JPH0466477B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

フエニルアセトニトリル類は既知物質である
（DEPS1154810参照）。これに属するベラパミル
及びガロパミルは、抗不整脈剤及び冠動脈剤とし
て用いられている（ローテ・リステ1983参照）。
この化合物のフエニル核においてメトキシ基を水
素原子に交換すると無効の化合物となることも報
告されている（アルツナイミツテル−ホルシユン
グ31巻773頁1971年参照）。 本発明者らは、１，７−ジフエニル−３−メチ
ルアザ−７−シアン−８−メチル−ノナン及びそ
の生理的に容認される酸との塩が、低酸素組織障
害の保護処置に好適であることを見出した。 １，７−ジフエニル−３−メチルアザ−７−ジ
アン−８−メチル−ノナンは、その光学的対掌体
の形でも用いられ、これらはラセミ体を光学的不
斉酸と反応させ、得られたジアステレオマー塩の
混合物を分別し、こうして得られた塩から塩基を
遊離させ、そしてこれを所望により生理的に容認
される酸との塩に変えることにより得られる。 光学的不斉酸の例は、カンフアー−10−スルホ
ン酸、α−ブロムカンフアー−pi−スルホン酸、
カンフアー酸、メントキシ酢酸、酒石酸、マンデ
ル酸、α−メトキシ−α−トリフルオルメチル−
フエニル酢酸、０，０−ジアセチル−、０，０−
ジベンゾイル−及び０，０−ジ−４−トルオイル
酒石酸の光学的活性形である。 ジアステレオマー塩の分別は常法により、例え
ば分別結晶又はカラムクロマトグラフイにより行
われる。 ラセミ体分割はカラムクロマトグラフイによつ
て行うこともできる。このための光学的不斉の担
体材料としては、例えば次のものが用いられる。
光学活性のポリメチルアクリレート；アミノプロ
ピルシリカゲルに結合した２，４−ジニトロベン
ゾイルフエニルグリシン；アセチル化及び／又は
ベンゾイル化した横に架橋したセルロース；セル
ロース−トリベンジルエーテル及び／又はセルロ
ース−フエニルカルバメート。この場合はラセミ
体を前記担体材料のカラムに流すことにより、純
粋な対掌体が直接に得られる。 １，７−ジフエニル−３−メチルアザ−７−シ
アン−８−メチル−ノナン及びその対掌体と塩を
形成するに適する生理的に容認される酸として
は、好ましくは硫酸、燐酸、酒石酸、酢酸、こは
く酸、乳酸、くえん酸、アミドスルホン酸そして
特に塩酸があげられる。 １，７−ジフエニル−３−メチルアザ−７−シ
アン−８−メチル−ノナンの製造は既知の手段に
より、例えばα−イソプロピルベンジルシアニド
をＮ−（３−クロルプロピル）−Ｎ−メチルフエネ
チルアミンと反応させることにより行われる。 前記のように１，７−ジフエニル−３−メチル
アザ−７−シアン−８−メチル−ノナンは、低酸
素組織障害の保護処置にきわめて好適である。特
に心臓、脳及び腎臓における酸素欠乏は、虚血状
態又はシヨツク状態を起こし、それはしばしば持
続的欠損の原因となり死をもたらすこともある。
例えば手術のために行わねばならない器官の血液
供給阻止においても、低酸素障害は危険である。 １，７−ジフエニル−３−メチルアザ−７−シ
アン−８−メチル−ノナン（以下Ａと呼ぶ）の良
好な作用は、下記の実験により示される。 体重250〜300ｇの雄性ウイスターラツトを、チ
オブタバルビタール麻酔（100mg／KgKG i.p.）に
おいて酸素欠乏混合物を標準的に呼気させた（２
％O₂、98％N₂、７分間）。凍結停止法により心尖
を取り出し、0.6N過塩素酸を添加して機械的破
砕により砕解した。遠心分離したのち、上澄につ
いてクレアチン燐酸（ベルクマイヤ法、メトーデ
ン・デル・エンチマテイツシエン・アナリーゼ、
フエルラークへミー1974年２巻1825頁参照）、ア
デノシントリ燐酸（Biochem.Biophys.Acta
Amst.1巻292頁1947年参照）及びグリコーゲン
（Biochem.J.56巻1825頁1954年参照）を測定し
た。 供試物質は、麻酔前の及びそれに続く酸素欠乏
呼気の前の種々の時点で覚めている動物に適用さ
れた。心筋におけるアデノシントリ燐酸
（ATP）、クレアチン燐酸（CP）及びグリコーゲ
ン(G)の濃度の差を、供試物質で予備処置された動
物と未処置の低酸素症対照とを比較して％数で測
定した。 第１表によれば、心筋の低酸素性欠乏が５mg／
KgＡ経口の低い試験用量で明らかに抑制されるこ
とが、クレアチン燐酸、アデノシントリ燐酸及び
グリコーゲンについて示される。用量を増加する
と保護作用が上昇する。

【表】 第２表によれば、20mg／mgの良好な容認用量の
投与の２時間後に、パラメーターCP及びATPに
関しＡの長時間保護作用が明らかに証明され、そ
してこれが24時間まで保持されることが示され
る。

【表】 第３表は、心臓保護作用においてＡがベラパミ
ルより明らかに優れていることを示すものであ
る。Ａと比較してベラパミルは同用量及び４倍高
い用量において、低酸素症により起こされたCP、
ATP及びＧに関する心筋像の低下に対し、経口
投与の６時間後に認めうるほどの保護作用を有し
ない。

【表】 第４図は、Ａのラセミ体と光学的異性体との活
性比較を示すものである。両方の対掌体は別個の
試験において用量に応じた心臓保護作用を有す
る。左旋形の有効量は右旋性対掌体のそれより低
い。ラセミ体と比較すると（−）Ａは約２倍強
く、（＋）はラセミ体の約４分の１の活性を示す。

【表】 さらに意外にもＡは、ラツトに最大の心臓保護
作用を示す20mg／Kg経口の用量で、自発高圧ラツ
トの血圧（ピエゾ脈拍計により測定）及び心泊に
認めうる影響を与えないことが知られた（第５表
参照）。変動は重要ではない。したがつてＡは意
外にも血液動的中等用量において良好な心臓保護
性を有する（第２〜４表参照）。これに対しベラ
パミルは比較される用量において、心臓及び循環
系に対する既知の影響、例えば血圧降下及びAV
−伝達抑制を起こす。

【表】 刺激伝達障害誘発のおそれも、ベラパミルと比
較してＡは著しく小さい。AV−伝達への影響
は、そのために適する種類の犬について試験され
た。ベラパミル（0.4mg／Kg静脈内）では、すべ
ての試験動物においてAV−ブロツク度の発現
ならびにPQ−接続の強い延長を生ずる用量の５
倍の用量でも、Ａの場合はAV−伝達の損害が全
くない。したがつてＡは優れた心臓保護作用を有
しながら、ベラパミルよりも著しく大きい治療幅
を有する。 他の試験においても、Ａはベラパミルよりも良
好な調和性を示す。ベラパミルは麻酔した豚につ
いて0.2mg／Kg静脈内の用量において、予期され
る強いPQ−持続の増加ならびに心臓収縮（左心
室の最大の収縮期圧力上昇速度）の減少を起こ
す。これに対しＡは20倍用量の注射（４mg／Kg静
脈内）でも、これらパラメーターの認めうるほど
の変化を生じない。 ベラパミルと比較しての大脳低酸素症に対する
優れた保護作用は、マウスについても示すことが
できる。雌性マウス（NMRI−イバノバス、体
重24−26ｇ）を低酸素耐性を試験するため、ガラ
ス管にそれぞれ入れ、ロタメーターにより
N₂96.5％及びO₂3.5％からの混合ガスを４／分
の流速で導通した。混合ガスを導通しながら死亡
に至るまでの時間の測定を開始した。この試験に
おいて無効な比較化合物ベラパミルと比較して、
Ａ及びその対掌体（特に（−）Ａ）は用量に応じ
て３分後も生存する動物の数を増加した。すべて
の対照動物もベラパミルで予備処置された動物
も、３分後に死亡した。 第６表 マウスの低酸素耐性、供試物質を経口投与した
１時間後に試験。ED₅₀は示された用量において
呼吸不足動物の50％が生存していることを意味す
る。 物 質 ED₅₀mg／Kg Ａ 88 （−）Ａ 48 （＋）Ａ 100 したがつてＡは、高い経口適用可能性及び長い
有効期間により優れている。そのほかこれは特に
良好な認容性を有し、そして血圧降下を起こすこ
とがない。Ａによる器官保護作用の選択性は治療
上の確実性が大きいという利益も含んでいる。な
ぜならばこの物質は、損傷されたAV一伝達又は
不定血圧を有する患者にも危険なしに使用できる
からである。 Ａ及びその対掌体は特に次の適用症の処置に適
する。血行障害又は血液損失（出血性シヨツク）
による生体器官例えば心臓、脳及び腎臓の酸素欠
乏症、低圧性及び機能性の低酸素症（高山病、て
んかん及び心拍不整）；中毒；外傷性器官障害；
器官保護（心臓、脳及び腎臓の手術において）な
らびに移植。 本発明の化合物及びその対掌体は、普通のよう
に経口又は非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内等）
で投与される。用量は患者の年令、状態及び体重
ならびに適用法により異なる。通常は１日の用量
は経口投与で約１〜10mg／Kg体重、非経口投与で
約0.1〜１mg／Kg体重である。 本発明の化合物及びその対掌体は、固形又は液
状の普通のガレヌス投与形態で用いられる。その
例は錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、糖衣錠及び液剤である。これらは常法により
製造される。その場合は有効物質を普通の製剤補
助剤、例えば錠剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤
崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、
乳化剤、溶剤、遅延剤及び／又は抗酸化剤を用い
て加工する（ズツカーら著フアルマツオイテイツ
シエ・テクノギー・チーメ出版社1978年参照）。
こうして得られる投与形態は、有効物質を普通は
0.1〜99重量％の量で含有する。 実施例３で得られる化合物の経口適用時のラツ
テにおけるLD₅₀は1235mg／Kgであり、マウスに
おけるLD₅₀は504mg／Kgである。この化合物の死
亡することなく適用可能な最大適用量は、ラツテ
では1000mg／Kg、マウスでは215mg／Kgである。 実施例 １ （±）−１，７−ジフエニル−３−メチルアザ
−７−シアン−８−メチル−ノナン塩酸塩 撹拌器、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた三つ
口フラスコで、α−イソプロピルベンジルシアニ
ド15.9ｇ（0.1モル）をトルオール20mlに溶解す
る。この溶液に85％工業用粉末水酸化カリウム
29.5ｇ及びテトラブチルアンモニウムヨージド
0.3ｇを添加する。反応混合物を強く撹拌しなが
ら80℃に加熱し、この温度でトルオール20ml中の
Ｎ−（３−クロルプロピル）−Ｎ−メチルフエネチ
ルアミン21.2ｇ（0.1モル）の溶液を、反応温度
が85℃を越えないようにして滴加する。添加の終
了後85〜90℃で３時間撹拌する。次いで冷却した
反応混合物に水100ml及びトルオール100mlを添加
し、トルオール相を分離し、水で数回洗浄する。
乾燥し、溶剤を除去したのち、残留物30ｇを酢酸
エステル200mlに溶解し、さらにエタノール性塩
酸を添加する。15時間後に融点166〜168℃の塩酸
塩32ｇ（85％）を単離する。 実施例 ２ （±）−１，７−ジフエニル−３−メチルアザ
−７−シアン−８−メチル−ノナン ラセミ体の１，７−ジフエニル−３−メチルア
ザ−７−シアン−８−メチル−ノナン40.4ｇ
（0.12モル）及び（−）−０，0′−ジ−４−トルオ
イル−Ｌ−酒石酸48.5ｇ（0.12モル）を、イソプ
ロパノール400mlに加温下に溶解する。一夜後、
沈殿した結晶を吸引過し、エタノール−水混合
物（４：１）から２回再結晶する。測定値α²⁰ _/D＝
−70.5°（メタノール、ｃ＝10mg／ml）は、さらに
再結晶しても変わらない。この塩から遊離化され
た塩基は、α²⁰ _D＝＋20.4°（ベンゾール、ｃ＝10mg／
ml）である。 この塩基を酢酸エチル100mlに溶解し、エタノ
ール性塩酸を添加してPH３にする。酢酸エチル／
エタノール（４：１）から結晶させ、乾燥する
と、融点184〜185℃、α²⁰ _D＝＋11.3°（エタノール、
ｃ＝10mg／ml）の塩酸塩が15.6ｇ（70％）得られ
る。 実施例 ３ （−）−１，７−ジフエニル−３−メチルアザ
−７−シアン−８−メチル−ノナン 実施例２で得られた（−）−０，0′−ジ−４−
トルオイル−Ｌ−酒石酸を用いて沈殿を行つた母
液を、真空で蒸発乾固し、残留物を水中に移し、
炭酸カリウムを添加して塩酸を遊離させる。ｎ−
ヘキサンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶剤を留去すると、油状物20.4ｇが得られ
る。 この油状物及び（＋）−０，0′−ジ−４−トル
オイル−Ｄ−酒石酸24，２ｇ（0.06モル）を、イ
ソプロパノール200mlに加温下に溶解する。３時
間後に沈殿した結晶を吸引過し、エタノール−
水混合物（４：１）から２回再結晶する。この塩
の旋光度α²⁰ _D＝＋70.4°（メタノール、ｃ＝10mg／
ml）は、さらに再結晶しても変わらない。この塩
から遊離化変された塩基は、α²⁰ _D＝−20.4°（ベンゾ
ール、ｃ＝10mg／ml）である。 この塩基から実施例２と同様にして塩酸塩が得
られる。収量は16.8ｇ（75％）、融点は184〜185
℃、α²⁰ _D＝−11.3°（エタノール、ｃ＝10mg／ml）で
ある。 実施例 ４ 錠剤機を用いて常法により下記組成の錠剤を製
造する。 実施例１の物質 40mg とうもろこし殿粉 120mg ゼラチン 13.5mg 乳 糖 45mg エーロシル（顕微鏡的に微細な化学的純珪酸）
2.25mg じやがいも殿粉（６％糊状物） 6.75mg 実施例 ５ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。 実施例３の物質 20mg 芯物質 60mg 糖衣材料 60mg 芯物質は、とうもろこし殿粉９部、乳糖３部及
びルビスコールVA64（ビニルピロリドン−酢酸
ビニル共重合物60：40、Pharm.Ind.1962、586参
照）。糖衣材料は、しよ糖５部、とうもろこし殿
粉２部、炭酸カルシウム２部及びタルク１部から
成る。こうして製造された糖衣錠に、続いて耐胃
液性被覆を与える。 実施例 ６ 実施例３の物質10ｇを水5000mlに食塩を添加し
て溶解し、0.1N−NaOHでPHを6.0となし、血液
−等張溶液を製造する。この溶液各５mlをアンプ
ルに充填して減菌する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （±）−１，７−ジフエニル−３−メチルア
   ザ−７−シアン−８−メチル−ノナンならびにそ
   の対掌体及び生理的に容認される酸とのその塩。 ２ （＋）−１，７−ジフエニル−３−メチルア
   ザ−７−シアン−８−メチル−ノナンである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ （−）−１，７−ジフエニル−３−メチルア
   ザ−７−シアン−８−メチル−ノナンである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ （±）−１，７−ジフエニル−３−メチルア
   ザ−７−シアン−８−メチル−ノナンならびにそ
   の対掌体及び生理的に容認される酸とのその塩を
   含有する低酸素症治療剤。