JPH06504992A

JPH06504992A - イミダゾピリジンｐａｆ／ｈ↓１拮抗薬

Info

Publication number: JPH06504992A
Application number: JP4503504A
Authority: JP
Inventors: アルカー，デーヴィッド; バス，ロバート・ジョン; クーパー，ケルヴィン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-02-13
Filing date: 1992-01-24
Publication date: 1994-06-09
Anticipated expiration: 2011-06-12
Also published as: JP2506541B2; GB9102997D0; NO932889L; MX9200589A; CS42592A3; NO300592B1; PL169304B1; AU1168392A; IE65125B1; CZ280504B6; NO932889D0; EG20085A; NZ241597A; IE920449A1; TW227000B; BR9205615A; YU14392A; DE69200304T2; ATE109482T1; CA2099381C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】イミダゾピリジンＰＡＦ／Ｈ，拮抗薬本発明はイミダゾピリジン類、詳細には特定の４−置換−１−（２−メチルイミダゾ１４．　５−ｃｌ　ピリド−１−イル）−ベンゼンおよび一アルキルベンゼン誘導体に関するものである。これらの化合物はヒスタミン（Ｈ＋）および血小板活性化因子（ＰＡＦ）双方に対する拮抗活性を有し、呼吸管のアレルギー性炎症性状態、たとえばアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎および喘息、ならびに皮膚の場合、たとえばアトピー性皮膚炎および尊麻疹の双方の処置において臨床的有用性を備えている。

アレルギー性鼻炎の急性症状、たとえばくしゃみ、鼻および眼の分泌およびかゆみは一般にＨ１拮抗薬によって良好に制御される。しかしこれらの薬剤は、血管透過性の増大に起因する血管拡張および浮腫の双方により起こる充血をほとんど、または全く軽減しない。さらにＨ１１拮抗薬、慢性疾虫におけるアレルゲンに対する反応遅延および反応過剰の双方に関与する炎症細胞の蓄積には作用しない。ＰＡＦの潜在的な浮腫形成活性、ならびにそれが多様な種類の炎症細胞から放出され、およびそれらを活性化するという知見は、ＰＡＦ拮抗薬がヒスタミンに無関係なアレルギー性鼻炎の充血および炎症特性に対して有効であろうということを示す。本発明の化合物はＰＡＦおよびＨｌの双方に対する拮抗薬であり、従って慢性アレルギー性ｍ炎の主症状をすべて改善する可能性を備えている。

さらにヒスタミンは喘息におけるアレルゲンに対する急性気管支狭窄には関与するが、上気道における炎症細胞の蓄積に付随する、気管支収縮剤に対する反応の遅延または非特異的な気管支反応過剰に対しては、はとんど作用しない。この炎症反応におけるＰＡＦの関与は、それの気管支収縮活性と共に、喘息の処置における二重Ｐ　Ａ　Ｆ　／′Ｈ＋拮抗薬に関する潜在的な役割を支持する。また二重ＰＡＦ／Ｈ，拮抗薬は、アレルギー性皮膚疾患、たとえばアトピー性皮膚炎および尋麻疹の処置について、抗ヒスタミン藁単独より優れていると期待される。

抗ヒスタミン藁はかゆみおよび発赤を減少させるが、炎症細胞の流入に付随する丘斑反応に対しては効果がより低いからである。本発明の化合物は、病理生理学的変化がヒスタミンにより、およびヒスタミンに無関係な炎症性事象により仲介される他の状態の処置に共に有用であることも期待される。

本出願人は我々の欧州特許出願第０３１０３８６号明細書に、２−位の置換基が特に（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド−１−イル）フェニル基を含む一連のジヒドロピリジン系ＰＡＦ拮抗薬を開示した。米国特許第３３２６９２４号明細書には特定のアザ−ジベンゾシクロヘプテン類が抗ヒスタミン薬として示され、これには３−アザ−５−（４−ビベリシリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５［１−ジベンゾ［ａ、ｄｉ−シクロヘプテンおよびその４−アザ同族体（５゜６−シヒドロー１ｌ−（４−ピベリジリデン）−ＬＩＨ−ベンゾ（５，６］　シクロへブタ［１，２−ｂｌピリジン）、ならびにその７および８−クロロ、ならびに７．８および９−メチル誘導体が含まれる。

本発明によれば、下記一般式を有する化合物・およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類が堤供され、式中のＸはＣＩ［またはＮであり。

ＺはＣＩＩ　＝　Ｃ１１またはＳであり；Ａ１１Ｃ１１２ＣＩ２、ＣＩＩ　＝　ＣＩＩ、ＣＩ　（ＯＨ）ＣＨ２またはＣＯＣＨ２であり：Ｂは直接結合、または −ＣＨｚ−１−ＣＩ　（ＣＨ３）−もしくＧｉ−Ｃ（ＣＨ３）　２−であるか、あるいはＺがＣＨ−ＣＨである場合はＢは結合しているベンゼン環に縮合したンクロペンクン環を形成してもよく。

Ｙは下記の縮合環を完成し：式中のＲはＨ１ハロまたはＣ，−Ｃ，アルキルであり：ｎは０、■または２であり。

ｍは０または１である。

上記の定義においてハロという語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、炭素原子３個以上のアルキルおよびアルコ牛シ基は直鎖または分枝鎖のいずれであってもよく、連結基Ａは不斉である場合はいずれのセンスで結合していてもよい。化合物が不斉中心を含む場合、それらの化合物は鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在しつる。これらの異性体は物理的方法により、たとえば母体化合物またはその適切な塩も（、＜は誘導体の分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分離することができる。本発明は分離されているが否かにがかわらず、すへての鏡像異性体を包含する。

式（ｒ）の化合物の塩類を構成する薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、無毒性酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭素化水素酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩を形成する酸から構成される装置である。

本発明の好ましい形態においては、特にＲがＨまたはＣＩである場合−ｘＧまＮであり、ＺはＣＨ＝　ＣＨであり、Ｙは下記のベンゾ縮合環を完成する。

Ｂは好ましくは直接結合またはＣＨｚであり、ｎはＯであり、ｍは０である。特に好ましいものは、ＲがＣＩであり、Ｂが直接結合であり、Ａ力（ＣＨ２ＣＨ２であり、ｎが０であり、かつｍが０である化合物である。

化合物４−（８−クロロ−５，６−シヒドロー１１１１−ベンゾ［５，６］シクロへブタ　［１，２−ｂ］　ピリド−１１−イリデン）−１［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ’ｌ　ピリド−１−イル）ベンゾイル］ビベＩＪジンｈ（特各こ好ましい。

ｍが０である本発明化合物は、式（Ｉ　Ｎのピペリジン誘導体と式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の酸（またはその活性化された誘導体）の反応を伴う下記の経！δにより製造することができる。

式（Ｉ　Ｉ）の化合物と式（目■）の化合物の反応ｌよ通常のアミド阜吉合法各こより達成しうる。たとえば１方法においては、反応Ｃま有機溶斉１、たとえｉｆジクロロメタンに溶解した反応体につき、ジイミド系縮合剤、たとえば３−（ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミドまたはＮ、　Ｎ’　−シシクロヘキシル力ルポジイミトを用いて、有利には１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび有機塩基、たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下で達成される。

反応は一般に室温で２−２４時間の期間後に終了し、次いて生成物は常法により、たとえば水洗または濾過して尿素副生物を除去し、そして溶剤を蒸発させることにより単離される。必要な場合には生成物を結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。

多数の後続変換反応が可能である。たとえばＡがＣＯＣＨ２である生成物を、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、ＡがＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２である対応する化合物が得られる。Ｎ−オキシド（ｍが１である）は、たとえば３−クロロ過安息香酸を用いて、対応するイミダゾピリジン（ｍ＝０）の酸化により製造される。

式（Ｉ　Ｉ）の出発原料は文献法により、エンゲルノ１ルト（Ｅｎｇｅ　１ｈａｒｄｔ）ら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９６５．８．８２９　；ワルドフオーゲル（Ｗａ　ｌｄｖｏｇｅ　ｌ）　ら、Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、１９７６．５９．８６６、および米国特許第３３２６９２４号明細書に記載の方法（こ従って製造される。式（■目）の出発原料は、欧州特許第０３１０３８６号明細書およびｖｉ記の製造例に記載の方法に従って製造される。

Ｈ１拮抗薬としての本発明化合物の活性は、それらがインビトロでモルモットの気管のヒスタミン誘導性収縮を抑制する能力により示される。試験は下記（こ従って実施される。− らせん状に切開したモルモットの気管のストリップを張力（２ｇ）下に、連続通気（９５％Ｏ７，５％ＣＯ２ルた１５ｍ１のクレブス緩衝液（１１８ｍＭ　ＮａＣ１，４，６２ｍＭ　ＫＣｌ、１．１６ｍＭ　ＭｇＳＯ４，１，１８ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４，２５ｍＭ　ＮａＨＣＯｓ、Ｌ１ｍＭグルコース、２．５ｍＭ　ＣａＣ１ｚ）−一インドメタシン（２μＭ）を含有−一を入れた組織浴中に吊す。４５分間の平衡化期間後に、組織浴にヒスタミンニ塩酸塩を最終濃度１０−５Ｍとなるよう１こ添加し、生じた収縮を等尺法により記録する。３０分間の収縮後に、弛緩してベースラインに達するまで組織を十分に緩衝液で洗浄する。次いでさらにヒスタミン収縮（３０分間）させ、洗浄する。３回目には組織をヒスタミンで収縮させるが、洗浄しない。３０分間の持続的収縮後に被験化合物の１回目の用量を組織浴に添加し、影響を２０分間記録する。２０分毎に漸増する累積用量の化合物を添加し、影響を定量する。ＩＣ５ｏ値は、３回目の持続的ヒスタミン収縮を５０％弛緩させるのに要する化合物の濃度として計算される。

ＰＡＦ拮抗薬としての本発明化合物の活性は、それらがインビトロで血小板凝集活性を抑制する能力により示される。試験は下記に従って実施される。−ウサギから血液試料を鉤　１容量（７７ｍＭ）のエチレンシアミン四酢酸二ナトリウム中へ採取し、試料を１５０Ｘｇで１５分間遠心分離して、血小板（こ富む血漿を得る。この血漿をさらに２０００ｘｇで１０分間遠心分離して血小板ペレ・ｙトとなし、これを緩衝ｇｌ　（４ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４，６ｍＭ　Ｎａ２ＨＰＯｓ、１００ｍＭ　ＮａＣＬ、５５ｍＭグルコースおよび０．１％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７，２５）で洗浄し、最後に緩衝液中に再懸濁して血小板２　Ｘ　Ｌ　Ｏ ’個／ｍｌの濃度となす。洗浄した血小板を撹拌しながら３７℃で２分間、アブリボメーター中においてＡＤＰ掃去系（１ｍＭリン酸クレアチニン、２７Ｕ／ｍｌクレアチニンホスホキナーゼおよび１０ｍＭ　ＭｇＣＩ２）　、１ｍＭ　ＣａＣｌｚ、およびビヒクル単独（ジメチルスルホキシド）または個々の被験化合物を含有するビヒクルの存在下でブレインキュベートする。被験化合物（１０−８ −１０−’Ｍ）の不在下で最大の凝集反応を与えるのに十分な濃度でＣｕ　ＰＡＦを添加し、溶液の光透過早増大を追跡することにより血小板凝集を測定する。

ある濃度範囲の被験化合物の存在下で実験を反復し、反応をその最大値の５０％に低下させるのに要する化合物の濃度をＩＣｓ。値として記録する。

二重ＰＡＦおよびＨ１拮抗薬としての式（１）の化合物の活性は、インビボでＰＡＦまたはヒスタミンをマウスに陵内注射することにより誘発された皮膚血管透過性上昇をそれらが抑制する能力により証明される。動物に被験化合物を経口的または静脈内に投与する。投与の４５分後（経口につき）または１０分後（静脈内につき）に各動物にその背側の頭の真後ろに、ヒスタミン（１３，５ｎｍ。

ｌ）またはＰＡＦ　（３０ｐｍｏ　ｌ）を１回陵内注射する。注射の直後にエバンスブルー色素（２５０／ＩＺＩ、６．２５ｍｇ／ｍｌ）を静脈内注射する。３０分後に致死量のベンドパルビトンの注射により動物を殺し、背側の皮膚を剥ぎ、陵内の青変領域を打ち抜く。色素を皮膚打ち抜き片からホルムアミドで７０℃ において２４時間抽出し、６２０ｎｍにおける吸光を分光光度計により記録することにより、青変の程度を測定する。吸光（青変）を非処理対照と比較して５０％低下させる化合物の用量をＩＤ＆＋１として計算する。

療法に用いるためには、式（１）の化合物は一般に、意図する投与経路および標準的な薬剤実務に関連して選ばれた薬剤学的キャリヤーと混合して投与されるであろう。たとえばそれらは経口的に、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは卵形錠剤（ □ｖｕｌｅ）の形で、あるいは芳香剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で投与することができる。それらは非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与のためには、それらを無菌水溶液の形で用いることが最良であり、それらは他の物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに十分な塩類を含有しうる。

ヒトにアレルギー性および炎症性状態の治療または予防処置に際して投与するためには、これらの化合物の経口用量は一般に平均的成人患者（７０ｋｇ）につき１日２−１０００ｍｇであろう。従って一般的成人患者につき個々の錠剤またはカプセル剤は、ｌ−５００ｍｇの有効化合物を薬剤学的に許容しうる適切なビヒクルまたはキャリヤー中に含有するであろう。静脈内投与のための用量は一般に必要に応じて１回当たりＬ−１０ｍｇであろう。アレルギー性喘息および鼻炎の処置のためには、噴霧器またはエアゾールによる鼻内投与または吸入が好ましい薬物投与経路である。この経路による用量水準は必要に応じて１回当たりＯｏＬ −５０ｍｇであろう。実際には、医師が個々の患者に最適な実際の用量を決定し、それは患者の年齢、体重および反応に応じて異なるであろう。上記用量は平均的な場合の例であるが、もちろんこれより高いか、または低い用量範囲が有益である個々の例もありうる。これらは本発明の範囲に含まれる。

従って他の観点においては、本発明は式（［）の化合物および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物を提供する。

本発明は医学に用いるための、特にヒトのアレルギー性および炎症性状態の処置に用いるための式（１）の化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類をも包含する。

式（１）の化合物の製造につき、以下の実施例を参照することによって詳細に説明する。化合物の純度はメルク・キーセルゲル６０Ｆ２．．プレートを用いる薄層クロマトグラフィーによってルーティンに監視された。′Ｈ−核磁気共鳴スベクトルはニコレットＱＥ−３００またはブルーカーＡＣ−３００分光計を用いて記録され、すべて提示された構造と一致した。化学シフトはテトラメチルシランから下方領域のｐｐｍで、主ピーク表示のための通常の略号を用いて示される：ｓ、１重項、ｄ、２重項：ｔ、３重項：ｍ、多重積；ｂｒ、幅広い。

４−（８−クロロ−５，６−シヒドロー１ＬＨ−ベンゾ［５，６Ｊ　シクロへブタ［１，：２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）ピペリジン（２２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］　ピリド−１− イル）安息香酸（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の、シフ００メタン（１２ｍｌ）中における溶液を、順次１−ヒドロキシヘンシトリアゾール水化物（１０２ｍｇ。

Ｑ、７５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボンイミド塩酸塩（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏ　ｌ）および４−メチルモルホリン（１６５μ１．１　５ｍｍｏ　ｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上でジクロロメタン＋３−４％メタノールを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。適宜な画分を合わせて蒸発させると表題の化合物（１１３ｍｇ、２７％）が無色の泡状物として得られ、これは１／２水化物であることが解明された。実測値　Ｃ，７１，ｔ＋Ｈ，５，２；Ｎ、１２．　３．理論値：　Ｃｓ＊ＨｚａＣＩ　Ｎｂ０　・０、　５１１２０としてＣ，７１，４：Ｈ，５，３：Ｎ、１２．　６％。

実施例２−６以下の例は４−（８−クロロ−５，６−シヒトロー１ＬＨ−ベンゾ［５，６］シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）ピペリジンを実施例１に記載の方法により適宜な酸と反応させることによって製造され、下記の形で解明された。

実施例７一←ｊ焦二イさ？ヅ［ａ、ｄ］　シクロへブテン−５−イリデン）−１−［４− （２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］　ピリド−１−イル）ベンゾイルコピペリジン・１／２水化物これは実施例１の記載に従って４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］ジクロロブテン −５−イリデン）ピペリジン塩酸塩（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９６５，８゜８２９参照）を４−（８−クロロ−５，６−ジヒトロー１１Ｈ−ベンゾ［５，６］ンクロへブタ［１，ｌｂ］　ピリジン−１１−イリデン）ピペリジンの代わりに用いて製造された。表題の化合物が無色の泡状物として得られ、１／２水化物であることか解明された。実測値：Ｃ，７８，９；Ｈ，５，６；Ｎ、１１．　０．理論値　Ｃ３４Ｈ２８Ｎ４０　・０．５Ｈ２０としテｃ、７８．　９；Ｈ，５，８；Ｎ、１０゜８％。

害應例旦１−　［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］　ピリド−１−４ＪＩｔぴｚシＧシＩ／］−４−（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］　シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン）ピペリジンこれは実施例１の記載に従って４−（１０−オキソ−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］　シクロへブタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン）ピペリジン（Ｈｅ　Ｉｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、１９７６．５旦、８６６参照）を４ −（８−クロロ−５，６−ジヒトロー１ＬＨ−ベンゾ［５，６］　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）ピペリジンの代わりに用いて製造された。表題の化合物が無色の泡状物として得られ、１水化物であることが解明された。実測値：Ｃ，７０，１；Ｈ，５，１；Ｎ、１０．　１゜理論値：　ＣＳ　２　Ｈ２ｇ　Ｎ　＜０２Ｓ−Ｈ２ＯとＬＴＣ，７０，０；Ｈ，５，１；Ｎ、ｔｏ、２％。

実施例９４−（８−クロロ−５，６−シヒトロー１ＬＨ−ベンゾ［５，６］　シクロへブタロユ　２−ｂ］工専ドー１１−イーリデン）−１−１４−（ヱユレ（Ｌ少イミダゾ［４゜５−〇］ピリドー１−イルー５−オキシド）ヘンゾイル］ビペリシンシクｏｏメタン（３ｍｌ）中の３−りｃ＋ａ過安息香ｒＩ！（５０％、１２６ｍｇ。

０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌、水冷された４−（８−りａｏ−５，５−ジヒドロ−１［１１−ベンゾ［５，６］シクロへブタｌｉｔ、２−ｂｌ　ピリド− １１−イリデン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド− １−イル）ベンゾイル１ビベリンン・１／２水化物（２００ｍｇ、ｏ、３７ｍｍｏｌ）（実施例１）の溶液に１０分間にわたって滴加した。混合物を０℃で１９時間撹拌し、追加量の３−クロロ過安息香酸（２５ｍｇ）で処理し、水冷しながらさらに２５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上でジクロロメタン＋５％メタノール＋０．　１−０．　５％飽和アンモニア水溶液を溶離剤として用いるりｐマドグラフィーにより精製した。適宜な両分を合わせて蒸発させると表題の化合物（４４ｍｇ。

２１％）が無色のガラス状物として得られ（融点１７Ｇ−１８０°Ｃ）、これはその’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより解明された。

３．２５−４．１５（４Ｈ，ｍ）、　１．７−：３．０（８Ｈ，ｍ）。

１、−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド−１−イル）ベンゾイルｌ−４−（１０−オキ゛へ−９，１０−ンヒドロー４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロへブタ１１．２−ｂ］チオフェン−４−イリデン）ピペリジン（２００ｍｇ。

０．３８ｍｍｏｌ）（実施例８）および水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）の、メタノール（２０ｍｇ）中における溶液を室温で４時間撹拌し、蒸発させた。

残渣をジクロロメタンと水の間で分配し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサンで摩砕処理すると表題の化Ω物（７０ｍｇ、３５％）が無色の泡状物として得られ、これは２水化物であることが解明された。実測値　Ｃ，６７、９；Ｈ，５，４；Ｎ、９．　６゜理論値：　Ｃ５ｘＨｘｓＮ＜０２Ｓ・２Ｈ２０としてＣ，６７、５；Ｈ，５，６；Ｎ、９．　９％。

実施例１１Ａユ」Ｊ−クロロ−５，６−シヒドロー６−オキソー１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへブタ　［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）　−１−［４−（２ −メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド−１−イル）ベンゾイルコピペリジンこれは実施例１の記載に従って４−（８−クロロ−５，６−シヒドロー６−オキソー１１Ｈ−ベンゾ［５，６］　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１− イリデン）ピペリジンＤ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９９０，５５．３３４１参照）を４−（８−クロロ−５，６−シヒドロー１１Ｈ−ベンゾ［５，６］　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）ピペリジンの代わりに用いて製造された。表門の化合物が無色のガム状物として得られ、これは１．５当量の水を含むことが解明された。実測値　Ｃ，６７、２；）（、５，２；Ｎ、１１．　４゜理論値　（：５ｓＨ２ｃＣｌＮＳＯ２・１．５Ｈ２０としてＣ，６７、０；Ｈ，４，９，Ｎ。

４−（１０，１１−ンヒトロー５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロへブテン−５ −イリデン）−１［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド−１−イル）ベンゾイルコピペリジンこれは実施例１の記載に従って４−　（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロへブテン−５−イリデン）ピペリジン（欧州特許出願公開Ａ −０３４７１２３号明細書参照、１９８９）を４−（８−クロロ−５，６−シヒドロー１１Ｈ−ベンゾ［５，６］　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリジン−１１−イリデン）ピペリジンの代わりに用いて製造された。表題の化合物が無色の泡状物（２４８ｍｇ、４８％）として得られ、これは１／２水化物であることが解明された。実測値　Ｃ，７８，４；Ｈ，５，９：Ｎ、ｔｏ、７゜理論値・Ｃ３４Ｈ３゜Ｎ４０・０．５Ｈ２０としてＣ，７８，５；Ｈ，６，ＯＷＮ、ｔｏ、８％。

実施例１３これは実施例１の記載に従って４−（８−クロロ−ＬＩＨ−ベンゾ［５，６］シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）ピペリジン（国際特許出願公開第８８１０３１３８号明細書参照、１９８８）を４−（８−クロロ−５゜６−ジヒトロー１１Ｈ−ベンゾ［５，６１シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド −１１−イリデン）ピペリジンの代わりに用いて製造された。表題の化合物が無色のガム状物として得られ、ＲｆＯ，２５（シリカ、溶剤系　ＣＨ２Ｃｌ□、ＣＨ３０Ｈ，ＮＨ，ＯＨ；　９８　：　７　：　１）　、これはその質量スペクトルにより解明された。Ｍ／ｅ、　Ｍ＋＝５４３　（Ｃ３３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ）。

実施例１４４−　（５，６−ンヒトロー１ＬＨ−ベンゾ［５，６１シクロヘプタ［１，２− ｂ］ピリド−１１−イリデン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド−１−イル）ベンゾイルコピペリジンこれは実施例１の記載に従って４−　（５，６−シヒドロー１１Ｈ−ベンゾ［５゜６］　クロロへブタ［１，２ −ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）ピペリジンＤ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９７２，１５．７５０参照）を４−（８−りｃｙｃｔ−５，６−ジヒトロー１１Ｈ− ベンゾ［５，６］　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１＝イリデン〕ピペリジンの代わりに用いて製造された。表題の化合物がベージュ色の固体として得られ、融点２４３−２４５℃、これは０．６７当量の水を含むことが解明された。実測値　Ｃ，７５，７；Ｈ，５，９；Ｎ、１３．４゜理論値：Ｃｓ　ＩＨ２９Ｎ　５０・０．６７　ＨｚＯとしてＣ，７５，７；Ｈ，５，８；Ｎ、１３．４％。

実施例１５ ↓二基８−クロロワ）、６−シヒトロー６−ζ下口キシ−１−ＬＨ−ベンゾ［５゜６］　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）−１−［４− （２−ｌｆｈ−（Ｅ］３仁Ｅ４．　５−ｃｌ　ｅ’Ｊ　Ｆ’−１−イル）＜＞Ｊｕｌリ−ｅ＜＋）’）＞これは実施例１０の記載に従って４−（８−クロロ−５，６−シヒドロー６−オキソーＩＬＨ−ベンゾ［５，６］　シクロへブタ［１，ｌｂ］　ピリド−１１−イリデン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５ −ｃｌ　ピリド−１−イル）へメゾイル１ピペリジン（実施例１１参照）を水素化ホウ素ナトリウム還元することにより製造された。表題の化合物が無色のガム状物として得られ、Ｒｆｏ。

３０（シリカ、溶剤系：　ＣＨ２Ｃ１２，ＣＨｓＯＨ，ＮＨ４ＯＨ；　９３　：　７　：　ｌ）、これはその質量スペクトルにより解明された。Ｍ／　ｅ、　Ｍ＋＝　５６１　（Ｃ３３Ｈ２８ＣＩＮ６０２）。

［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）−１−［５−（２−メチルイミダゾ［４゜５−ｃ］ピリド−１−イル）チェシー２−オイル］ピペリジンこれは実施例１の記載に従って５−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（製造例８参照；１８５ｍｇ）を４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）安息香酸の代わりに用いて製造された。表題の化合物が淡褐色の泡状物（１２１ｍｇ、３８．５％）として得られ、これは１１／２水化物であることが解明された。実測値・Ｃ９６４、３；Ｈ，４，８；Ｎ、１２．　０゜理論値：Ｃ３１Ｈ２１ＣＩＮｓＯ３・１．５Ｈ２０としてＣ，６４，３，Ｈ，５，０；Ｎ、１２．　１％。

実施例１７ ↓二Ｊ８−メチ西＝５．６−ジーζ上ｏ−１ＬＨ−ベンゾ［５，６］　シクロ− とＡ名［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［４゜５−ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイル１ピペリジンこれは実施例１に従って４−（８−メチル−５，６−シヒドロー１１Ｈ−ベンゾ［５，６Ｊ　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデンンビベリシンＣｊ、Ｍｅ −ｄ、Ｃｈｅｒｒｙ、、１９９１，３４．．４５７−４６１参照；３００ｍｇ）を４−（８−クロロ−５，６−シヒトロー１１Ｈ−ベンゾ［５，６］　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデカビペリジンの代わりに用いて製造された。表題の化合物がガラス状物（２７０ｍｇ、４９．６％）として得られ、これは０．２５モルのジクロロメタンを含むことが解明された。実測値：Ｃ，７４゜８；Ｈ，６，ＯＷＮ、１２．７゜理論値：　Ｃ３４Ｈｓ　ｌＮ　ｈ　０・０．２５ＣＨ２Ｃ１２としてＣ，７５，２；Ｈ，５，８；Ｎ、ｔｚ、８％。

実施例１８４−（８−クロロ−５，６−シヒドロー５−オキソ−１ＬＨ−ベンゾ［５，６］シクロへブタ　［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）　−１−［４−（２ −メチルイミダゾ［４，５−ｃＪ　ピリド−１−イル）ベンゾイル１ピペリジンこれは実施例１の記載に従って４−（８−クロロ−５，６−シヒドロー５−オキソ−１ＬＨ−ベンゾ［５，６１シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）ピペリジン（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、、１９９０．５５．３３４１参照：８０ｍｇ）を４−（８−クロロ−５，５−ジヒト０−１ＬＨ−ベンゾ［５，６］シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１−イリデン）ピペリジンの代わりに用いて製造された。表門の化合物が淡褐色の泡状物（６０ｍｇ、４３．５％）として得られた。ＲｆＯ，０８（シリカ、溶剤系：　ＣＨｓＣＯｚＣｚＨｓ、ＣＨｓＯＨ。

ＮＨ４ＯＨ：　８０　：　２０　：　ｌ）　、　ｍ／　ｅ、　Ｍ＋＝５５９　（ＣＩ１３Ｈ２６ＣＩ　Ｎ５Ｏｚ）。

これは実施例１０の記載に従って４−（８−クロロ−５，６−シヒドロー５−オキソ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリド−１１ −インダンＪ−１［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃＪ　ピリド−１−イル）ベンゾイル１ピペリジン（実施例１８より；４０ｍｇ）を水素化ホウ素ナトリウム還元することにより製造された。表題の化合物が黄色の泡状物（３５ｍｇ、３７％）として得られ、これは領　３３当量の酢酸エチルを含む水化物であることが解明された。実測値・Ｃ，６７、７；Ｈ，５，２；Ｎ、ｉｔ、４゜理論値　Ｃ１１Ｈ）ＪＣ！ＮｓＯ□・Ｈ２Ｏ・０．３３Ｃ４ＨｓＯ□としてＣ，６７、７；Ｈ，５，１；Ｎ、ｉｔ、５％。

４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃＪ　ピリド−１−イル）ベンゾニトリル（欧州特許第０３１０３８６号明細書）（１２，０ｇ、５１．３ｍｍｏ　ｌ）および水酸化すトリウム（２２，０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、エタノール（５５ｍｌ）および水（５５ｍｌ）の混合物中における混合物を窒素下に１．５時間加熱還流し、冷却し、減圧下に濃縮した。褐色の残渣を氷水に溶解し、水性酸（３３ｍｌ）を添加した。生じた沈殿を採取し、水洗し、真空下に７０’Ｃで乾燥させて、表題の化合物（９，１ｇ、７０％）が黄褐色の固体として得られ、これはその１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより解明された。

±二Ｊλ二）４−ｔｂ−←辷５’／　［４，５−ｃＪ　ヒ’Ｊヒニ１ニイール）フェニル酢酸エチルａ）　４−アミノフェニル酢酸エチル（１７，７ｇ、０．１ｍｏ　Ｉ）および炭酸水素ナトリウム（８，４ｇ、０．　１ｍｏ　Ｉ）をエタノール（２００ｍｌ）中で撹ｒｌ！した。４−りｏｏ−３−ニトロピリジン（１５，９ｇ、０．１ｍｏ　Ｉ）をエタノール（５０ｍｌ）中の溶液として添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を蒸発させて小容積となし、酢酸エチル（５００ｍｌ）に注入し、溶液を水（２００ｍｌ）で洗浄した。次いで有機相を１５Ｍ塩酸で抽出し、水性抽出液を合わせて２Ｍ水酸化すトリウムで塩基性となし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を水性エタノールから再結晶して、４−（３−ニトロピリド−４−イルアミノ）フェニル酢酸エチル（７，３２ｇ）を得た。融点１２４− １２６℃。

さらに８．５＋３ｇを母液から回収した。

ｂ）　上記生成物（１５，７ｇ）をｆ）Ｑｐ、Ｓ、ｉ、（４，ｌｂａ　ｒ）で炭素上５％パラジウムにより室温で３時間水素添加した。濾過および溶剤蒸発後に４−（３−アミノピリド−４−イルアミノ）フェニル酢酸エチル（１４，１ｇ）を得た。

ｃ）　４−（３−アミノピリド−４−イルアミハフェニル酢酸エチル（１４゜１ｇ、５２ｍｍｏ　ｌ）　、酢酸（１００ｍｌ）および無水酢酸（ｌｏＯｍｌ）を混合し、窒素下に１．　５時間加熱還流した。冷却した溶液を蒸発乾固させ、１０％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性となし、次いでジクロロメタンで抽出した。

有機抽出液を合わ仕て蒸発乾固させ、シリカ上でジクロロメタン／エタノールによりｒ８離するクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−メチルイミダゾ［４゜５−ｃ　Ｉピリド−１−イル）フェニル酢酸エチル（１３，６ｇ）を得た。

４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド−１−イル）フェニル酢酸エチル（７５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ。

４．０ｍｍｏ　ｌ）の、エタノール（５ｍｌ）および水（５ｒｎｌ）の混合物中における溶ｌ伎を室温で１６時間撹拌し、蒸発させた。残漬を水に装入し、２Ｍ塩酸でｐＨ４−５に酸性化し、１−ブタノール中へ抽出した。ｌ−ブタノール抽出液を合わせて蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで１９砕処理した。生じた固体を採取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題の化合物（２６７ｍｇ、３９％）が黄褐色の固体として得られ、融点２２６−２３０℃、これはその’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより解明された。

４−［（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ、ｌ　ピリド−１−イル）メチル１安息香酸エチル（欧州特許第０３３０３２７号明細書）を上記製造例３に記載の方法に従って加水分解して表題の化合物が無色の固体として得られ、これをそのまま実施例３に用いた。

（ａ）　発煙硝酸（４０ｍ１．１．５ｇ／ｍｌ）を無水酢酸（８０ｍｌ）に撹拌下で混合物の温度を０℃に維持しながら滴加した。添加終了後に２−シアノインダン（１１，３３ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、（Ｂ）、（１９６９）、１１９７）を、撹拌下で３０分間にわたって反応温度を一５℃ないし０℃に維持しながら滴加した。混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで水上に注いた。混合物をジクロロメタン（４ＸＬ５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム（３Ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を減圧下に蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶して、２−シアノ− ５−二トロインダン（１２，０９ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。融点８０−８２℃。

（ｂ）　メタノール／ジクロロメタン＝１・１　（２００ｍｌ）中の２−シアノ −５−ニトロインダン（１１，９０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の溶液を３０ｐ、ｓ、ｉ。

（２，１ｂａｒ）で炭素上１０％パラジウム（１，２ｇ）により２０℃で５時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して５−アミノ−２−シアノインダン（１０，４ｇ）か得られ、これをそのまま次の反応に用いた。エタノールから再結晶した部分はピンク色の針状晶を形成した。融点Ｔ３−７６℃。

（ｃ）　４−クロロ−３−ニトロピリジン（１１，４６ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍ　ｌ　）中の５−アミノ−２−シアノインダン（１０，４ｇ、６５．　７ｍｍｏ　ｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで過剰の水冷アンモニア水溶液に注入した。黄色の固体を濾別し、熱エタノール（１５０ｍｌ）中で部分的に蒸解（ｄｉｇｅｓｔ）Ｌ、冷却し、再度濾過して２−シアノ−５−（３−ニトロピリド−４−イルアミノ）インダン（１３，６１ｇ、７４％）を得た。

（ｄ）　２−ノアノー５−（３−ニトロピリド−４−イルアミノ）インダン（１２，４６ｇ、４４．５ｍｍｏ　Ｉ）をメタノール／ジクｏｏメタン＝１：１（７５０ｍｌ）に懸濁し、２０℃および３０ｐ、ｓ、ｉ、（２，１ｂａｒ）で炭素上１０％パラジウム（１，２５ｇ）により２時間水素添加した。触ｋｌｉ！４：瀘別し、濾液を減圧下に濃縮して５−（３−アミノピリド−４−イルアミノ）−２ −シアノ−インダン（１２，２８ｇ、はぼ定量的）を黄色固体として得た。融点９８−１００℃。

（ｅ）　５−（３−アミノピリド−４−イルアミノ）−２−シアノ−・インダン（１２、２８ｇ、約４４．５ｍｍｏ１．上記工程（ｄ）より）、酢酸（７０ｍｌ）および無水酢酸（７０ｍｌ）の混合物を窒素下に１．７５時間加熱還流し、冷却し、減圧下に濃縮した。残留する褐色ガム状物を２Ｍ塩酸（４０ｍ１．）に溶解し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性となし、生成物をジクロロメタン中へ抽出した。抽出液を合わせて水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を蒸発させた。残渣をシリカ上て酢酸エチル／メタノール（７１）により溶離するクロマトグラフィーにより精製して褐色のガム状物が得られ、これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して、２−シアノ−５−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］　ピリド−１−イル）インダンを黄白色の粉末（９，６７ｇ、７９％）として得た。融点１７４−１７６℃。実測値：Ｃ，７４，４；Ｈ，５，２；Ｎ、２０．　７゜理論値二Ｃ１□Ｈ１４Ｎ４としてＣ，７４，４；Ｈ，５，１，Ｎ、２０．４％。

（ｒ）　２−シアノ−５−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］　ピリド−１− イル）インダン（７３９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＮおよびメタノール（６ｍｌ）の混合物を窒素下に９時間加熱還流し、冷却し、水上に注ぎ、２Ｍ塩酸の添加により溶液のｐＨをｐＨ５に調整した。

生した沈殿を濾取し、真空下に乾燥させて表題の化合物（４２６ｍｇ、５４％）を無色固体として得た。融点２６４−２６７℃。実測値：Ｃ，６８，９；Ｈ，ｓ。

１；Ｎ、１４．　１．、理論値：　Ｃ１７Ｈ１５ＮｓＣｈ・０．２Ｈ２０としてＣ，６８，８；Ｈ，５，２；Ｎ、１４．　１％。

製造例６ａ）　３−アミノ安息香酸エチル（３，３ｇ、２０ｍｍｏ　Ｉ）および４−クロロ−３−ニトロピリジン（３，１７ｇ、２０ｍｍｏ　ｌ）の、エタノール（１５０ｍｌ）中における溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで水浴中で冷却した。生じた沈殿を採取し、水冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、３−（３−ニトロ− ４−ピリジルアミノ）安息香酸エチル塩酸塩（４，１７ｇ）を黄色の結晶質固体として得た。融点２０１−２０４℃。実測値：（：、５．　２；Ｈ，４，４；Ｎ、１２゜９゜理論値：　Ｃ＋　４Ｈ１３Ｎ　３０４・ＨＣＩとしてＣ，５１，９；Ｈ，４，３，Ｎ、１３０％。母液を蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶してさらに１．２ｇの生成物を得た。

ｂ）　上記生成物（５，２ｇ）を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、溶液を水素（４０ｐ、ｓ、　ｉ、、２．　７６ｂａｒ）雰囲気下に室温で炭素上５％パラジウムの存在下において１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、３−（３−アミノ−４−ピリジルアミノ）安息香酸エチル（４，８ｇ）を無色の固体として得た。融点８９−９１℃。

Ｃ）　酢酸（２５ｍｌ）および無水酢酸（２５ｍｌ）中の上記生成物（４，８ｇ）の溶液を２時間加熱還流し、蒸発させた。残留する油を水に注入し、固体炭酸ナトリウムにより塩基性となし、酢酸エチル中へ抽出した。有機抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。

残渣を酢酸エチルから再結晶して、３−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］　ピリド−１−イル）安息香酸エチル（２，９ｇ）を無色の固体として得た。融点１２０−１２１℃。実測値：Ｃ，６９，１；Ｈ，５，４；Ｎ、１４．　８゜理論値：Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ　０２としてＣ，６８，３；Ｈ，５，３；Ｎ、１４．　９％。

ｄ）　上記生成物（１，０ｇ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２，２ｍ１）の、エタノール（１０ｍｌ）中における混合物を、室温で１８時間撹拌した。

エタノールを真空下に除去し、残留する水溶液を２Ｍ塩酸によりｐＨ６に中和した。

生じた沈殿を採取し、水冷した水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、３−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］　ピリド−１−イル）安息香酸（８３０ｍｇ）を無色の粉末として得た。融点２０５−２０６℃。これは０．７５当量の水を含有することが解明された。実測値：Ｃ，６２，８；Ｉ−１，４，５；Ｎ、１５゜５゜理論値：　Ｃ＋３Ｈ＋＋Ｎ５Ｏｚ　・０．７５Ｈ２０としテＣ，６３，０；Ｈ，４，７；Ｎ、１５．　７％。

製造例７２−（２−メチルイＥｒＶ［４ユ５−ｃ］　ピリド−１−イル）安息香酸ａ）　２−アミノ安息香酸エチル（３，１７ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３ −ニトロピリジン（２，８ｍ１）の、エタノール（１５０ｍｌ）中における溶液を室温で６０時間撹拌した。生じた沈殿を採取し、エタノールで洗浄し、乾燥させて２−（３−ニトロ−４−ピリジルアミ力安息香酸エチル塩酸塩（３゜９ｇ）を黄色の固体として得た。融点１９２−２０５℃。

母液を蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶してさらに１．５ｇの生成物を得た。

ｂ）　上記生成物（５，３ｇ）を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残漬をエタノール（８００ｍｌ）に溶解し、溶液を水素（４０ｐ、ｓ、ｉ、　、２．　７６ｂａｒ）雰囲気下に室温で炭素上５％パラジウムの存在下において１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、２−（３−アミノ−４−ピリジルアミノ）安息香酸エチル（５，１ｇ）を無色の油として得た。

Ｃ）　酢酸（２５ｍｌ）および無水酢酸（２５ｍｌ）中の上記生成物（５，０ｇ）の溶液を４時間加熱還流し、蒸発させた。残留する油を水に注入し、固体炭酸ナトリウムにより塩基性となし、酢酸エチル中へ抽出した。有機抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さも蒸発させた。

残渣を酢酸エチルから再結晶して、２−（２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］　ピリド−１−イル）安息香酸エチル（３，２０ｇ）を無色の結晶として得た。融点１２５−１２７℃。

エタノールを真空下に除去し、残留する水溶液を２Ｎ塩酸によりｐＨ６に中和した。

生した沈殿を採取し、水冷した水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２−（２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリド−１−イル）安息香酸（７６０ｍｇ）を無色の粉末として得た。融点１８１−１８３℃。これは０．７５当量の水を含有することが解明された。実測値：Ｃ，６３，４；Ｈ，４，８；Ｎ、１５゜８゜理論値：　ＣｕＨ＋＋Ｎ３０２・０．７５ＨｚＯとしテｃ、６３．　０：Ｈ，４，７：ｒｉｃｈｔｅ、１９４３．７６Ｂ４１９；７．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｐ、ｓ、ｉ、（１，４ｂａ　ｒ）で炭素上３０％パラジウムにより室温で４゜５時間水素添加した。濾過によりエタノール中の２−アミノ− ５−シアノチオフェン溶液が得られ、これを直ちに使用した。

ｂ）　エタノール中の上記生成物（５，８ｇ、４７ｍｍｏ　＋）の溶液を４−クロロ−３−ニトロピリジン（８，８９ｇ、５６ｍｍｏ　ｌ）と共に窒素下に暗所で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１３ｍｌ、９４ｍｍｏ　りを添加し、次いでシリカ（５０ｇ）を添加し、溶剤を真空下に除去した。残渣をクロマトグラフィーカラムに添加し、最初はジクロロメタンで、次いでジクロロメタン＋１０％酢酸エチルで溶離した。生成物を含有する両分を蒸発させ、暗赤色の固体をエタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、混合物を３０分間加熱還流した。冷後、固体を濾別し、真空下に乾燥させて、４−　（！５−シアノチェンー２−イル）アミノ−３−ニトロピリジン（６，１ｇ、５２％）を得た。実測値：Ｃ，４８，７７、Ｈ，２，４２：Ｎ、２３．　３７゜理論値：ｃ、。

Ｈ６Ｎ４０２ＳとしてＣ，４８，７７、Ｈ，２，４６；Ｎ、２２．７５％。

Ｃ）　上記生成物を２０ｐ、ｓ、ｉ、（Ｌ、４ｂａ　ｒ）で炭素、Ｌ３０％パラジウムにより室温で４時間水素添加した。濾過および溶剤蒸発により３−アミノ −４−（５−シアフチエン−２−イル）アミノピリジン（５，３５ｇ、１００％）が得られ、これを直ちに製造例２ｃに記載した方法による環化１捏に使用して、２−シアノ−５−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］　ピリド−１−イル）チオフェア、２０（１Ｍ、ｄ、Ｊ！４Ｈｚ）、　２．６２（ＩＨ，ｓ）。

ｄ）　２−シアノ−５−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］　ピリド−１−イル）チオフェン（２，７ｇ、１１ｍｍｏ　ｌ）および水酸化ナトリウム（１，７６ｇ。

４４ｍｍｏｌ）の、エタノール（２３ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物中における溶液を、２時間加熱還流した。２Ｎ塩酸によりｐＨを６に調整し、反応液を水で５００ｍ１に希釈した。溶液を２等分し、各部分をＸＡＤ−２イオン交換樹Ｉ１１（３５０ｇ）のカラムに導通し、最初に水で、次いでメタノールおよび水（１・１）で溶離した。生成物を含有する両分を合わせて、溶剤を真空下に蒸発させた。残渣を沸騰イソプロピルアルコールに装入し、濾過し、溶剤を真空下に蒸発させた。トルエンとの共沸により表頚化合物（１，８ｇ、６３％）を得た。

２＋５５（ＩＨ，ｓ）。

国際調査報告階ｍＰＣＴＡ＊＾４＋ｅｌ＄ｍｎトＮａ＋ｔｓＭ国際調査報告ＥＰ　９２００１６３Ｓ＾　５５４３７フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５５　ＡＥＭＣＯ７Ｄ５１９１００　３０１　８４１５−４Ｃ（７２）発明者　バス、ロバート・ジョンイギリス国ケント　シーティー１３・９エヌジェイ、サンドウィッチ、ラムズゲート・ロード、ファイザー・セントラル・リサーチ（番地なし）Ｉ（７２）発明者　クーパー、ケルヴインアメリカ合衆国コネチカット州０６３４０．グロートン、イースタン・ポイント・ロード、ファイザー・セントラル・リサーチ（番地なし）

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記の構造式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩類（式中のＸはＣＨまたはＮであり：ＺはＣＨ＝ＣＨまたはＳであり；ＡはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２またはＣＯＣＨ２であり；Ｂは直接結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２−であるか、あるいはＺがＣＨ＝ＣＨである場合はＢは結合しているベンゼン環に縮合したシクロペンタン環を形成してもよく；Ｙは下記の縮合環を完成し： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼式中のＲはＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ｎは０、１または２であり；ｍは０または１である）。
２．ＸがＮであり、ＺがＣＨ＝ＣＨであり、Ｙが次式の縮合ベンゼン環：▲数式、化学式、表等があります▼ を完成するものである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．Ｂが直接結合またはＣＨ２である、請求の範囲第２項に記載の化合物。
４．ｎが０であり、ｍが０である、請求の範囲第３項に記載の化合物。
５．ＲがＣＩであり、Ｂが直接結合であり、ＡがＣＨ２ＣＨ２である、請求の範曲第４項に記載の化合物。
６．化合物４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリド−１１−イリデン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイル］ピペリジン。
７．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、式（ＩＩ）のピペリジン誘導体と式（ＩＩＩ）の酸またはその活性化された誘導体とを反応させ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）（式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂおよびｎは先に請求の範囲第１項において定めたものである）、そして場合により酸化してｍが１である化合物を得ることよりなる方法。
８．請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類、および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物。
９．医学において使用するための、特にアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹を含めたヒトのアレルギー性炎症性状態の処置において使用するための、請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類。
１０．請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類をヒトのアレルギー性炎症性状態の処置のための薬剤の製造に使用する用途。
１１．アレルギー性炎症性状態、たとえはアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹の処置を必要とする患者においてそれらを処置するために、患者に有効量の請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類を投与することよりなる方法。
１２．下記の構造式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩類（式中のＸはＣＨまたはＮであり；ＺはＣＨ＝ＣＨまたはＳであり：ＡはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２またはＣＯＣＨ２であり；Ｂは直接結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２−であるか、あるいはＺがＣＨ＝ＣＨである場合はＢは結合しているベンゼン環に縮合したシクロペンタン環を形成してもよく；Ｙは下記の縮合環を完成し； ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼式中のＲはＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ｎは０、１または２であり；ｍは０または１である）の製造方法において、式（ＩＩ）のピペリジン誘導体と式（ＩＩＩ）の酸またはその活性化された誘導体とを反応させ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）（式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂおよびｎは請求の範囲第１２項において上記に定めたものである）、そして所望により酸化してｍが１である化合物を形成し、場合によりそれらの薬剤学的に許容しうる塩類を形成することよりなる方法。
１３．ＸがＮであり、ＺがＣＨ＝ＣＨであり、Ｙが次式の縮合ベンゼン環：▲数式、化学式、表等があります▼ を完成するものである、請求の範囲第１２項に記載の方法。
１４．Ｂが直接結合またはＣＨ２である、請求の範囲第１３項に記載の方法。
１５．ｎが０であり、ｍが０である、請求の範囲第１４項に記載の方法。
１６．ＲがＣ１であり、Ｂが直接結合であり、ＡがＣＨ２ＣＨ２である、請求の範囲第１５項に記載の方法。
１７．式（Ｉ）の化合物が４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン１１−イリデン）−１−［４ −（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイル］ピペリジンである、請求の範囲第１２項に記載の方法。
１８．反応が有機溶剤中において室温でジイミド系結合剤の存在下に実施される、請求の範囲第１２項に記載の方法。
１９．結合剤が３−（ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドである、請求の範囲第１３項に記載の方法。