JPH06505994A - 光学的純粋（ｓ）メトプロロールを含む組成物及び方法 - Google Patents

光学的純粋（ｓ）メトプロロールを含む組成物及び方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光学的純粋（Ｓ）メトプロロールを含む組成物及び方法リ メトプロロールはベーターブロッカ−（ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋｅｒｓ）として知 られる化合物の一般的種類に属する薬剤である。ベーターブロッカ−はベーター 選択的阻害剤であり、プロパノロール及びアテノロールなどの周知の市販製品を 含む。この薬剤の種類のいくつかは高血圧、狭心症及び心筋梗塞の処置に有用で あることが知られている。
メトプロロール（及び他のβ−ブロッカ−）の抗高血圧効果の機構ははっきり知 られていないが、機構に関する多くの可能性が提唱されており、それには：心臓 アドレナリン性神経の部位における外因性カテコールアミンの抑制；抹消血管へ の交感神経性流出を減少させる中枢効果；及びレニン活性の抑制が含まれる。
狭心症の処置におけるメトプロロールの有効性は、種々の運動レベルにおける心 臓の酸素要求度を減少させるその傾向に伴うと思われる。この効果は、心拍数、 血圧及び心筋収縮の速度と程度におけるカテコールアミン−誘起上昇の阻害から 生ずる。
メトプロロールは比較的選択的なβ−ブロッカ−であるとされている。
すなわちこれは心筋において支配的であるβ１アドレルセブターに選択的効果を 有する。しがしこの選択性は絶対的ではなく、メトプロロールは気管支及び抹消 筋肉組織に局在するβ２アドレルセプターへの活性も示刀 メトプロロールはラセミ混合物である。すなわちそれはエナンチオマーと呼ばれ る光学的異性体の混合物である。エナンチオマーは、１つの異性体が他方の立体 配置における鏡像であり、鏡像を重ねることができない点のみで異なる構造的に 類似の化合物である。この現象はキラリティーとして知られる。構造的に類似で はあるが、エナンチオマーは生物系において非常に異なる効果を有することがで きる：多くの場合１つのエナンチオマーが生物学的に活性であり、他方がほとん ど又は全く生物学的活性を持たない。
発明の概略 本発明は、治療的量の実質的に（Ｒ）エナンチオマーを含まないメトプロロール の（Ｓ）エナンチオマーを患者に投与することを含む、狭心症、心臓不整脈、高 血圧又は心筋梗塞を含む患者の心循環器性疾患の処置の方法に関する。方法は心 循環器性疾患の処置に有用でありなから：すべで又は部分的に（Ｒ）エナンチオ マーに伴う中枢神経系効果（疲労、めまい、短期記憶喪失、頭痛、悪夢及び不眠 ）；心循環器効果（徐脈、心臓圧迫（ｃａｒｄｉａｃ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ） 、冷え性（ｃｏｔｄ　ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ）、動悸、及び抹消水腫）；呼吸 器効果（息切れ、喘鳴、呼吸困難）、過敏性効果（掻痒症、発疹）：及びめまい 、性欲減退ならびに幻覚などの雑効果などの望ましくない副作用を軽減又は除外 する。ベーターブロッキング薬剤としては、これらの副作用を最小にもするベー ターブロッキング組成物を含むことが重要である。（Ｓ）異性体はこれらの所望 の特徴の両方を示すのでメトプロロールの（Ｓ）異性体を含む組成物は特に有用 である。
特に重要なＣは、高血圧又は狭心症と共に心不全にかがった患者の場合、さらに 徐脈によって起こる心臓圧迫及び心筋収縮度の低下がそれらの全体的状態を悪化 させる結果となり得ることである。これらの後者の効果はこの問題を示していな かった患者をも徐々に心不全に導き得る。
本発明の方法の場合、徐脈及び心筋収縮度の低下は、メトプロロールをラセミ混 合物として投与する場合より顕著でない。
本方法は高血圧、狭心症又は心筋梗塞を伴う心臓疾患の処置のための安全で効果 の高い方法を提供する。
発明の詳細な説明 本発明は、例えば高血圧、狭心症又は心筋梗塞の処置においてベーターブロッカ −に伴う多くの望ましくない副作用、すなわち中枢神経系効果、心循環器効果、 呼吸器効果及びめまい、性欲減退ならびに幻覚などの雑効果を起こすことなくベ ーターブロッキング活性を強化するための、（Ｓ）メトプロロールと呼ばれるメ トプロロールのＳ立体配置エナンチオマーのベーターブロッキング活性に基づく 。本方法の場合、実質的にその（Ｒ）エナンチオマーを含まない（Ｓ）メトプロ ロールを単独で、又は付属的処置における他の薬剤と組み合わせて心疾患、狭心 症又は高血圧などの心循環器疾患にかかった患者に投与する。本文で用いられる “（Ｓ）メトプロロール”は１−（イソプロピルアミノ）−３−［ｐ−（２−メ トキシエチル）フェノキシ］−２−プロパツールのＳ立体配置異性体、及び化合 物の酒石酸塩などの製薬学的に許容し得る塩を言う。
本文で用いられる“実質的に（Ｒ）エナンチオマーを含まない”という用語は、 組成物艷なくとも９０重量％の（Ｓ）メトプロロール及び１０重量％又はそａ下 の（Ｒ）メトプロロールを含むことを意味する。
本発明以前に、メトプロロールはラセミ混合物として投与されてきた。
しかし本発明の方法により（Ｓ）メトプロロールが実質的に（Ｒ）エナンチオマ ーを含まずに投与される。（Ｒ）メトプロロールは所望の治療効果を与えず、い くらかの患者の場合は有害な副作用に寄与する。従って（Ｓ）異性体の方が（Ｒ ）異性体よりずっと心臓活性が高（、（Ｒ）異性体の望ましくない副作用に伴う 活性を最小にするので、心循環器の用途では純粋な（Ｓ）異性体の使用が望まし い。
本発明の方法では狭心症、心臓不整脈、高血圧又は心筋梗塞などの心循環器疾患 の患者に（Ｓ）メトプロロールを投与する。例えば（Ｓ）メトプロロールは心臓 発作の後の患者に、又は高血圧の低下又は改善及び心拍数の調節のために、ある いは狭心症の症状の軽減のために治療的に投与される。別の場合（Ｓ）メトプロ ロールは心臓発作が起こる可能性を低下させるために予防的に投与することがで きる。
プロプラノロール及びある種の他のベーターブロッカ−と同様にメトプロロール は、循環系に入る前に肝臓によって実質的第１通過代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ 　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を受ける。投与された経口投薬量の約４０−５０％が 損なわれずに全身的循環に現れる。５ｈｅｔｔｙ　ａｎｄ　Ｎｅ１ｓｏｎ　（Ｊ 、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３１．５５−５９．１９８８）はメトプロロールの代謝 プロセシングの立体化学的特徴を研究し、−次代謝過程、ベンジルヒドロキシル 化が立体選択的に起こることを示した。メトプロロールの両エナンチオマーがヒ ドロキシル化され、新しいベンジル（１′）キラール中心に（Ｒ）立体配置を有 する代謝産物を形成すｆｉ（Ｓ）メトプロロールは（Ｒ）メトプロロールよりか なり高い立体選択性でヒドロキシル化される（新しいベンジル（１°）キラール 中心におけるＲ／Ｓ比は２６対９゜４）。
メトプロロールの第１通過代謝の程度が高いことにより、他の場合より経口経路 の場合に高投薬量の投与が必要である。従って本発明の１つの特徴は、（Ｓ）メ トプロロールエナンチオマーが十分に有力であり、そのような第１通過代謝を避 けるような手段（例えば経皮）で投与し、それにより必要な投薬量を実質的に減 少させて治療的に有効な範囲の全身的濃度を与えることができることである。ラ セミメトプロロールは実質的に高い投薬量が含まれるためにそのような形態で簡 単に投与することはできない。
そのような利点を与えるデリバリ−法には、経皮バッチ、局所的クリーム及び軟 膏、電気刺激経皮デリバリ−系及び計量注射（ｍｅｔｅｒｅｄ　１ｎｊｅｃｔｉ ｏｎ）デリバリ−系が含まれるがこれらに限られるわけではない。
薬剤投与の他の可能な経路は経口的、皮下又は他の注射、静脈内、非経口的、直 腸内、又は持続性放出法、例えば（Ｓ）メトプロロールを含む体内埋植溜を介し た経路である。薬剤が投与される形態（例えば粉末、錠剤、カプセル、溶液、乳 液）はそれが投与される経路に依存するであろう。投与されるべき薬剤の量は患 者に基づいて決定され、少なくとも部分的に患者の大きさ、処置するべき症状の 重度及びめられている結果に関する考慮に基づ（。一般に高血圧、狭心症又は心 筋梗塞の処置に十分な量の（Ｓ）メトプロロールが投与される。
ラセミメトプロロールは通常１日当たり１００−４５０ｍｇの投薬量で１回の、 又は分割キ勉た投薬で投与される。本発明の方法では、（Ｓ）メトプロロールの 投薬量は経口投与の場合１日当たり５０−３００ｍｇの範囲である。１日当たり ２−１００ｍｇ、好ましくは１日当たり５−２５ｍｇの範囲の投薬量は、第１通 過肝代謝を避ける方法により投与することができる。
本発明の方法の場合、（Ｓ）メトプロロールを１種類又はそれ以上の池の薬剤と 共に投与することができる。例えばチアジド−型利尿薬、ヒドララジン、ピラゾ リノ及びアルファーメチル　ドーパなどの他の抗高血圧剤を（Ｓ）メトプロロー ルの投与と共に、又は極めて近い時点で与えることができる。２種類（又はそれ 以上）の薬剤（（Ｓ）メトプロロール及び他の薬剤）を１つの組成物中で、又は ２つの別のものとして投与することができる。例えばそれらを１つのカプセル、 錠剤、粉末、液体などとして、又は個別の化合物として投与することができる。
（Ｓ）メトプロロール及び他の薬剤の他に特定の組成物に含まれる成分は、主に 組成物が投与される方法により決定される。例えば錠剤の形態で経口的に投与さ れる組成物は、薬剤の他に充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばカルボ キシメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン）、アジュバント、風味料、着 色剤及び被覆材料（例えばワックス又は可塑剤）を含むことができる。液体の形 態で投与される組成物は、薬剤及び場合により乳化剤、風味料及び／又は着色剤 の組み合わせを含むことができる。
一般に本発明の方法に従い、（Ｓ）メトプロロールは単独で、又は他の薬剤と組 み合わせて、心臓、中枢神経系及び呼吸器効果を含むベーターブロッカ−に伴う 望ましくない副作用を軽減又は避けながら高血圧、狭心症又は心筋梗塞の邸を軽 減又は改善することが必要な患者に周期状の種類及び重度、ならびに処置する患 者の身体的状態に依存する。
本発明を以下の実施例によりさらに例示する。この実施例はいかようにも本発明 を制限するものではない。
トルエン中のＲ−グリシドール及びトリエチルアミンの溶液を氷水（約５℃）で 冷却した。１０℃以下の温度を保ちなからｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリ ドを分けて加えた。添加の間に白色比＊（）リエチルアミンヒドロクロリド）が 形成された。混合物を室温で２２時間撹拌した。その後混合物を少量の酢酸エチ ルで希釈し、濾過した。固体残留物を酢酸エチルで十分に洗浄した。その後濾液 を蒸発乾固し、黄色油を得、それは放置及び冷却すると固体となった。旋光度が 変化しなくなるまで固体を酢酸エチル／ヘキサンから２回再結晶した。
ｐ−（Ｓ−グリンジルオキシ）−メトキシエチルベンゼンの製造（反応−η−： 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を氷−水を用いて約５°Ｃに冷却する。そ の後カリウムｔ−ブトキシドを加えて溶液を形成する。その後５−１０℃にて激 しく撹拌しながら乾燥ＤＭＦ中のｐ−ヒドロキシ−メトキシエチルベンゼンをゆ っ（り加える。その後得られた混合物を室温に温め、長時間撹拌してから氷−水 を用いて５℃に再冷却する。それからＤＭＦ中のＳ−グリシジルｍ−ニトロベン ゼンスルホネートをゆっくり加える。添加後、それを室温に温めながら混合物を 撹拌する。その後Ｎ　ａ　Ｈ２Ｐ　Ｏ４を用いて反応混合物を中性のｐＨに調節 する。混合物を濾過し、残留物をＤＭＦで洗浄する。合わせた濾液を真空中で濃 縮し、飽和ＮａＣ１溶液に５℃で撹拌しながら注ぐ。得られた固体を濾過により 集め、乾燥して標題化合物を湿った固体として得る。生成物はさらに精製するこ となく次の反応に用いる。
（Ｓ）メトプロロールの製造（反応３）：上記の反応からの湿った固体を水に加 え、その後イソプロピルアミンを加える。懸濁液を長時間加熱還流し、撹拌する 。反応をＨＰＬＣにより追跡する。その後反応混合物を室温に冷却し、蒸留によ り過剰のイソプロピルアミンを除去する。得られた混合物をその後ＮａＣ１で飽 和させる。その後ＮａＯＨの溶液を加え、ＮａＯＨが２％である混合物を形成す る。混合物を撹拌し、５℃に冷却し、濾過する。固体を水で洗浄し、真空中で乾 燥し、標題化合物を得る。
国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２１７／３２ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。
ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ Ｉ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. １．心循環器疾患の処置、及び同時にラセミメトプロロールに伴う望ましくない 副作用の軽減のためであり、処置が心循環器疾患を軽減する薬剤の製造のための 、実質的に（Ｒ）メトプロロールを含まない（Ｓ）メトプロロールの利用。
  2. ２．心循環器疾患が高血圧、心臓不整脈、狭心症又は心筋梗塞である、請求の範 囲１に記載の利用。
  3. ３．（Ｓ）メトプロロールの量がメトプロロール部分の約９０重量％以上である 、請求の範囲１に記載の利用。
  4. ４．（Ｓ）メトプロロールの量がメトプロロール部分の約９９重量％以上である 、請求の範囲３に記載の利用。
  5. ５．（Ｓ）メトプロロールの量が心循環器疾患の症状の軽減、改善又は除去、及 び同時にラセミメトプロロールに伴う望ましくない副作用の軽減又は除去に十分 な量である薬剤の製造のための、請求の範囲１に記載の利用。
  6. ６．最高約３００ｍｇの（Ｓ）メトプロロールを含む単位投薬形態の薬剤の製造 のための、請求の範囲１に記載の利用。
  7. ７．（Ｓ）メトプロロールが、経皮バッチ、局所クリーム、局所軟膏、電気刺激 経皮デリバリー系又は計量注射デリバリー系であるデリバリー手段中に存在する 薬剤の製造のための、請求の範囲１に記載の利用。
  8. ８．心循環器疾患の処置、及び同時にラセミメトプロロールに伴う望ましくない 副作用の軽減のためであり、処置が心循環器疾患を軽減する薬剤の製造のための 、（Ｓ）メトプロロール及び少なくとも１種類の追加の薬剤の利用。
  9. ９．追加の薬剤が抗高血圧剤である、請求の範囲８に記載の利用。
  10. １０．追加の薬剤がチアジド−型利尿薬、ヒドララジン、プラゾシン又はアルフ ァーメチルドーパである、請求の範囲９に記載の利用。
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