JPH06505013A - 抗癌剤としての６，９−ビス（アミノ置換）ベンゾ〔ｇ〕フタラジン−５，１０−ジオン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 と　ての６９−ビス　アミ　ベンシ フ　−ジン−５１０−ジオン 臨床試験で抗癌活性を示すある種の１．４−ビス〔（アミノアルキル）アミノコ アントラセン−９，１０−ジオンが報告された。特に興味深いものは、アメタン トロン（１，４〜ビス（（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルコアミノ ）アントラセン−９，ＩＯ−ジオン）及びミドキサントロン（５゜８−ジヒドロ キシ−１，４−ビス（（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルコアミノ） アントラセン−９，１０−ジオン）である（Ｚｅｅ−Ｃｈｅｇら、Ｊ、　Ｍｅｄ 、　Ｃｈｅｍ、、（１９７８）、　２１．２９１−４ｓＣｈｅｎｇら、Ｇ、Ｐ、 ＥｌｌｉｓおよびＧ、ＢＪｅｓｔｉｌ、　”医化学の進歩”（’Ｐｒｏｇｒｅｓ ｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’）　、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、ア ムステルダム、２０．８３ページ、およびそれらに引用されている参考文献）。

ミドキサントロンは広いスペクトルをもつ腫瘍溶解性薬剤で、その活性は、アン トラサイクリン系抗生物質、ドクソルビシンのそれと同様である＠＊床試験によ り、進行した乳癌、急性白血病およびリンパ腫の治療にミドキサントロンは特に 有望な活性をもつことが示された（Ｌｅｇｂａ、　’今日の医薬”（］Ｌ■Ｌ吐 ハハｔ）、　（１９８４）、■、　６２９）、動物実験ではドクソルビシンと比 べて心臓毒性は低いことが示されたが、以前にドクソルビシンの治療を受けた殆 どの患者で、いくつかの臨床的心臓毒性がミドキサントロンでも認められている （Ｒ，５ｔｕａｒｔ　Ｈａｒｒｉｓら。

Ｌａｎｃｅｔ、　（１９８４）、　２１９およびその中に引用された参考文献） 。

アメタントロンは、動物ではミドキサントロンより効果も心臓毒性も１／１０で あると報告された。非担癌ラットにこの２種の薬剤を等しい抗癌有効量で腹腔内 に投与した結果、遅延毒性はミドキサントロンについてのみ認められるので、ミ ドキサントロンの５．８−ジヒドロキシ置換の存在が延命に関係するのかもしれ ない（（：ｏｒｂｅｔら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅａｏｔｈｅｒ、　Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ、。

（１９８１）　、５エ１６１））。

その上、ミドキサントロンもアメタトロンも顕著な骨髄抑制毒性を有し、さらに 両化合物は、糖蛋白Ｐの過剰発現によって仲介されるドクソルビシンに対する耐 性を生じつつ、細胞組織型に対する交差耐性を示す、多剤耐性と呼ばれるこのよ うな抵抗性には、多数の抗腫瘍性抗生物質、とりわけアムサクリンおよびポドフ ィロトキシン誘導体が含まれ、当該抗生物質による固形腫瘍治療における治療不 成功の主要な理由の一つとなっている。

癌、乳癌および直腸癌）の増殖を有効に抑制または遅延させるとともに、多剤耐 性を生じる腫瘍組織型に対して有効な、新規アントラセンジオン抗癌剤をめる研 究が必要である。

より安全で活性の高いアントラセンジオン類似体の開発中にアントラセン−９， １０−ジオン核の種々の位置にヒドロキシ置換基および／または（アミノアルキ ル）アミノ側鎖をもつ化合物が検討されたが、顕著な改良は得られなかった（Ｃ ，Ｃ，Ｃｈｅｎｇら、　Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ、（１９８３ ）、　８．２２９）。

例えば、６．９−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ベンゾ＞　Ｃｇ　）キノリ ン−５，１０−ジオン（土）、又は６，９−ビス！　（エトキシカルボニルアミ ノ）ベンゾ〔ｇ〕ゼインノリン−５゜１　１０−ジオン（ｉ）、もしくは６．９ −ビス（エトキシカルホト　ニルアミノ）ベンゾ（ｇ）キナゾリン−５，１０− ジオン（１）−のようなアザおよびジアザアントラセン−９，１０−ジオンは、 ボッツ等（Ｐｏｔｔｓら、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　（１９８３）、　３１）によ って開示された。これらの化合物は、抗腫瘍剤１．４−ビス〔（アミノアルｑ　 ゛　キル）アミノコアントラセン−９，１０−ジオンと関係があることが報告さ れたが、上記の化合物のいずれについても抗腫瘍＆　活性は報告されなかった。

ミドキサントロンと関係がある、６゜（９−ジヒドロキシベンゾ（ｇ）イソキノ リン−５，１０−ジオンの１−〔（アミノアルキル）アミノ〕誘導体（土）は、 ＤＮＡ挿入物質として開示されたが、それらは、インビトロまたはインビボ抗腫 瘍活性を完全に欠いていた（Ｃｒｏｉｓｙ−Ｄｅｌｃｅｙら、　Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　（１９８８）、２３．１０１−１０６）。

式５ａ−ｄ（表Ｉ参照）の６．９−ビス〔（アミノアルキル）アミノコベンゾ（ ｇ）キノリン−５，１０−ジオンは、Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅ＋ｗ、（（１９８５）、　ＩＪｌ、　１１２４−２６）に開示されている が、そこではそｌ　れらは５．８−ビスＣ（アミノアルキル）アミノコ−１−ア ザアントラセンジオンと呼ばれている。

既に報告したように（表ＩＩ参照）、先行技術化合物ｌは、対応する炭素環類似 体旦よりも明らかに活性が低い。

実際、表ＩＩでもわかるように、化合物５ａおよびｉｂは、３　類似体６ａおよ び６ｂよりも細胞毒性が低い、のみならず、インビトロで殆ど細胞毒性がない化 合物５ａはインビボでは不活性で、さらにそれは炭素環類似体ｉａよりも活性も 有効性も少ない。

薬剤化学においてへテロ原子の導入は一般的手法であるとしても、その効果は各 事例毎に評価されなければならない。

先行技術によれば、このアントラセンジオンのアザ類似体の場合、アントラセン ジオン骨格への窒素原子の導入は抗腫瘍活性を損なうことを明瞭に示している。

実際、アザ１換アントラセンジオンは、対応するアントラセンジオンより細胞毒 性が低いが、インビボでも活性も低い。

したがって、当業者であれば、より有効な抗腫瘍剤を得るために可能な方法とし て、アントラセンジオン骨格にペテロ原子を導入することは考えなかったであろ う。

多数の類似体から抗腫瘍剤ミドキサントロンを見つけるために、ネズミ白血病Ｐ ３８８の実験モデルを用いてスクリーニングが実施されたことはよ（知られてい る（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａ＋、、（１９７Ｂ）１、２９１−４）。したがっ て、このモデルは、少なくともこの種類の抗腫瘍抗生物質についてヒトでの抗腫 瘍活性の予想に役立つ。

その他の多くの臨床上有効な抗腫瘍抗生物質、例えばｍ−アムサクリンおよびド クソルビシンは、ネズミ白血病Ｐ３８８およびＬ１２１０で活性を有する。

のみならず、ミドキサントロンは、他の有意義な実験的腫瘍、例えばネズミのル イス肺癌およびＭＸＩヒト乳癌、において高い活性を示した。

我々は、本発明の化合物、６，９−ビス〔（アミノアルキル）アミノコベンゾ（ ｇ）インキノリン−５，１０−ジオンは、抗腫瘍剤として活性を有することを見 出した。この化合物は、ネズミの白血病Ｌ１２１０およびＰ２Ｓ５並びにルイス 肺癌並びにＭＸＩヒト乳癌に対して非常に有効である。

表Ｉ 先行技術化合物 表■１ ネズミＬＩ２１０白血病に対する先行技術化合物ｉおよびｌの抗ＩＩＩ瘍活性（ Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　（１９８５）２８．１１２４−１１２６）インビ トロ　インビボ Ｉ　Ｄｓｅ　Ｃｕ　ｇ／　ｍ　ｌ　）　用量（ｍｇ／ｋｇ）　Ｔ／Ｃ５ａ　Ｏ， Ｌ６　５０　１３０ ｉｂ　２．４　１００　有毒 ５ｃ　１．７ ｆ）−ａ　０．０８　３０　１５０ 位を種々の置換アミノ基で置換されたベンゾ（ｇ）フタラジン−５，ｔｏ−ジオ ン類似体は、顕著なインビボ抗腫瘍活性を有することが分かった。

本発明の化合物は、遊離塩基または医薬的に許容できるその塩の形である次の式 （Ｉ）を有し、 式中、 Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ１で、 Ｒ，およびＲ，（これは同一でも異なっていてもよし１）番よ、水素、（Ｃ，− Ｃ，・）−アルキル、フェニル、（Ｃ？　ＣＩ。）−アラルキル、又は（ｃｚ− ｃｔｅ）−アルキルであって少なくとも次の置の内の一つを含み、当該（Ｃｚ− ＣＩｏ）−アルキル鎖には場合によって１つまたは１つより多い酸素原子と１つ または１つよりんでいるものを意味する。

Ｒ１は水素、（ＣＩ−ＣＩｏ）−アルキル、７　ｓ　二／Ｌ／、（Ｃ？　Ｃ１＠ ）−アラルキル又は（Ｃｚ　−Ｃ＋。）−アルキルであって、１つまたは１つよ り多いヒドロキシ基および／または次の１式の基で置換されているものである（ ここでＲ４は（Ｃ７ＣＩ。）−アルキル、（Ｃ７Ｃｌｏ）−アラルキル又はフェ ニル）。

Ｒ，およびＲｃ（これらは同一でも異なっていてもよい）は、水素、（ＣＩ−Ｃ ＋　＊　）　７　／Ｌ／　キ／Ｌ／、（ｃｔ−ＣＩｏ）　７ラルキル、フェニル 又は１つまたは１つより多いヒドロキシ基で置換されたＣＣｔ−ＣＩｏ）−アル キル、Ｒ１およびＲｃの１つはに定義された通り）、またはＲ，およびＲｃは結 合している窒素原子と一緒になって、アジリジン環または５．６員芳香族もしく は非芳香族複素環（場合によっては１つまたは１つより多い・例えば窒素、酸素 および硫黄のような異種原子を含む）を形成している。

ｎおよびｍは、それぞれ別個に０または１および２の整数であるが、ｍおよびｎ は同時に０となることはできないことを条件としている。

本発明はまた、その単一鏡像体およびジアステレオマーだけでなく、式（１）の 化合物の互変異性形、ラセミ体およびジアステレオマー混合物にも関する。

化合物（１）を塩化可能で医薬的に許容されている酸の例としては、無機酸（例 えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、ピロ燐ａ２）または有機酸（例えば、酢 酸、プロピオン酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスパ ラギン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、または他の慣用的に用いられる＃）が ある。

化合物（１）においては、”フェニル”および”５−６員複素環”という用語は 、（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル基、ＣＦ、、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、アセ チルアミノ、ホルミルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシ、 メトキシおよびエトキシ基のような置換基を場合によって含むことができるフェ ニル環または複素環を指す。

少なくとも１個の酸素または窒素原子を含む５−６員環芳香族または非芳香族複 素環の好ましい例としては、ｌ−イミダゾリル、１−ピロリル、■−テトラヒド ロピロリル、■−ピラゾリル、１−アジリジニル、４−モルフオリニル、ｌ−ピ ペリジニル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニル、１−（４− ベンジル）ピペラジニル、４−（３−メトキシ）モルフオリニル、４−（３−シ アノ）モルフオリニルがある。

（Ｃ１ＣＩ。）−アラルキル基の好ましい例としては、ベンジルおよび４−メト キシベンジルがある。

化合物（１）で、Ｒ３およびＲ２の−っが、場合によって１個または１個より多 いヘテロ原子が介在する直鎖または分枝（Ｃｚ−Ｃ，、）−アルキル基である場 合、少なくとも２個の炭素原子は、好ましくは当該へテロ原子の間に存在する。

直談または分枝（Ｃ、−Ｃ＋。）−アルキル基の好ましい例は、メチル、エチル 、ｎ−プロピル、５ｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、ｊｌ　”％キシル、ｎ−ペンチルである。

特に好ましいものは、Ｒ＋が以下から成る群（式）がら選ばれる、置換（Ｃ，− Ｃ，。）−アルキル基である化合物（１）である。

一式、−（ＣＨ，）、−ＯＨの残基で、ここでｐは２がら４までの整数のもの。

一式、−（ＣＨ□）、−ＮＨ，の残基で、ここでｐは上記に定義したとおりのも の。

一式、（ＣＨｉ）−ＮＨ（ＣＨり−０Ｈ（７）残基で、ここでｐおよびｑはそれ ぞれ別個に２から４までの整数であるもｐは上記に定義した通りで、Ｒ４は（Ｃ Ｉ　Ｃ＆）−アルキルまたはフェニルであるもの。

一式、−（ＣＨ，）、ＮＲ，Ｒｃの残基で、ここでｐは上記に定義した通りで、 さらにＲ１およびＲｃは（ＣＩ−Ｃ＆）−アルキル基であるか、又は窒素原子と 一緒になってアジリジノ、ピロリジノ、モルフォリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチル ピペラジノ、Ｎ−ベンジルピペラジノ、ピペリジノ環を形成するもの。

ｍおよびｎは好ましくはｌであるもの。

−ＸはＯＨまたはＮＨＲ，・で、ここでＲｔは上記に定義した通りＲ９・と同じ 意味を有する。

本発明の好ましい化合物の具体例は、次のものである：６．９−ビス（Ｎ−（２ −ジメチルアミノエチル）アミノコベン７’（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオ ン、６．９−ビス（Ｎ−（２−アミノエチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン −５，１０−ジオン、６．９−ビス（Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノコベン ゾ″　（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン、６．９−ビス（Ｎ−（４−アミノ ブチル）アミン〕ベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン、６．９−ビス［ Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）アミノ］ベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０ −ジオン、６．９−ビス（Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル） アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン、６−　（Ｎ−（２−（２ −ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミノ）−９−（Ｎ−（２−ジメチルアミ ノエチル）アミノコベン７”（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン、６−　（Ｎ −（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミノ）−９−（Ｎ−（２− アミノエチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン、６−（Ｎ −（１，１−ビス（ヒドロキシメチル）メチル）アミノ）−９−（Ｎ−（２−ジ メチルアミノエチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン、６ −　［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ〕−９−（Ｎ−（２−アミノエ チル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，ＩＯ−ジオン、 ６．９−ビス（Ｎ−（２−（４−モルフオリニル）エチル）アミン〕ベンゾ〔ｇ 〕フタラジン−５，１０−ジオン、６．９−ビス（Ｎ−（２−（１−ピロリジニ ル）エチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン、６．９−ビ ス（Ｎ−（２−（１−アジリジニル）エチル）アミノコベンゾ（ｇ〕フタラジン −５，ＩＯ−ジオン、６．９−ビス［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アミノコ ベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン、６−　（Ｎ−（（２−オクソテト ラヒドロピランー４−イル）メチル）アミノ）−９−（Ｎ−（２−ジメチルアミ ノエチル）アミノコベンゾＣｇ）フタラジン−５，１０−ジオン、６．９−ビス （Ｎ−（２−（メチルカルバモイルアミノ）エチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタ ラジン−５，１０−ジオン、６．９−ビス（Ｎ−（２−（フェニルカルバモイル アミノ）エチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン、６−　 （Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノコ−９−ヒドロキシベンゾ（ｇ）フ タラジン−５，１０−ジオン・６−　（Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミ ノ）エチル）アミノコ−９−ヒドロキシベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジ オン。

Ｘが−ＮＨＲＩ基である本発明の化合物は、次の式（ＩＩ）の化合物を（式中、 Ｒ４は上記で定義した通り）、次の式（ＴＩＮ）の化合物と反応させ Ｈ，Ｎ−Ｒ，（Ｉ　Ｉ　Ｎ （式中、Ｒ８は、Ｒ３およびＲｔのいずれか、または場合によって存在するアミ ノもしくはヒドロキシ保護基を除去することによってＲ，およびＲ，に変換でき る基であってもよい）、次の式（Ｉ　ａ）の化合物を得て 続いてこれを以下の反応工程ａ）−Ｃ）の１つまたは２つ以上に付して製造する ことができる。

ａ）Ｒ，がＲ３およびＲ２と異なる場合、Ｒ，はＲ３およびＲ’ｚに転換され、 式（白の化合物が生成される。

ｂ）Ｒ，がＲ１およびＲ２として上記に定義された基の１つである場合、Ｒ８は 別のＲ１およびＲ２基に変換され、式（Ｉ）の別の化合物が生成される。

Ｃ）得られた式（１）の化合物の塩化および／または溶媒化、またはそれらの異 性体の分離。

または別に、Ｘ−ＮＨＲ，でＲｔがＲ５と異なる場合の化合物（１）は、弐（１ ］）の化合物を次の式（ＩＶ）の化合物の１当量と反応させて（式中、Ｒ１１は Ｒ，と同し意味を有するか、または、場合によって存在するアミノもしくはヒド ロキシ保護基を除去することによってＲ３に変換できる基である）、Ｈ宜Ｎ−Ｒ ”Ｉ　（ＩＶ） 次の式（Ｖ）の中間体を生成しく式中、Ｒ’ｌおよびＲ４は、上記に定義された 通り）、 これを次の式（Ｖｌ）の化合物と反応させ（式中、Ｒ”２は、Ｒ２と同し意味を 有するか、または、場合によって存在するアミノもしくはヒドロキシ保護基を除 去することによってＲ１に変換できる基である）、 ＨｌＮ−Ｒ’Ｚ　（Ｖ　Ｉ　） 次の式（Ｉ　ｂ）の中間体を生成しく式中、Ｒ’ｌおよびＲ２は上これを次の反 応工程ａ）−Ｃ）の１つまたは２つ以上に付して製造することができる。

ａ）Ｒ’＋およびＲ’ｚのいずれか、または両方がＲ６およびＲ２と異なる場合 、ＲＩ、およびＲ’ｚはＲ，およびＲｚに転換される。

ｂ）Ｒ”１およびＲ１８がＲ１およびＲ２と同しである場合、Ｒｌ、および／ま たはＲ１２は別のＲ，およびＲ２基に変換され、式（１）の別の化合物が得られ る。

Ｃ）得られた式（［）の化合物の塩化および／または溶媒化、またはそれらの異 性体の分離。

また別に、所望する場合には、Ｘが−Ｎ　ＨＲｚ基である化合物（１）は、次の 式（Ｖｌｌ）のロイコ化合物を式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物と反応させ、 続いて反応混合物の生成中に自然的酸化を行し１式（Ｉａ）の化合物を生成し、 これをさらに上記の工程の１つまたしよ２つ以上に付して、Ｘが−ＮＨＲｘ基で ある式（Ｉ）の化合物を得ることによって製造できる。

Ｘが一０ｆｆ基である化合物（１）は、アルカリまたしよアルカリ土類金属の水 酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩とともに中間体（Ｖ）を加水分解し、次の式（Ｉ　 ｃ）の化合物を生成しく式中、Ｒ’ｌは上記に定義した通り）、 この化合物を次の反応工程の１つまたは２つ以上に付すことによって製造するこ とができる。

ａ）Ｒ’、がＲ，と異なる場合、Ｒ’＋はＲ７に転換されＸが−ＯＨである化合 物（１）が得られる。

ｂ）　Ｒ’＋がＲ１と同じである場合、Ｒ’＋は別のＲ９基に変換され、Ｘが− ＯＨである式（Ｉ）の別の化合物が得られる。

Ｃ）得られた式（１）の化合物の塩化および／または溶媒化、またはそれらの異 性体の分離。

式（冊）の化合物は、下の模式図Ｉに示した多段工程によって得ることができる 。

模式図　Ｉ 化合物（Ｉ　Ｉ）とアミン（ＩＩＩ）との反応は、化学量論もしくは過剰量の化 合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の存在下に、溶媒（例えば、化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）それ自体 、ピリジン、ピコリン、キノリン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ“−テトラメチルエチレン ジアミン等、クロロホルム、塩化メチレン、１．１．１−トリクロロエタン等） の存在下で、場合によっては、無機塩基（例えば、アルカリもしくはアルカリ土 類炭酸塩または炭酸水素塩）または有機塩基（例えば、トリエチルアミンのよう なトリアルキルアミン）の存在下で、使用実験条件にしたがってＯ″Ｃから該溶 媒の還流温度の間で、数時間から数日の範囲の時間で実施できる。好ましくは、 該反応は、１モル過剰量のアミン（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の存在下で、化合物Ｎ　Ｉ）を 室温でピリジン中で反応させて実施する。

Ｘが−ＮＨＲ，基でＲ１がＲオと異なる式（１）の化合物を所望する場合は、化 合物（ｒ　Ｉ）を少なくとも同当量のアミン（ＩＶ）と反応させれば十分で、中 間体（Ｖ）が得られ、これを少なくともさらにもう同当量のアミン（ＶＩ）と反 応させることができる。またこの場合には、一般に反応はピリジン中で室温で実 施される。

ロイコ化合物（ＶＩＩ）の反応は（ロイコ化合物は、無機塩基、例えばアルカリ もしくはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、の存在下でアミン（Ｉ　Ｉ 　Ｉ）とともに、還元剤、例えば亜ニチオン酸ナトリウム、で還元することによ って化合物（ＩＸ）からその場で得られる）、化学量論または過剰量のアミン（ ＩＩＩ）を溶媒（例えばＣ，−Ｃ，アルコール、水またはその混合物）中で反応 させることによって実施できる。該反応は、０℃から該溶媒の還流温度の間で実 施できる。

式（Ｉ　ｃ）の化合物を生成するための、中間体（Ｖ）と７）Ｌ／カリもしくは アルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩との反応は、化学量論または過剰量の 水酸化物または炭酸塩を用いて、例えば水、Ｃ，−Ｃ，アルコールまたはその混 合物のような溶媒中で、０°Ｃから当該溶媒の還流温度の間で通常実施される。

該反応は好ましくはエタノール中で、水酸化ナトリウムを用いて還流温度で実施 される。

式（ｒａ）、（Ｉｂ）または（Ｉ　ｃ）の化合物に場合によって存在する、第一 もしくは第二アミン保１基またはヒドロキシ保護基の除去は、既知の方法にした がって、例えば式（Ｉａ）、（１’ｂ）または（Ｉ　ｃ）の化合物のエステルお よびアミドを有機もしくは無機酸もしくは塩基による加水分解、または、適切な 還元剤もしくは酸化剤（好ましい試薬は当然保護基の性質に依存する）による該 保護基の選択的切断によって実施できる。

式（ＴＩ）の化合物を製造する多段工程は、５．８−ジヒドロキシナフト（２， ３−ｃ）７−ｙ７−４．９−ジオ７（ＶＩＩＩ）を８０％ヒドラジンと室温で反 応させ、６，９−ジヒドロキシベンゾ（ｇ）フタラジン−５，ｌＯ−ジオン（Ｉ Ｘ）を生成し、これを式（Ｘ）のアルキル、アラルキルまたはアリールスルフ６ ．９−ジヒドロキシベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン（ＩＸ）とアル キル、アラルキルまたはアリールスルフォニルクロリド 過剰量のスルフォニルクロリドの存在下で、例え＆ｆクロロホＪしム、塩化メチ レン、１，１．１−トリクロロエタン、とリジン、コリジン、ルチジン等または その混合物のようなの溶媒中で、場合によって有機もしくは無機塩基の存在下、 またはショツテン−バウマン法にしたがって、室温から該溶媒の還流温度の間で 実施される。当該反応は好ましくはｐ−ｔ−ルエンスルフォニルクロリドを用い て、ピリジン中で室温で実施される。

化合物（Ｖｌｌｌ）は既知であり、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｓ、（Ｍ）（０９７ ９）。

３５１０−３５１８）に記載されたようにして製造できる。

化合物（ＩＩＩ）は市販されているが、また既知の方法によっても製造できる０ 式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のいくつかの化合物を製造す・るために役立つ教示は、Ｊ、　 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、（（１９５９）２４．８１８−８２０）；Ｊ、　Ｍｅｄ、 　Ｃｈｅｍ、［１９８０）皿、　１１２−１１７）；　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ ＋ｗ、（（１９８１）且。

１８４−１８９；　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏ＋＋ｎ、（（１９９０）　皿（１ ６）、　２５５９−２５６４）において見出すことができる。

本発明の化合物は、実験的腫瘍（例えばＰ３８８ネズミ白血病、Ｐ３ＢＢ／ＤＯ ＸＯドクソルビシン耐性Ｐ３８８ネズミ白血病、ルイス肺癌、ＭＸＩヒト乳癌、 ＬＯＶＯヒト結腸直腸腫瘍、Ｌ　ＯＶ　Ｏ／Ｄ　ＯＸ　Ｏドクソルビシン耐性ヒ ト結腸直腸腫瘍）をもつ動物に、医薬的に許容できる酸の塩の形で投与した場合 、又は当該化合物が遊離塩基として用いられるときは例えば１％クエン酸、５％ 乳酸のような静脈投与できる酸の溶液の形で投与した場合は、担体（水または生 理的食塩水）のみで処理したコントロール動物と比べ統計上著しい実験的腫瘍の 退縮を誘発する。誘発される退縮の活性は、用いた投与量（用量相関薬理効果） および投与形式（例えば、腫瘍移植後１日に１回投与または腫瘍移植後３．５． ９もしくは３．５．９．１４日目に反復投与）に正比例する０本発明の化合物は 、最大許容用量で投与した場合、同じ実験条件下で最大許容用量のドクソルビシ ンおよびミドキサントロンによってもたらされるよりも強い実験的腫瘍退縮を誘 発する。特に、本発明の化合物は、ドクソルビシンおよびミドキサントロンに耐 性を有する固形腫瘍の増殖を抑制するについて、コントロール薬剤よりもより顕 著な効果がある。

したがって、この利用可能な実験データは、本発明の化合物は以下の特色を有す ることを証明している。

一本発明の化合物は、動物の治療に有効な許容用量の範囲はミドキサントロンの それよりも著しく広いため、ミドキサントロンよりも高い治療指標を有する。

一本発明の化合物は、実験的血液腫瘍および固形実験腫瘍、例えばネズミ白血病 、ネズミ肺固形腫瘍、ヒト乳房固形腫瘍およびヒト結腸固形腫瘍の増殖を抑制す ることに有効である。

一本発明の化合物は、ドクソルビシンおよびミドキサントロン耐性（多剤耐性） の実験的固形腫瘍に対して有効である。

したがって、これらの特性により本発明の化合物を１日に体重１ｋｇにつき１ｍ ｇからおよそ０．４ｇの範囲の量で投与することによって、哺乳類の腫瘍の退縮 および／または治療のための治療組成物の活性要素として用いることができる。

およそ７０ｋｇの体重の患者に対して、２４時間につき活性化合物を１服用量と しておよそ７０ｍｇから３．５ｇを投与することから判断して、最適な結果を得 るための好ましい用量処方は、１日に体重１ｋｇにつきおよそ１．　０からおよ そ５０ｍｇであろう、この用量処方は、最適の治療応答を得るために調節するこ とができる０例えば、治療状況の要請に応じて数回に分けた用量を投与してもよ い、実施上の顕著な利点は、該活性化合物は、経口、静脈内、筋肉内または皮下 経路によって投与することができるということである。

式（１）の化合物を含む本発明の組成物は、白血病のような血液癌疾患、または 他の固形および非固形腫瘍（例えば肺癌、大腸癌、色素癌および乳癌）の治療に 用いることができる０本明細書中で用いられているように、腫瘍増殖の停止また は遅延は退縮または治療によってもたらされる。静脈注射用の適切な投与形態は 、無菌の生理的溶液である。筋肉内または腹腔的投与のためには、油性または水 性注射用調製物が適切で、一方、経口投与用に適切な形態は、例えばシロップ、 カプセル、錠剤等の液体または固形調製物である。

本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する。

裏隻■土 ０°Ｃで磁石スターラーで攪拌しながら、５．８−ジヒドロキシナフト（２，３ −ｃ）フラン−４，９−ジオン（２，１２ｇ）を、２０分かけて数等分に分けて 等分づつ８０％ヒドラジン水化物（１８ｍｌ）に加える０反応混合物を室温で１ ７時間攪拌しながら放置し、続いて、０℃に冷却しながら注意深＜６０ｍ１の６ ＮＨＣ１に注ぎ入れる。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、その後４０ｍ１ のＩＮ　ＮａＯＨに懸濁させる。この混合物を８０℃に１５分加熱し、室温まで 冷し、さらに微かに通気しながら１８時間攪拌しながら放置する。ｆｉ塩酸（３ ，１ｍ１）を添加し、さらに水（１５ｍｌ）で希釈したとき、赤色沈澱が得られ る。これを濾過し、最初に水で、続いて少しのメタノールで洗浄し、最後に乾燥 させて１．９８ｇの６．９−ジヒドロキシベンゾ（ｇ）フタラジン−５，ＩＯ− ジオンが生成される。

融点〉２２０°Ｃ，’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δニア、４７．３１２Ｈ；　１０ ，０７．ｓ、２Ｈ；　１２，６５．ｓ、２Ｈ，（ＤｔＯで交換可能）。

実施ｆｌ 窒素雰囲気下で、４−トルエンスルフォニルクロリド（２，６０ｇ）を数等分に 分けて等分づつ、無水ピリジン（１５ｍｌ）中の６．９−ジヒドロキシベンゾ〔 ｇ〕フタラジン−５，１０−ジオン（１，５０ｇ）の撹拌懸濁物に２分間で加え 、得られた混合物を室温で撹拌しながら２３時間放置する。その後、溶媒を減圧 下で蒸留し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｓ　ｉＯｘ　＋溶出液 ニジクロロメタン：酢酸エチルが２０：１）で精製し、６．９−ビス（４−トル エンスルフォニルオキシ）ベンゾ（ｇ）フタラジン−５，ｌＯ−ジオンの橙黄色 の結晶（１，５７ｇ）を得る。融点〉２３０℃（Ｃ）（Ｃ１ｓから）；’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δ：２．４７．ｓ、６Ｈ；　７，４０＋ｄ、４Ｈ；　７．６５ ．ｓ、２Ｈ；　７．９０．ｄ、４Ｈ：　９．８０゜ｓ、２Ｈ。

皇旌■工 Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１，０ｎ　１）を、無水ピリジン（１０ｍ ｌ）中の６，９−ビス（４−トルエンスルフォニルオキシ）ベンゾ（ｇ）フタラ ジン−５，１０ジオン（０，１６ｇ）の溶液に加え、生じた混合物を窒素雰囲気 下で攪拌しながら２４時間室温で放置する。減圧下で溶媒を蒸留した後、得られ た残留物をＣＨＣｌ３　（５０ｍｌ）に再溶解し、３％ＮａＨ（’Ｏｉ？Ｓ液（ ２Ｘ１５ｍｌ）で洗浄する。水層を捨てる。有機層をＮ　ａ　ＺＳ　Ｏａ上で乾 燥させ、減圧下で溶媒を蒸留した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ ー（Ｓ　ｉ　Ｏｚ　；溶出液：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン９ ５：４：１）で精製し、続いてジクロロメタン／ペンタンから再結晶化し、６゜ ９−ビス［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン −５，１０−ジオン（３６ｍｇ）を得る。融点１８８−１８９°Ｃ；　’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１３）　：　２，３５．　ｓ。

１２Ｈ；　２，６Ｂ、ｔ、４Ｈ；　３，５７．（１，４Ｈ；　７，３５．ｓ。

２Ｈ；　９，９５．ｓ、２Ｈ；　１１．４２．ｂｒ、ｔ、、２Ｈ（ＤｔＯで交換 可能）；　ＵＶ（ＨＣＩ　Ｏ，Ｉ　Ｎ）：λｓａｗ（ｎｍ）　＋　ＥＩ％（ｃｍ ）：２４５（４７５）；　２７９（３３７）；　３５１（１０６）；Ｈ，Ｐ、Ｌ 、Ｃ，：リフＣｌＣｌスフェア−１００ＲＰｌＢ（５μｍ）；溶出液：水／アセ トニトリル／ジオキサン（７０：２０：１０）中の１０ｍＭヘプタンスルフォネ ートナトリウム＋１０ｍＭＫ　Ｈ，Ｐ　Ｏ，、ｐＨ３（ＨｚＰＯｔ）；溶出液流 速：１ｍｌ／分；保持時間＝４．５０分。

１施■↓ 窒素雰囲気下で攪拌しながら、６．９−ジヒドロキシベンゾ（ｇ）フタラジン− ５，１０ジオン（６３ｍｇ）、亜ニチオン酸ナトリウム（９７ｍｇ）、および脱 気無水エタノール（７ｍｌ）中の無水炭酸水素ナトリウム（１７ｍ　ｇ　）の混 合物を、１．　５時間加熱して還流させる。続いて、■−アミノー３−ジメチル アミノプロパン（０，４３ｍ１）を加え、さらに１２時間加熱を続ける。溶媒を 減圧下で蒸留し、得られた残留物をクロロホルム（１５ｍｌ）に取り、室温で３ ０分、開放フラスコで攪拌しながら放置する。再び減圧下で溶媒を蒸留し、残留 物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ；溶出液：クロロホルム／メタノール ／トリエチルアミン９５：５：１）で精製する。６．９−ビス（Ｎ−（３−ジメ チルアミノプロピル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン（１ ５ｍｇ）の葵結晶が得られる；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｉ）　δ：　２．０１．ｍ 、４Ｈ；２．３５．ｓ、１２Ｈ；　２．５５．ｔ、４Ｈ；　３．５５．ｑ。

４Ｈ：　７．３６．ｓ、２Ｈ；９，９６．ｓ、２Ｈ；　１１，１５゜ｂｒ、ｔ、 、２Ｈ（ＤｚＯで交換可能）。

１旌１ 窒素雰囲気下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０，１１ｍ１）を、無水 ピリジン（５ｍｌ）中の６．９−ビス（４−トルエンスルフォニルオキシ）ベン ゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン（３００ｍｇ）の攪拌懸濁液に加え、０ °Ｃに冷却する。

０°Ｃで６時間後、反応混合物を室温まで温め、１７時間後、溶媒を減圧下で蒸 留し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯｚｉ溶出液：クロロホルム／ メタノール１００：５）で精製する。９−　（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル ）アミノ〕−６−（４−）ルエンスルフォニルオキシ）ベン７”（ｇ）フタラジ ン−５，１０−ジオン（１１Ｂｍｇ）の紫の結晶が得られる；’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１，）δ：２，４５．　ｓ、　９Ｈ：　２，７２゜ｔ、２Ｈ；　３，４７． ｑ、２Ｈ；　７，１７．ｄ、ＩＨ；　７，３２゜ｄ、２Ｈ；　７，４８．ｄ、Ｉ Ｈ；　７．８５．ｄ、２Ｈ；　９，６７゜ｓ、ＩＨ；　９，９５．ｓ、ＩＨ；　 １０，２５．ｂｒ、ｔ、、ＩＨ。

実ｌＩ汁ｊ 実施例５で述べた操作にならい、以下の化合物を調製する：９−　（Ｎ−（２− （２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（４−）ルエンスルフ ォニルオキシ）ベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン；９−［Ｎ　−（２ −ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）エチル）アミノ）−６− （４−）ルエンスルフォニルオキシ）ベンゾ〔ｇ〕フタラジン−５，１０−ジオ ン。

実施■ユ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチレンジアミン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ 　Ｃｏｍｍ、、　２０．２５５９．　（１９９０））（３４０ｍ　ｇ　）を、無 水ピリジン（５ｍｌ）中の９−　（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ） −６−（４−トルエンスルフォニルオキシ）ベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０ −ジオン（１９５ｍｇ）の懸濁物に加え、生じた混合物を窒素雰囲気下で攪拌し ながら５０°Ｃに８時間加熱する。溶媒を減圧下で７留し、残留物をカラムクロ マトグラフィー（Ｓ　ｔ　Ｏｘ　＋溶出液：クロロホルム／メタノール／トリエ チルアミン９５：４：１）で精製し、６−　（Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルアミノエチル）アミノ〕−９−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ア ミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，ＩＯ−ジオン（１２０ｍｇ）の青い結晶を 得る；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　１，５３．　ｓ、　９Ｈ；　２，３４゜ｓ 、６Ｈ；　２，７２．ｔ、２Ｈ；　３，５１．　ｑ、２Ｈ；　３．６０÷３．７ ８．ｍ、４Ｈ；　５，６０．ｍ、ＩＨ；　７，３０．ｄ、ＩＨ；７．５１．ｄ、 ＩＩ；　９，８５．ｓ、ＩＨ；　９．９６Ｓ、ＩＨ；１０．４０．ｂｒ、ｔ、、 ＩＨ；　１０，６３．ｂｒ、ｔ、、ＩＨ。

スＪＪ九ｌ 実施例３で述べた操作にならい、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチレ ンジアミンを用いて、６．９−ビス（Ｎ−（２−ｔｅｒＬ−ブトキシカルボニル アミノエチル）アミノコベンゾ［ｇ）フタラジン−５，１ｏ−ジオンの青い結晶 を得る。

融点２０９−２１０’Ｃ；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６　：　１，５５゜ｓ、 １８Ｈ；　３，５０．ｑ、４Ｈ；　３，７０．　ｑ、４Ｈ；　５，５０゜ｍ、２ Ｈ（ＤＺＯで交換可能）；　７．４９．ｓ、２Ｈ；　９，８５゜ｓ、２Ｈ；　１ １，６５．ｍ、２Ｈ（ＤｚＯで交換可能）。

上記化合物（２４５ｍｇ）の無水クロロホルム（２００ｍｌ）中の溶液を、沈殿 物生成が終わるまで気体ＭＣＩの気泡を通過させ、これを窒素雰囲気下で濾過し 、ジクロロメタンで洗浄し乾燥させて、１７５ｍｇの６．９−ビス（Ｎ−（２− （アミノエチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオントリヒド ロクロリドを得る。融点〉２２５°Ｃ；’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：３．３５ ．ｔ、４Ｈ；３，３５．ｂｒ、ｍ、４Ｈ；７．４０．ｂｒ＋ｓ、２Ｈ；　９，４ ３．ｓ、２ＨｅＵ、Ｖ、（Ｈ，Ｏ）：λ、、、（ｎ　ｍ）；Ｅ、／、（Ｃｍ）　 ：　２４５　（４５７）；２７９　（３００）；　３４２　（９５）；　６６９ 　（３３４）。

Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，：リフロスフェアー１００ＲＰ１８、溶出液＝２ｇ／Ｉのヘプ タンスルフォネートナトリウム水溶液／アセトニトリル／ジオキサン７５／２５ １５、Ｈｓ　Ｐ　ＯａでｐＨ３；溶出液流速：　１ｍｌ／分；λ＝２３０　ｎｍ 　；保持時間＝４．１３分。

皇族１ 氷水で冷却しながら、メタノール（０，５８ｍ１）中の６．９ＨＭＣＩ溶液をク ロロホルム（３０ｍｌ）中の６．９−ビス（Ｎ−（２−（ジメチルアミノエチル ）アミノコベンゾ（ｇ）フタランフ−５，１０−ジｔン（０，３８ｇ）ニ加える 。３０分後、この混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、得られた沈 殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、６，９−ビス（Ｎ−（２−ジメチル アミノエチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，ｌＯ−ジオントリヒドロ クロリド（０，３５ｇ）を得る。

裏腹■上ｌ 実施例３．４．７および８で述べた操作にならい、以下の化合物を調製し、これ を遊離塩基として分離する：６．９−ビス（Ｎ−（４−アミノブチル）アミノコ ベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン； ６．９−ビス（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラ ジン−５，ＩＯ−ジオン；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１，１２．ｔ、１２Ｈ ；　２．６０゜ｑ、８Ｈ；　２，７４．ｔ、４Ｈ；　３，５８．ｑ、４Ｈ；　Ｃ ３１゜ｓ、２Ｈ；　９，５５．ｓ、２Ｈ；　１１，２３．Ｌ、２Ｈ；６．９−ビ ス（Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミノコベンゾ（ｇ） フタラジン−５，１０−ジオン；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：２，９６．ｔ 、４Ｈ；　３．０７゜ｔ、４Ｈ；　３．５２．ｑ、４Ｈ；　３，８２．ｑ、４Ｈ ；　７，０５゜ｓ、２Ｈ；　９，５Ｂ、ｓ、２Ｈ；　１１，３０．ｂｒ、ｔ、、 ２ＨＨ６−（Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）アミノ）−９ −（Ｎ−（２−アミノエチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジ オン； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：２，９７．ｔ、２Ｈ；　３，０Ｂ、ｔ。

２Ｈ；　３．１７．ｔ、２Ｈ；　３，５５．ｍ、４Ｈ；３，８３．ｔ。

２Ｈ；　７，０２．ｄ、ＩＨ；　７，２５．ｄ、ＩＨ；　９，６２．ｓ。

ＩＨ；　９，８０．ｓ、ＩＨ；　１１，２１．ｔ、ＩＨ；　１１，３０゜ｔ、Ｉ Ｈ； ６−　（Ｎ−（１，１−ビス（ヒドロキシメチル）メチル）アミノ）−９−（Ｎ −（２−ジメチルアミノエチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，ＩＯ− ジオン；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：２．３７．ｓ、６Ｈ；　２．７０゜ｔ、 ２Ｈ；　３＋り’７．ｑ、２Ｈ；　３，８０÷３　＋　９２１ｍ、５　Ｈ；７． ２０．ｄ、ＩＨ；　７，３５．ｄ、ＩＨ；　９．６５．ｓ、ＩＨ；９＋８８．ｓ 、ＩＨ； ６．９−ビス（Ｎ−（２−（４−モルフオリニル）エチル）アミノコベンゾ（ｇ ）フタラジン−５，１０−ジオン；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　２．５３ ．ｍ、８Ｈ；　２．７８゜む、４Ｈ；　３．５Ｂ、ｑ、４Ｈ；　３，７５．ｍ、 ８Ｈ；　７．２９゜ｓ、２Ｈ；　Ｌ５Ｂ、ｓ、２Ｈ；　ＩＣ３０，ｂｒ、ｔ、ｔ ２ＨＨ６，９−ビス（Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノコベンゾ （ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１，８ ５．ｍ、８Ｈ；　２．６Ｂ。

ｍ、８Ｈ；　２．８Ｂ、ｔ、４Ｈ；　３，６３．Ｑ、４Ｈ；　７，２６゜ｓ、２ Ｈ；　９．５５．ｓ、２Ｈ；　１１．２５．ｔ、２Ｈ；６．９−ビス（Ｎ−（２ −（１−アジリジニル）エチル）アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０− ジオン；ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１，６２．ｓ、８Ｈ；　２，６０゜ ｔ、４Ｈ；　３．６９．ｑ、４Ｈ；　７，２Ｂ、ｓ、２Ｈ；　９，５７゜ｓ、２ Ｈ；　１１，３．１．ｔ、２Ｈ；６．９−ビス（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル ）アミノ）ベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０〜ジオン；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ １，）δ：２，０６．ｍ、４Ｈ；　３，５８゜ｑ、４Ｈ；　３，６３．ｔ、４Ｈ ；　４，３７．ｂｒ、ｓ、、２Ｈ；７．２９．ｓ、２Ｈ；　９，４５．ｓ、２Ｈ ；　１１，６０．ｔ、２Ｈ；６−　（Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ ）エチル）アミン）−９−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノコベンゾ （ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｘ）δ：　２， ３６．ｓ、６Ｈ；　２，６９゜ｔ、２Ｈ；　２，９９．ｍ、２Ｈ；　３．１０． ｔ、２Ｈ；　３，５５゜ｍ、４Ｈ；　３．７３．ｔ、２Ｈ；　７，２Ｂ、ｄ、Ｉ Ｈ；　７，５１゜ｄ、ＩＨ；　９，７０．ｓ、ＩＨ；　９，９３．ｓ、ＩＨ；　 １０．２５゜ｂｒ、ｔ、、ＩＨ；　１０，５１．ｂｒ、ｔ、、ＩＨ；６．９−ビ ス（Ｎ　−（３−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル〕ア ミノ〕ベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１Ｏ（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ）エチル〕アミノ〕ベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオン；６． ９−ビス（Ｎ−（２−メチルカルバモイルアミノ）エチル〕アミノ〕ベンゾ（ｇ ）フタラジン−５，１０−ジオン；６．９−ビス（Ｎ−（２−フェニルカルバモ イルアミノ）エチル〕アミノ〕ベンゾ（ｇ）フタラジン−５，ｌＯ−ジオン；裏 胤桝上土 実施例８および９に記載した操作にならい、開始生成物として適切な遊離塩基を 用いて、以下の化合物を調製する：６．９−ビス（Ｎ−（３−アミノプロピル） アミノコベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオントリヒドロクロリド；’Ｈ −ＮＭＲ（ＤｚＯ）δ：２，２５．ｍ、４Ｈ；　３．２５．ｔ。

４Ｈ’；　３，７Ｂ、ｔ、４Ｈ；　７，３０．ｓ、２Ｈ；　９，５７．ｓ。

２Ｈ； ６．９−ビス（Ｎ−（４−アミノブチル）アミノコベンゾ［ｇ］フタラジン−５ ，ｌＯ−ジオントリヒドロクロリド；’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）δ：２，１５．ｍ、 ８Ｈ：３，２７．ｔ。

４Ｈ；　３，７６、ｔ、４Ｈ；　７，２Ｂ、ｓ、２Ｈ；　９．５８．ｓ、。

２Ｈ： ６　（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ〕−９〜（Ｎ−（２−アミノエ チル）アミノコベンゾ〔ｇ〕フタラジン−５゜１０−ジオントリヒドロクロリド ； ’−ＮＭＲ（Ｄ！Ｏ）δ！　２，６０．ｓ、６Ｈ；　２，９０．ｔ、２Ｈ；３． ３１．ｔ、２Ｈ；　３，８５．ｍ、４Ｈ；　７，３２．ｄ、ＩＨ；７．４３．ｄ 、ＩＨ；　９．５０．ｓ、ＩＨ；　９．７１．ｓ、ＩＨ。

実［ ９５°エタノール（２ｍｌ）中の９−　（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ア ミノ）−６−（４−）ルエンスルフオニルオキシ）ベンゾ（ｇ）７タラジｙ−５ ，１０−ジオン（４６ｍｇ）の溶液に２０％ＮａＯＨ（０，１ｍ１）を加え、得 られた混合物を４時間５０°Ｃに加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を 小容量まで濃縮し、ＩＮ塩酸で中和し、塩化ナトリウムで飽和させてクロロホル ムで抽出する（５Ｘ４ｍｌ）、収集した抽出物を乾燥させ、減圧下で蒸留し、得 られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；？容出液：クロロホル ム／メタノール９５１５）で精製し、６　ＣＮ−（２−ジメチルアミノエチル） アミノコ−９−ヒドロキシベンゾ（ｇ）フタラジン−５，１０−ジオンを得る。

実施炎上主 実施例１２に記載した操作にならい、６−　（Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチ ルアミノ）エチル）アミノコ−９−ヒドロキシヘンゾ［ｇ］フタラジン−５，１ ０−ジオンを調製する。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、ＢＢ、ＧＢ、ＢＲ，ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、Ｒ○、　ＲＵ、ＳＤ、　Ｕ Ｓ （７２）発明者　メンタ、アーネスト イタリー国　２０１２６　ミラノ市　ヴイアエス、ウグツォーネ、５ （７２）発明者　トグネラ、セルジオ イタリー国　２０１２６　ミラノ市　ヴイアエス、ウグツォーネ、５

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．遊離塩基または医薬的に許容されるその塩の形態にある、次の式（Ｉ）の化 合物で、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ２で、 Ｒ１およびＲ２（これらは同じでも異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ１−Ｃ １０）−アルキル、フェニル、（Ｃ７−Ｃ１０）−アラルキル、次の置換基−Ｏ −Ｒｄ；▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼のうち少なくとも１つを含む（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキルで（当該（Ｃ２−Ｃ １０）−アルキル鎖は場合によって１つもしくは１つより多い酸素原子、式−Ｎ −Ｒａの１つもしくは１つより多い基が介在しており、さらに場合によって１つ もしくは１つより多い二重もしくは三重結合またはヒドロキシ基を含んでいる） 、 Ｒａは水素、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、フェニル、（Ｃ７−Ｃ１０）−アラ ルキル、１つもしくは１つより多いヒドロキシ基および／または次の式▲数式、 化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学 式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、 表等があります▼の基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキルで（ここでＲｄ は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ７−Ｃ１０）−アラルキル、フェニルであ る）、 ＲｂおよびＲｃ（これらは同じでも異なっていてもよい）は、水素、（Ｃ１−Ｃ １０）−アルキル、（Ｃ７−Ｃ１０）−アラルキル、フェニル、１つもしくは１ つより多いヒドロキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキル、Ｒｂまたは Ｒｃのいずれかが▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があり ます▼（ここでＲｄは上記に定義した通り）であるか、またはＲｂおよびＲｃは 、それらが結合している窒素原子と一緒になってアジリジン環または５−６員芳 香族もしくは非芳香族複素環を形成し、これは場合によって窒素、酸素および硫 黄のような１つもしくは１つより多い異種原子を含んでいて、 ｎおよびｍはそれぞれ別個に０または１および２の整数で、ただしｍおよびｎは 同時に０となりえないことを条件とする。
2. ２．請求の範囲１に記載された化合物であって、ここで、Ｒ１が以下から成る群 から選ばれる置換（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキル、−式、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨの 残基で、ここでｐは２から４までの整数である、 −式、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２の残基で、ここでｐは上記に定義した通りである 、 −式、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨの残基で、ここでＰおよびｑ はそれぞれ別個に２から４までの整数である、−式、▲数式、化学式、表等があ ります▼の残基で、ここでｐは上記に定義した通りで、Ｒｄは（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルまたはフェニルである、 −式、−（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃの残基で、ｐは上記に定義した通りで、Ｒｂお よびＲｃは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは、窒素原子と一緒になってアジリジ ノ、ピロリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−ベンジルピペラジノ、ピペリジノ 環をを形成する、−式、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学 式、表等があります▼の残基で、ｍおよびｎは好ましくは１である。
3. ３．ＸがＮＨＲ２である、請求の範囲１および２に記載の化合物。
4. ４．式がヒドロキシである、請求の範囲１および２に記載の化合物。
5. ５．式がＮＨＲ２である化合物（Ｉ）の製造方法であって、当該方法が、次の式 （ＩＩ）の化合物を▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここでＲｄは 上記に定義した通り）、次の式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ Ｈ２Ｎ−Ｒｘ（ＩＩＩ） （ここでＲｘはそれぞれ別個にＲ１およびＲ２の１つであるか、または、場合に よって存在するアミノもしくはヒドロキシ保護基を除去することによってＲ１お よびＲ２に変換できる基である）、次の式（Ｉａ）の化合物を生成し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）続いてこの化合物を、 ａ）ＲｘがＲ１およびＲ２と異なる場合、ＲｘをＲ１およびＲ２に転換し、式（ Ｉａ）の化合物を生成する、ｂ）ＲｘがＲ１およびＲ２のために上記に定義され た基の１つである場合、Ｒｘは別のＲ１およびＲ２基に変換され、式（Ｉ）の別 の化合物を生成することができる、 ｃ）得られた式（Ｉ）の化合物を塩化および／または溶媒化し、またはその異性 体を分離するという、反応工程の１つまたは２つ以上に付すことができる、上記 の工程を含む当該化合物（Ｉ）の製造方法。
6. ６．式がＮＨＲ２でＲ２がＲ１と異なる化合物（Ｉ）の製造方法であって、当該 方法が、式（ＩＩ）の化合物を次の式（ＩＶ）の化合物の１当量と反応させ Ｈ２Ｎ−Ｒ′１（ＩＶ） （ここでＲ′１はＲ１と両じ意味をもつか、または、場合によって存在するアミ ノもしくはヒドロキシ保護基を除去することによってＲ１に変換できる基である ）、次の式（Ｖ）の中間体を生成し ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（ここでＲ′１およびＲｄは上記に定 義した通り）、当該中間体を次の式（ＶＩ）の化合物と反応させ Ｈ２Ｎ−Ｒ′２（ＶＩ） （ここでＲ′２はＲ２と同じ同じ意味をもつか、または場合によって存在するア ミノもしくはヒドロキシ保護基を除去することによってＲ２に変換できる基であ る）、次の式（Ｉｂ）の中間体を生成することができ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）（ここでＲ′１およびＲ′２は上記 に定義した通り）、この中間体を、 ａ）Ｒ′１およびＲ′２のいずれかもしくは両方がＲ１およびＲ２と異なる場合 、Ｒ′１およびＲ′２はＲ１およびＲ２に転換される、ｂ）Ｒ′１およびＲ′２ がＲ１およびＲ２と同じである場合、Ｒ′１および／またはＲ′２は別のＲ１お よびＲ２基に変換され、式（Ｉ）の別の化合物を生成する、 ｃ）得られた式（Ｉ）の化合物を塩化および／または溶媒化し、またはその異性 体を分離するという、反応工程の１つまたは２つ以上に付すことができるもので ある、上記の工程を含む化合物（Ｉ）の製造方法。
7. ７．Ｘが−ＮＨＲ２である化合物（Ｉ）の製造方法であって、当該方法、が次の 式（ＶＩＩ）のロイコ化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）その後、該反応混合物の生成中に 自然酸化を行い式（Ｉａ）の化合物を生成し、この化合物を続いて、ａ）Ｒｘが Ｒ１およびＲ２と異なる場合、ＲｘをＲ１およびＲ２に転換し、式（Ｉ）の化合 物を生成する、 ｂ）ＲｘがＲ１およびＲ２のために上記に定義した基の一つである場合、Ｒｘは 別のＲ１およびＲ２基に変換され、式（Ｉ）の別の化合物を生成する、 ｃ）得られた式（Ｉ）の化合物を塩化および／または溶媒化し、またはその異性 体を分離するという、反応工程の１つまたは２つ以上に付すことができるもので ある、上記の工程を含む化合物（Ｉ）の製造方法。
8. ８．ＸがＯＨである化合物（Ｉ）の製造方法であって、当該方法が次の式（Ｖ） の化合物を加水分解して▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）次の化合物（ Ｉｃ）とし ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）（ここでＲ′１は上記に定義した通 り）、この化合物を、ａ）Ｒ′１がＲ１と異なる場合、Ｒ′１をＲ１に転換し、 Ｘが−ＯＨである化合物（Ｉ）を生成する、 ｂ）Ｒ′１がＲ１と同じである場合、Ｒ′１は別のＲ１基に変換され、Ｘが−Ｏ Ｈである式（Ｉ）の別の化合物を生成する、ｃ）式（Ｉ）の化合物を塩化および ／または溶媒化し、またはその異性体を分離するという、反応工程の１つまたは ２つ以上に付すことができるものである、上記の工程を含む化合物（Ｉ）の製造 方法。
9. ９．請求の範囲１から４の化合物を適切な賦形剤との混合物中に活性成分として 含有する医薬組成物。
10. １０．請求の範囲１から４に記載された化合物の抗腫瘍剤の製造のための用途。