NO177302B - Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO177302B
NO177302B NO901171A NO901171A NO177302B NO 177302 B NO177302 B NO 177302B NO 901171 A NO901171 A NO 901171A NO 901171 A NO901171 A NO 901171A NO 177302 B NO177302 B NO 177302B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
oxo
methyl
azetidinyl
amino
Prior art date
Application number
NO901171A
Other languages
English (en)
Other versions
NO901171L (no
NO901171D0 (no
NO177302C (no
Inventor
Augusto Colombo Pinol
Jordi Frigola Constansa
Juan Pares Corominas
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8903459A external-priority patent/FR2644455B1/fr
Priority claimed from FR8908695A external-priority patent/FR2649106A2/fr
Priority claimed from FR8915178A external-priority patent/FR2654728B2/fr
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of NO901171D0 publication Critical patent/NO901171D0/no
Publication of NO901171L publication Critical patent/NO901171L/no
Publication of NO177302B publication Critical patent/NO177302B/no
Publication of NO177302C publication Critical patent/NO177302C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Nye azetidinderivater av substituerte azetidinylpyridonkarboksylsyrer, av 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre og 2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-del [1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, representert ved den generelle formel I:. er beskrevet. Terapeutisk akseptable salter av disse forbindelser, en fremgangsmåte til deres fremstilling og deres anvendelse som medisinske produkter er også beskrevet.

Description

Oppfinnelsen angår fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i den farmasøytiske industri for fremstilling av medikamenter.
Noen 3-monosubstituerte azetidiher som er festet til 7-posisjonen av noen kinoloner og naftyridiner er beskrevet i de følgende publikasjoner; europapatentsøknad nr. EP 106 489 og nr. EP 153 163, Japan Kokkai nr. JP 58/72 589 (83/72 589), Japan Kokkai nr. JP 60/89 840 (85/89 840 og Japan Kokkai nr. JP 60/126 284 (85/12 684).
Noen azetidiner som er mono- eller disubstituert i sin 3-posisjon og som er festet til 7-posisjonen av noen kinoloner og pyridobenzoksaziner, er beskrevet i fransk patentsøknad nr. FR 87/18 289 og dens tilleggspatentsøknad nr. 88/09 816.
Siden forbindelser i disse gruppene har antimikrobielle virkninger er det en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe terapeutisk aktive stoffer med sterkere antimikrobiell virkning.
Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjen-netegnet ved det som fremgår av kravene.
Det er nå funnet at de nye azetidinylpyridonkarboksylsyrederi-vater har meget god antimikrobiell aktivitet.
Forbindelsene fremstilt i følge oppfinnelsen svarer til den generelle formel I hvor A representerer et nitrogenatom, eller et karbonatom med et halogenatom (C-X) festet dertil og i dette tilfelle representerer X et klor-, fluor- eller bromatom.
T^ l representerer et C^-Cg-alkyl- eller et halogen-C^^-Cg-alkyl-radikal, eller et fenylradikal som er substituert, med ett eller to fluoratomer, eller et cyklopropylradikal.
R2 representerer et C1-C6-alkylradikal,
R4 representerer et aminoradikal,
R8 representerer et hydrogenatom,
A og R^ kan sammen danne en kobling representert ved en gruppe O-CH2-CHR9- i hvilken R9 representerer et hydrogenatom eller et C1-C6-alkylradikal, og hvor der i det sistnevnte tilfelle foreligger et chiralsenter med en "R"- eller "S"-konfigurasjon.
R10 representerer et hydrogenatom eller et C-^ - C4 laverealkyl-radikal,
idet azetidinsubstituentene kan ha, avhengig av antallet, beskaffenheten og den relative posisjon av substituentene inntil to chiralsentre, hver av dem med en "R"— eller "S"-konfigurasjon, såvel som deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske syrer såsom hydrokloridene eller med organiske syrer såsom toluensulfonatene eller metylsulfonatene.
Stereokjemien av produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen blir bestemt av startmaterialenes stereokjemi. Ved valg av stereo-isomerien av hver av startmaterialene kan alle de mulige stereoisomerer oppnås, og i hvert tilfelle hvor reaksjonspro-duktet er en blanding av stereoisomerer kan komponentene separeres og deres konfigurasjon bringes på det rene ved velkjente metoder.
De nye derivater med den generelle formel I kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved den følgende fremgangsmåte:
Ved at en forbindelse med den generelle formel II
hvor A, Rlf R8 og R10 nar de betydninger som er angitt ovenfor og z representerer et halogenatom, fortrinnsvis klor eller fluor, omsettes med et azetidin med den generelle formel III
hvor R2 og R4 har de betydninger som er angitt ovenfor.
De heterocykliske forbindelser med den generelle formel II som kan anvendes som startmaterialer for fremstilling av forbindelsene i følge oppfinnelsen, er forbindelser som er beskrevet f.eks. i H. Koga, A. Itoh, S. Murayama, S. Suzue og T. Irikura J. Med. Chem. , 1980, 23., 1358, eller alternativt i H. Egawa, T. Miyamoto, A. Minamida, Y. Nishimura, H. Okada, H. Uno og J. Matsumoto, J. Med. Chem., 1984, 27, 1543.
Videre er de forbindelser med den generelle formel III, som utgjør de andre startmaterialer for fremstillingen av forbindelsene i følge oppfinnelsen i henhold til den generelle formel I, kjente eller kan syntetiseres som angitt f.eks. i A. G. Anderson og R. Lok, J. Orq. Chem. 1972, 37, 3953, eller alternativt i R. H. Higgins og N. H. Cromwell, J. Heteroc<y>cl. Chem., 1971, 8, 1059 og også i N. H. Cromwell og B. Phillips, Chem. Revs. 1979, 79, 331.
Azetidinene med den generelle formel III kan ha, avhengig av antallet, beskaffenheten og den relative posisjon av substituentene, inntil to chiralsentre, og de forskjellige stereoisomerer kan fås, enten ved asymmetrisk syntese eller ved forskjellige typer separasjoner, i henhold til fremgangsmåter som er kjent innen organisk kjemi.
Reaksjonen utføres i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksid, dimetylformamid, pyridin, trialkyl-aminer såsom trietylamin, metylenklorid eller kloroform, eller alternativt etere såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller blandinger av oppløsningsmidler.
De mest passende temperaturer kan variere fra værelsetemperatur til tilbakeløpstemperaturen av oppløsningsmiddelet, og reaksjonstiden er mellom 1 og 24 timer.
I de eksempler som følger er fremstillingen av nye derivater i henhold til oppfinnelsen angitt. Noen måter å anvende dem på skal også beskrives.
De påfølgende metodeeksempler demonstrerer fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Metodeeksempel 1
Fremstilling av l-cyklopropyl-6-fluor-7-(3-dimetylamino-3-metyl-l-azetidiny1)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
En blanding av 1,32 g (5 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 1,31 g (7 mmol) av 3-metyl-3-dimetylaminoazetidinhydroklorid og 3 ml trietylamin i 10 ml pyridin varmes opp til tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Blandingen inndampes og tillates å kjølne, iskaldt vann tilsettes den resulterende blanding filtreres og produktet vaskes med vann, etanol og eter, og man får derved 1,8 g av 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(3-dimetylamino-3-metyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 298-301°C.
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, å, J=HZ, [DMSO-TFAA]: 1,16 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 2,78 (s, 6H), 3,67 (m, 1H), 4,29 (AB, J=20, J=9,3, 4H), 7,0 (d, 3=1, 5, 1H), 7,85 (d, J=12,9, 1H), 8,6 (s, 1H).
IR(KBr). - 1712, 1629, 1521, 1476 cm"<1>.
Metodeeksempel 2
Fremstilling av l-cyklopropyl-6-fluor-7-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
En blanding av 0,5 g (1,8 mmol) av l-cyklopropyl-6-fluor-7-klor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 0,34 g (2,1 mmol) 3-metyl-3-aminoazetidinhydroklorid og 0,5 ml trietylamin i 10 ml pyridin varmes opp ved tilbakeløps-temperatur i 3 timer. Blandingen tillates å kjølne og blir deretter filtrert, og produktet vasket med vann. Derved fås 0,52 g l-cyklopropyl-6-fluor-7-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, med smeltepunkt 285-287°C.
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, §, J=Hz, [DMSO-TFAA]: 8,59 (s, 1H), 8,4 (vidt, 2H),
8,0 (d, J=13, 1H), 4,4 (AB, J=7, 4H), 3,65 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,1 (m, 4H).
IR(KBr). - 2943, 1629, 1447 cm-<1>.
Metodeeksempel 3
Fremstilling av l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-metyl-3-metylamino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
En blanding av 1,35 g (4,8 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 1,45 g (6,2 mmol) av 3-metyl-3-trifluoracetamidoazetidinhydroklorid og 1 ml trietylamin i 15 ml pyridin varmes opp til tilbakeløps-temperatur i 2 timer. Blandingen inndampes under vakuum, residuet fortynnes med iskaldt vann og filtreres og produktet vaskes med vann. Derved fås 2,2 g av l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-{3-metyl-3-[N-(metyl)trifluoracetamido]-l-azetidinyl}-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 291-294°C, hvilket produkt deretter hydrolyseres ved oppvarming i en blanding av 4 ml 10% natriumhydroksid og 20 ml vann med 1 ml etanol i 1 time. Blandingen filtreres mens den er varm, filtratet syrnes med eddiksyre, den resulterende blanding filtreres, og produktet vaskes med vann. Derved fås 1,57 g 1-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-metyl-3-metylamino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt
> 300°C.
Spektroskopiske data:
<X>H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFAA]: 1,1 (m, 4H), 1,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (AB, J=7, 4H), 7,75 (d, J=, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,4 (Vidt, 2H).
IR(KBr). - 2918, 1731, 1622, 1470, cm"<1>.
Eksemplene nedenfor, som er angitt for å illustrere oppfinnelsen, skal imidlertid ikke på noen måte begrense denne.
Eksempel 1
Fremstilling av l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-( trans-2-metyl-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble der fremstilt l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(trans-2-metyl-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 234-237°C.
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, §, J=Hz, [DMSO-TFAA]: 8,61 (s, 1H), 8,32 (vidt, 2H), 7,70 (dd, J=13, J=l,5, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 1,53 (d, J=6, 3H) , 1,16 (d, J=6, 4H).
IR(KBr). - 1719, 1630, 1578, 1466, 1402, 1319 cm"<1>.
Eksempel 2
Fremstilling av l-cyklopropyl-6-fluor-7-( trans-3-amino-2-metyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 2, ble det fremstilt l-cyklopropyl-6-fluor-7-( trans-3-amino-2-metyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, med smeltepunkt 211-218°C.
Spektroskopiske data:
<X>H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFAA]: 8,6 (s, 1H), 8,4 (vidt, 2H), 7,95 (d, J=13, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 1,55 (d, J=6, 3H), 1,1 (m, 4H).
IR(KBr). - 2943, 1629, 1447 cm"<1>.
Eksempel 3
Fremstilling av l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3-amino-2-metyl-i-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 215-218°C.
Spektroskopiske data:
<X>K NMR S, J=Hz [DMSO-TFA] : 8,57 (s, 1H) , 8,39 (b, 2H) , 7,69 (d, J=13, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,39 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 1,48 (d, J=6, 3H), 1,12 (d, J=6, 4H).
IR(KBr). - 3385, 1725, 1626, 1523, 1412, 1337, 803 cm"<1>.
Eksempel 4
Fremstilling av l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-( cis-3-amino—2-etyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3-amino-2-etyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 230-234°C.
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, S, J=Hz [DMSO-TFA]: 0,94 (t, J=6,5 Hz, 3H), 1,17 (m, 4H) , 1,92 (m, 2H) , 4,09 (m, 1H) , 4,35 (m, 3H) , 4,82 (m, 1H) , 7,74 (d, J=13,3 Hz, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,60 (s, 1H).
IR(KBr). - 3393, 3318, 1726, 1628, 1544, 1498, 1491, 806 cm"<1>.
Eksempel 5
Fremstilling av l-cyklopropyl-6-fluor-7-(cis-3-amino-2-etyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt l-cyklopropyl-6-fluor-7-(cis-3-amino-2-etyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 236-237°C.
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, S, J=Hz [DMSO-TFA]: 0,90 - 1,50 (m, 7H), 1,98 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,30 (m, 3H), 4,59 (m, 1H), 7,13 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,8 (d, J=13, 0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H) , 9,03 (b, 2H) , IR(KBr). - 3388, 3318, 1725, 1631, 1509, 1774, 818 cm"<1>.
Eksempel 6
Fremstilling av l-etyl-6,8-difluor-7-(trans-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt l-etyl-6,8-difluor-7 f trans-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 215-217°C.
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, §, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,5 (m, 6H) , 3,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,65 (m, 4H), 7,8 (d, J=13 Hz, 1H), 8,5 (b, 2H), 8,86 (s, 1H) .
IR(KBr). - 3105, 1625, 1467 cm-<1>.
Eksempel 7
Fremstilling av l-(2,4-difluorfenyl)-6,8-difluor-7-( trans-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt 1-(2,4-difluorfenyl)-6,8-difluor-7-(trans-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 200-204°C.
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,4 (d, J=6Hz, 3H) , 3,65 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 7,81 (m, 4H), 8,34 (b, 2H), 8,61 (s, 1H) .
IR(KBr). - 1619, 1509, 1474 cm-<1>.
Eksempel 8
Fremstilling av 1-(2-fluoretyl)-6,8-difluor-7-(trans-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt 1-(2-fluoretyl)-6,8-difluor-7-(trans-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl)—1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 222-224°C.
Spektroskopiske data:
<X>H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,53 (d, J=6Hz, 3H), 3,7 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,7 (m, 3H), 5,0 (m, 2H), 7,9 (d, J=12 Hz, 1H), 8,44 (b, 2H), 8,8 (s, 1H).
IR(KBr). - 2985, 1632, 1476 cm-<1>.
Eksempel 9
Fremstilling av 1-(4-fluorfenyl)-6,8-difluor-7-(trans-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt 1-(4-fluorfenyl)-6,8-difluor-7-( trans-3-amino-2-metyl-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Spektroskopiske data:
1-H NMR, 5, J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,45, (s, 1H) , 8,3 (b, 2H) , 7,8 (m, 5H), 4,55 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 1,4 (d, J=6Hz, 3H).
IR(KBr). - 3420, 1623, 1578, 1472 cm-<1>.
Eksempel 10
Fremstilling av (3S)-(-)-10-[(2R, 3S)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (3S)-(-)-10-[(2R, 3S)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, med smeltepunkt 217-219°C.
[a]2<0> = -106,8 (c = 0,31, 0,5N NaOH).
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,50 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 4,00 - 5,10 (m, 6H), 7,58 (d, J=14,0 Hz, 1H), 8,35 (b, 3H), 8,92 (s, 1H) .
IR(KBr). - 3425, 2975, 1623, 1472, 1333 cm<-1>.
Eksempel 11
Fremstilling av (3R)-(+)-10-[(2S, 3R)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[1, 2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (3R)-(+)-10-[(2S, 3R)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, med smeltepunkt 215-217°C.
[cx]<20><_> +104,7 (c = 0,25, 0,5N NaOH) .
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, S, J=HZ, [DMSO-TFA]: 1,50 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 4,00 - 5,10 (m, 6H), 7,58 (d, J=14,0 Hz, 1H), 8,35 (b, 3H), 8,92 (s, 1H) .
IR(KBr). - 3425, 2975, 1623, 1472, 1333 cm-<1>.
Eksempel 12
Fremstilling av (+)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-[(2R, 3S)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]—1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble der fremstilt (+)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-[(2R, 3S)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 229-231" C.
[a]20 = +9,4 (c = 0,26, 0,5N NaOH).
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, å, J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,61, (s, 1H), 8,32 (b, 2H), 7,70 (dd, J=13, J=l,5, 1H) , 4,76 (m, 2H) , 4,09 (in, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 1,53 (d, J=6, 3H), 1,16 (d, J=6, 4H) .
IR(KBr). - 1719, 1630, 1578, 1466, 1402, 1319 cm-<1>.
Eksempel 13
Fremstilling av (.-)-l-cyklopropyl-6, 8-dif luor-7-[ 2S, 3R)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (-)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-[(2S, 3R)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 231-233°C.
[cx]<20> _ _10,6 (c = 0,27, 0,5N NaOH).
Spektroskopiske data:
<X>H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,61 (s, 1H), 8,32 (b, 2H), 7,70 (dd, J=13, J=l,5, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 1,53 (d, J=6, 3H), 1,16 (d, J=6, 4H).
IR(KBr). - 1719, 1630, 1578, 1466, 1402, 1319 cm-<1>.
Eksempel 14
Fremstilling av (-)-l-cyklopropyl-6-fluor-7-[(2R, 3S)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (-)-l-cyklopropyl-6-fluor-7-[(2R, 3S)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, med smeltepunkt 236-239°C.
[a]20 = -7,0 (c = 0,37, 0,5N NaOH).
Spektroskopiske data:
1- H NMR, §, J=HZ, [DMSO-TFA]: 8,64 (s, 1H) , 8,35 (b, 2H) , 8 (d, J=13 Hz, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 1,62 (d, J=6Hz, 3H), 1,1 (m, 4H).
IR(KBr). - 2943, 1629, 1447 cm-<1>.
Eksempel 15
Fremstilling av (+)-l-cyklopropyl-6-fluor-7-[(2S, 3R)-3-amino-2- metyl-l-azetidinyl]-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (+)-l-cyklopropyl-6-fluor-7_[(2S, 3R)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, med smeltepunkt 236-239°C.
[a]2<0>= +7,6 (c = 0,42, 0,5N NaOH).
Spektroskopiske data:
<X>K NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 8,64 (s, 1H), 8,35 (b, 2H), 8 (d, J=13Hz, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 1,62 (d, J=6Hz, 3H), 1,1 (m, 4H).
IR(KBr). - 2943, 1629, 144 cm-<1>.
Eksempel 16
Fremstilling av (3S)-(-)-10-[(2S, 3R)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (3S)-(-)-10-[(2S, 3R)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, med et smeltepunkt 217-221°C.
[a]<20> = -30,27 (c = 0,36, 0,5N NaOH).
Spektroskopiske data:
<X>H NMR, å, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,45 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,52 (d, J=6,0 Hz, 3H), 3,66 (m, 1H), 4,00 - 5,00 (m, 6H), 7,57 (d, J=13,0 Hz, 1H), 8,36 (b, 3H), 8,92 (s, 1H).
IR(KBr). - 3393, 2962, 1718, 1624, 1529, 1474, 1131, 800 cm-<1>.
Eksempel 17
Fremstilling av (3R)-(+)-10-[(2R, 3S)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (3R)-(+)-10-[(2R, 3S)-3-amino-2-metyl-1-azetidinyl] -9-f luor-2 ,.3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, med smeltepunkt 217-219 °C.
[a]<20> = +30,60 (c = 0,31, 0,5N NaOH).
Spektroskopiske data:
% NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,45 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,52 (d, J=6,0 Hz, 3H), 3,66 (m, 1H), 4,00 - 5,00 (m, 6H), 7,57 (d, J=13,0 Hz, 1H), 8,36 (b, 3H), 8,92 (S, 1H).
IR(KBr). - 3393, 2962, 1718, 1624, 1529, 1474, 1131, 800 cm-<1>.
Eksempel 18
Fremstilling av 7-(trans-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-6-fluor-l-(1,l-dimetyletyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 2, ble det fremstilt 7-( trans-3-amino-2-metyl-1-azetidinyl)-6-fluor-1-(1,l-dimetyletyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, med smeltepunkt 223-225°C.
Spektroskopiske data:
<X>K NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,61 (d, J=6,2 Hz, 3H), 1,88 (s, 9H), 3,85 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,66 (m, 2H), 8,14 (d, J=12,0 Hz, 1H), 8,36 (b, 3H), 8,88 (s, 1H).
IR(KBr). - 3425, 2975, 1630, 1560, 1466, 1355 cm"<1>.
Eksempel 19
Fremstilling av 1-(1,l-dimetyletyl)-6-fluor-7-( trans-2-metyl-3-metylamino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 3, ble det fremstilt 1-(1,l-dimetyletyl)-6-fluor-7-{trans-2-mety1-3-[N-(metyl)trifluoracetamido]-1-azetidinyl}-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, med smeltepunkt 224-226°C.
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, S, J=HZ, [DMSO-TFA]: 1,62 (m, 3H), 1,82 (s, 9H), 3,12 (m, 3H), 4,30 - 5,20 (m, 4H), 8,01 (d, J=11,0 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H) .
IR(KE-r). - 1725, 1693, 1632, 1449, 1196, 1148 cm-<1>.
Det ovenfor angitte produkt hydrolyseres med 10% natriumhydroksid for oppnåelse av 1-(1,l-dimetyletyl)-6-fluor-7-( trans-2-mety1-3-metylamino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, med smeltepunkt 185-187°C.
Spektroskopiske data:
1-H NMR', S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,65 (d, J=6,3 Hz, 3H) , 1,90 (s, 9H), 2,67 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,20 - 5,00 (m, 3H), 8,13 (d, J=ll,6 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,24 (b, 2H).
IR(KBr). - 3325, 1728, 1633, 1603, 1504, 1443, 1325 cm<-1>.
Eksempel 20
Fremstilling av (±)-1-( 2. 4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(trans-2-metyl-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3- karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (±)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, med smeltepunkt 220°C.
Spektroskopiske data:
<!>h NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,25 (d, J=6 Hz, 3H), 3,72 (m, 1H) , 4,25 (m, 3H) , 7,15 - 7,85 (a.c, 3H) , 8,14 (d, J=ll Hz, 1H) , 8,25 (b, 2H) , 8,83 (s, 1H) .
IR(KBr). - 2925, 1632, 1513, 1451 cm-<1>.
Eksempel 21
Fremstilling av (±)-1-(1,l-dimetyletyl)-6,8-difluor-7-(trans-2-metyl-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (±)-1-(1,l-dimetyletyl)-6,8-difluor-7-f trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4- okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 263-266"C.
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,51 (d, J=6 Hz, 3H), 1,73 (s, 9H), 3,71 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 7,81 (d, J=12 HZ, 1H), 8,33 (b, 2H), 8,96 (S,1H).
IR(KBr). - 2955, 1611, 1470, 1326 cm-<1>.
Eksempel 22
Fremstilling av (±)-8-klor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-
( trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (±)-8-klor-l-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 182-186°C.
Spektroskopiske data:
^■H NMR, 5, J=Hz, [DMSO-TFA] : 1,35 (d, J=6 Hz, 3H) , 3,55 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,8 (d, J=13 Hz, 1H), 8,15 (b, 2H), 8,6 (s, 1H).
IR(KBr). - 2930, 1622, 1509, 1445 cm-<1>.
Eksempel 2 3
Fremstilling av (±)-8-klor-l-(2-fluoretyl)-6-fluor-7-(trans-2-metyl-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel l, ble det fremstilt (±)-8-klor-l-(2-fluoretyl)-6-fluor-7-( trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 232-236°C.
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, §, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,5 (d, J=6Hz, 3H), 3,7 (m, 1H), 4 (m, 1H) , 4,5 (m, 1H) , 5,0 (m, 5H) , 7,9 (d, J=13 Hz, 1H) , 8,4 (b, 2H), 8,45 (s, 1H).
IR(KBr). - 2940, 1631, 1439, 1302 cm<-1>.
Eksempel 2 4
Fremstilling av f±)-8-klor-l-etyl-6-fluor-7-( trans-2-metyl-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre. Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (±)-8-klor-l-etyl-6-fluor-7-( trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 230-232°C.
Spektroskopiske data:
<1>H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,35 (t, J=7 Hz, 3H), 1,47 (d, J=6 Hz, 3H) , 3,68 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,6 - 4,9 (a.c, 4H) , 7,84 (d, J=13 Hz, 1H) , 8,34 (b, 2H) , 8,80 (s, 1H) .
IR(KBr). - 2950, 1630, 1615, 1445 cm<-1>.
Eksempel 25
Fremstilling av (±)-8-klor-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-7-(trans-2-metyl-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (±)-8-klor-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-7-( trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 245-247"C.
Spektroskopiske data:
1-H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,38 (d, J=6Hz, 3H) , 3,60 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,9 (d, J=13 Hz, 1H), 8,30 (b, 2H), 8,48 (s, 1H).
IR(KBr). - 1727, 1620, 1505, 1432 cm-<1>.
Eksempel 2 6
Fremstilling av (±)-6-fluor-1-(2-fluoretyl)-7-(trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (±)-6-fluor-1-(4-fluor-etyl) -7-( trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, med smeltepunkt 268-271°C.
Spektroskopiske data:
1-H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,3 (d, J=6Hz, 3H) , 3,6 (m, 1H) , 4 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (m, 5H) , 7,81 (d, J=ll,5 Hz, 1H), 8,25 (b, 2H), 8,79 (s, 1H).
IR(KBr). - 1631, 1445, 1336 cm"<1>.
Eksempel 27
Fremstilling av (±)-l-etyl-6-fluor-7-(trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl) -1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (±)-l-etyl-6-fluor-7-(trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, med smeltepunkt 212-215°C.
Spektroskopiske data:
<3->H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,4 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,6 (d, J=6 Hz, 3H), 3,8 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (m, 4H), 8,1 (d, J=ll,5 Hz, 1H) , 8,4 (b, 2H) , 8,94 (s, 1H) .
IR(KBr). - 1725, 1633, 1472, 1459 cm"<1>.
Eksempel 28
Fremstilling av (±)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-7-( trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridin-3-karboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (±)-6-fluor-1-(4-fluor-fenyl)-7-(trans-2-metyl-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, med smeltepunkt 239-244°C.
Spektroskopiske data:
^-H NMR, §, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,17 (d, J=6 Hz, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 4,2 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,45 (m, 4H), 8,12 (d, J=ll,5 Hz, 1H), 8,2 (b, 2H), 8,67 (s, 1H).
IR(KBr). - 1726, 1630, 1504, 1448 cm"<1>.
Eksempel 29
Fremstilling av (±)-8-klor-6-fluor-1-(1,l-dimetyletyl)-7-( trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (±)-8-klor-6-fluor-1-(1,1-dimetyletyl)-7-( trans-2-mety1-3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 263-270°C.
Spektroskopiske data:
^■H NMR, §, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,07 (d, J=6 Hz, 3H) , 1,78 (s, 9H), 3,72 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,9 (m, 2H), 7,8 (d, J=13 Hz, 1H), 8,5 (b, 2H), 8,8 (s, 1H).
IR(KBr).- 2970, 1630, 1611, 1315 cm-<1>.
Eksempel 3 0
Fremstilling av (-)-1-(2,4-difluorfenyl)-6,8-difluor-7-[(2S, 3R)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Ved en fremgangsmåte helt analog med den som er beskrevet i metodeeksempel 1, ble det fremstilt (-)-1-(2,4-difluorfenyl)-6,8-difluor-7-[2S, 3R)-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 200-204°C.
[cx]<20> = -14,0 (c = 0,30, 0,5N NaOH).
Spektroskopiske data:
<X>H NMR, S, J=Hz, [DMSO-TFA]: 1,4 (d, J=6 Hz, 3H), 3,65 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 7,81 (m, 4H), 8,34 (b, 2H), 8,61 (s, 1H) .
IR(KBr). - 1619, 1509, 1474 cm"<1>.
Eksempel 31
Den antimikrobielle farmakologiske aktivitet av disse forbindelser ble undersøkt i henhold til de referanser som er angitt nedenfor.
Antimikrobiell farmakologisk aktivitet (G. L. Daquet og Y. A. Chabbect, Technigues en bactérioloqie, Vol 3, Flammarion Médecine-Sciences, Paris 1972, og W. B. Hugo og A. D. Rusell, Pharmaceutical Microbioloqy. Blackwell Scientific Publications, London, 1977.
Dyrkningsmedium og oppløsningsmiddel:
<*> Antibiotisk agar nr. 1 (Oxoid CM 327)
<*> Trypton-soyanæringsvæske (Oxoid CM 129)
<*> Ringer fysiologisk oppløsning 1/4 (Oxoid BR 52)
<*> Dekstroseagar (BBL 11165)
Mikroorganismer:
"Bacillus subtilis" ATCC 6633
"Citrobacter freundii" ATCC 112606
"Enterobacter aerogenes" ATCC 15038
"Enterobacter cloacae" ATCC 23355
"Bacillus cereus" ATCC 1178
"Escherichia coli" ATCC 10799
"Escherichia coli" ATCC 23559
"Klebsiella pneumoniae" ATCC 10031
"Proteus vulgaris" ATCC 8427
"Morg. morganii" ATCC 8019
"Pseudomonas aeruginosa" ATCC 9721
"Pseudomonas aeruginosa" ATCC 10145
"Salmonella tiphymurium" ATCC 14028
"Salmonella tiphymurium" ATCC 6539
"Serratia marcescens" ATCC 13880
"Shigella flexnerii" ATCC 12022
"Staphylococcus epidermis" ATCC 155-1
"Staphylococcus aureus" ATCC 25178
"Streptococcus faecalis" ATCC 10541
Preparerin<g> av podestoffer
Hver av mikroorganismene sås ved utstryking i rør av antibiotisk agar nr. 1 og inkuberes i 2 0 timer ved 37°C. En podenål blir deretter tatt, såing utføres i trypton-soyanæringsvæske, og kulturen inkuberes i 20 timer ved 37 "C. Den kultur som fås fortynnes 4 ganger med Ringers fysiologiske oppløsning for oppnåelse av en standardisert suspensjon på 10<7->10<9> cfu/ml for hver organisme.
Fremstilling av mediet inneholdende derivatene med den generelle formel I
Idet man starter med en oppløsning på 100 jug/ml i 0,1 N natriumhydroksid, blir hvert produkt fortynnet i dekstroseagar (smeltet på forhånd og holdt på 50°C) ved suksessive fortyn-ninger for å oppnå de følgende konsentrasjoner: 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,2 5 og 0,125 jig av derivat pr. ml medium.
Hver konsentrasjon av hvert produkt fordeles til petriskåler med 10 cm i diameter på basis av 10 ml medium pr. skål, og med det samme antall skåler som der er mikroorganismer som skal undersøkes.
Når mediet har kjølnet blir skålene podet med podestoffene på basis av 0,4 ml podestoff pr. skål. De spres med en Driglasky-nål og supernantanten samles opp. De podede skåler inkuberes ved 37°C i 2 0 timer.
De oppnådde resultater er beskrevet i følgende tabell 1. Aktiviteten av forbindelsene "in vitro" er sammenlignet med aktiviteten for norfloxacin. Konsentrasjonene er angitt i /ig/ml.
Eksempel 3 2
På samme måte som ovenfor er den antimikrobielle aktivitet til (l) l-cyklopropyl-6-fluoro-7-[2S, 3R-3-amino-2-metyl-l-azetidinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (fra eksempel 15) sammenlignet med (2) l-etyl-6-fluoro-7-(3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (kjent fra EP 106489, eks. 16), og (3) l-(4-fluorofenyl)-6-fluoro-7-(3-amino-l-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre (kjent fra CA 106 (11)
(1987) : 4996j) .
Resultatene som viser betydelig forhøyet antibakteriell virkning i forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er gitt i tabell 2.

Claims (1)

  1. I humanterapi er dosen for tilførsel selvsagt avhengig av følsomheten av den infektive stamme, beskaffenheten av den forbindelse som tilføres og tilførselsveien. Den vil generelt ligge mellom ca. 0,2 00 og ca. 3 00 mg pr. kg kroppsvekt og pr. dag. Derivatene fremstilt i følge oppfinnelsen vil f.eks. bli tilført i form av tabletter, oppløsninger eller suspensjoner, eller alternativt gelatinkapsler. PATENTKRAV 1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I hvor A representerer et nitrogenatom, eller alternativt et karbonatom med et halogen festet dertil (C-X) og i dette tilfelle representerer X et klor-, fluor- eller bromatom, R-]_ representerer et C1-C6-alkyl- eller et halogen-C1-C6-alkyl-radikal, eller et fenylradikal som er substituert med ett eller to fluoratomer, eller et cyklopropylradikal; R2 representerer et C-L-C6-alkylradikal, R4 representerer et aminoradikal. R8 representerer et hydrogenatom, A og R^ kan sammen danne en kobling representert ved en gruppe -0-CH2-CHR9- i hvilken R9 representerer et hydrogenatom eller et C^Cg-alkylradikal, og hvor der i det sistnevnte tilfelle foreligger et annet chiralsenter med en "R"- eller "S"-konf igurasjon, RlO representerer et hydrogenatom eller et C-^- C^ lavere-alkylradikal, idet azetidindubstituentene kan ha, avhengig av antallet, beskaffenheten og den relative posisjon av substituentene, inntil to chiralsentre, hver av dem med en "R"- eller "S"-konfigurasjon, samt deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske syrer såsom hydrokloridene, eller med organiske syrer såsom toluensulfonatene eller metylsulfonatene,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II hvor A, R-L, R8 og R10 har de betydninger som er angitt ovenfor og Z representerer et halogenatom, fortrinnsvis klor eller fluor, omsettes med et azetidin med den generelle formel III hvor R2, og R4 har de betydninger som er angitt ovenfor, eventuelt etterfulgt av omsetning av produktet med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO901171A 1989-03-16 1990-03-13 Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater NO177302C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8903459A FR2644455B1 (fr) 1989-03-16 1989-03-16 Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR8908695A FR2649106A2 (fr) 1989-06-29 1989-06-29 Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament
FR8915178A FR2654728B2 (fr) 1989-03-16 1989-11-20 Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO901171D0 NO901171D0 (no) 1990-03-13
NO901171L NO901171L (no) 1990-09-17
NO177302B true NO177302B (no) 1995-05-15
NO177302C NO177302C (no) 1995-08-23

Family

ID=27251837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901171A NO177302C (no) 1989-03-16 1990-03-13 Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5393758A (no)
EP (1) EP0388298B1 (no)
JP (1) JPH075586B2 (no)
KR (1) KR940006595B1 (no)
AT (1) ATE124039T1 (no)
AU (2) AU638437B2 (no)
CA (1) CA2012223A1 (no)
DE (1) DE69020199T2 (no)
DK (1) DK0388298T3 (no)
ES (1) ES2022006A6 (no)
GR (1) GR3017304T3 (no)
HU (1) HU206702B (no)
NO (1) NO177302C (no)
PT (1) PT93450B (no)
RU (1) RU2044735C1 (no)
YU (1) YU47430B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
NZ240883A (en) * 1990-12-05 1994-09-27 Synphar Lab Inc Antibacterial 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- quinoline-3-carboxylic acid derivatives
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2681865B1 (fr) * 1991-10-01 1993-11-19 Bel Laboratoire Roger Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
FR2690161B1 (fr) * 1992-04-16 1995-06-30 Esteve Labor Dr Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienne.
JPH0999195A (ja) * 1995-10-02 1997-04-15 Eiji Maruko 高能率電子洗濯法
ZA984527B (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Daiichi Seiyaku Co Substituted cyclobutylamine derivative
CA2376760C (en) * 1999-07-01 2008-11-25 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof
RU2298006C2 (ru) * 2000-11-20 2007-04-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Дегалогенированные соединения, антибактериальное средство и терапевтическое средство на их основе, способ получения антибактериального или лекарственного средства, применение дегалогенированных соединений для получения антибактериального или лекарственного средства
WO2005026146A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Azetidinyl quinolones as antibacterial agents

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998808A (en) * 1968-05-22 1976-12-21 Velsicol Chemical Corporation Compositions of matter D-hetero-1,1-(α-thiocyanoacetyl) compounds
US4183923A (en) * 1977-11-07 1980-01-15 Schering Corporation Antipsoriatic compositions
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4777175A (en) * 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
JPS6089480A (ja) * 1983-10-21 1985-05-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPS60126284A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
FR2560194B1 (fr) * 1984-02-27 1987-08-07 Midy Spa 3-aminoazetidine, ses sels, procede pour leur preparation et intermediaires de synthese
JPS61137885A (ja) * 1984-12-08 1986-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61143383A (ja) * 1985-10-28 1986-07-01 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩を含有する抗菌剤
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
FI871419L (fi) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning.
JPH0633262B2 (ja) * 1987-10-12 1994-05-02 富山化学工業株式会社 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
US5039683A (en) * 1987-10-26 1991-08-13 Pfizer Inc. Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
HUT53643A (en) 1990-11-28
YU47430B (sh) 1995-03-27
EP0388298B1 (fr) 1995-06-21
RU2044735C1 (ru) 1995-09-27
DE69020199D1 (de) 1995-07-27
AU5137590A (en) 1990-09-20
KR900014380A (ko) 1990-10-23
JPH02279683A (ja) 1990-11-15
AU638437B2 (en) 1993-07-01
US5393758A (en) 1995-02-28
NO901171L (no) 1990-09-17
ATE124039T1 (de) 1995-07-15
NO901171D0 (no) 1990-03-13
YU50590A (sh) 1993-05-28
EP0388298A3 (fr) 1991-07-31
HU901570D0 (en) 1990-06-28
CA2012223A1 (en) 1990-09-16
AU4746993A (en) 1993-12-02
HU206702B (en) 1992-12-28
PT93450B (pt) 1996-07-31
PT93450A (pt) 1990-11-07
DK0388298T3 (da) 1995-08-14
KR940006595B1 (ko) 1994-07-23
NO177302C (no) 1995-08-23
AU648212B2 (en) 1994-04-14
JPH075586B2 (ja) 1995-01-25
DE69020199T2 (de) 1995-12-14
EP0388298A2 (fr) 1990-09-19
ES2022006A6 (es) 1991-11-16
GR3017304T3 (en) 1995-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU617735B2 (en) Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- guinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines
JP2003026574A (ja) 抗バクテリア剤
US5153203A (en) Quinolone derivatives and salts thereof, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
HU196986B (en) Process for producing new naphtiridine- and quinoline-carboxylic acids of antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing them
KR100516379B1 (ko) 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약
SK99093A3 (en) 7-isoindolinyl-quinolone derivatives and 7-isoindolinyl- -naphthyridone derivatives
AU689089B2 (en) Novel pyridone carboxylic acid derivatives
AU648212B2 (en) Azetidine compounds
DK163126B (da) 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxy-quinolin- eller -(1,8-naphthyridin)-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
JPH06507149A (ja) 抗菌剤として有用な７−置換−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸化合物
US5399553A (en) Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same
KR100499366B1 (ko) 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및그물질을유효성분으로하는항균제
US5574161A (en) 7-(aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)quinolonecarboxylic and 7-(aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JPH07188230A (ja) １−（２−フルオロシクロプロピル）−キノロンカルボン酸および１−（２−フルオロシクロプロピル）−ナフチリドンカルボン酸誘導体
RU2088581C1 (ru) Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе
SU1731055A3 (ru) Способ получени азетидиновых производных 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновых кислот
JP4009874B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤
JP3951136B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤
KR100332527B1 (ko) 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법
JPH037260A (ja) 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
FR2654728A2 (fr) Derives d&#39;acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament.