｗ／ｗ）　、２５％から５５％（ Ｗ／Ｗ）および１％から４％（ｗ　／　ｗ　）の量で含まれる。

本発明の起泡性組成物は、追加の生理学上許容可能な担体または賦形剤を適宜用 いて配合することができる。

このような追加の担体または賦形剤は、好ましくは水溶性または実質的に水溶性 であり、例えばポリビニルピロリドリンのような結合剤および／または安息香酸 ナトリウムまたはポリアルキレングリコールのような潤滑剤でよい。１種類以上 の染料を含むこともできる。

本組成物は、例えば錠剤、顆粒または粉末の形態をとることができ、顆粒または 粉末は小袋に一定用量を入れたものとして提供するのが好都合である。本組成物 は錠剤の形態とするのが好ましい。

起泡性組成物を錠剤として配合するときには、これらは１％から３％（ｗ／ｗ） の結合剤、例えばポリビニルピロリドンと、２％から４％（Ｗ／Ｗ）の潤滑剤、 例えばナトリウム安息香酸塩を含むものが好ましい。起泡性組成物を小袋に入れ た顆粒または粉末として配合する場合には、これらはポリビニルピロリドリンの ような結合物質２％から４％（ｗ　／　ｗ　）を含むものが好ましい。

本発明の起泡性組成物は、錠剤、顆粒および粉末の製造において製薬の技術分野 で周知の従来技術によって調製することができる。

したがって、本発明による起泡性組成物の調製については、５ＨＴ工様作動薬活 性を有する化合物または生理学上許容し得るその塩または溶媒和物、酸成分およ び塩基成分を、適当な賦形剤と混合し、所望ならば造粒することができる。所望 によっては、１種類以上の甘味料を造粒の前または後に加えることができる。製 造工程が造粒を包含するときには、造粒を任意のフレーバ剤を添加する前に行う べきである。錠剤は、例えば粉末配合物または抗質を、潤滑剤を錠剤化の補助と して用いて圧縮することによって調製することができる。

本発明による組成物は、低水分の条件下で製造し、包装して、保存することが重 要である。したがって、例えば錠剤は、アルミニウム箔のような水不浸透性の材 料から作った密封ストリップに個別に詰めるか、または例えばシリカゲルのよう な乾燥剤と組み合わせた適当な（例えばポリプロピレンから製造された）多数回 投与容器に入れることができる。粉末または顆粒は、例えば密封した水不浸透性 の小袋であって、好都合には一回分の一定用量を含むものに入れることができる 。

下記の実施例では、本発明による起泡性組成物であ７て、活性成分が３−　［２ −（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルーＩＨ−インドール−５−メタンス ルホンアミドコハク酸塩（１：　１）であるものを例示する。

５ＨＴ１様レセプターの作動薬として作用する他の化合物も、同様な方法で配合 することができる。

活性成分＊　１４０．０ｍｇ 重炭酸ナトリウム　６５６．４ｍｇ 無水クエン酸−ナトリウム　６５９．５ｍｇアスパルテーム　４０．０ｍｇ ポリビニルピロリドン　３２．０ｍｇ 安息香酸ナトリウム　４８．０ｍｇ オレンジ７Ｌ／−バｌＦＦ２９Ｇ４４　１６．０ｍｇレモンフレーバｌＦＦ２９ Ｍ１９４　８、Ｏｍｇ造粒用の無水アルコール ′ｌ′３−　［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルーＩＨ−インドー ル−５−メタンスルホンアミドコハク酸塩（１：　１）　、１００ｍｇの遊離し た塩基に相当。

活性成分の無水クエン酸−ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびアスパルテーム をともに混合し、ポリビニルピロリドンをアルコールに溶解したものを加えるこ とによって造粒した。混合の後に得られる顆粒を乾燥させ、分粒機を通過させた 後、生成する顆粒を安息香酸ナトリウムおよびフレーバ剤と混合した。造粒した 材料を、２０　ｍ　ｍパンチを備えた代替機を用いて圧縮して錠剤としｔこ。

２０ｍｍパンチを備えた回転式装置を打錠に用いることもができる。

国際調査報告 −１，・１．１１１．１−酬ｍ嘩＾−−−ｍ−ＰＣＴ／εＰ９１１０２４２５国 際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ。

ＧＲ，ＬＵ、　ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、　ＢＪ、　ＣＦ、ＣＧ、Ｃ Ｉ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、 ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　 ＫＰ。

ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　Ｒ Ｏ，ＳＤ、ＳＥ、　ＳＵ、　ＵＳ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．５ＨＴ１様レセプター作動薬として作用する化合物または生理学上許容され るその塩または溶媒和物を活性成分として含んで成る、経口使用のための起泡性 の医薬組成物。
2. ２．活性成分が３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イ ンドール−５−メタンスルホンアミドまたは生理学上許容されるその塩または溶 媒和物である、請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
3. ３．活性成分が３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イ ンドール−５−メタンスルホンアミドコハク酸（１：１）塩である、請求の範囲 第２項に記載の医薬組成物。
4. ４．塩基成分としてのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または重炭酸 塩と、酸成分としての脂肪族カルボン酸またはその塩を更に含んでなる、請求の 範囲第１〜３項のいずれか−項に記載の医薬組成物。
5. ５．塩基成分として重炭酸ナトリウムを含んでなる、請求の範囲第１〜４項のい ずれか一項に記載の医薬組成物。
6. ６．酸成分としてクエン酸−ナトリウムを含んでなる、請求の範囲第１〜５項の いずれか一項に記載の医薬組成物。
7. ７．２５％から５５％（ｗ／ｗ）の酸成分を含んでなる、請求の範囲第１〜６項 のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. ８．２５％から５５％（ｗ／ｗ）の塩基成分を含んでなる、請求の範囲第１〜７ 項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. ９．一種類以上のフレーバ剤および／または甘味料を更に含んでなる、請求の範 囲第１〜８項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. １０．１％から４％（ｗ／ｗ）の結合剤を更に含んでなる、請求の範囲第１〜９ 項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. １１．２％から４％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を更に含んでなる、請求の範囲第１〜１ ０項のいずれか一項に記載の薬学上組成物。
12. １２．錠剤の単位投与形態である、請求の範囲第１〜１１項のいずれか一項に記 載の医薬組成物。
13. １３．粉末または顆粒の一定投与量を含む小袋の単位投与形態である、請求の範 囲第１〜１２項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
14. １４．３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール −５−メタンスルホンアミドまたは生理学上許容されるその塩または溶媒和物を 、遊離塩基の重量換算で１ｍｇから２００ｍｇ含んでなる、請求の範囲第１２項 または第１３項に記載の医薬組成物。
15. １５．活性成分としての１％から２０％（ｗ／ｗ）の３−［２−（ジメチルアミ ノ）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドコハ ク酸（１：１）塩と、塩基成分としての２５％から５５％（ｗ／ｗ）の重炭酸ナ トリウムと、酸成分としての２５％から５５％（ｗ／ｗ）のクエン酸−ナトリウ ムとを含んで成る、経口使用のための起泡性の医薬組成物。
16. １６．（遊離塩基の重量換算で）巣位投与量当たり活性成分を約１００ｍｇを含 んでなる、請求の範囲第１５項に記載の医薬組成物。
17. １７．従来の手法によって成分を加工して起泡性の医薬組成物を形成させること を含んでなる、請求の範囲第１〜１６項のいずれか一項に記載の医薬組成物の製 造法。
18. １８．頭部の痛み、特に偏頭痛に罹っているまたは罹りやすいヒトのような哺乳 類の治療方法であって、５ＨＴ１様レセプター作動薬として作用する化合物また は生理学上許容されるその塩または溶媒和物を含んで成る起泡性の医薬組成物を 経口投与することを含んでなる方法。
19. １９．５ＨＴ１様レセプター作動薬が３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］− Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドコハク酸（１：１） 塩である、請求の範囲第１８項に記載の方法。