JPH06507149A

JPH06507149A - 抗菌剤として有用な７−置換−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸化合物

Info

Publication number: JPH06507149A
Application number: JP4500232A
Authority: JP
Inventors: シン　ラジェシュワー; シン　インダー　パル; ジョージトーマス; シン　マヤ　プラカシュ; ミケティシュ　ロナルド　ジョージ; ファティ−アフシャー　ラクシャンデー; ドアークセン　トーマス　ロジャー
Original assignee: シンファー　ラボラトリーズ，インコーポレーティッド
Priority date: 1990-12-05
Filing date: 1991-12-05
Publication date: 1994-08-11
Also published as: HU9301648D0; NO932033L; CA2099591A1; NZ240883A; AU666296B2; EP0561850A1; ATE194612T1; AU9021091A; FI932596A7; NO305479B1; FI932596A0; HUT64058A; EP0561850B1; DE69132314T2; NO932033D0; ZA919601B; WO1992010492A1; KR100196440B1; CA2099591C; DE69132314D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗菌剤として有用な７−置換−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− キノリン−３−カルボン酸化合物発明の背景包括的にフルオロキノロン類として知られる多くの臨床的に重要な抗菌剤が、発見されている。置換された１、４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸骨格を有しており、下記の一般的な構造式を有するキノロン類は、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー（Ｊ。

上記式中、Ｎ）　は、ピペラジニルまたは類似のものである。ベルギー特許第８９９３９９号は、下記式で示される１−シクロプロピル−７−ピペラジニルジヒドロキノリンカルボン酸化合物を開示している。

上記式中、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｙは、ＣＩ。

ＦまたはＣＨ３である。

日本特許第１７４３６７／１９８３、南アフリカ特許第８５０２３６９号、ヨーロッパ特許第１７２６５１号、第２２１４６３号、第１１９０８７号、米国特許第４５５６６５８号（１９８５年）およびジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅ　ｄ、Ｃｈ　ｅｍ、　）　１９９０゜３３　（１６４５ −１６５６）は、５位にアミノ基を有する下記の一般式で表される化合物を開示している。

上記式中、Ｒ１は、エチルまたはシクロプロピルである；Ｘは、ＣＨ，ＣＦまたはＣ−ＣＨ３である；Ｎ）　は、ピペラジニルまたは類似のものである。

下記の一般式で示される７−（３−アミノピロリジニル）キノロン類は、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー　１９８８．旦（１５９８−１６１１）　；ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー　１９９０．３３　（８４９−８５４）　；　Ｅ　Ｐ３４７８５１号、ＥＰ３６２７５９号、アブストラクツオブ　ザ　３０ｔｈ　インターサイエンス　カンファレンスオン　アンティマイクロバイアル　エイジエンツ　アンドキモセラピー、アトランタ（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆｔｈｅ　３０ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ａｔ１ａｎｔａ）　、１９９０年１０月２１−２４日、アブストラクト　Ｎα３９５に開示されている。

上記式中、Ｘは、Ｎ５ＣＨまたはＣＦである；Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、２，４−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルである：Ｒは、ＮＨ２、ＣＨＮＨ、ピロール、イミダゾール或いはピロリジン基である；Ｒは、−〇ＣＨ１ＣＨ３、Ｃ６Ｈ５または＝ＣＨ２である。

上記に開示された化合物のい（つかは、臨床的に有用である。しかしながら、病原菌株が耐性を高めるとともに、現用の抗菌剤はその効果を減少させるので、新たな抗菌剤を開発する必要が常に存在する。さらに、ある種の抗菌剤は、好ましからざる薬理的特性を示し、ヒトに対する重大な副作用を呈する。

本発明は、ある種の７−置換−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− キノリン−３−カルボン酸化合物が、感受性および耐性ダラム陽性菌に対して優れた活性を示し、またグラム陰性菌に対して温和な活性を示すという発見に基くものである。

本発明は、下記式で表される７−置換−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−キノリン−３−カルボン酸化合物を提供する：上記式中、Ｒは、ｃ　−ｃ　シクロアルキル基または）エニル基を示し、これらの基は、ハロゲン原子１個または２個で置換されていても良い；ドロキシ基またはアミン基を示す；Ｒは、水素、ヒドロキシまたはアミノを示す：２．４−１リアゾール−１−イル基、１．２．３．４−テトラゾール−１−イル基又は１．　２．　３．　４−テトラゾール−２−イル基を示し、これらのそれぞれは、ｃ−０アルキル、−ＣＯＯＨｌ−ｃＨ２ＮＨ２、アミノ基オヨヒフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していても良い；Ｘは、Ｎ、ＣＨ，Ｃ−ＦまたはＣ−〇ＣＨ３である；ｎは、０，１または２である；或いはは・　を形成していても良い。

好ましくは、０１〜Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルから選ばれる；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選ばれる；置換基を有していても良いフェニルは、フェニル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルから選ばれる。上記の置換されていても良い基は、塩素、臭素、フッ素またはメトキシ基により置換されていても良い。或いはそれらの医薬的に許容される塩。

本発明の化合物は、７−位のアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン部分（ｍｏｉｅｔｙ）が、１つまたは複数の不斉炭素原子を有するものを含み、光学的に活性な形態であり得る。従って、本発明は、Ｒ異性体、Ｓ異性体およびこれらの混合物を含む。本発明の化合物のい（っかは、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン部分（ｍｏｉｅｔｙ）上に２つの不斉炭素原子を有するので、異なる配置（即ち、シス−およびトランス−配置）を有する立体異性体として存在する。

この様な立体異性体およびこれらの混合物も、本発明化合物に包含される。

本発明の化合物は、感受性（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）および耐性ダラム陽性菌の双方に対して、優れた抗菌活性を示す。式■の化合物は、医薬的に許容される担体とともに製剤化した薬剤中の抗菌活性化合物として、使用可能である。

好ましい実施態様の記述一般的に、式Ｉの７−置換−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸化合物は、以下の様にして製造されるニ一般式ＩＩを有する化合物と一般式ＩＩＩを有する化合物とを後記の条件下に反応させる。

Ｌは、適切な脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）であり、塩素、臭素、フッ素、ｓ　Ｏ２Ｒ７（Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基または非置換または置換されたフェニル基）であることができる。式ＩＩで示される出発化合物は、公知の出発原料から標準的な手法またはその改良法により、製造できる。式ＩＩで示される種々の出発化合物は、公知であり、文献名とともに下記に示す：Ｊ、Ｍａｄ、Ｃｈｅｗ、ユ３．．　９０３　（１９８８）　Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　４，６６５，０７９Ｊ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅ！Ｉ１．　Ｊｕ、　９９　（１９８８１Ｊ、Ｍａｄ、Ｃｈａｍ、３ｊｌ、２コロ３　（１９８６）　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、ユＱ、５０４　（１９８））Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈａｍ、　Ｊｕ、　１６４５　（１９９０）Ｊ、Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ、ユニ、１６４５　（１９９０）　ＥＰ　０２２１　４６コＥＰ　０２２１　４６コ上記式中、Ｘは、窒素、またはＣ−ＦまたはＣＨまたはＣ−ＣＨまたはＣ−ＣＦ　またはＣ−０ＣＨ３である。

アゾール環が１．　２．　３−）リアゾールである式ＩＩＩの化合物の製造ルートの概要は、以下の通りである：ｖｖ上記において、Ｘ　は、水素またはヒドロキシである、Ｒ３は、水素またはヒドロキシまたはアミノ基である、Ｒ８およびＲ９は、水素、ｃ１〜ｃ４アルキル、Ｃ０ＯＨ。

ＣＨ２ＮＨ２、アミノまたはフェニルである、Ｒｌｏは、ベンジルまたはｔ−ＢＯＣ保護基である。

上記に示した化合物ＩＶと置換アセチレンとの反応は、アセトン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン或いはキシレンの様な適当な溶媒中で、高圧容器内でまたは常圧で行なわれる。反応は、通常室温乃至１５０℃、好ましくは６０〜１４０℃で２〜９６時間行なわれる。置換アセチレンは、通常、化合物ＩＶ　１モルに対シ、少すくとも１モル、好ましくは１〜１５モルの割合で使用される。

化合物ＶのＮ−保護基の脱保護は、塩酸、酢酸などの存在下における水素化によるか或いは鉱酸、例えばＨＣｌ５ＨＮＯ、ＨＳＯ、ＣＦ３ＣＯＯＨ或いはＣＨＣ０ＯＨによる加水分解により、メタノール、エタノール或いはプロパツールの様な溶媒中で行なわれる。通常、脱保護反応は、０〜１００℃の温度で、通常Ｏ〜４００Ｃで、１０分〜４８時間行なわれる。水素化反応は、通常Ｐｄ、Ｐｔ或いはＲｈの様な金属触媒の存在下に常圧乃至高圧下で行なわれる。

化合物Ｖとメタンスルホニルクロライド（ＭＳＣＩ）との反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適当な溶媒中で、トリエチルアミン、ＮａＨＣＯ３、Ｋ　Ｃｏ　、ＣｓＣ０、ナトリウムアルコキシド（ＮａＯＣＨ或いはＮａ０Ｃ２Ｈ５）、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキサイド或いはピリジンの様な塩基の存在下に行なわれる。−反応温度は、０〜１００℃の範囲、好ましくは０〜３５℃の範囲であり、反応時間は、は、通常、化合物ｖ　１モルに対し、少なくとも１モル、好ましくは１〜５モルの量的割合で使用される。

ＮＨＣ１，（ＮＨ）　Ｃｏ　、（Ｂｕ）４ＮＢｒなどの相間移動触媒（ｐｈａｓｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｃａｔａｌｙｓｔ）の存在下での化合物ＶＩとＮ　ａ　Ｎ　ａの様な金属アジ化物との反応は、ＤＭＦまたはＤＭＳＯの様な極性溶媒中で、或いは混合比４：１のＤＭＦ−Ｈ２Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏの様な溶媒混合物中で、行なわれる。反応温度は、室温から１８０℃の範囲であり、好ましくは４０〜１００°Ｃの範囲である。反応時間は、１〜４８時間の範囲であり、化合物ＶＩ　１モルに対し、金属アジ化物１〜５モルのモル比とすることが好ましい。

相間移動触媒は、金属アジ化物と同じ割合で使用される。

化合物ＶＩＩから化合物ＩＩＩへの変換の反応条件は、化合物Ｖから化合物ＩＩＩへの変換について述べたと同様である。

アゾール環が１．　２．　４−１−リアゾールである式ＩＩＩの化合物は、カリウム−１，２，４−トリアシライドとＮ−ベンズヒドリル−３−メシルオキシアゼチジンまたはＮ−ベンジル−３−メシルオキシピロリジンとの反応により、製造できる。Ｎ−保護基（Ｎ−ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ｇｒ。

ｕｐｓ）は、次いで、実施例Ｕ、　Ｖ、　ＷおよびＸに示すように、常法に従って、パラジウム−チャーコール（ｐａｌｌａｄｉｕｍ　ｏｎ　ｃｈａｒｃｏａｌ）を使用する接触水素化により、除去される。

アゾール環が１．　２．　３．　４−テトラゾール部分（ｍ。

ｉ　ｅ　ｔ　ｙ）である式ＩＩＩの化合物は、実施例ＪＪ、ＫＫおよびＬＬに示す様に、類似の手法により製造される。

ｎ−０（アゼチジン類）またはｎ＝２（ピペリジン類）である式ＩＩＩの化合物は、ｎ−１（ピロリジン類）である化合物と類似の方法により、製造される。

出発原料である化合物ＩＩおよびＩＩＩは、溶媒の存在下に高温または低温で、反応を完了させるに十分な時間反応させられる。反応条件は、式ＩＩの化合物の脱離基りの性質および化合物ＩＩＩの反応性に依存する。

反応は、好ましくは、ピリジン、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはピコリンの様なプロトン受容体の存在下に行なわれる。

この反応のために選択される溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＥ）、エタノール、メタノール、クロロホルム、メチレンクロライド、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの非反応性溶媒である。

これらの溶媒は、混合物としても使用可能である。

反応温度は、一般に約５０〜１５０℃の範囲である。化合物ＩＩとＩＩＩの好ましいモル比は、１：２．５〜５゜０である。反応時間は、一般に反応物の種類に依存して、通常４〜５０時間の範囲である。

式Ｉの化合物の他の製造方法は、下記に示すように、一般式ＩＩの化合物と式ＶＩ　Ｉ　Ｉの化合物とを反応させて式ＩＸの化合物を生成させた後、化合物ＩＸ中の脱離基Ｌ１を適当に置換されたアゾールにより置換する方法である。

上記において、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ＸおよびＬは、前記に定義した通りである。Ｌｌは、塩素、臭素、フッ素または５Ｏ２ＣＨ３または５０２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３（ｐ）から選ばれる適切な脱離基である。

式Ｉの化合物を製造するために、下記のスキームに示すように、式ＩＩの化合物を式ＸＩの化合物と反応させ、次いで置換アセチレン類と反応させるという他の代替的なプロセスを採用することもできる：上記において、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ８゜Ｒ９，ＸおよびＬは、前記に定義した通りである。式ＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応に際しての或いは時間、温度、モル比および溶媒は、前記の化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応について述べたものと同様である。

化合物ＩＸとトリアゾール類との反応に用いる反応温度、時間、モル比及び溶媒は、化合物ＶＩと金属アジド類（ＮａＮ　）又は（Ｃ４Ｈ９）　４Ｎ　Ｎ　ａとの反応について上述したものと同じである。化合物ＸＩＩと置換アセチレン類との反応に用いる反応温度、時間、モル比及び溶媒は、化合物ＩＶから化合物Ｖへの変換について上述したものと同じである。

本発明のピリド−ベンゾオキサジン化合物は、ミツチャー　（Ｍｉｔｓｃｈｅｒ）ら（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　３０．２２８３−２２８６（１９８７））により記載された式ＩＩのピリド−ベンゾオキサジン中間体を調製するための方法を用いて実施例４１．４２及び４３に説明されるように調製される。

本発明化合物は、薬学的に許容される酸付加塩及び／又は塩基塩のいずれも形成できる。塩基塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属を用いて、及び銀、亜鉛、コバルト及びセリウムのような重金属塩を用いて、及びコリン及びリジンのような有機アミン類を用いて、直接に又は生理学的に許容される担体と組合わせて、形成される。

薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸及び無機酸を用いて形成される。塩類は、遊離塩基を、例えばモノ又はジ塩を製造するのに十分な量の所望の酸又はアミンに、慣用の方法で接触させて調製される。

本発明化合物は、水和物の形態等を含む溶媒和した形でも、溶媒和していない形でも存在できる。一般的には、水和物の形態等を含む溶媒和した形態は、本発明の目的のためには、溶媒和していない形態と等価である。

式■の化合物は、抗菌剤として有用である。それは、イ５ａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）及びニス、ピロゲネス（Ｓ、ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ　）のような種々の感受性及びキノリン抵抗性のグラム陰性微生物に対して、インビトロで非常に有効であることが判った。本発明化合物のあるものについての更なる研究により、そのグラム陽性及びグラム陰性微生物に対するインビトロのＭＩＣ価に対して接種量（ｉｎｏｃｕｌｕｍ　５ｉｚｅ　）　、カチオン＋＋＋＋（Ｍｇ　、Ｃａ　）、及び血清による影響は無視できる程度であることが判った。

細菌の感染を受けているヒトの患者は、必要に応じて、しかし好ましくは薬学的に許容される担体又は希釈剤の存在下の、１又はそれ以上の本発明化合物の薬学的有効量をその患者に投与することにより治療できる。また、それは、薬学的に適合性のある結合剤及び／又は補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔｍａｔｅｒｉａｌｓ）を含有していても良い。活性物質は、その望ましい作用を損なわない及び／又はその望ましい作用を補う他の活性物質と混合することもできる。本発明による上記物質は、固体状又は液体状で、あらゆる経路、例えば、経口投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、皮下投与又は局所投与で、投与することができる。

固体状の製剤は、粉末、錠剤、調剤可能な顆粒（ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ　ｇｒａｎｕｌｅｓ）　、カプセル、カシェ剤、座剤及ヒ軟膏等を包含する。固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用する１又はそれ以上の物質であることができ、炭酸マグネシウム、マグネシウムステアレート、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を包含する。

液体状の製剤は、溶液、懸濁液及びエマルションを包含する。非経口的注入のための液体製剤は、生物的システム（等強性、ｐＨ等）に許容である限り、水又は水−プロピレングリコール溶液又は水−ポリエチレングリコール溶液等で良い。

経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要なら適当な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を加えて、調製することができる。経口使用に適した水懸濁液は、微粉砕した活性成分を水に、粘性物質即ち天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の周知の懸濁剤と共に分散することにより、製造できる。

製剤の投与単位中の活性化合物の量は、個々の適用や活性成分の効力に依存して変化する。個々の状況に対する適当な用量の決定は、当業者が適宜成し得る。薬学的製剤の用量は、一般的には、１日当り、患者体重１ｋｇ当り、式Ｉの化合物及びその塩０．　２〜１００ｍｇの範囲である。

好ましくは、この日用量は、１日当り、２〜４回に分けて投与される。

我々の発明は、以下の限定的でない実施例により、更に説明される。

実施例１エチル　６，８−ジフルオロ−１−（４−フルオロフエル）−７−［３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４−オキソ一キノリンー３−カルボキシレートエチル　１−（４−フルオロフェニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４− ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−　（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン塩酸塩（２５９ｍｇ、１．４ｍｍｏ　１）及びＤＢＵ　（３８４ｍｇ、２．５ｍｍｏ　ｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解させた溶液を、７５°Ｃで３時間加熱した。室温まで冷却し、更に１５時間撹拌した。分離した固体を濾過し、続けてアセトニトリルとエーテルで洗浄した。かくして得られた白色結晶固体を、真空オーブン（ｖａｃ−ｏｖｅｎ）中で４０℃で乾燥した。収量１３５ｍｇ、５６．７％。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）δ：１．　３５　（ｔ、３Ｈ）、２．　５０　（ｍ、２Ｈ）、３．７０　（ｍ、ＬＨ）、３．８５　（ｍ。

２Ｈ）、４．１０　（ｍ、ＬＨ）、４．３５　（ｑ、２Ｈ）。

５．２５　（ｍ、ＬＨ）、７．２０　（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．　６３　（ｄ、ＩＨ）、７．　７２　（ｄ、ＬＨ）、７．９０　（ｄｄ、ＬＨ）、８．２５　（Ｓ、ＬＨ）。

実施例２２０ｍ１ＮａＯＨ溶液（１５ｍｇのＮａＯＨを含む）及びＴＨＦ　（２０ｍｌ）中にエチル　６，８−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル−７−［３＝　（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−１゜４− ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレ−）　（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液を、９０°Ｃで３．５時間加熱した。ＴＨＦを留去し、分離した固体を加熱により水層に再溶解し、酸性化してｐＨ６，０とした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン（ｖａｃ−ｏｖｅｎ）中で４０ ℃で乾燥して、標記化合物を淡黄色固体（ｌｉｇｈｔ　ｙｅｌｌｏｗ　５ｏｌｉｄ）として得た。収量８９ｍｇ。

５２．６６％。融点３０３℃。

’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）δ：　２．８２　（ｍ、２Ｈ）、４゜１４−４．　６４　（ｍ、４Ｈ）、５．　７４　（ｍ、ＬＨ）、７゜３７　（ｍ、　２Ｈ）、　７．６０　（ｍ、　２Ｈ）、　８．２０　（ｄａ、ＩＨ）、８．５４　（ｄ、ＬＨ）、８．６５　（ｄ、ＩＨ）、９．　０３　（Ｓ、ＬＨ）。

実施例３エチル　１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−［３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル　１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（９１ｍｇ、０゜５ｍｍｏ　ｌ）　、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン塩酸塩（２５９ｍｇ、１．５ｍｍｏ　ｌ）及びＤＢＵ　（３８０ｍｇ、２．５ｍｍｏ　１）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に含む混合物を、還流下２時間加熱し、室温まで冷却し、更に１８時間撹拌し、水で希釈した。未反応の出発物質をクロロホルムで抽出して除去した。水層を濃縮し、黄色のオイルを得た。収量１５０ｍｇ、（６２％）　。

　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）　δ　二　１．　３　（ｔ、３Ｈ）、２．　５　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．９　（ｍ、　４Ｈ）　、　４．４　（ｑ。

２Ｈ）、５．３　（ｍ、ＬＨ）、７．３　（ｍ、４Ｈ）、？。

８　（ｄ、ＬＨ）　、　８．０　（ｄ、ＩＨ）　、　８．４　（ｓ、ＬＨ）実施例４エチル　１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３（Ｓ）−（１，２，３− トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボキシレートエチル−７−クロロ−１− シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏ、１）を、３０５ｍｇ　（２ｍｍｏ　ｌ）のＤＢＵの存在下に、８ｍｌピリジン中で３５０ｍｇ　（２ｍｍｏ　１）の３　（Ｓ）　−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩と、８Ｏ−９０Ｃで、６時間、反応させた。次いで、反応を、室温で４日間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。次いで、残渣を、アルミニウム（中性、活性ＩＩＩ）で溶媒としてクロロホルムを用いてクロマトグラフし、収量８０ｍｇ　（２４％）の目的生成物を得た。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：３，４８　（Ｓ。

ＬＨ）、８．０５　（ｄ、ＬＨ）、７．７６　（ｄ、ＩＨ）。

７、　７．　１　（ｄ、ＬＨ）、５．　４６−５．３２　（ｍ、ＩＨ）、４．４６−４．２６　（ｍ、４Ｈ）、４．１５−４．０（ｍ、２Ｈ）、３．　５６−３．　４２　（ｍ、ＬＨ）、２．　７１−２．５７　（ｍ、２Ｈ）、１．４　（ｔ、３Ｈ）、１．２６−０．９５　（ｍ、４Ｈ）。

実施例５１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３（Ｓ）−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル　１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３（Ｓ）−（１，２，３− トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ、０゜１９ｍｍｏ１を、１６ｍ１の６Ｎ塩酸中、１００−１１０℃で１８時間加熱した。次いで、これを濃縮乾固し、メタノール−エーテルを加え、そして形成された固体を集めて、乾燥後の収量５５ｍｇ　（７３％）の目的生成物を得た。融点２６８−２７０℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　：９．２１（ｓ、ＬＨ）、８．７４　（ｓ、ＩＨ）、８．５８　（ｓ、ＩＨ）、８．２０　（ｄ、１１．４Ｈｚ、ＬＨ）、６．１４−５．８４　（ｍ、ＬＨ）、４．９４−４．３　（ｍ、４Ｈ）。

４、　１８−３．９５　（ｍ、　ＩＨ）、　３．１８−２．８　（ｍ。

２Ｈ）、１．６８−１．１８　（ｍ、４Ｈ）。

元素分析Ｃｌ８Ｈ１７ＦＮ６０３・１／２Ｈ２０；計算値：Ｃ７５４，９６，Ｈ，４，６１、Ｎ、２１．３５゜　実測値：　Ｃ，５４，６６；　Ｈ，４゜５１　；　Ｎ、２０．８５゜エチル　７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２４３ｍｇ、０．７８ｍｍ。

１）及びシス−３−アミノ−４−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン（３００ｍｇ、　１．　９６ｍｍｏ１）を、８ｍｌピリジン中で、室温で５日間互いに反応させた。次いで、溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、蒸発して０．２３ｇの粗製物を得、これを、中性アルミナ（活性Ｉ　Ｉ　Ｉ）で溶媒として４％メタノール／クロロホルムを用いて精製し、収量２００ｍｇ　（６０％）の目的生成物を得た。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：３．５　（Ｓ、ＩＨ）　、８．　１２　（ｄ、ＩＨ）、７．　８２　（ｓ、ＩＨ）、７゜７６　（ｓ、ＬＨ）、５．　３−５．　１５　（ｓ、１Ｂ）、４゜５５−４．　００　（ｍ、６Ｈ）、３．８５−３．　６２　（ｍ。

ＩＨ）、３．　５８−３．４　（ｍ、ＬＨ）、１．４３　（ｔ。

３Ｈ）、１．３２−０．９４　（ｍ、４Ｈ）。

実施例７７−［シス−３−アミノ−４−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩エチル　７−［シス− ３−アミノ−４−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏ　Ｉ）を、８ｍｌの６Ｎ塩酸と共に、１１０℃で１８時間加熱した。次いで、溶液を蒸発乾固し、残渣をメタノール−エーテルから結晶化して、収量１６０ｍｇ　（８５％）の目的塩酸塩を得た。融点２４０℃（分解）。　ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：９．２７　（ｓ。

ＩＨ）、９．０１　（ｓ、ＩＨ）、８．６６　（ｓ、ＬＨ）。

８．３　（ｄ、１１．６Ｈｚ、ＬＨ）、６．６４−６．４５（ｍ、ＩＨ）、５．　３５−４．　６６　（ｍ、５Ｈ）、４．　２０−４．０２　（ｍ、ＩＨ）、１．７−１．２　（ｍ、４Ｈ）。

値：　Ｃ，４６，７６、Ｈ，４，８０、Ｎ、２１．２　、　Ｃ１，７，６７゜実測値：Ｃ，４６，８５，Ｈ，４，３１、Ｎ、２０．６２．　Ｃ１，８，３６゜実施例８ｌ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−［３−（１，２，３ −トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４− オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸粗製のエチル　１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−［３ −（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−１．４ −ジヒドロー４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルポキシレ−１（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏ　ｌ）　、ＴＨＦ　（１５ｍｌ）　、ＮａＯＨ（２０ｍｇ、１．５ｍｍｏ　ｌ）及び水（１５ｍ　ｌ　）の混合物を、還流下３時間加熱し、冷却し、ＴＨＥを留去した。水溶液を酸性にし、沈殿した黄色の固体を水で洗浄し、真空オーブン（ｖａｃ−ｏｖｅｎ）中で５０℃で乾燥して、ｓＱｍｇの固体を得た。この固体をエーテルで洗浄して、純粋な化合物を得た。収量５０ｍｇ　（３５，７％）。

融点２５３℃（分解）。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）δ：２゜８５　（ｍ、２Ｈ）、３．　７０−４．　５０　（ｍ、４Ｈ，５゜８０　（ｍ、ＬＨ）、７．２０−（ｍ、２Ｈ）、７．６０　（ｍ。

ＬＨ）、８．２５　（ｓ、ＩＨ）、８．５７　（Ｓ、ＩＨ）。

８．６２　（Ｓ、ＩＨ）、９．２０　（Ｓ、ＩＨ）。

−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ、ｏ、４８６ｍｍｏ　１）　、ＤＢＵ　（１９０ｍｇ、１゜２５ｍｍｏｌ）及び３−　（１，２，３−）リアゾール−１− イル）ピロリジン塩酸塩（２１６ｍｇ、１．２５ｍｍ。

ｌ）をピリジン（８ｍｌ）中に含む混合物を、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水で処理した。分離した固体を濾過で集め、水及びアセトニトリルで洗浄し、淡褐色（ｌｉｇｈｔ　ｂｒｏｗｎ　）の固体を得た。収量７１ｍｇ（３８％）。融点２８４℃（分解）。　ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）δ：１．５　（ｍ、４Ｈ）、３．０　（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、４Ｈ）、４．６５　（ｂｓ、ＬＨ）、５．９　（ｂｓ。

ＬＨ）、７．　５　（ｄ、ＬＨ）、８．　２０　（ｄ、ＩＨ）、８゜６　（ｓ、ＬＨ）、８．　７　（（ｓ、ＬＨ）、９．　２　（ｓ。

ＬＨ）　。

１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１３８，５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏ　１）　、ＤＢＵ　（１９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏ　１）及び３−　（１，２，３−ｔ−リアゾール−１−イル）−ピロリジン塩酸塩（２１６ｍｇ。

１．２５ｍｍｏ　１）をピリジン（８ｍｌ）中に含む混合物を、７５−８０℃で２０時間加熱し、真空下ピリジンを除去した。残渣をアセトニトリルで希釈した。沈殿した固体をアセトニトリル、エーテルで洗浄し、４０℃で乾燥した。

収量６５ｍｇ（３３％）。融点２４４−２４６℃（分解）。

ＩＨＮＭＲ２５（ＴＦＡ）δ：　１．５　（ｍ、　４Ｈ）　。

２．８　（ｍ、２Ｈ）、４．５　（ｍ、４Ｈ）、４．７５　（ｂｓ、ＬＨ）、５．８　（ｂｓ、ＬＨ）、８．１５　（ｄ、ＬＨ）、８．６　（ｓ、ＬＨ）、８．　７　（ｓ、ＬＨ）、９．　２５（ｓ、ＩＨ）。

５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏ　ｌ）　、３−　（１゜２、　３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン塩酸塩（２９０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ　（２５５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）中に含む混合物を、１１０℃で２０時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、メタノールで希釈した。分離した固体を集め、メタノール、水及びアセトニトリルで順次洗浄した。オーブン中で４０℃で乾燥し、標記化合物を得た。収量１６８ｍｇ（６３％）。融点２７３．５−２７５℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）δ：１゜４０　（ｍ、４Ｈ）　、２．　９０　（ｍ。

ＬＨ）、４．４０　（ｍ、４Ｈ）、４．７５　（ｍ、ＬＨ）。

５．７０　（ｍ、ＩＨ）、８．５５　（ｄ、ＬＨ）、８．６８（ｄ、ＩＨ）、９．１５　（Ｓ、ＩＨ）。

実施例１２５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−Ｌ、唾ユニふ扉ニーＬ」ユヱＬ≦駈ユニ仁吐二炙譚島弦二上二仁■二ニー動≦聾」旦二辷ゴ１１ルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏ　１）　、３Ｓ−（１，２，３−１リアゾール−１−イル）−ピロリジン塩酸塩（２９３ｍｇ、１．６８ｍｍｏ　ｌ）及びジアザビシクロウンデカン（２５６ｍｇ、１．６０ｍｍｏ　ｌ）をビレッジ（２０ｍｌ）中に含む混合物を、１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノールで希釈し、分離した固体を濾過し、水及びアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を得た。収量１２０ｍｇ（４３％）。融点２７７−７８℃。　ＨＮＭＲ（ＴＦＡ） δ：１．３１−１．５８　（ｍ、４Ｈ）、２．９０　（ｍ、２Ｈ）、４．１５− ４．５４　（ｍ、４Ｈ）、４．７５　（ｍ、ＬＨ）、５．８６　（ｍ、ＬＨ）、８．５５　（ｄ、ＩＨ）、８．６９　（ｄ。

ＩＨ）、９．１５　（Ｓ、ＩＨ）。

実施例１３５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−［３Ｒ−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４−オキソ一キノリンー３−カルボン酸５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及び３Ｒ−（１，２，３−１−リアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩を用い、実施例１２に記載の方法と同様にして、調製した。収率４１％。融点２７９−２８０℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）δ ：　１．３１−１．４９（ｍ、４Ｈ）、２．９２　（ｍ、２Ｈ）、４．２−５．１（ｍ、４Ｈ）、４．７３　（ｍ、ＩＨ）、５．８２　（ｍ、ＩＨ）、８．　５６　（ｄ、ＩＨ）、８．　６８　（ｄ、ＩＨ）、９゜１０　（ｓ、ＩＨ）。

実施例１４５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６゜８−ジフルオロ−７− ［３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］　−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３カルボン酸５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６゜７．８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−キノリン−３−カルボン酸（２００ｍｇｓ　ｏ、５４ｍｍ。

１）　、３−　（１，２，３−１リアゾール−１−イル）−ピロリジン塩酸塩（２３１ｍｇ、１．２５ｍｍｏ　１）及びジアザビシクロウンデカン（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏ　１）をアセトニトリル（２５ｍｌ）中に含む混合物を、４５時間還流した。分離した固体を濾過し、アセトニトリル及びエーテルで洗浄して目的生成物１５０ｍｇ（５７％）を得た。融点３０７．５−３０９℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）δ：　２．８１　（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．５３　（ｍ、４Ｈ）、５．７３　（ｍ、ＬＨ）、７．１５−７．２３　（ｍ。

２Ｈ）　、７．　５９−７．　６６　（ｍ、ＬＨ）　、８．５２　（ｄ。

ＬＨ）、８．６２　（ｄ、ＩＨ）、８．８２　（ｄ、ＩＨ）。

８−ジフルオロ−７−［３Ｓ−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６゜７．８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍ。

１）　、３Ｓ−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びジアザビシクロウンデカン（１０２ｍｇ、０．６７ｍｍｏ　ｌ）をピリジン（１０ｍ　ｌ）中に含む混合物を、１１０℃で４０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ　）　した。分離した固体を濾過し、水、アセトニトリルで洗浄し、真空下４０℃ で乾燥した。収量８８ｍｇ（６７％）。融点３０２−３０４℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）δ：　２．　８２　（ｍ、　２Ｈ）　、４．　０−４．５３　（ｍ。

４Ｈ）　、５．７３　（ｍ、ＩＨ）　、　７．　１０−７．２３　（ｍ。

２Ｈ）　、７．　５５−７．　７０　（ｍ、ＬＨ）　８．　５２　（ｄ。

ＩＨ）、８．６２　（ｄ、ＩＨ）、ｓ、８２　（ｄ、ＩＨ）。

５−アミノ−１−２，４−ジフルオロフェニル）−６゜７．８−）リフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及び３Ｒ−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩を用い、実施列１５に記載の方法に従い、調製した。収率５７％。融点３０２．５−３０４℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）δ：２．８０−２．　９０　（ｍ、　２Ｈ）　、　４．　０５−４．３５　（ｍ、　３Ｈ）、４．５５　（ｍ、ＩＨ）、５．７３　（ｍ、ＬＨ）、７．０９−７．　２３　（ｍ、２Ｈ）　、７．　５５−７．　７０　（ｍ、ＩＨ）、８．　５３　（ｄ、ＬＨ）、８．　６２　（ｄ、　ＩＨ）、　８゜８２　（ｄ、ＬＨ）。

実施例１７７−［シス−３−アミノ−４−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏ　ｌ）及びシス− ３−アミノ−４−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏ　１）をピリジン（５ｍｌ）中に含む混合物を、Ｎ２下１１０℃で２−３時間加熱し、次いで室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水及びアセトニトリルで洗浄した。固体を真空下４０℃で乾燥した。収量４３ｍｇ　（６６％）。融点２４５−４７℃。　ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）δ：　１．　３−１．　８　（ｍ。

４Ｈ）、４．４−５．２５　（ｍ、６Ｈ）、６．４０　（ｍ。

８．９０　（Ｓ、ＩＨ）、９．４０　（Ｓ、ＩＨ）。

実施例１８５−アミノ−７−［シス−３−アミノ−４−（１，２，３−トリアゾール−１− イル）−ピロリジン−１−イルコー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及びシス　３−アミノ−４−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジンを用い、実施例１７に記載されたのと同様の方法に従って調製された。

収率：６５％、融点２７５−２７７℃、ＩＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　δ：１．３３− １．５０　（ｍ、４Ｈ）、４．３２−５．　１２　（ｍ、６Ｈ）、６．　３４　（ｍ、ＬＨ）、８．　６４　（Ｓ、ＬＨ）、８．　８９　（Ｓ、ＩＨ）、９．　１６　（Ｓ。

ＬＨ）。

実施例１９５−アミノ−１−（２′、４−ジフルオロフェニル）−６゜７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及び２五　３− アミノ−４−（１，２，３４リアゾール−１−イル）−ピロリジンを用い、実施例１３に記載されたのと同様の方法に従って調製された。

収率：６６％、融点２７９−２８１℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　δ：４．４８− ４．８２　（ｍ、４Ｈ）、５．０２（ｍ、ＩＨ）、６．２６　（ｍ、ＬＨ）、７．１７　（ｍ、２Ｈ）、７．６２　（ｍ、ＬＨ）、８．６　（Ｓ、ＩＨ）、８゜８２　（２ｄ、２Ｈ）。

実施例２０５−アミノ−７−［トランス−３−ヒドロキシ−４−（１゜−ジヒドロー４−オキソーキノリン−３−カルボン酸ピリジン中に５−アミノ−１−シクロプロピル −６，７゜８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３− カルボン酸（６３ｍｇ、ｏ、２１ｍｍｏ　１）トランス−３−ヒドロキシ−４− （１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０゜５２ｍｍｏｌ）及びジアザビシクロウンデカン（７９ｍｇ。

０．５２ｍｍｏ　ｌ）を含む混合物を１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水を用いて粉砕した。

分離された固体を濾過し、水及びアセトニトリルで洗浄し、そして減圧下４０℃ で乾燥した。収量：３５ｍｇ（４０％）；融点２６１−１６５．５℃。ＩＨＮＭＲ（ＴＦＡ）δ：　１．３３−１．５１　（ｍ、４Ｈ）、４．２４　（ｍ、２Ｈ）、４．６０　（ｍ、２Ｈ）、４．９２　（ｍ、ＬＨ）、５゜２０　（ｍ、ＬＨ）、５．　７９　（ｍ、ＩＨ）、８．　５９　（ｄ。

ＬＨ）、８．７８　（Ｓ、ＬＨ）、９．１５　（Ｓ、ＩＨ）。

実施例２１１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−メチル−７−［３−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−オキソキノリン−３−カルボン酸５０ｍｇ　（０，１６８ｍｍｏｌｅ）の１−シクロプロピル−５−メチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び３−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩（７９ｍｇ、０．　４２１ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、６４ｍｇ　（０，４２１ｍｍｏｌｅ）のＤＢＵ　（ジアザビシクロウンデカン）を添加し、溶液を窒素雰囲気下４６時間還流した。黄色溶液を濃縮乾固し、次いで残渣をアセトニトリル中に懸濁し濾過した。上澄みを蒸発乾固し、残渣に水を加え固体を回収した（３０ｍｇ、４３％）。融点２３２−２３４　Ｃ，、ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：　９．２６　（ｓ。

ＬＨ）　、８．　３７　（Ｓ、ＩＨ）　、５．７８−５．　５８　（ｍ。

ＬＨ）　、４．　８５−４．　１　（ｍ、５Ｈ）　、３．　０−２．　７（ｍ、５Ｈ）、２．６８　（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．１５　（ｍ、４Ｈ）　。元素分析　Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５０３　計算値；ｃ、　５８．７４．Ｈ，４，９３，Ｎ、　１６．３１　実測値；ｃ、５８．１４；Ｈ，５，０６；Ｎ、１６．０８゜ −イル］−１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸３　ｍ　ｌ乾燥ピリジン中１−シクロプロピル−６、７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．　１８ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を３−　（１，２，３−１リアゾール−１−イル）アゼチジン塩酸塩（７２ｍｇ、０．　４５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）と６８．５ｍｇ（０，４５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）のＤＢＵ存在下で８ｏ　ｃ　１６時間反応させた。そして黄色溶液を蒸発乾固し、水を残渣に加え、固体を回収及び乾燥し、収量６４ｍｇ　（９２％）の目的生成物を得た。融点３１５−３１６℃、１ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）、９．２６　（ｓ、、ＬＨ）、８．７５　（ｄ、１゜２Ｈｚ、ＬＨ）、８．６０　（ｄ、１．３Ｈｚ、ＩＨ）、８゜１０　（ｄ、１１．８Ｈｚ、ＩＨ）、６．３５−６．０　（ｍ。

ＬＨ）、５．８−５．１５　（ｍ、４Ｈ）、４．６５−４゜３　（ｍ、ＬＨ）　、１．　９−１．　３　（ｍ、４Ｈ）　。元素分析Ｃｌ８Ｈ１５Ｆ２Ｎ５０３　Ｈ２Ｏ計算値；ｃ、５３．　３３、Ｈ，４，２３；Ｎ、１７．２８　実測値、Ｃ，５３゜６８；Ｈ，４，２３；Ｎ、１７．　２８゜７−　［３−（１，２，４− トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸３　ｍ　ｌの乾燥ピリジン中に５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８− トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）及び１００ｍｇ　（０，５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の３− （１，２，４−１−リアゾール−１−イル）アゼチジン塩酸塩を含む懸濁液を、１５２ｍ、ｇ　（１ｍｍｏ　ｌ　ｅ）のＤＢＵの存在下で窒素下７５℃で一夜加熱した。次に懸濁液を蒸発乾固し、残渣に水を加え、固体を回収し、水を用いて洗浄し、乾燥して９５ｍｇ（９，４％）の目的生成物を黄色固体として得た。融点２９３−２９５℃、ＩＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　：　９．　７９　（ｓ、ＬＨ）、９．　１　（ｓ、ＬＨ）、８゜８８　（ｓ、ＬＨ）、６．　１２−５．　８８　（ｍ、ＩＨ）、５゜４５−５．　０５　（ｍ、４Ｈ）、４．　４４−４．　１６　（ｍ。

ＬＨ）、１．５３−１．１８　（ｍ、４Ｈ）、元素分析　Ｃｌ８Ｈ１６Ｆ２Ｎ６０３　計算値；ｃ、５３．７４．Ｈ，４゜０１　；Ｎ、２０．　８８　実測値；ｃ、５３．　６０．Ｈ，４゜０８；Ｎ、２０．９１゜１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−［３−（５−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４ −オキソキノリン−３−カルボン酸１０ｍ１ピリジン中１００ｍｇ　（０，３６ｍｍｏ　ｌｅ）の１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３− カルボン酸及び１６６ｍｇ　（０，９ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の３−（５−メチル−１゜２．３−）−リアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩に、１３４ｍｇ　（０，９ｍｍｏ　ｌ　ｅ）のＤＢＵを加え、得られた溶液を窒素下１２０℃で３日間加熱した。次いで非常に細かい懸濁物を濾過しそして上澄みを蒸発させて残渣を得た。これは水を添加すると結晶化した。固体を回収した（１１７ｍｇ）、融点１９９−２００℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ａ　）　’　ｓ、　７３　（ｓ、Ｌ　Ｈ）　、７．８３　（ｄ。

１３．７Ｈｚ、ＬＨ）、７．５　（ｓ、ＬＨ）、５．１−４゜９　（ｍ、ＩＨ）、４．４８−３．８８　（ｍ、５Ｈ）、２゜７７−２．４５　（ｍ、２Ｈ）、２．４　（Ｓ、３Ｈ）、１゜４−１．　１　（ｍ、４Ｈ）　、元素分析　Ｃ２ｏＨ１９Ｆ２Ｎ５０３Ｈ２ｏ　計算値；ｃ、５５．　４２．Ｈ，４，８８，Ｎ、１６．１６；　実測値；ｃ、５５．　６４．Ｈ，４，４９，Ｎ。

１５．７３゜実施例２５７−［３−（１，２，４−）リアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］− １．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸２　ｍ　ｌのピリジン中で１−シクロプロピル−５−メチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、　Ｃ１，１ｍｍ。

ｌｅ）　と、４０ｍｇ　（０，２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の３−　（１，２゜４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩とを、７０ｍｇ　（０，４５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）のＤＢＵの存在下９５℃で一夜反応させた。オレンジ色溶液を蒸発乾固し、残渣に水を加えた。オレンジ色固体を回収し、メタノールを用いて洗浄し収量１９ｍｇの粗生成物を得、さらにメタノールからの精製により収量１２ｍｇの目的生成物を得た、融点２０７−２１０℃。ＩＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　：　９．８１　（ｓ。

ＬＨ）、９．２７　（ｓ、ＩＨ）、８．７８　（ｓ、ＬＨ）。

５、　７５−５．　５５　（ｍ、ＬＨ）、４．　８３−４．　１２（ｍ、５Ｈ）、３−２．７　（ｍ、５Ｈ）、１．７−Ｌ　２（ｍ、４Ｈ）ｏ元素分析　Ｃ２ｏＨ１９Ｆ２Ｎ５０３Ｈ２０計算値；ｃ、５５．４３；Ｈ，４，８８；Ｎ、１６．１６実測値；ｃ、５５．７２．Ｈ，４，７３；Ｎ、１５．６５゜１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−メチル−７−［３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロ２ｍｌの乾燥ピリジン中、１−シクロプロピル−５−メチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、Ｏ，１ｍｍｏ　ｌ　ｅ）と３５ｍｇ　（０，２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の３−　（１゜２．３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩とを、窒素下３０．４ｍｇ　（０，２ｍｍｏ　ｌｅ）のＤＢＵの存在下で還流条件下で反応させた。溶媒を減圧下で除去し、オレンジ色の粘性油に水を加え、固体を回収し、さらにメタノールからの精製により、収量２０　ｍ　ｇの目的生成物を得また、融点２２８−２３０℃。　ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：９゜２８　（ｓ、ＬＨ）、　８．　６８　（ｓ、ＩＨ）、８．　５７　（ｄ。

１、　４Ｈｚ、ＩＨ）、　５．９−５．　７５　（ｍ、ＬＨ）、　４゜８８−４．　１４　（ｍ、５Ｈ）　、３．　１−２．　７２　（ｍ、５Ｈ）　、１．　７ −１．　２　（ｍ、４Ｈ）。

実施例２７５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロー−オキソキノリン−３ −カルボン酸２０ｍ１の乾燥アセトニトリル中、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２９８ｍｇ。

１ｍｍｏ　ｌ　ｅ）と４７０ｍｇ　（２，５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の３−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩とを、３８０ｍｇ　（２，５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）のＤＢＵの存在下で還流条件下窒素雰囲気下で２日間反応させた。次いで黄色懸濁液を蒸発乾固し、残渣に水を加えた。

黄色固体を濾過し、アセトニトリルを用いて結晶化を繰返し行い（３×）、未反応原料から生成物を分離した。乾燥後、２０Ｑｍｇの目的生成物を得た、融点２７１−２７２゜５°Ｃｏ’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　：９．１５　（ｓ、　ＩＨ）。

８．４　（ｓ、ＬＨ）、５．８−５．６　（ｍ、ＬＨ）、４゜８−４．　０５　（ｍ、５Ｈ）　、３．　０−２．　７　（ｍ、２Ｈ）　。

２．６７　（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．２　（ｍ、４Ｈ）。

Ｃ，５４，６７、Ｈ，４，８２，Ｎ、１９．１２　実測値；Ｃ，５４，９１；Ｈ，４，６９，Ｎ、１８．７６゜８ｍｌの乾燥ピリジン中、１−シクロプロピル− ６，７゜８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．　３６ｍｍｏ　ｌ　ｅ）と３−（４，５−ジメチル− １，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩（１８２ｒｎｇ、０．９ｍｍ。

ｌｅ）とを、１３７ｍｇ　（０，９ｍｍｏ　ｌ　ｅ）のＤＢＵの存在下で１１５０で５日間反応させた。少量の固体を濾過し、上澄みを蒸発乾固した。残渣に水と数滴のアセトニトリルを加えた。固体を回収し、乾燥後灰色固体として目的生成物１２５ｍｇ（８１％）を得た、融点２３０−２３２℃（分解）。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）＋８．７４（ｓ、ＬＨ）、７．８４　（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、ＩＨ）。

５、　０７−４．　８　（ｍ、ＬＨ）　、４．　４−３．　８５　（ｍ。

５Ｈ）、２．８−２．１４　（ｍ、８Ｈ，２，２９でシングレッド、６Ｈ）、１．４−１．０　（ｍ、４Ｈ）。

元素分析　Ｃ２□Ｈ２、Ｆ２Ｎ５０３１／２Ｈ２０計算値；Ｃ，５７，５２，Ｈ，４，８３，Ｎ、１５．９７　実測値；Ｃ，５７，６８，Ｈ，４，８１，Ｎ、１５．　６８゜実施例２９１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−［３−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピ１５ｍ１の乾燥ピリジン中、１−シクロプロピル−６゜７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３− カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏ　１ｅ）と２４９ｍｇ　（１，３３ｍｍｏｌ　ｅ）の３−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩とを、２０１ｍｇ　（１，３３ｍｍｏ　ｌｅ）のＤＢＵの存在下で窒素下１２０°Ｃで３日間反応させた。存在する少量の固体を濾過により取除き、上澄みを減圧下濃縮した。

水と少量のアセトニトリルを残渣に加え、灰色固体を回収し、乾燥して目的生成物１８０ｍｇ　（８２％）を得た、融点２１９−２２０°Ｃｏ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：８゜７３　（ｓ、ＬＨ）、７．８５　（ｄｄ、Ｊ＝１３．７，１゜９Ｈｚ、ＬＨ）、７．４２　（ｓ、ＬＨ）、５．４−５．３（ｍ、ＬＨ）、４．４ −３．７　（ｍ、５Ｈ）、２．７−２゜５　（ｍ、２Ｈ）、２．３７　（ｓ、３Ｈ）、１．４−１．０５　（ｍ、４Ｈ）　、元素分析　Ｃ２ｏＨ１９Ｆ２Ｎ５０３　計算値；ｃ、　５７．８３．Ｈ，４，５７，Ｎ、　１６．８６　実測値；ｃ、５７．８１．Ｈ，４，６０，Ｎ、１６．３１゜実施例３０５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］　−１，４−ジヒドロ− ４−オキソキノリン−３−カルボン酸３ｍｌの乾燥ピリジン中に、６０ｍｇ　（０，２ｍｍｏｌｅ）の５−アミノ−１ −シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び８０ｍｇの３−　（１，２，４−トリアゾール− １−イル）ピロリジン塩酸塩を含む懸濁液に、Ｎ２下１４０ｍｇ　（０，９ｍｍｏ　ｌ　ｅ）のＤＢＵを加え、懸濁液を９５℃で２２時間加熱した。得られたオレンジ色溶液を蒸発乾固し、水を残渣に加え、オレンジ色固体を回収し、メタノールを用いて洗浄し、乾燥後５０ｍｇ　（６０％）の帯黄色（ｙｅ　１１ｅｗｉ　ｓｈ）固体を得た、融点２４０゜３−２４２．　３　℃。　’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　二　９．　８　（ｓ。

ＩＨ）、９．　１４　（ｓ、ＩＨ）、８．　７７　（ｓ、ＬＨ）。

５、　７８−５．　５５　（ｍ、ＬＨ）、４．　７６−４．　１２（ｍ、５Ｈ）、２．　９−２．　６５　（ｍ、２’Ｈ）、１．６５−１．２　（ｍ、４Ｈ）、元素分析　Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ６０３計算値；ｃ、５４．８１；Ｈ，４，３６，Ｎ、２０．１７　実測値；ｃ、５４．　５２．Ｈ，４，４４，Ｎ、２０゜００゜実施例３１５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−３ｍ１のピリジン中に、７５ｍｇ　（０，２５ｍｍｏｌｅ）の５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−１リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び３−　（１，２，３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン塩酸塩（９９，７ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌｅ）を含む溶液を、９５ｍｇのＤＢＵ存在下で７５℃で一夜加熱した。得られた懸濁液を蒸発乾固し、残渣に水を加え、黄色固体を回収した（９９ｍｇ、９８％）、融点〉３３０℃（分解）。　ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：９，１　（Ｓ、ＩＨ）、８．７４　（ｓ、ＩＨ）、８．６　（ｓ、ＩＨ）、６゜２−５．９８　（ｍ、ＩＨ）、５．５５−５．０５　（ｍ。

４Ｈ）、４．４５−４．１５　（ｍ、ＬＨ）、１．６５−１゜２　（ｍ、４Ｈ）　。元素分析　Ｃｌ８Ｈ１６Ｆ２Ｎ６０３　計算値；ｃ、５３．７４；Ｈ，４，０１；Ｎ、２０．８８；実測値；ｃ、５３．　６３；Ｈ，３，９９，Ｎ、２０．　２０゜実施例３２１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−［３−ヱし２．４二上ニア’７ −２吋」ニイ互と炙譚昼受＝ニーイル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３ｍｌの乾燥ピリジン中に、１−シクロプロピル−６゜７．８−）リフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７０゜７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）及び３−　（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル塩酸塩（１００ｍｇ）を含む溶液に、窒素下で１５２ｍｇ　（１ｍｍｏ　ｌ　ｅ）のＤＢＵを加え、溶液を９５℃で一夜加熱した。次いでオレンジ色溶液を減圧下濃縮し水を残渣に加え、固体を回収し、乾燥し、収量５Ｏｍｇ（５０％）の灰色固体を得た、融点２１９゜７−２２０．７６Ｃ０’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　：９．８　（ｓ、　ＩＨ）、９．２９　（ｓ、ＩＨ）、８．７８　（ｓ、ＩＨ）、８．１１　（ｄ、Ｊ＝１２．　５．　ＩＨ）　、５．８５−５．　５８　（ｍ。

ＩＨ）、４．９−４．２　（ｍ、５Ｈ）、３．００−２．７（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．３　（ｍ、４Ｈ）、元素分析Ｃ１９Ｈ１□Ｆ　２　Ｎ　５０　ａ　計算値；　Ｃ，５６，８６、Ｈ。

４．２７．Ｎ、１７．４５　実測値；ｃ、５６．　８０；Ｈ。

４．４１．Ｎ、１７．４８゜実施例３３１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸メタンスルフェート２ｍｌのクロロホルム中に、１−シクロプロピル−６゜８−ジフルオロ−７−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１．４ −ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０゜０５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を溶解し、これに、クロロホルム中に入れた４ｍｌのメタンスルホン酸を加えた。形成された懸濁液を室温で５時間撹拌した。固体を回収し、乾燥器でよく乾燥した後に収量１２ｍｇの白色固体を得た、融点２０８゜５−２１０℃ 。ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　＋　９．５４（ｓ、ＬＨ）、８．７８　（ｓ、ＬＨ）、８．６４　（ｓ、ＩＨ）、７．８１　（ｄｄ、１３．８，２．３Ｈｚ、ＩＨ）、−、５，４７−５，３（ｍ、ＩＨ）、４．５−３．８　（ｍ、５Ｈ）、２．８８−２．５　（ｍ、５Ｈ，２，７でシングレット）、１．　４−１．　１　（ｍ、４Ｈ）。

元素分析　Ｃ２０Ｈ２１Ｆ　２　Ｎ　５０６Ｓ　”　Ｈ２０計算値；ｃ。

４６．６０．Ｈ，４，５０，Ｎ、１３．５９　実測値；ｃ。

４６．７５；Ｈ，４，３８，Ｎ、１３．５１゜実施例３４１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３ｓ−（１２，３−４リアゾール− １−イル）ピロリジン−１−イル］５０ｍｇ　（０，１５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）のエチル　６．７−ジフルオロ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートに、１ｍｌのフルオロホウ酸（水中に５０％）を加え、混合物を９０−１００℃で３時間加熱した。次いで溶液を水に注ぎ、固体を回収した（６０ｍｇ）。白色固体を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、この溶液に５２ｍｇ　（０，３ｍｍｏｌ）の３３−　（１，２，３−４リアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩及び４６ｍｇ　（０，３ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加えた。次いで混合物を９０℃で４２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて固体を回収した。この固体を８ｍｌの８０％メタノール中に溶解し、０．　２５ｍ１のトリエチルアミンを加えて４時間還流した。溶液を冷却し少量の粒子を濾過した。上澄みを蒸発乾固し、エタノールに残渣に加え、固体を回収し、エーテルを用いて洗浄し乾燥して収量ＩＱｍｇの目的生成物を得た、融点１９５−１９７℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　：９．３４　（ｓ、　ＬＨ）　、８．６８　（ｓ、ＬＨ）、、８．　５７　（ｄ、ＩＨ）、　８゜０９　（ｄ、１３．２Ｈｚ、ＩＨ）、５．９５−５．８（ｍ。

ＬＨ）、４．８５−４．３　（ｍ、４Ｈ）、４．２−４．０（ｍ、ＬＨ）、３．　７９　（ｓ、３Ｈ）、３．　１−２．　７（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．１　（ｍ、４Ｈ）。

実施例３５１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１，２゜３−トリアゾール− １−イル）ピロリジン−１−イルコー８−メトキシー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−実施例３４に記載の方法により、エチル６．７−ジフルオロ−１ −シクロプロピル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３ −カルボキシレートをフルオロビック酸（ｆｌｕｏｒｏｂｉｃ　ａｃｉｄ）と錯体化し、同じ反応条件下で３−　（１，２，３−１リアゾール−１−イル）ピロリジンと反応させ、次いで加水分解して目的生成物を得た、融点２００−２０１ ℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：９．３４　（ｓ、ＬＨ）、８．６９　（ｄ、ＬＨ）、８．５８　（ｄ、ＩＨ）、８．０９　（ｄ、１３．３Ｈｚ。

ＬＨ）、５．９３−５．８　（ｍ、ＩＨ）、４．８３−４゜３４　（ｍ、４Ｈ）、４．２’−４，０（ｍ、２Ｈ）、３．７９　（ｓ、３Ｈ）、３．０５７−２．７５　（ｍ、２Ｈ）、１゜７−１．　１　（ｍ、４Ｈ）　、元素分析　Ｃ２ｏＨ２ｏＦＮ５０４・　１／２Ｈ２０計算値；ｃ、５６．８７．Ｈ，５，０１；Ｎ、１６．５８　実測値；ｃ、５６．８６．Ｈ，４，６８；Ｎ、１６．　２４゜実施例３６１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］〜８−メトキシー１．４−ジヒドロ−４−オ実施例３４に従い調製されたボラン錯体を、３−（４−メチル−１，２，３４リアゾール−１−イル）ピロリジンと反応させ、得られたコンジュゲート生成物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ　ｐｒｏｄｕｃｔ）を同じ加水分解工程に供して、収量ＩＱｍｇの目的生成物を得た、融点１７４−１７６℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　：９．３４　（ｓ、　ＩＨ）。

８．３９　（ｓ、ＬＨ）、８．０８　（ｄ、１３．４Ｈｚ、ＬＨ）、５．８４− ５．１６　（ｍ、ＬＨ）、４．７８−４゜１８　（ｍ、４Ｈ）、４．２−４．０　（ｍ、ＩＨ）、３．７８　（ｓ、３Ｈ）、３．　０８−２．　７　（ｍ、２Ｈ）、２．　６７　（ｓ、３Ｈ）、１．　７５−１．　０５　（ｍ、４Ｈ）、元素分析　ＣＨＦＮ　０　・１１／２Ｈ２０計算値；Ｃ２５５，５０，Ｈ，５，５４，Ｎ、１５．４１　実測値；ｃ。

５５．７３．Ｈ，４，９５，Ｎ、１４．６３゜実施例３７１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［３−（１，２゜４−トリアゾール− １−イル）ピロリジン−１−イル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル　６，７−ジフルオロ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレー）　（５０ｍｇ）のボラン錯体を、実施例３４に記載の方法により形成し、同じ手法により３（１゜２．４− トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩と反応させた。次いでこの反応による生成物を、実施例３１に記載のようにトリエチルアミンを使用して加水分解し、目的生成物を得た、融点２２１−２２２℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：９．８２　（ｓ、ＩＨ）、９．３４　（ｓ、ＩＨ）、８．７９　（ｓ、ＩＨ）、８．０８　（ｄ、１３．３Ｈｚ。

ＬＨ）、５．　８５−５．　６４　（ｍ、ＩＨ）、４．　８−４゜３　（ｍ、４Ｈ）、４．２５−４．０　（ｍ、ＩＨ）、３．８１　（ｓ、　・３Ｈ）、３．　０−２．　７　（ｍ、２Ｈ）、１．　７−１．１　（ｍ、４Ｈ）。

実施例３８凡」（］二土りとり二Ｎニエ針］」ユ土乙ジコエアンモニウム　１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−［３−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート２．５ｍｌのメタノール及び水０．８ｍｌ中に、１− シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−［３−（４−メチル−１，２，３− ）リアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−、１．．４−ジヒドロ−４ −オキソキノリン−３−カルボン酸（４１５，４ｍｇ、１ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を含む懸濁液に、室温でメタノール（１ｍｍｏｌｅ）中４５％のＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−２−ヒドロキシ−エチル−アンモニウム水酸化物０．３１ｍ１をゆっくり加えた。溶液を室温でさらに１時間撹拌した。これを少量の木綿（ｃｏｔｔｏｎ）により濾過し、上澄みを減圧下３０℃で蒸発させた。残渣をアセトン−メタノールから結晶化し、乾燥後収量４２０ｍｇのオフホワイト色の固体を得た、融点１８８゜７−１９０．７℃。ＩＨＮＭＲ（Ｄ　Ｏ）　＋８．４４（ｓ、ＬＨ）、７．８４　（ｂｓ、ＩＨ）、７．６２　（ｂｄ。

１３．９Ｈｚ、ＬＨ）、５．４３−５．２２　（ｍ、ＩＨ）。

４．３５−３．６２　（ｍ、７Ｈ）、３．５２　（ｔ、２Ｈ）。

３．２１　（ｓ、９Ｈ）、２．７３−２．１６　（ｍ、５Ｈ。

２．２９でシングレット）　、１．　７４−０．　９　（ｍ、４Ｈ）。元素分析　ＣＨＦＮ０　・　１／２Ｈ２０計算値；Ｃ，５６，９８，Ｈ，６，３１，Ｎ、１５．　９４　実測値；Ｃ，５６，７６、Ｈ，６，２６，Ｎ、１５．４３゜実施例３９Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７［３−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボキシレート２ｍｌのエタノール中に２０ｍｇ　（０，０５ｍｍｏｌｅ）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７［３−［４−メチル−１，２，３−トリアゾール− １−イル）ピロリジン−１−イル］−１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン− ３−カルボン酸を含む懸濁液を３．０５４ｍｇ（０，０５ｍ　ｍｏｌｅ）のエタノールアミンと室温で２時間反応させた。追加的に当量（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌｅｑｕ　ｉｖａ　ｌ　ｅｎｔ）のエタノールアミンを加え、反応混合物を一夜撹拌した。次（、）で、固体を回収した、融点２１５．１−２１６．８℃。　ＨＮＭＲ（Ｄ２０）：８゜４６　（ｓ、ＩＨ）、７．８６　（ｂｓ、ＬＨ）、７．６８（ｂｄ、１４Ｈｚ、ＬＨ）、５．４６−５．２５　（ｍ、ＩＨ）、４．４−３．７　（ｍ、７Ｈ）、３．１７−３．０７（ｍ、　２Ｈ）　、　２．７６−２．２　（ｍ、　５Ｈ，２，３１でシングレット）、１．３−１　（ｍ、４Ｈ）、元素分析、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ６０４．Ｈ２Ｏ計算値；ｃ、５３．４４；Ｈ，５，７１，Ｎ、１６．９９　実測値；ｃ、５３．６８；Ｈ，５，９３；Ｎ、１６．４８゜実施例４ＯＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム　１−シクロ−プロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−（１，２，４−トリアゾール −１−イル）ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン −３−カルボキシレートメタノール０．６２５ｍ１及び水０．２ｍｌに１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７（３−（（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１００．２５ｍｇ　（０，２５ｍｍｏｌ　ｅ）を懸濁させた懸濁液に、メタノールに４５％のコリンを含む溶液０．０７５ｍ１を室温でゆっくりと添加した。

溶液を室温で更に１時間撹拌し、綿フィルターを通して、上清を減圧下で（３０ ℃で）蒸発乾固した。残渣をアセトン−メタノールから結晶化し、乾燥して８５ｍｇのわずかに灰色がかった白色固体（ｏｆｆ　ｗｈｉｔｅ　５ｏｌｉｄ）を得た。融点１９３−１９４．２°Ｃ０ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：３，６１（ｓ、ＬＨ）、８．４２　（ｂｓ、ＬＨ）、８．０１　（ｓ。

１）Ｉ）　、７．　７６　（ｄｄ、１４．　１．　８Ｈｚ、ＩＨ）、５゜３−５．　１５　（ｍ、ＬＨ）　、４．　３−３．　７５　（ｍ、７Ｈ）、３．　５− ３．　４４　（ｍ、２８）、３．　２１　（ｓ、９Ｈ）。

２．６２−２．４５　（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．０２（ｍ、４Ｈ）、元素分析　０−２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ６０４Ｈ２０計算値；ｃ、５５．１６；Ｈ，６，１３；Ｎ、１６．０７゜測定値；ｃ、５４．４６．Ｈ，５，９１；Ｎ、１５．８２゜乾燥アセトニトリル１０ｍ１に（−）−９，１０−ジフルオロ−３（Ｓ）−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸７５ｍｇ　（０，２７ｍｍｏ　ｌｅ）及び３−　（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩１１８ｍｇ　（０，６７５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を懸濁させた懸濁液に、ＤＢＵ１２１ｍｇ　（０，８１ｍｍｏ　ｌｅ）を添加した。赤褐色溶液を３１時間還流した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を添加し、クロロホルムで抽出した。有機相を蒸発乾固し、残渣に水を添加し、固体を回収して、目的生成物１０ｍｇを得た。融点２２５−２２９℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　＋９．１７　（Ｓ、　ＩＨ）　、８．　６７　（ｓ、ＬＨ）、８．　５７　（ｓ、ＬＨ）、７゜９９　（ｄ、１３．　３Ｈｚ、ＬＨ）、５．　９−５．　１８　（ｍ。

ＩＨ）　、５．　２２−４．　０７　（ｍ、７Ｈ）、３．　１３−２゜６３　（ｍ、２Ｈ）、１．　８２　（ｓ、３Ｈ）、１．　７９　（ｓ。

３Ｈ）ｏ元素分析　ＣＨＮ　ＯＦ−１／２Ｈ２０計算値；ｃ、５５．８６．Ｈ，４，６９；Ｎ、１７．１６、測定値；ｃ、５５．９３；Ｈ，４，５９，Ｎ、１６．３７゜アセトニトリル３ｍｌに（−）　−９，１０−ジフルオロ−３（Ｓ）− メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　 −１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸７０．２５ｍｇ　（０，２５ｍｍｏｌｅ）及び３（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩１４１ｍｇ　（０，７５ｍｍｏｌｅ）を含む溶液を、ＤＢＵｌ　５２．２４ｍｇ　（１ｍｍｏ　１ｅ）存在下で、窒素雰囲気下、３日間還流させた。懸濁液を蒸発させ、残渣に水を添加し、固体を回収して、メタノールで洗浄し、乾燥後、目的生成物５０ｍｇを得た。融点２４１−２４２℃。　ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：９，１６（ｓ、ＩＨ）、８．　３７　（ｓ、ＬＨ）、７．　９９　（ｄ、１３゜３　Ｈｚ、ＬＨ）、５．７５−５．６　（ｍ、ＩＨ）。

５、　１５−４．　１　（ｍ、７Ｈ）　、３−２．　６　（ｍ、５Ｈ。

２．６７でシングレット）、１．８　（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析　Ｃ２ｏＨ２ｏＦＮ５ｏ４弓／２　Ｈ２０計算値；ｃ、　５６．８７．Ｈ，５，０１；Ｎ、　１６．５８、測定値：Ｃ，５７，３０，Ｈ，４，７７、Ｎ、１６．７５゜（−）−９−フルオロ−３−（ｓ）−メチル−１０−（３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−アセトニトリル３ｍｌに（＝）−９，１０ −ジフルオロ−３（Ｓ）−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　−１，４−ベンゾオキサジン−ローカルポン酸７０．２５ｍｇ　（０，２５ｍｍｏ　１ｅ）及び３　（１，２，４−トリアゾール−１ −イル）ピロリジン塩酸塩８７ｍｇ　（０，５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を懸濁させた懸濁液を、ＤＢＩＪ７６ｍｇ　（０，５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）存在下で、窒素雰囲気下、−夜還流状態で撹拌した。次いで、黄色溶液を蒸発乾固し、残渣に水を添加して、固体を回収した。

分離したわずかに灰色がかった白色固体をクロロホルムに溶解し、少量の懸濁液を濾別した。上清を蒸発除去させ、残渣に水を添加して、固体を回収した（６０ｍｇ）。融点２２９−２３１℃。　ＨＮＭＲ（ＣＤ−Ｃ１３’）　：　８．５９　（ｓ、ＬＨ）、８．　２６　（ｓ、ＩＨ）、７．　９８　（ｓ。

ＬＨ）、７．７　（ｄ、１３．５Ｈｚ、ＬＨ）、５．１７−５．００　（ｍ、ＬＨ）、４．．６−３．７３　（ｍ、７Ｈ）。

２．６７−２．４　（ｍ、２Ｈ）、１．６１　（ｄ、６．７Ｈｚ、３Ｈ）。

ピリジン（３ｍｌ）に５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏ　１）　、３　（４−アミツー−１，２，３−トリアゾール− １−イル）ピロリジン塩酸塩（１８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びジアザビシクロ−ウンデカン（１２７ｍｇ。

０．８３ｍｍｏｌ）を含む混合物を２４時間、１１０℃で加熱した。反応混合物を真空下、濃縮乾固し、固体残渣を水に溶解し、塩化メチレンで抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。こうして得られた固体残渣を、クロロホルムから結晶化させて褐色固体とした。収量１５ｍｇ　（１０，４％）　融点２１０−２１３℃。ＩＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：　１．２２−１．５８　（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．　９０　（（ｍ、２Ｈ）、、４．　０６−４．　５４　（ｍ。

５Ｈ）　、５．４８−５．　６０　（ｍ、ＩＨ）　、７．　７９　（ｓ。

ＬＨ）、９．１４　（ｓ、ＩＨ）ｐｐｍ０実施例４５１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−（４−アミノ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸アセトニトリル（５ｍｌ）に１−シクロプロピル−６゜７、　８−トリフルオロ　キノロン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏ　１）　、３　（４− アミノ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン（１４５ｍｇ’、Ｑ。

６５ｍｍｏｌ）及びジアザビシクロウンデカン（１９８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を含む混合物を３日間、１１０℃で加熱した。分離した明褐色固体を濾別し、水で洗浄し、次いでメタノールから結晶化して、標記化合物５５ｍｇ（５０，９％）を得た。融点２２１℃。ＮＭＲ（ＴＦＡ）＋１．３８−１．７２　（ｍ、４Ｈ）、２．６６−２．９８（ｍ、　２Ｈ）　、４．　１０−４．　８０　（ｍ、　５Ｈ）　、５．４２−５．６４　（ｍ、　ＬＨ）、　７．７−７、９　（ｍ、　ＬＨ）。

９、　２８　（ｓ、ＩＨ）。

実施例４６１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−（５−カルボキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）５−アミノ、１−シクロプロピル　６，７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏ　１）　、３−　（５−エトキシ−カルボニル− １，２，３−１リアゾール−１−イル）−ピロリジン塩酸塩（１７８ｍｇ、０．８３ｍｍｏ１）及びジアザビシクロウンデカン（１２７ｍｇ、Ｑ。

８３ｍｍｏｌ）を含む混合物を２４時間、１１０℃で加熱し、濃縮し、水で希釈して、分離した固体を水及びアセトニトリルで洗浄した。固体を空気中で乾燥し、メタノール（５ｍｌ）に再溶解し、そこに水（５ｍｌ）に水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）を含む溶液を添加した。溶液を６時間、９０℃で加熱し、冷却して、ＩＮ塩酸を使用してｐＨを４まで下げた。分離した固体を濾別し、メタノール／エーテルから再結晶した。収量２０ｍｇ　（１３，９８％）。融点２１４℃。ＮＭＲ：１．３０−１．６２　（ｍ、４Ｈ）、２゜７０−３．　０　（ｍ、２Ｈ）　、３．　７４−４．　８０　（ｍ、５Ｈ）、５．６０−５．７０　、（ｍ、ＩＨ）、８．８６　（ｓ。

Ｉ　Ｈ）　、９．１４　（ｓ、Ｌ　Ｈ）。

実施例４７１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−（５−アミノメチル（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−６−オキツーキラリン−３−カルボン酸ピリジン（８ｍｌ）に１−シクロプロピル−６、７，８−トリフルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−キノリン（２００ｍｇ、０．　７０６ｍｍｏ　１）及び５−アミノメチル−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン塩酸塩（５８５ｍｇ、２．　４６ｍｍｏ　１）及びジアザビシクロ　ウンデカン（３２５ｍｇ、２．４８ｍｍ。

１）を含む混合物を２０時間、１１０℃で加熱し、濃縮し、残渣をアセトニトリルで繰り返して洗浄した。こうして得られた固体を、クロロホルムに再溶解し、次いで水、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。クロロホルムの蒸留除去により、目的生成物１２０ｍｇ　（４０，３３％）を得た。融点１３８℃。（ＴＦＡ）＋１、　３０−１．　７０　（ｍ、４Ｈ）、２．　７２−３．　０５（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．６７　（ｍ、５Ｈ）、４．７３−４．９５　（ｍ、ＬＨ）、、５．１５　（ｓ、２Ｈ）、５゜９３　６、　１７　（ｍ、ＬＨ）、８．　１２　（ｄ、ＬＨ）、８゜８８−９．３０　（ｓ、ＩＨ）。

実施例４８１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３（４−カルボキシル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸アセトニトリル５　ｍ　ｌに１−シクロプロピル−６，７゜８−トリフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．　４９ｍｍｏ　ｌ）、３（４カルボキシ−１，２，３−）リアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩（２６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びジアザビシクロウンデカン（１８７ｍｇ、１．２３ｍｍ。

ｌ）を含む混合物を４日間、８０−９０’Ｃで加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍ　ｌ）で希釈し、ＬＭ　ＨＣｌを使用してｐＨを４．０まで下げた。

分離した固体を濾別し、水で洗浄して、メタノール／エーテルがら結晶化し、黄色固体とした。収量２９ｍｇ（１３，２％）。融点２２２−２２５℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　＋ＣＤ　ＯＤ）：１．１１−１．４２　（ｍ、４Ｈ）、３．８８ −４．３０（ｍ、４Ｈ）　、４．　４０−４．　４８　（ｍ、ＬＨ）　、５．　３５−５．　５５　（ｍ、ＬＨ）、７．　８　（ｄ、ＬＨ）、８．　４１　（ｓ、ＬＨ）、８．７９　（ｓ、ＬＨ）。

ピリジン（５ｍｌ）に１−シクロプロピル−６、７，８−トリフルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏ　ｌ）、３（４−フェニル−１，２，３−）リアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩（２５２ｍｇ、１．０５ｍｍｏ　１）及びジアザビシクロウンデカン（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍ。

ｌ）を含む混合物を２０時間、１１０℃で加熱し、濃縮して、水で希釈した。分離した固体を濾別し、水で洗浄して、メタノールから結晶化した。収量（５５ｍｇ、２２．３％）融点２４１．５℃。ＩＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：　１．３４−１．７３　（ｍ、４Ｈ）、２．８２−３．０９　（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．９５　（ｍ、５Ｈ）、５．７３−５．９２（ｍ、１）１）、７．５−７．９２　（ｍ、４Ｈ）、８．１５（ｄ、ＬＨ）、８．８０　（ｓ、ＬＨ）、９．３０　（ｓ、ＬＨ）。

実施例５０５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−（４−フェニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ピリジン（５ｍｌ）に５ −アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏ　１）　、３−　（４−フェニル−１，２，３−１リアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びジアザビシクロ　ウンデカン（１０２ｍｇ、０．　６７ｍｍｏ　１）を含む混合物を２０時間、９０°Ｃで加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈した。

分離した固体を濾別し、水、メタノール次いでクロロホルム、次いでアセトニトリルで洗浄して、標記化合物１６ｍｇ（１０％）を得た。融点２６５℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　：０．　９２−１．　４３　（ｍ、４Ｈ）、２．　５１−２゜８０　（ｍ、２Ｈ）　、３．　５７−４．　５９　（ｍ、５８）　、５゜４３− ５．６２　（ｍ、ＬＨ）、７．４４　（ｄｄ、５Ｈ）。

８．５０　（ｓ、ＬＨ）、８．．８４　（ｓ、ＩＨ）。

ピリジン（５ｍ　ｌ　）に１−シクロプロピル−６、７，８−トリフルオロ−５ −メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏ　ｌ）　、３　（−４−フェニル−１，２，３−トリアゾ −ルー１−イル）−ピロリジン塩酸塩（１６０ｍｇ、Ｑ。

６７ｍｍｏｌ）及びジアザビシクロウンデカン（１０２ｍｇ、０．６７ｍｍｏ　１）を含む混合物を２４時間、９０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。分離した固体を濾別し、水次いでエーテルで洗浄して、メタノールから結晶化した。収量８９ｍｇ（５５％）。融点２２１゜４°Ｃｏ’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　：　１．２０−１．７０　（ｍ。

４Ｈ）　、２．　７６−３．　８０　（ｍ、２Ｈ）、４．　２０−４゜９６　（ｍ、５Ｈ）、５．７４−５．９０　（ｍ、ＬＨ）、７゜５２　（ｄｄ、５Ｈ）、８．７０　（ｓ、ＩＨ）、９．２７（ｓ、ＩＨ）。

ピリジン（５ｍｌ）にエチル−１−シクロプロピル−５゜６．７．８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０゜４５ｍｍｏ　］）　、３−　（１，２，３−トリアゾール−１− イル）−ピロリジン塩酸塩（２１６ｍｇ、１．　２４ｍｍ。

ｌ）及びジアザビシクロウンデカン（１８９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含む混合物を２４時間、１００℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、そこに水を添加した。分離した固体を濾別し、乾燥して、クロロホルム／エタノール混合物から結晶化した。こうして得られたエステル５０ｍｇをメタノール（１０ｍ　ｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（水７ｍｌに水酸化ナトリウム１０ｍｇを含む溶液）を添加した。混合物を還流下で、４時間加熱した。メタノールを蒸発除去し、残留水溶液をｐＨ５に酸性化して、分離した白色固体を濾別し、水で洗浄して、空気中で乾燥した。

収量２２ｍｇ　（１１％）。融点２５０−２５３℃。１ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：　１．２５．−１．７０　（ｍ、４Ｈ）、２゜７５　３．１０　（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．９５　（ｍ。

５Ｈ）、５．７２−５．９５　（ｍ、ＬＨ）、８．５６　（ｓ。

ＩＨ）、８．７０　（ｓ、ＩＨ）、９．２７　（ｓ、ＬＨ）。

実施例５３１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−６，８−ジフルオピリジン（３ｍｌ）にエチル−１−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏ　ｌ）　、３−（１，２，３−１リアゾール−１−イル）−ピロリジン塩酸塩（１０６，４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏ　１）及びジアザビシクロウンデカン（９７ｍｇ、０．６３ｍｍｏ　ｌ）を含む混合物を２４時間、１００℃ で加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水で希釈した。分離した黄色固体を濾別し、溶離液としてクロロホルムを使用して、シリカカラムで精製した。精製エステル（３０ｍｇ）をメタノール（２０ｍ　ｌ）に溶解して、そこに水酸化ナトリウム水溶液（水７ｍｌに水酸化ナトリウム１０ｍｇを含む溶液）を添加した。溶液を還流下で、４時間加熱した。蒸留によりメタノールを蒸発除去し、水溶液をＩＮ塩酸を使用して酸性化した。沈殿した固体を濾別により回収し、水で洗浄して、真空下、４０℃で乾燥しだ。収量２２ｍｇ　（１７，２５％）。　ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）　：１．　２５−１．　６２　（ｍ、４Ｈ）、２．　７２−３゜０３　（ｍ、２Ｈ）　、４．　１０−４．　８６　（ｍ、　５Ｈ）　、５゜７２−５．　８８　（ｍ、ＩＨ）、８．　５５　（ｓ、ＬＨ）、８゜６７　（ｓ、ＬＨ）、９．１４　（ｓ、ＬＨ）。

１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アセトニトリル（２ｍｌ）に１−シクロプロピル−６゜７．８−トリフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（２８，３ｍｇ、０．１ｍｍ。

ｌｅ）　、３−　（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）ピロリジン塩酸塩（３５，１ｍｇ、０．２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）及びＤＢＵ　（４５，６ｍｇ、０．３ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を含む溶液を２３時間、窒素雰囲気下、還流した。次いで溶媒を蒸発乾固した。残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。

有機性抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、残渣をメタノール−水から結晶化した。

収量１２ｍｇｏ融点１９２−１９９℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：８．７　（ｓ、　ＬＨｏ、　８．５　（ｓ、　ＩＨ）。

７、　８　（ｄｄ、ＬＨ）、５．　６−５．４　（ｍ、　ＬＨ）、　４゜４６− ３．　７６　（ｍ、５Ｈ）　、２．　９−２．４５　（ｍ、２Ｈ）、１．３５− １．０２　（ｍ、４Ｈ）。

実施例５５１−シクロプロピル−６，８−フルオロ−７−（３−（１゜２．３．４−テトラゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− キノリン−３−カルボン酸アセトニトリル（５ｍｌ）に１−シクロプロピル−６゜７．８４リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（４２，３ｍｇ、０．１５ｍｍｏ　ｌｅ）　、３−　（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏ　ｌ　ｅ）及びＤＢＵ　（６８ｍｇ）を含む溶液を窒素雰囲気下で撹拌しつつ、２３時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）　した。分離した固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して生成物２８ｍｇを得た。融点２６８−２７０ ℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：９，６５（ｂｓ、ＬＨ）、９．　２８　（ｓ、ＩＨ）、８．　１　（ｄ、ＬＨ）、５．　８５−５．　６５　（ｍ、ＩＨ）、４．　９−４．　１５　（ｍ、５Ｈ）、３．　０−２．　７　（ｍ、２Ｈ）、１．　７０−１．　２５　（ｍ、４Ｈ）。

元素分析　ＣＨＦＮ０　・１／２Ｈ２０計算値＝Ｃ，５２，５６，Ｈ，４，１７，Ｎ、２０．４４．測定値Ｃ，５２，９１，Ｈ，３，８４；Ｎ、２０．０１゜１ −シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−アセトニトリル３ｍｌに１ −シクロ−プロピル−６，７゜８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏ　ｌ　ｅ）及び３−　（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル塩酸塩（８３ｍｇ、０．　４４ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を懸濁させた懸濁液に、ＤＢＵ６７ｍｇ　（０，４４ｍｍｏ　ｌｅ）を添加した。溶液を１６時間、窒素気流中還流下で、加熱した。懸濁液を冷却し、固体を回収し、水で洗浄し、乾燥することにより標記生成物５Ｑｍｇを得た。融点２３９−２４０℃。’ＨＮＭＲ（ＴＦＡ）：δ９．３５　（Ｓ。

ＬＨ）、８．６１　（Ｓ、ＬＨ）、８．５１　（Ｓ、ＬＨ）。

８．１６　（ｄ、Ｊ−１０，６Ｈ２，ＬＨ）、５．４５−５１５　（ｍ、ＩＨ）、４．７−３．５５　（ｍ、５Ｈ）、２゜８５−２．　０５　（ｍ、　４Ｈ）、１．　８−１．　３　（ｍ、４Ｈ）ル）−ピロリジンアセトンにＮ−ベンジル−３−アジド−ピロリジン（１゜５ｇ、０．００７４ｍｏｌ）を含む溶液をスチール製容器（ｓｔｅｅｌ　ｂｏｍｂ）の中に入れ、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。この冷却溶液にアセチレン（２，５ｍｇ、０゜０９６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。密閉されたスチール製容器を油浴中で７５℃で２０時間加熱した。容器を再びドライアイス／アセトン浴で冷却し、過剰のアセチレンをゆっくりと放出し、その間、温度は室温まで上昇した。

反応混合物を黄褐色油状物になるまで濃縮した。粗生成物の収量２．０２ｇ０粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、標記化合物を淡黄褐色油状物として得た。

　収率：１．０２ｇ　（６０％）。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：２゜０−３．３　（ｍ、６Ｈ）、３．７　（Ｓ、２Ｈ）、５．３（ｍ、ＬＨ）、７．　４５　（Ｓ、５Ｈ）、７．　８　（Ｓ、ＩＨ）、７．９５　（Ｓ、ＩＨ）。

メタノール（５０ｍｌ）にＮ−ベンジル−３−（１，２゜３−トリアゾール−１ −イル）ピロリジン（Ｉｇ、０．　００４４ｍｏｌ）を含む溶液に１０％Ｐ　ｄ／Ｃ（１００ｍ、ｇ）及び濃塩酸（１ｍ　ｌ　）を添加した。懸濁液を室温で５０ｐｓｉの圧力下で２０時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過により取り除き、溶液を濃縮した。残渣をメタノール／エーテルから再結晶化し、標記化合物の白色結晶を得た。収量：２、　４０−２．　８０　（ｍ、２Ｈ）　、３．　５８−３．　６６（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．９２　（ｄ、２Ｈ）、５．５８−５．　６７　（ｍ、ＩＨ）　、８．　０２　（ｄ、ＬＨ）　、８゜２６　（ｄ、ＬＨ）。

実施例ＣＮ−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル）　−３８−（１゜２．３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン乾燥アセトン（１００ｍ　ｌ）中にＮ−（ｔｅｒｔ −ブトキシ　カルボニル）−３８−アジド　ピロリン（９，１ｇ。

．０４３ｍｍｏ　ｌ、［：（Ｚ）　＝＋４０°、ＭｅＯＨ）及りびアセチレン（２７ｇ／ｍｍ　ｏ　ｌ　）を含む溶液を圧力反応容器中において７５℃で２４時間加熱した。過剰のアセチレンを放出後、反応混合物を濃縮して、油状粗生成物の１０．１ｇを得た。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（４：　１）を使用して、シリカゲル上で精製した。

収量９．０ｇ　（８８％）；　（α）　２４Ｄ＝＋２５°　（ＭｅＯｌＨ）　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：１．５３（Ｓ、９Ｈ）、２．５３　（ｍ、２Ｈ）、３．８０　（ｍ、４Ｈ）、５．２６　（ｍ、ＬＨ）、７．７０　（Ｓ、ＩＨ）、７．８０　（Ｓ。

（ＩＨ）。

実施例Ｃに記述されたのと同様の手順によりＮ−（ｔｅｒｔ−ブチロキシ　カルボニル）−３Ｒ−アジド　ピロリの反応から調製される。収率：９１％。〔α〕＝２５”　（ＭｅＯＨ）。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）＋１，５０（Ｓ、９Ｈ）、２．５０　（ｍ、２Ｈ）、３．８０　（ｍ、４Ｈ）　、５．２６　（ｍ、ＩＨ）、　７．６３　（Ｓ、　ＩＨ）、　７゜７６　（Ｓ、ＬＨ）。

メタノール２０ｍ１及び濃塩酸２．５ｍｌにＮ−（ｔｅｒｔ、　−ブチロキシ　カルボニル’）−３８−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン（１，０ｇ、４゜２ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール：エーテルから結晶化し、塩酸塩として、標記化合物８００ｍｇを得た。〔α〕２４　＝＋８°　（ＭｅＯＨ）。融点１８９−９２ ℃；ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０　Ｄ　）　’　２−２３　＜ｍ−２Ｈ）　−３ −２０（ｔ、２Ｈ）、３．　５０　（ｄ、２Ｈ）、５．　３０　（ｍ、ＩＨ）、７．９３　（Ｓ、ＬＨ）、８．２３　（Ｓ、ＬＨ）。

実施例Ｆ３Ｒ−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン塩酸塩Ｎ−（ｔｅｒｔ、　ブチロキシ　カルボニル）−３Ｒ−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジンから実施例Ｅに記載されたのと同じ製法に従って調製した。

（αｌ　−８°　（ＭｅＯＨ）。融点１９０−１９３℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　２．２０　（ｍ、　２Ｈ）　。

３．１８　（ｔ、２Ｈ）、３．４８　（ｄ、２Ｈ）、５．２８（ｍ、ＩＨ）、７．５７　（Ｓ、ＩＨ）、７．８０　（Ｓ、ＩＨ）。

実施例Ｇ二Ｌ」二ｌヨは匣土辷ヨニュＬ」Ｌユニとビ１ゴ≧ユニ句咲二１」ニエ」ユニ≦ 公土乙虹連ニル）ピロリジン乾燥アセトン（５０ｍ　ｌ）中にトランス　３−ヒドロキシ−４−アジド−１− Ｎ　−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、−ブチロキシ　カルボニル）ピロリン（３，８ｇ、１７ミリモル）を溶解させた溶液を７５−８０℃で４０時間加熱した。過剰のアセチレンを遊離させた後、反応混合物を濃縮し、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルで残渣を精製した。収量３．６６ｇ　（８７％）　融点９１−９３° 。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）δ：１．　４６．（Ｓ、　９Ｈ）、３．２５−４゜２５’（ｍ、５Ｈ）　、４．　８３　（ｍ、ＬＨ）　、７．　６３　（Ｓ。

ＩＨ）、７．７０　（Ｓ、ＬＨ）。

−ルー１−イル）ピロリジン塩酸塩トランス　３−ヒドロキシ−４−（１，２，３−）！ノアゾールー１−イル）　 −１−Ｎ　−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチロキシカルボニル）ピロリジンから実施例Ｅに記載されたのと同じ製法に従って調製した。収率８９％。融点１７０−１７３℃；　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＯＤ）δ：３．　ｏｏ−ａ、　８０　（ｍ、４Ｈ）、４．３３　（ｍ、１Ｂ）、５．００　（ｍ。

ＬＨ）、７．６６　（Ｓ、ＬＨ）、７．９６　（Ｓ、ＩＨ）。

メタン　スルホニル　クロリド（２，８４ｇ、２４．８ミリモル）ヲ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２　（１０ｍｌ）中に−ｈ５＞ス　３−ヒドロキシ−４−（１，２，３− ）リアゾール−１−イル）　−１−Ｎ　−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、ブチロキシ　カルボニル）ピロリジン（３，１６ｇ、１２．４ミリモル）及びトリエチルアミン（４，３６ｍ１，３１．３ミリモル）を溶解させた水冷溶液にゆっくり加えた。反応混合物をＮ２存在下室温で２２時間攪拌し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ及びブライン溶液で洗浄した。ジクロロメタン層をＮ　ａ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮して標記生成物を得た。収量４．０ｇ　（９７％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）δ：　１．５　（Ｓ、　９Ｈ）　。

３．０７　（ｓ、３Ｈ）、４．０７　（ｍ、４Ｈ）、５．４３　（ｍ、２Ｈ）、７．７０　（Ｓ、ＬＨ）、７．９０　（Ｓ。

ＬＨ）　。

実施例１シス−３−アジド−４−（１，２，３−トリアゾール−１−イル’）　−１−Ｎ　−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチロキシ−カルボニル）ピロリジンＤＭＦ（３２ｍｌ）及び水（３，８モル）の混合物中に実施例Ｉの化合物（４，０ｇ、０．０１２モル）、ＮＨ４Ｃｌ　（０，８６ｇ、０．０１６モル）及びアジ化ナトリウム（４，６９ｇ、０．０７２モル）を含む混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ、ｓで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（２：　１）を溶出液として用いたシリカゲル上で残渣を精製した。収量２．８５（８５％）。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：１．４８　（Ｓ。

９Ｈ）３．９０　（ｍ、４Ｈ）、４．４５　（ｍ、ＩＨ）、５゜３６　（ｍ、ＩＨ）、７．　７０　（Ｓ、ＩＨ）、７．８０　（Ｓ。

ＩＨ）。

一イル）　−１−Ｎ　−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチロキシ−カルボニル）メタノール（７５ｍｌ）中に実施例Ｊの化合物（２，８５ｇ）を溶解させた溶液を、１ｏ％Ｐｄ／ｃ　（１，１ｇ）上で５０ｐｓｉの水素圧下室温で１８時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して標記化合物を得た。収量２．６ｇ　（８６％）　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：１゜５　（Ｓ、９Ｈ）、３．３０　（ｍ、ＩＨ）、４．０　（ｍ、４Ｈ）、５．１３　（ｍ、ＬＨ）、７．７０　（Ｓ、ＩＨ）、７゜８３　（Ｓ、ＬＨ）。

トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中に実施例にの化合物（１゜０ｇ）を溶解させた溶液を窒素上室温で１０分間攪拌し、濃縮した。残渣をメタノール中に溶解させ、塩基性樹脂（ＡＮＧＡ−３１６）で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、溶媒としてメタノール／ｃＨｃ１３混合物を用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーで精製した。収量６７０ｍｇｏ　ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：２．８０　（ｍ、ＩＨ）、３．２０−３．８０　（ｍ、５Ｈ）、５．１０　（ｍ、ＬＨ）、７．７５　（Ｓ、ＬＨ）、８．０　（Ｓ、ＩＨ）。

実施例Ｍ９８％エタノール３０ｍＩ中にＮ−ベンジル−３−アジドピロリジン（２，０２ｇ、０．０１モル）を溶解させた溶液に対し、ブチン１５ｍ１を加え、密閉スチール反応容器中１０５−１００Ｃで２４時間加熱した。溶媒を減圧除去して、５０％の出発物質を含む粗生成物２．５５ｇを得た。溶媒としてヘキサン／酢酸エチル（１：　１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の生成物０゜８８ｇを得た。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ”）ニア、３６−７、　２　（ｍ、５Ｈ）　、４．　９．５−４．　８　（ｍ、ＩＨ）　、３゜７　（ｓ、２Ｈ）、３．２−３．１　（ｍ、ＩＨ）、２．９３−２．　７６　（ｍ、３Ｈ）　、２．　４８−２．　３　（ｍ、２Ｈ）　。

２．２４　（ｓ、３Ｈ）、２．２１　（ｓ、３Ｈ）。

実施例Ｎ５−（４，５−ジメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩メタノール５０ｍ１及びＩＮ塩酸２ｍｌ中にＮ−ベンジル−３−（４，５−ジメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン０．８６ｇが溶解した溶液に対し、濃塩酸０．５ｍｌを加え、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（０，５ｇ）を添加した。懸濁液を５０ｐｓ　ｉの圧力下で１晩水素化した。セライトで濾過してＰｄ／Ｃを除去し、上清を蒸発乾固し、メタノール−エーテルから結晶化して所望の生成物０　、　５　ｇ　ヲ得ｆ：。’Ｉ（ＮＭＲ（Ｄ　Ｏ）　：５．７５− ５．　６　（ｍ、ＩＨ）、４．　１４−３．　９　（ｍ、２Ｈ）。

３、　８−３．　６　（ｍ、２Ｈ）　、２−　８６−２．　４　（ｍ、８Ｈ，２，４９及び２．４で２つのシングレット）。

リアゾール−１−イル）ピロリジン　Ｎ−ベンジル−３−（５−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジンスチール反応容器中のＮ−ベンジル−３−アジドピロリジン２．０２ｇ　（０，０１モル）及び９８％エタノール３０ｍ１の溶液を一７８Ｃに冷却し、これにプロピン１７ｇをバブリングした。その後、密閉反応容器を１１０’Ｃで２日半加熱した。減圧下で溶媒を除去して粗生成物３ｇを得た。シリカゲルでの精製（５％メタノール　酢酸エチル）により溶出の順で、Ｎ−ベンジル−３−（４−メチル−１゜２．３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン１．４７ｇ。

１ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　：　７−５４　（ｓ　、Ｌ　Ｈ）　、７゜４２ −７．２　（ｍ、５Ｈ）、５．３−５．１　（ｍ、ＩＨ）。

３．６８　（ｓ、２Ｈ）、３．１５−２．７５　（ｍ、３Ｈ）。

２．６５−２．４　（ｍ、５Ｈ，２，３５でシングレット）及びＮ−ベンジル− ３−（５−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン０．８７ｇ、ＩＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ａ　）　：　７−４３　（ｓ、Ｉ　Ｈ）　、７−３６　１−２２　（ｍ、５Ｈ）、５．　０２−４．　８５　（ｍ、ＩＨ）、３゜７１　（ｓ、２Ｈ）、３．　２４−３．　１２　（ｓ、２Ｈ）、３゜２４−３．１２　（ｍ、ＬＨ）、２．９５−２．８　（ｍ、３Ｈ）、２．５−２゜３５　（ｍ、２Ｈ）　、２．　３１　（ｓ、３Ｈ）を得た。

実施例Ｐ３−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩実施例Ｎに記載されたのと同じ方法に従いＮ−ベンジル−３−（４−メチル−１，２，３−）リアゾール−１−イル）ピロリジン１ｇの水素化により調製した。

蒸発後に得られた黄色の粘性のある液体をメタノール　エーテルから結晶化して白色固体０．８２ｇを得た。’ＨＮＭＲ（ＤＩＨ）、３．９５　（ｄ、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、６．２６Ｈｚ、ＬＨ）、３．６３　（ｄ、６．１Ｈｚ。

ＩＨ）、２．８５−２．４５　（ｍ、２Ｈ）、２．４２　（ｓ。

３Ｈ）。

Ｎ−ベンジル−３（５−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン０．８７ｇを実施例Ｎに記載された製法に従い水素化して、メタノール−エーテルから精製した後、所望の生成物０．７０８ｇを白色塩として得また。　ＨＮＭＲ（Ｄ２０）ニア、６３（ｓ、ＩＨ）、５゜７−５．　５　（ｍ、ＬＨ）　、４．　２５−３．　６　（ｍ、４Ｈ）　。

２．８７−２．３７　（ｍ、５Ｈ，２，５１でシングレット）ジメチルホルムアミド１８０ｍ１及び水３０ｍ１中にＮ−ベンズヒドリル−３−メシロキシアゼチジン（５，０４ｇ、１６ミリモル）を溶解させた溶液に対し、アジ化ナトリウム３．１２ｇ　（４８ミリモル）及び塩化アンモニウム１．８７ｇ　（３５ミリモル）を加えた。混合物を１００°Ｃで２０時間加熱し、冷却し、水で希釈した。

これを塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて６．４９ｇの生成物（いくらかのＤＭＦを含む）を得た。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ニア、４０−７．０９　（ｍ、ｌ０Ｈ）、４．３５　（ｓ、ＩＨ）、４．０２−３゜８３　（ｍ、ＬＨ）、３．４６−３．１２　（ｍ、２Ｈ）、３゜０５ −２．９１　（ｍ、２Ｈ）。

実施例ＳＮ−ベンズヒドリル−３−、（１，２，３−トリアゾール−１−イル）アゼチジンアセトン５０ｍ１中にＮ−ベンズヒドリル−３−アジドアゼチジン１．０５ｇ　（３，９８ミリモル）を溶解させた溶液をスチール反応容器中で一７８℃に冷却し、アセチレン３６ｇをバブリングした。室温にまで温めた後、密閉反応容器を８０℃で１７時間加熱した。その後、溶液を室温に冷却し、濾過及び蒸発して粗生成物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（２，５％メタノール　クロロホルム）により精製して所望の生成物０．８８ｇ　（７６％）を固体として得た。融点１６７−１６８Ｃ０’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌａ　）　：　７．８８　（ｓ、Ｉ　Ｈ）　、’ｉ’、　７３　（ｓ。

ＩＨ）、７．５５−７．０７　（ｍ、ｌ０Ｈ）、５．３５−５．１　（ｍ、ＩＨ）、４．５３　（ｓ、ＬＨ）、３．７６（ｔ、２Ｈ）、３．５　（ｔ、２Ｈ）。

実施例Ｔ３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン塩酸塩９８％エタノール２５　ｍ　ｌ中にＮ−ベンズヒドリル−３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）アゼチジン０゜８８ｇ　（３，０３ミリモル）を含む混合物に対し、ＩＮ塩酸３　ｍ　ｌを加えた。この溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）０．３ｇを加え、この混合物を５０ｐｓｉで１８時間水素化した。

Ｐｄ／Ｃを濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノール−エーテルから結晶化して所望の生成物０．２５ｇ（５１％）を得た。融点１５８−１６０℃ 。’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）　：８．１６　（ｓ、　ＩＨ）、　７．９２　（ｓ、　ＩＨ）、５．９５−５．７５　（ｍ、ＩＨ）、４．９７−４゜６５　（ｍ、４Ｈ）。

１−イル）アゼチジンジメチルホルムアミド５０　ｍ　ｌ中にＮ−ベンズヒドリル−３−メシロキシアゼチジン（０，９５１ｇ、３ミリモル）及びカリウム−１，２，４−トリアゾリド（０，６９ｇ。

ｉ６．５ミリモル）を含む懸濁液を８５−９０℃で一晩加熱した。これに水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水洗し、乾燥（Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）及び蒸発して粗生成物０．９ｇを得、これを溶媒として酢酸エチルを用いたシリカゲルで精製して所望の生成物０．６ｇを白色固体として得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：８．２２　（ｓ、ＬＨ）、７．９７　（ｓ、ＬＨ）、７．５７−７．１２　（ｍ、５Ｈ）、５．．１３−４．９　（ｍ、ＩＨ）。

４．５３　（ｓ、ＬＨ）、３．８−３．４　（ｍ、４Ｈ）。

エタノール２０ｍ１中にＮ−ベンズヒドリル−３−（１゜２．４４リアゾール− １−イル）アゼチジン（０，６ｇ）を含む混合物に対し、ＩＮ塩酸２ｍｌを加え、続いてＰｄ／Ｃ（１０％）０．６ｇを加えた。この混合物を５０ｐｓｉで２日間水素化した。濾過及び蒸発した後、粗生成物をメタノール−エーテルから結晶化して０．２３５ｇの白色固体を得た。’ＨＮＭＲ（Ｄ　Ｏ）：９．１４　（ｓ、１Ｈ）　、８．５７　（ｓ、　ＬＨ）、５．９７　（ｍ、　１）（）、　４゜８−４．　５　（ｍ、４Ｈ）。

ジメチルホルムアミド１００ｍ１中にＮ−ベンジル−３−メシロキシーピロリジン２．５５ｇ　（１０ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を溶解させた溶液に対し、カリウム−１，２，４−トリアゾリド３．２１ｇを加え、反応混合物を８５−９０℃で一晩加熱した。実施例Ｕに記載された同様の後処理及び精製手順によって標記生成物１．３２ｇ（溶媒として１５％メタノール−酢酸エチル）を得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　８．３　（ｓ、ＩＨ）　、７．９３　（ｓ、ＩＨ）　、７゜６− ７、　１　（ｍ、５Ｈ）、５．２−４．６　（ｍ、ＩＨ）。

３．６７　（ｓ、２Ｈ）、３．２３−２　（ｍ、６Ｈ）。

Ｎ−ベンジル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン（１，３ｇ）を実施例Ｖと同様の条件下で３日間水素化を行ない、メタノール−エーテルから結晶化して１．０８ｇの白色固体を得た。ＩＨＮＭＲ（ＤＩ　Ｏ）：９．２４　（ｓ、ＩＨ）、８．５１　（ｓ、ＬＨ）、５゜６８−５．５　（ｍ、ＩＨ）、３．９７−３．５　（ｍ、４Ｈ）、２．８６−２．４　（ｍ、２Ｈ）。

実施例ＹＮ−ベンジル−３（４−エトキシ−カルボニル−１，２゜３−トリアゾール−１ −イル）ピロリジン及びＮ−ベンジル−３（−５−エトキシ−カルボニル−１，２，３−トリアゾール−１イル）ピロリジンベンゼン（５０ｍｌ）中にＮ−ベンジル−３−アジド−ピロリジン（５ｇ、０．０２４ミリモル）及びエチル−プロポレート（５ｇ、０．　０５１　ミリモル）を含む混合物を還流下４８時間加熱した。反応溶液を蒸発して暗茶色油状物とし、酢酸エチル、ＣＨＣｌ３及びメタノールを用いたシリカゲルカラムで精製してＮ−ベンジル−３−（５−エトキシカルボニル−１，２，３−１−リアゾール− １−イル）ピロリジン（１，５ｇ、２０．６％）、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　１．３７　（ｔ、３Ｈ）　、２．４２　２．５８　（ｍ。

２Ｈ）、２．７１−３．０１　（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３゜３２　（ｍ、ＩＨ）、３．７３　（ｓ、２Ｈ）、４．３５　（ｑ。

２Ｈ）、５．　７２−５．８８　（ｍ、ＬＨ）、７．２−７゜４　（ｍ、５Ｈ）、８．１２　（ｓ、ＩＨ）　、Ｎ−ベンジル−３−（４−エトキシル−カルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン（５ｇ、６８．７％）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　１．４０　（ｔ、　３Ｈ）　、　１．８−３．２０　（ｍ、６Ｈ）、３．　７０　（ｓ、２Ｈ）、４．　４０　（Ｑ。

２Ｈ）　、５．　０６−５．　４８　（ｍ、ＬＨ）　、７．　３３　（ｓ。

５Ｈ）、８．４３　（ｓ、ＩＨ）を得た。

実施例ＺＮ−ベンジル−３−（４−カルボキシ−１，２，３−１リアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩５ＮのＨＣＩ　（２００ｍｌ）にＮ−ベンジル−３−（４−エトキシ−カルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン（５ｇ）を溶解させた溶液を還流下１１０°Ｃで１６時間加熱した。溶液を真空下蒸発乾固して残渣をメタノール／エーテルから結晶化した。収量３．６ｇ、７０．１７％、）　ＮＭＲ（Ｄ２０）：２．１１−２゜７２　（ｍ、２Ｈ）、３．　３０−３．９０　（ｍ、　４Ｈ）、　４゜２７　（ｓ、２Ｈ）、５．　１８−５．　４８　（ｍ、１Ｂ）、７゜３０　（ｓ、５Ｈ）、８．　３０　（ｓ、ＬＨ）。

メタノール（５０ｍｌ）中にＮ−ベンジル−３−（４−カルボキシ−１，２，３ −トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩（１ｇ、０．　００３３モル）を溶解させた溶液に対し、１０％Ｐ　ｄ／Ｃ（１００ｍｇ）及び濃塩酸（０゜５ｍ１）を加えた。懸濁液を室温５Ｑｐｓｉで２０時間水素化した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、溶液を濃縮した。

残渣をメタノール／エーテルから再結晶化して標記化合物の白色結晶を得た。収量６５０ｍｇ　（９３，２５％）　ＮＭＲ（Ｄ　２０）　’　２−５１　３．５６　（ｍ、２　Ｈ）　、３　。

６２−３．７５　（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．００　（ｍ。

２Ｈ）　、５．　５２−５．　６７　（ｍ、ＩＨ）　、８．　６７　（ｓ。

ＩＨ）。

メタノール（１００ｍｌ）中にＮ−ベンジル−３（５−カルポキシーエチル−１，２，３−１−リアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩（２ｇ、０．００６１モル）を溶解させた溶液に対し、１０％ｐ　ｄ／ｃ　（２００ｍｇ）及び濃ＨＣＩ　（１ｍｌ）を加えた。懸濁液を室温５’Ｑｐｓｉで２０時間水素化した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、溶液を一濃縮した。残渣をメタノール／エーテルから結晶化して結晶性白色化合物を得た。収量１３５ｍｇ　（９３，２９％）ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）　：　１．４２　（ｔ、　３Ｈ）、　２゜５２−２．８６　（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７５　（ｍ。

２Ｈ）　、３．　８７−４．　０８　（ｍ、２Ｈ）　、３．４７　（ｑ。

２Ｈ）　、５．　５８−５．　６９　（ｍ、ＬＨ）、８．　６９　（ｓ。

ＩＨ）。

ゾール−１−イル）ピロリジン及びＮ−ベンジル−３（５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジンベンゼン（３０ｍ　ｌ）中にＮ−ベンジル−３−アジドピロリジン（３ｇ、０．　０１４８モル）及びフェニル−アセチレン（３ｇ、０．０２９２モル）を溶解させた溶液を還流下４８時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物とし、溶出液としてのＣＨＣｌ３、ヘキサン、ＭｅＯＨ（４：４：１）混合物とシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより標記化合物を単離した。Ｎ−ベンジル −３（−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジンを油状物として得た。収量１ｇ　（２２，１７％）’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌａ　）　＋　２．３２２．５１　（ｍ。

２Ｈ）、２．８８−３．１３　（ｍ、２Ｈ）、３．８０　（ｓ。

２Ｈ）、５．００　（Ｉ）、ＩＨ）、７．２０−７．５３　（ｍ。

１０Ｈ）、７．６７　（ｓ、ＩＨ）。Ｎ−ベンジル−３−（４−フェニル−１，２，３−１リアゾール−１−イル）−ピロリジン、油状物、収量３．０ｇ（）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　’　２．　０５　２．２２　（ｒｎ、ＬＨ）　、２゜３０−２．６９　（ｍ、２Ｈ）、、２．７５−３．２５　（ｍ。

３Ｈ）、５．２０−５．３３　（ｍ、ＩＨ）、７．２３−７゜５１　（ｍ、８Ｈ）、７．８１−７．９２　（ｍ、２Ｈ）、８゜Ｑ５　（ｓ、ＬＨ）。

メタノール中にＮ−ベンジル−３−（４−フェニル−１゜２．３−トリアゾール）ピロリジン（２，０ｇ）、濃ＨＣＬ　（０，５ｍ１）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を含む懸濁液を実施例５３の製法に従って水素化した。収量１゜３２ｇ（）。　ＨＮＭＲ（Ｄ２０）：２．３５−２゜７２　（ｍ、２Ｈ）、３．５７　（ｚ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ）、５．３５−５．４５　（ｍ、ＩＨ）、７．３５−７．６５　（ｍ、５Ｈ）、８．２３　（ｓ、ＩＨ）。

水（１，６ｍ　ｌ）中にＮ−ベンジル−３−（４−カルボキシ−エチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン（５，６ｇ、０．０１８６モル）及びＮＨ２ＮＨ２ｔｉ２ｏ　（２，３６ｇ、０．０６７モル）を含む懸濁液を１２０℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、エーテル１５ｍ１とともに攪拌した。分離した固形分を濾過し、水洗した。このようにして得た白色固体をオーブン中４０℃で乾燥した。収量３．８ｇ　（７１，２９％）、融点＝１２２．６℃。’ＨＮＭＲ：１．９６−２．１４　（ｍ、ＩＨ）、２．３６−３．１５　（ｍ、５Ｈ）、３゜７　（ｓ、２Ｈ）、４．０５　（ｂｓ、２Ｈ）、５．２０−５゜３４　（ｍ、ＬＨ）、７．３　（ｓ、５Ｈ）、８．２４　（ｓ。

ＬＨ）、８．３９　（ｓ、ＩＨ）。

実施例ＦＦＮ−ベンジル−３−（４−カルボキシ−アジド−１，２゜３−トリアゾール−１ −イル）ピロリジンＮ−ベンジル−３−（４−カルボキシ−ヒドラジド−１゜２．３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン（３，６ｇ。

０．０１２５モル）を熱水（４０ｍｌ）に溶解させ、次いで０℃に冷却した。この冷却懸濁液にＮ　ａ　Ｎ　Ｏ２（９５０ｍｇ、０．０１３７モル　水３ｍｌ中）を滴下し、次いで氷酢酸（７ｍｌ）を反応混合物に加え、ＯＣで１５分間攪拌した。その後、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａを添加することにより反応混合物を中和した。分離した白色固体を濾過し、水洗して真空オーブン中で乾燥した。収量３．７３ｇ　（１００％）。融点１６０°Ｃ０’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　二１゜９５−２．１５　（ｍ、ＬＨ）、２．３７−２．８３　（ｍ。

３Ｈ）、２．９４−３．　２２　（ｍ、２Ｈ）　、３．　７０　（ｄ。

２Ｈ）、５．７５−５．８７　（ｍ、ＬＨ）、７．３０　（Ｓ。

５Ｈ）、８．４７　（ｓ、ＬＨ）。

実施例ＧＧＮ−ベンジル−３（−４−ｔ−ブチル−カルボニル−アミノ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジンｔ−ブタノール（１５ｍｌ）中にＮ−ベンジル −３（−４−カルボキシ−アジド−１，２，３４リアゾール−１−イル）ピロリジン（Ｉｇ、２．９１ミリモル）を溶解させた溶液を１５時間還流した。反応混合物を蒸発乾固した。

溶出液としてＣＨＣｌ　ａ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨを用いたシリカゲルカラム上で精製して純粋な標記化合物を油状物として得た。

収量７００ｍｇ　（６０，８６％）。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：１．５２　（ｓ、　９Ｈ）、　２．４１−２．６５　（ｍ。

２Ｈ）　、２．　７７−３．　１１　（ｍ、４Ｈ）、３．　７０　（ｓ。

２Ｈ）　、３．　５６−３．　７３　（ｍ、ＬＨ）、７．　３０　（ｓ。

５Ｈ）、７．９４　（ｓ、ＩＨ）。

メタノール（５ｍｌ）中にＮ−ベンジル−３（−４−ｔ−ブチル−カルバモイル −１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン（１００ｍｇ　０．２９１ミリモル）及び濃ＨＣＩ　（０，５ｍ１）を溶解させた溶液を室温で３０分間攪拌した。溶液を蒸発乾固し、残渣をメタノール／エーテルから結晶化して標記化合物を固体として得た。収量９０ｍｇ　（９８，９％）　。ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　２．５２−３．　０　（ｍ、２Ｈ）、３．５５−４．７０　（ｍ、４Ｈ）。

４、　６０　（ｓ、２Ｈ）、５．５０−５．７６　（ｍ、ＬＨ）。

７、　６０　（ｓ、１８）、８．　０３　（ｓ、ＩＨ）。

実施例ｌｌ３−（４−アミノ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩メタノール中にＮ−ベンジル−（４−ｔ−ブチル−カルバモイル−１，２，３− ４リアゾール−１−イル）ピロリジン−ジヒドロクロリド（７００ｍｇ）を溶解させた溶液に対し、５％Ｐ　ｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。懸濁液を室温５０ｐｓｉで３０時間水素化した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、溶液を濃縮した。

残渣をメタノール／エーテルから結晶化して白色固体を得た。収量４４０ｍｇ　（９５゜８％）　。ＮＭＲ（ＴＦＡ）：　２．７０−３．１６　（ｍ、２Ｈ）、３．８−４．５０　（ｍ、４Ｈ）、５．６０−６．１５　（ｍ、ＩＨ）、８．　１２　（ｓ、ＩＨ）、標記化合物は、また上記製法に従ってＮ−ベンジル−（４ −アミノ−１゜２．３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩を水素化しても９２％の収率で得られた。

Ｎ−ベンジル−３（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピロリジン及びＮ−ベンジル−３−１，２，３，４一テトラゾールー２−イル）ピロリジンジメチルホルムアミド５０　ｍ　ｌ中に、Ｎ−ベンジル−３−メシロキシピロリジン（２，２ｇ、９．８７ミリモル）及びナトリウム　１，２，３．４−テトラゾリド（１，８ｇ、１９．６ミリモル）を加えた懸濁液を８５−９０’Ｃで一晩加熱した。この反応混合物を実施例■の記載と同様にして後処理した。溶離液としてヘキサン、エーテル、及び酢酸エチルを用いて、シリカゲル上で粗生成物を精製し、溶離順に、油状物として、’０．４１３ｇのＮ−ベンジル−３（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）ピロリン、　１ノ、　ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌａ　）　：　８．５１　（ｓ、ＩＨ）。

７．３７−７．１７　（ｍ、５Ｈ）、５．５１−５．３５（ｍ、ＩＨ）、３．８ −３．６５　（ｑ、２Ｈ）、３．３−２、　４　（ｍ、６Ｈ）　；及び油状物として、、２６ｇのＮ−ベンジル−３−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）　ピｏｌＪジン、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　：　８．８８　（ｓ。

ＩＨ）、７．　４−７．　２　（ｍ、５Ｈ）、５．　３５−５．　２（ｍ、ＩＨ）　、３．　８３−３．　６　（ｑ、２Ｈ）　、３．　２−２．３　（ｍ、５Ｈ，２，１５−２，００（ｍ、ＬＨ）を得た。

実施例ＫＫＮ−ベンジル−３−（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）ピロリジン（０，４ｇ）を実施例Ｊの記載と類似の条件下で２１時間水素化し、メタノール　エーテルで結晶化した後、塩酸塩として標記の生成物２８０ｍｇを得た。　’ＨＮＭＲ（Ｄ　Ｏ）：８．８４　（ｓ、ＬＨ）、６゜０５−５．　８６　（ｍ、ＬＨ）　、４．　１８−３．　８７　（ｍ。

２Ｈ）　、３．　８−３．　６　（ｍ、２Ｈ）　、２．　９４−２．　５５　（ｍ、２Ｈ）。

実施例ＬＬ３−　（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピロリジン塩酸塩Ｎ−ベンジル−３−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピロリジン（０，２１４ｇ）を実施例Ｊの記載と類似の条件下で２１時間水素化し、塩酸塩として標記の生成物８０ｍｇを得た。　ＨＮＭＲ（Ｄ２０）：９．３１　（ｓ、ＩＨ）　、５．　８２−５．　６３　（ｍ、ＬＨ）　、４゜０２−３．　８５　（ｍ、２Ｈ）　、３．　８−３．　５６　（ｍ、２Ｈ）、２．　８８−２．４４　（ｍ、４Ｈ）。

中間体及び本発明化合物の構造は、合成の方法及び広域高磁場の核磁気共鳴分光法（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　ｈｉｇｈ　ｆｉｅｌｄｎｕｃｌｅａｒ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　５ｐｅｃｔｒａｌ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）によって確認した。

本発明化合物は、１９８５年のＮＣＣＬＳ刊行物Ｍ７−Ａ、Ｍｌｌ−Ａ及びＭ１７−Ｐに記載のブロスマイクロディリュージョン法（ｂｒｏｔｈ　ｍ１ｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）により試験した場合に、抗菌活性を示す。好気性微生物に対しては、カチオンを補充したミューラー　ヒントン　ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ　Ｂｒｏｔｈ）　（Ｂ　Ｂ　Ｌ）を用い、一方、嫌気性微生物に対しては、アネアロブ　ブロス　Ｍ　Ｉ　Ｃ（Ａｎａｅｒｏｂｅ　Ｂｒｏｔｈ　ＭＩＣ）　（Ｄ　ｉ　ｆ　ｃ　ｏ　）を用いた。成る種の好気性微生物に対しては、ミューラー　ヒントン　ＩＩ　寒天（Ｍｕｅｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ　ＩＩ　Ａｇａｒ　）及び寒天表面に１０４ｃｆＵ／スポツトの種菌を付与するカースラ　マルチポイント接種装置（Ｃａｔｈｒａ　ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔ　ｉｎｏｃｕｌａｔｉｎｇ　ｄｅｖｉｃｅ）を用いて、寒天希釈法（ａｇａｒ　Ｄｉｌｕｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）を行なった。

好気的に生育する微生物及び嫌気的に生育する微生物について、それぞれ、１６ −１８時間培養後及び４８時間培養後にＭＩＣをめた。

上記方法を使用して、下記の最低生育阻止濃度値（ｍｉｎｉｍｕｍ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｖａｌｕｅ）　（Ｍ　Ｉ　Ｃμｇ／　ｍ　ｌ　）を得た二表１、好気的に生育する微生物に対する；表２、嫌気的に生育する微生物に対する；表３、メチシリン耐性スタフィロコッカス　アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）及びキノリン耐性−メチシリン耐性スタフイロる。

表１好気性菌に対するインビトロ抗菌活性１５　．０１５１６　、　０１５（Ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）　＋　０６シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）　、２５表２嫌気性菌に対するインビトロ抗菌活性Ｍ（Ｃ（μｇ／ｍｌ）実施例Ｎｏ。

微生物　１１　１２　１４　５ＰＡＲＣＩＰバクテロイドス　ファギリス　１　１　＞６４　２　１６（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆａｇｉｌｉｓ）ＡＮ−２フッバクテリウム　モルティフエラム　、０６　．０６　２　．５０　１６（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｍｏｒｔｉｆｅｒｕｍ）ＡＮ−１３プロピオノバクテＩ功ム　アクニ　≦、０３　．０６　．０６　１　．５０（Ｐｒｏｐｉｏｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅ）ＡＮ−１７ベブトストレブトコフカス　アサカロリティカス　、０６　．０６　．１２　４　４（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）ＡＮ−１５ストレプトコツカス　インターメディアス　、０６　．１２　．０６　．５０　１（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）ＡＮ−１９ＳＰＡＲ＝スパーフロキサシン、ＣＩＰ＝シプロフロキサシンｓ　（ＱＲＭＲ８Ａｓ）に対するインビトロ抗菌活性微生物　ＭＲ８Ａ（６Ｃ，１，）　ＱＲＭＲ８Ａ（８Ｃ，１，）実施例Ｎｏ、　ＭＩＣ範囲（、ｃｚｇ／ｍ１）１１　．００４−．００８　．５０−２１２　．００４−．００８　．５０ −２１４　．００８−．０３　１−８１５　．００８−．０１５　１−１６スパーフロキサシン　、０３−．１２　４−１６シプロフロキサシン　、２５− ．５０　１６−　＞６４トスフロキサシン　、０１５−．０３　２−１６他の試験方法において、本発明化合物は、ＮＣＣＬＳ文書Ｍ７−Ａ２に記載の標準ブロスマイクロディリュージョン法（ｓｔａｎｄａｒｄ　ｂｒｏｔｈ　ｍ１ｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ　ｌｌ１ｅｔｈｏｄ　）で試験した場合に、抗菌活性を示した。

認可された基準：好気的に生育する微生物に対する希釈抗菌感受性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｆｏｒ　Ｄｉｌｕｔｉｏｎ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　５ｕｓｃｅｐｔａｂｉｌｉｔｙ　Ｔｅ５ｔｓ　ｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａ　ｔｈａｔ　Ｇｒｏｗ　Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）−第２版、１９９０゜試験生物は、ＡＴＣＣ及び　クリニカルラボラトリーズ（ｃｌｉｎｉｃａｌ　１ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）より得た。供試化合物を順次希釈したミューラー　ヒントン　ブロス（ＭＨＢ）１００ｍｌ　（濃度範囲６４−０．０３ｕｇ／ｍｌ）を含む９６−ウェルのマイクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ　ｐｌａｔｅ）に、ＭＨＢ中に細菌を懸濁させた懸濁液１００ｍ１を用いて、接種量５Ｘ１０５ｃ　ｆ　ｕ／ｍ、ｌとなるように接種した。

このプレートを穏やかに振動させ、３５℃で１８時間培養し、その後、微生物の成長が視認できない最低生育阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ，ｕ　ｇ／ｍ　１）を記録した。

下記表４で用いた試験微生物の略号は次の通りである。

Ｅｃ、　（Ｓ−６３）：　ニジエリシア　コリ　（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ　ｃｏｌｉ）Ｅｃｌ　（Ｓ−１３０）：エンテロバクター　クロアカニ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）Ｐａ、（Ｓ−６７）：　シュードモナス　アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ｋｐ、（Ｓ−８０）：　クレブシェラ　ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓ　ｉ　ｅ　１１ａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）Ｐｒ、　（Ｓ−１２１）：プロビデンシア　レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）Ｓａ、（Ｓ−１２７）：スタフィロコッカス　アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）抗菌活性（ＭＩ　Ｃ，ＵＧ／ＭＬ）マイクロブロス希釈（ＭＨＢ）法；接種５Ｘ１０”ｃｆｕ／ｍｌ；培養３５　Ｃ／１８時間実施例　Ｅｃ、Ｅｅｌ、Ｐａ　Ｋｐ　Ｐｒ　Ｓａ　Ｓａ。

Ｎ　ｏ　、　５−６３　３−１３Ｏ５−６７３−８ＯＳ−１２１３−１２７１２７Ｍ２１　．０６　．２５　２　．２５　．１２．０１５．０１５２２　．２５　１　４　．５　２　．１２５　．５２３　−　−　．０３　− ２４　．２５　．２５　４　．５　．２５　≦、０１５　．１２２５　．１２　．２５　４　．５　．５　≦、０１５≦、０１５２６　．１２　．２５　４　．５　．５　≦、０１５≦、０１５２７　．０６　．２５　２　．２５　．２５　 ≦、０１５　．０３２８　．２５　２　８　１　１　．０３　．０６２９　．２５　１　４　。５　２　．１２５　．２５３０　．１２　≦、　０１５３１　．０６　．２５　２　．２５　．５　≦、０３　．０３３２　．１２　．２５　４　．５　．２５．０３　．０６３４　．１２　．５　２　．２５　．５　≦、０１５≦、０１５３５　．１２　．５　４　．２５　．１２　≦、０３　 ≦、０３３６　．１２　１　８　１　２　≦、０１５≦、０１５３７　．５　．５　８．．５　．５　．５　１３８　．２５　．５　４　．２５　．２５　≦、０１５　．０３４０　．５　２　８　１　１　。０６　．２５４１　．２５　１　８　１　１　．１２　．５４２　．２５　１　８１　１　．０３　．１２４６　１６　３２　＞３２　３２　３２　８　８４７　．５　．２５　８　１　１２５　−４８　．２５　１４９　．２５　１　３２　１　．０１５．Ｏ１５，０１５５０，２５１６＞３２　．５　．０１５　．０１５　．０１５５１　１　４　１６　４　．０１５．０１５．０１５５２　．５　．５０　８　．５　．１２　．２５　．２５５３　１　２　１６　１　．０６　．２５　’、２５５４　．０６　２　．１２　．１２　≦、０３　≦、０３５５　．０６　２　．２５　．１２　．０６　−ＣＰＬＸ　≦、００８　．０３　．２５　．０１５　．０１５　．２５　８ＭＦＬＸ　、０６　．１２　１　．１２　１　１　１６ＭＦＬＸ−Ｃｈ、０６　．２５　１　．２５　．１２　２　１６本発明は、好ましい具体例について、特に、開示され記載されているが、当業者によれば、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、形式及び細部における変更を行なうことができることが理解されるであろう。

例えば、開示され記載された化合物は、食物を製造する環境において、表面を殺菌するための組成物中で用いることができるであろ補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成５年６月４１

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基であり、これらは、１個又は２個のハロゲン原子により置換されてもよい；Ｒ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基又はアミノ基であり；Ｒ３は水素、水酸基又はアミノであり；Ｒ７は１，２，３−トリアゾール−１− イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル又は１，２，３，４−テトラゾール−２−イル基であって、これらの各々はＣ１−Ｃ４アルキル基、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、アミノ及びフェニル基からなる群から選ばれた１〜２個の置換基を有してもよく；ＸはＮ、ＣＨ、Ｃ −Ｆ又はＣ−ＯＣＨ３であり；ｎは０、１又は２であり；又は ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、表等があります▼であってもよい。］で表わされる７−置換−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ１がフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル又は４−アミノフェニルである請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ１がクロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ又はアミノにより置換されることのある請求項１に記載の化合物。
４．ｎ＝１であり、ピロリジン環上に１個の不斉炭素原子を有し、Ｒ異性体、Ｓ異性体又はこれらの混合物である請求項１に記載の化合物。
５．ｎ＝１であり、ピロリジン環上に２個の不斉炭素原子を有し、シス又はトランス配置の立体異性体構造物、又はそれらの混合物である請求項１に記載の化合物。
６．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基であり、これらは、１個又は２個のハロゲン原子により置換されてもよい；Ｒ２は水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基又はアミノ基であり；Ｒ３は水素、水酸基又はアミノであり；Ｒ７は１，２，３−トリアゾール−１− イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル又は１，２，３，４−テトラゾール−１−イル基であって、これらの各々はＣ１−Ｃ４アルキル基、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、アミノ及びフェニル基からなる群から選ばれた１〜２個の置換基を有してもよく；ＸはＮ、ＣＨ、Ｃ −Ｆ又はＣ−ＯＣＨ３であり；ｎは０、１又は２であり；又は ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、表等があります▼であってもよい。］で表わされる７−置換−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＸは上記に同じ；Ｌは塩素、フッ素又はＳＯ２Ｒ７（ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基置換又は非置換のフェニル基である。）から選ばれた脱離基である。］で表わされる化合物と反応させることを含む方法。
７．抗菌量の請求項１の化合物及び薬学的に許容される担体を含む細菌感染の治療に適した医薬組成物。
８．抗菌的有効量の請求項１の化合物を、細菌感染を有するヒトに投与することを含むヒトの細菌感染の治療方法。
９．抗菌的有効量の請求項１の化合物を含有する組成物で、表面を処理することを含む、殺菌すべき表面の殺菌方法。