JPH06506472A

JPH06506472A - イブプロフェン−鎮咳薬配合物

Info

Publication number: JPH06506472A
Application number: JP4510851A
Authority: JP
Inventors: シムズ，ロバート・テイー; スリブカ，ウイリアム
Original assignee: メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド; マクニール−ピー・ピー・シー・インコーポレイテツド
Priority date: 1991-04-01
Filing date: 1992-03-24
Publication date: 1994-07-21
Also published as: CA2107332A1; EP0577772A4; US5164398A; WO1992017177A1; EP0577772A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称イブプロフェン−鎮咳薬配合物発明の背景疼痛／炎症の治療に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が用いられており、この薬剤は風邪症状及び該症状に関連する疼痛の治療、管理及び緩和に有用である旨か知られている。

イブプロフェン［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸］は良く知られた、広く用いられるＮ５ＡＩＤである。最近、鏡像異性体（Ｓ）−イブプロフェンを単独で用いるとラセミ体イブプロフェンを用いた場合に比較して疼痛軽減の開始を早め、かつ鎮痛反応を強め得ることが判明した（例えば米［Ｉｉ１特許第４，８７７．６２０号参照）。

鎮咳薬（咳抑制剤）は風邪及び流行性怒冒状態に関連する咳症状の軽減に有用である。去痰薬は風邪及び流行性感冒に関連する上胸部充血の軽減に有用である。

イブプロフェンを鎮咳薬と配合することは開示されたが、風邪を引いた／′疼痛を覚える者が急速でかつ著しい軽減を必要とするにもかかわらず、疼痛の治療及び咳や風邪の症状の軽減に鎮咳薬と配合した（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩を用いることは考慮されてこなかった。

発明の詳細な説明本発明は、哺乳動物における疼痛及び炎症の治療並びに咳及び風邪症状の軽減に用いられる医薬組成物であって、（ｉ）（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩と鎮痛及び消炎有効量で含有し、か（ｉｉ）コディン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンもしくはこれらの物質の治療活性な立体異性体でその他の立体異性体を実質的に伴わないものまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中から選択された少なくとも１種の鎮咳薬を鎮咳有効量で含有し、更に場合によっては（ｉｉ）グアイコールスルホネート（ｇｕａｉｃｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、グアイフェネシン、グアイアコールもしくはテルピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中から選択された少なくとも１種の去痰薬分治療有効量で含有する組成物に係わる。

本発明はまた、疼痛及び炎症の治療を必要とする哺乳動物においてそのような治療並びに咳及び風邪症状の軽減を行なう方法であって、前記のような動物に（ｉ）（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない＜Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩を鎮痛及び消炎有効量で投与し、かつ（ｉｉ）コデイ〉′、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンもしくはこれらの物質の治療活性な立体異性体てその他の立体異性体を実質的に伴わないものまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中から選択された少なくとも１種の鎮吐薬を鎮咳有効量で投与し、更に場合によっては（ｉｉ）グアイコールスルホネート、グアイフエネシン、グアイアコールもしくはテルピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中から選択された少なくとも１種の去痰薬を治療有効量で投与することを含む方法の提供を目的とする。

本発明は、疼痛及び炎症の治療を必要とする哺乳動物においてそのような治療並びに咳及び風邪症状の軽減のための、早く始まり、かつ強い反応を引き出す方法であって、前記のような動物に（ｉ）（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩を鎮痛及び消炎有効量で投与し、かつ（ｉｉ＞コディン、ヒドロコドン、カラミフェン、力ｌレベタベンタン、デキストロメトルファンもしくはこれらの物質の治療活性な立体異性体でその他の立体異性体を実質的に伴わないものまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中がら選択された少なくとも１種の鎮吐薬を鎮咳有効量で投与し、更に場合によっては（ｉｉ）グアイコールスルホネート、グアイフェネシン、グアイアコールもしくはテルピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中から選択された少なくとも１種の去痰薬を治療有効量で投与することを含む方法の提供も目的とする。

本発明の組成物及び方法は、疼痛及び炎症の治療、または疼痛及び炎症のいずれか一方しか存在しなければ存在する方だけの治療を咳及び風邪症状の治療と同時に行なうのに用い得る。

“（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない”という語は、（Ｓ）−イブプロフェン対（Ｒ）−イブプロフェンの比が少なくとも９０：１０であることを意味すると理解されるべきである。鎮吐薬の立体異性体に関する゛実質的に伴わない ”という語は、鎮吐薬の治療活性な立体異性体対その他の全立体異性体の比が少なくとも９０：１０であることを意味すると理解されるべきである。

（Ｓ）−イブプロフェンの塩（こけ、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムなどのアルカリ土類金属との塩、あるいはまたマグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケルまたはコバルトといった他の金属との塩が含まれる、（Ｓ）−イブプロフェンの塩にはアミノ酸塩、特にリシン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩も含まれる。特に、上記組成物は（８）−イブプロフェン− （Ｓ）−リジン及び（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｒ）−りノン亡含有する。

鎮吐薬の塩には、リン酸塩、硫酸塩、重酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ニジシラー１・、クエン酸塩及び夕〉′ニジ酸塩が非限定的に含まれる。

（Ｓ）−イブブｌコフェンは米国特許第４，８７７．６２０号に開示された操作に従って製造ｉ、得る。イブプロフェンの金属塩は、水酸化物または炭酸塩をイブプロフェンと接触させれば得ることができる。イブプロフェンのアミノ酸塩はアミノ酸溶液をイブプロフェンと接触させることにより取得可能である。

鎮痛薬−鎮吐薬配合物に（Ｓ）−イブプロフェンを用いることによって、ラセミ体イブプロフェンを鎮吐薬と配合した場合に優る重要な利点が得られる。（Ｓ） −イブプロフェンはラセミ体イブプロフェンに比べて早期に疼痛軽減を開始し、その際軽減波も向上させる。これらの長所は、鎮吐薬が（Ｓ）−イブプロフェンの作用を相乗的に増強し得るので、（Ｓ）−イブプロフェン−鎮吐薬配合物において増大する。このことはこれまで観察されておらず、なぜなら当分野では（Ｓ）−イブプロフェン鏡像異性体を（Ｒ）−イブプロフェンの不在下に鎮吐薬と配合することが提案されなかったからである。更に、鎮吐薬は相乗作用によって鎮痛及び消炎反応の持続時間の延長も実現し得る。（Ｒ）−イブプロフェンの存在はこのような相乗効果と損ないかねない。

（Ｒ）−イブプロフェンの不在はまた、特に風邪、流行性感冒または咳の症状下に衰弱した患者にとって非常に有益である。風邪／流行性感冒／咳患者にとって特に有害となる恐れの有る、時にイブプロフェン投与に関連するアレルギー禁忌が（Ｒ）−イブプロフェンを含有しない組成物には存在しないが、または存在しても僅がであり得る。そのうえ、患者が（Ｒ）−鏡像異性体の反転または除去に代謝エネルギーを振り向ける必要が無くなる。

上記反転が行なわれないことにより、トリグリセリドを含むハイブリッド−イブプロフェンが生成して脂肪組織中に入り込むことが低減または阻止される。時にイブプロフェン治療に関連する腎臓への負担または毒性は、実質的に（Ｒ）−イブプロフェンを含有しない組成物においては僅がであるか、または存在しない。

不活性な鏡像異性体、特に（Ｒ）−イブプロフェンの不在は配合物の投与形態、特に徐放投与形態の寸法及び重量に関する重要な利点分もたらす。イブプロフェンの徐放投与のためには８００−１０００ｍｇの重量が必要であったのに対し、（Ｓ）−イブプロフェンの使用によって重量が６５０〜８００ｍｇに減少し、かつイブプロフェン−鎮咳薬配合物のためにより実用的な寸法の錠剤が実現する。

１回量の本発明組成物中に用いる（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩の有効量は、（Ｓ）−イブプロフェン量が５０〜８００ｍｇとなる量であり得る。好ましい（Ｓ）−イブプロフェン量は約１００〜４００翔ｇである。（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンなどの塩の量は、当該塩が有する（Ｓ）−イブプロフェンの量に基づいて決定する。本発明の組成物に用いる鎮咳薬は、コディン、ヒドロコドン、カルベタペンタン、カラミフェン及びデキストロメトルファンもしくはこれらの物質の治療活性な立体異性体でその他の立体異性体を実質的に伴わないものまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中がら選択する。

本発明の実施に有用な鎮咳薬の量は、特定の鎮咳薬毎に約１６から５０ｍｇまで様々であり得る。リン酸コディンなどの塩の量は、当該塩が有する鎮咳薬の量に基づいて決定する１本発明の実施に有用な去痰薬の量は、１日当たりの投与量で約１００〜１０００ｍｇであり得る。

本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、ドロップ剤、顆粒剤、液剤、鼻用噴霧吸入剤または懸濁剤の形態で投与し得る。経口投与のためには活性成分を、ラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、及び液状組成物の場合はエチルアルコールなどの薬剤学的に許容可能な稀釈剤と混合し得る。ＰｖＰ、澱粉、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アラビアゴムなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び蝋などの許容可能な結合剤も活性成分と混合し得る。必要であれば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びグアーゴムなどの崩壊剤、並びにドキュセートナトリウム加することも可能である。

活性成分を徐放製剤中に配合することもできる。徐放製剤は経口投与、皮膚投与、直腸投与または膣投与に用い得る。そのような徐放形態には、明確な放出比を示し、従って雉期及び長期軽減の実現においてより有益であり得る層状製剤も含まれる。

以下の実施例は本発明の詳細な説明するものであり、そのようなものとして、本明細書に添付した請求の範囲各項に提示した本発明を限定すると１做されるべきでない。

叉１ｊ１゜（ト）肚」］じ］郊Ｕ乱乙二公−１シンーＳ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン　３４２ｍｇリン酸コディン　３０−ｇＰＶＰ　１５ｇ＋ｇ＾ｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯＩ　４０ｍｇステアリン酸マグネシウム　４ｍｇＫ電」１Ｓ−イブプロフェン−３−Ｉシン−゛　、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジン　６８５饋ｇリン酸コディン　１００饋ｇＰＶＰ　３０ｍｇ Δｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯＩ　８０ｍｇステアリン酸マグネシウム　８ｓ＋ｇＭｅｔｈｏｃｅｌ　ＥＩＯＭＣＲ６６ｓ＋ｇＭｅｔｈｏｃｅｌ　ＫｌｏｏＭＬＶ　２００ｍｇＫま］１Ｓ−イブプロフェン−３−ＩＬに４二１　゛工ｌ　シル（Ｓ）−イブプロフェン −（Ｓ）−リシン　３４２＠ｇリン酸コディン　１２．ｇｑ、ｓ、シロ・ンプ　５１叉１」１− ５−イブプロフェン−１シン−゛（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン　３４２涌ｇデキストロメトルファン・臭化水素酸　１５鵬ｇＰＶＰ　１５論ｇ＾ｖｉｅｅｌ　ＰＦＩＩＯＩ　４０＋＊ｇステアリン酸マグネシウム　４■ｇＸ差」玉Ｓ−イブプロフェン−３−リシン−゛　、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン　６８５−ｇデキストロメトルファン・臭化水素＠　３０■ｇＰＶＰ　３０ｍｇ＾ｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯＩ　８ｋｇステアリン酸マグネシウム　８ｍＨＭｅｔｈｏｃｅｌ　ＥＩＯＭＣＲ６ｈｇＭｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ１００Ｍ１．Ｖ　２００ｍｇＫ墓１互上イブプロフェンー５二１シン−゛工１　シＩしくＳ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン　３４２＋ｇデキストロメトルファン・臭化水素酸　５ｍｇｑ、ｓ、シ計ンプ　５鎗１え施１ユＳ−イブプロフェン−゛　・（Ｓ）−イブプロフェン　４００糟ｇリン酸コディン　１００ｍｇ１’ＶＰ　３０ａ＋ｇ＾ｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯＩ　８０ｍｇステアリン酸マグネシウム　８ｍｇＮｅｔｈｏｃｅｌ　ＥＩＯＭＣＲ６ｋｇＭｅｔｈｏｃｅｌ　ＫｌｏｏＭＬＶ　２００ｍｇフロントページの続き（８１）指定−ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ。

ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＯ，ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＳ（７２）発明者　シムズ、ロバート・ティーアメリカ合衆国、ペンシルバニア・１８９２８、ホリコング、アンダーソン・ロード・５０８０（７２）発明者　スリブカ、ウィリアムアメリカ合衆国、ペンシルバニア・１９１１８、フィラデルフィア、メドウブルック・レーン・９４２５

Claims

【特許請求の範囲】

１．哺乳動物における疼痛及び炎症の治療並びに咳及び風邪症状の軽減に用いられる、単位用量での経口投与に適した医薬組成物であって、（ｉ）（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩を鎮痛及び消炎有効量で含有し、かつ（ｉｉ）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンもしくはこれらの物質の治療活性な立体異性体でその他の立体異性体を実質的に伴わないものまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中から選択された少なくとも１種の鎮咳薬を鎮咳有効量で含有し、更に場合によっては（ｉｉｉ）グアイコールスルホネート、グアイフェネシン、グアイアコールもしくはテルピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中から選択された少なくとも１種の去痰薬を治療有効量で含有する組成物。
２．イブプロフェンが（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン塩または（Ｓ） −イブプロフェン−（Ｒ）−リシン塩として存在することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
３．少なくとも５０ｍｇの（Ｓ）−イブプロフェンを含有することを特徴とする請求項２に記載の組成物。
４．鎮咳薬がコデインもしくはデキストロメトルファンまたはその薬剤学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
５．去痰薬がグアイフェネシンであることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
６．イブプロフェン−鎮咳薬配合物の投与形態の寸法及び重量を減少させる方法であって、（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩と、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンもしくはこれらの物質の治療活性な立体異性体でその他の立体異性体を実質的に伴わないものまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中から選択された少なくとも１種の鎮咳薬とを配合することを含む方法。