JPH06507159A - 治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療薬 本発明は、Ｓ（＋）−イブプロフェンの塩、その抗炎症性、解熱および鎮痛作用 、この塩を含む医薬組成物、鏡像異性体として高純度を有するＳ（＋）−イブプ ロフェンの製造法およびその塩の新規な形態に関する。

（±）　−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸であるイブプロフェン は、強力で且つ十分な耐性を有する抗炎症、鎮痛および解熱性化合物である。ラ セミ混合物は２種類の鏡像異性体、すなわちＳ　（＋）−２−（４−イソブチル フェニル）プロピオン酸またはＳ（＋）−イブプロフェンと、Ｒ（−）−２−（ ４−イソブチルフェニル）プロピオン酸またはＲ（−）−イブプロフェンとから 成っている。Ｓ（＋）−イブプロフェンは活性薬剤であり、Ｒ（−）−イブプロ フェンはヒトの体内で部分的にＳ（＋）−イブプロフェンへ転換されることが知 られている。この薬剤は以前はラセミ混合物として市販されていたか、場合によ ってＳ（＋）−イブプロフェンを投与するのが有利なことがある。しかしながら 、Ｓ（＋）−イブプロフェンの融点が５１”Ｃと低いため、Ｓ（＋）−イブプロ フェンを医薬組成物へ配合しようとすると、問題か起こる。

ＤＥ３９２２４４１号明細書ではＳ（＋）−イブプロフェンの融点か低いことに 伴う配合の問題点を考察し、それ自体またはナトリウム−、カリウム−またはア ンモニウム−８（＋）−イブプロフェン塩、イブプロフェンまたはＳ−Ｃ＋）− イブプロフェンから成る群から選択され不化合物との混合物のカルシウム塩を用 いることによるこの問題点の解決法を提案している。Ｓ（＋）−イブプロフェン 自体のアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩は吸湿性が高すぎて、十分に錠剤成 形を行うことができないので、この医薬組成物は必須成分としてカルシウム塩を 含まなければならないことが開示されている。

Ｓ（＋）−イブプロフェンのナトリウムを調製して、特性決定を行い、この化合 物が有利な配合特性を存することを見出だした。Ｓ（＋）−イブプロフェンのナ トリウム塩は負の旋光度−４，３°を有し、したがって正確にはＳ　（−）−ナ トリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートと命名される。

Ｓ（＋）−イブプロフェンのラセミ化の方法において、ピリジンを使用する代わ りに塩基として使用する無水形のＳ（＋）−イブプロフェンのナトリウム塩の調 製に関しては、米国特許第４，９４６，９９７号明細書に記載されている。この 文献では、得られた物質の物理特性は詳細には記載されておらず、またこの物質 が製薬用途に好適であることについても何んら示唆されていない。

ボランティアによる研究において、Ｓ（＋）−イブプロフェンを希水酸化ナトリ ウムの溶液として正常な被験者に投与したことが報告されている（Ｌｅｅら、Ｊ 。

Ｐｈａｒｍ、Ｓｃ　ｉ、、第７３巻、１１号、１９８４年、１５４２〜４４頁） 。しかしながら、この製剤の味は、患者の大多数にとって受け入れられないもの であった。

本発明は、鏡像異性体純度が少なくとも９０％であるＳ　（−）ナトリウム＝２ −　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤー とを含んで成る医薬組成物であって、（ａ）Ｓ（）ナトリウム＝２−　（４−イ ソブチルフェニル）プロピオネートを水に溶解したものから成り、製薬上の賦形 剤を添加していない組成物および（ｂ）　Ｓ　（＋）−イブプロフェンのカルシ ウム塩を含んで成る組成物を除くものを提供する。

５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは、Ｓ （＋）−イブプロフェンと比較して多数の配合上の利点を有する。５（−）ナト リウム−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは、長時間の圧縮工程 で成形装置の温度が上昇するような場合でも、容易に圧縮を行って錠剤とするこ とができる。

同様な条件下では、Ｓ（＋）−イブプロフェンは粘着性を示し易く、通常は流動 特性に乏しくなる。５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プ ロピオネートは容易に粉砕して、最適の粒度とすることもできる。

この様な利点は、前記の先行技術（ＤＥ３９２２４４１号明細書）の考察からは 予想されないものであった。

５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートの融点 が高いため（２２０〜２２２°Ｃ）、配合工程における中間体、例えば顆粒は、 Ｓ（＋）−イブプロフェンを含む対応する中間体と比較して、一層高温で乾燥す ることができる。融点が高いので、暑い気候での保存の際には５（−）ナトリウ ム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを含む最終配合物の物理的 安定性は、Ｓ（＋）−イブプロフェンを含む最終配合物であって、Ｓ（＋）−イ ブプロフェンの融点付近の温度で保存すると変性することがあるものと比較して 高い。

５（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートはＳ（＋ ）−イブプロフェンよりも水溶性か高いので、水を含む医薬組成物の配合に極め て有用である。このような組成物は明るく、透明で、美的観点から魅力ある外観 を有するように配合することができる。

更にもう一つの配合物の利点は、Ｓ　（−＞ナトリウム＝２−　（４−イソブチ ルフェニル）プロピオネートが、例えば１価、２価、３価または多価アルコール のようなヒドロキシル基を有する賦形剤とエステル化し難いことである。例えば 、これは、Ｓ（＋）−イブプロフェンと液体を満たした賦形剤、例えばエステル 化した天然の植物油であってアルコールを含むことかあるものとを配合するとき に起こる問題である。

本発明の医薬組成物に用いられるＳ　（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチ ルフェニル）プロピオネートの鏡像異性体純度は、９０〜１００％の範囲である 。用いられる５（−）ナトリウム−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネ ートの鏡像異性体純度は９５％を上回るのが好ましく、更に好ましくは鏡像異性 体純度は９８％を上回り、最も好ましくは鏡像異性体純度は９９％を上回る。本 発明の特に好ましい態様では、鏡像異性体純度は９９．５％を上回り、例えば９ ９．９％を上回る。本発明者らは、５（−）ナトリウム＝１−（４−イソブチル フェニル）プロピオネートが安定な二水和物の形態で存在することができ、これ は医薬組成物の調製に用いられる新規で重要な化合物であることを見出だした。

本発明の組成物の下記の詳細な説明において、５（−）ナトリウム＝２−（４− イソブチルフェニル）プロピオネートという用語は無水形および水和形を包含す る。好ましくは、二水和物が用いられる。

５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートニ水和 物は２種類以上の結晶形で存在することかでき、本発明はそれぞれの結晶形およ びそれらの混合物を包含する。

治療での使用では、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プ ロピオネートは、経口、直腸、非経口または局所的に、好ましくは経口または局 所的に投与することかできる。本発明の治療組成物は、経口、直腸、非経口また は局所投与用の既知医薬組成物のいずれかの形態を採ることができる。このよう な組成物に用いるのに好適な製薬上許容可能なキャリヤーは、薬剤学の技術分野 では周知である。本発明の組成物は、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブ チルフェニル）プロピオネート１〜９９重量％を含むことができる。本発明の組 成物は、通常は単位投与形態で調製される。好ましくは、Ｓ　Ｃ−）ナトリウム ＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートの単位投与量は、例えばＳ （＋）−イブプロフェンｌ　ＯＯｍ　ｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇまたは８００ ｍｇの投与量に重量か同等である投与量を提供するように予め計算した量では１ ０〜１２００ｍｇの範囲である。

経口投与用の固形組成物は本発明の好ましい組成物であり、このような投与には 、例えば錠剤およびカプセルのような既知の医薬形態がある。好適な場合には、 錠剤は５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネート を、崩壊剤例えばトウモロコシ澱粉および潤滑剤例えはステアリン酸マグネシウ ムの存在下にてリン酸カルシウムのような不活性希釈剤と混合し、混合物を既知 の方法で錠剤成形することによって調製することかできる。このような錠剤は、 所望ならば、既知の方法、例えばセルロースアセテートフタレートを用いて腸溶 性コーティングを施すことかできる。同様に、５（−）ナトリウム＝２−（４− イソブチルフェニル）プロピオネートを含み、賦形剤を添加したまたは添加しな い硬質または軟質ゼラチンカプセルのようなカプセルは、従来の方法によって調 製することができ、所望ならば、既知の方法によって腸溶性コーティングを施す ことができる。錠剤は当該技術に熟練した者には知られている方法で配合して、 本発明の化合物を制御しながら放出するようにすることができる。経口投与用の 他の組成物には、本発明の化合物を含む好適な植物油、例えばアラキス油の油状 懸濁液が挙げられる。

好ましくは、固形組成物は、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチ ルフェニル）プロピオネートｌＯ〜９９％、（ｂ）希釈剤１〜９０％、（ｃ）潤 滑剤０．１−１０％、（ｄ）崩壊剤０．１−１５％、および所望により（ｅ）結 合剤０．１−１５％を含む。所望により、流動助剤０．１−１０％を加えること ができる。

好ましくは、希釈剤には、ラクトース、リン酸カルシウム、デキストリン、微品 質セルロース、スクロース、澱粉、硫酸カルシウムまたはそれらの混合物が挙げ られる。更に好ましくは、希釈剤はラクトースまたはリン酸カルシウムである。

好ましくは、潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリ ン酸カルシウムまたはそれらの混合物が挙げられる。更に好ましくは、潤滑剤は ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸である。好ましくは、崩壊剤には 、微品質セルロース、トウモロコシ澱粉、グリコール酸澱粉ナトリウム、低置換 ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸またはクロスカルメロースナトリウ ムまたはそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、結合剤には、ポリビニルピ ロリドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉またはそれら の混合物が挙げられる。更に好ましくは、結合剤はポリビニルピロリドンである 。好適な流動助剤には、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素か挙げられる。特 定の賦形剤は２つ以上の機能を行うことができ、例えばトウモロコシ澱粉は希釈 剤、結合剤または崩壊剤として作用することができることが、当業者には理解さ れるであろう。

Ｓ　（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートの制 御放出形態には、可溶性顆粒または溶融物を充填した急速放出配合物のような急 速放出配合物、セルロースアセテートフタレートのような腸溶性コーティングを 施した錠剤のような遅延放出配合物、および特に徐放性配合物が挙げられる。多 種類の徐放性配合物か当業者に知られている。典型的には、Ｓ　（−）ナトリウ ム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートをセルロースエーテルと アクリレートとのコポリマーの放出抑制コーティング内にカプセル封入すること かでき、またはイオン交換樹脂ビーズのような小粒子に結合させることができる 。或いは、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネ ートを、例えばキサンタンガムのような親水性ガム、ヒドロキシプロピルメチル セルロースのようなセルロース誘導体、または多糖類、ワックスまたはプラスチ ック材料などの放出抑制剤を含むマトリックス中に配合することもできる。これ らの技術は、消化管内での組成物の侵蝕、膨潤、崩壊および溶解などを制御する ことによってＳ　（＋）　−イブプロフェンの血中濃度を維持することができる 。

液体充填組成物、例えば粘稠な液体充填物、液体ベースト充填物またはチクソト ロープ性液体充填物も、経口投与に適している。溶融液を充填した組成物は、５ （−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートと天然の 植物油脂肪酸のある種のエステル、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから発売されて いるＧｅ１ｕｃｉｒｅ　（商標）類と混合して、様々な放出速度を提供すること によって得ることができる。溶融液を充填したカプセルは、（ａ）Ｓ（−）ナト リウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート１０〜８０％と（ｂ） １種類以上のポリオールエステルと天然の植物油脂肪酸のトリグリセリドから成 る脂肪酸エステル賦形剤とを含むのが好ましい。

水に加えると発泡して発泡性溶液または懸濁液を生成するように設計された固形 組成物も、経口投与に好適である。発泡性組成物は、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム ＝２＝（４−イソブチルフェニル）プロピオネート１〜５０％と（ｂ）製薬上許 容可能な発泡性カップルとを含むのが好ましい。このような組成物は錠剤または 顆粒の形態で提供することかできる。５（＝）ナトリウム＝２＝（４−イソブチ ルフェニル）プロピオネートはラセミ体イブプロフェンのナトリウム塩に比較し て有利な官能特性を有することができるが、発泡性組成物は甘味料、フレーバ剤 、アルギニン、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムのような風味遮蔽成分も 含むのが好ましい。

固形の非発泡性組成物は本発明の好ましい組成物である。このような組成物は、 ５（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを二水和 物として含むのか好ましい。

経口用の液体組成物は、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム−２−（４−イソブチルフェ ニル）プロピオネート０．１〜ｌＯ％と、（ｂ）希釈剤１〜５０％と、（ｃ）総 量が１００％となる量の水とを含むのが好ましい。所望によっては、組成物はア ルコールを含むことができおよび／または防腐剤を含むことができる。好適な希 釈剤には、ソルビトール、キシリトール、スクロースまたはＬＹＣＡＳ　ＩＮ” 　（Ｒｏｑｕｅ　ｔ　ｔ　ｅの登録商標）のような甘味料が挙げられる。サッカ リン、サッカリンナトリウムのようなフレーバ剤または他の当業者に知られてい る風味遮蔽剤を加えることができる。水性液体組成物にＳ　（−）ナトリウム＝ ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを使用すると、有益な薬理学的 効果が得られるのに加えて消費者にとって美的観点から魅力ある透明で均質な明 るい配合物か得られるので、特に有利である。

局所投与用の組成物も、本発明の好ましい組成物である。Ｓ　（−）ナトリウム ＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを製薬上許容可能なりリー ム、軟膏またはゲルに分散するのが好適である。好適なりリームは、５（−）ナ トリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートをワセリンおよび ／または軽質液状パラフィンを水性媒質に界面活性剤を用いて分散したもののよ うな局所用ビヒクル中に配合することによって調製することができる。軟膏は、 Ｓ　（−）ナトリウム＝２＝（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを鉱油 、ワセリンおよび／またはワックス、例えばパラフィンワックスまたはビーズワ ックスのような局所用ビヒクルと混合することによって調製することができる。

ゲルは、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネー トを水の存在下にて塩基性にしたＣａｒｂｏｍｅｒＢＰのようなゲル化剤を含む 局所用ビヒクルと混合することによって調製することができる。

好適な局所投与可能な組成物は、マトリックスを有し、この中に本発明の製薬上 活性な化合物を分散させて、この化合物を皮膚に接触させておきパッチまたはパ ップて化合物を経皮的に投与することもできる。好適な経皮組成物は、５（−） ナトリウム−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートと前記のような局 所用ビヒクルとをジメチルスルホキシド、プロピレングリコールまたはハツカ油 のような強力な経皮促進剤と共に混合することによって調製することかできる。

半固形組成物は、局所用、例えばクリーム、軟膏またはゲルの形態の組成物に好 ましい。好適なゲルは、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフ ェニル）プロピオネート１〜１５％と、（ｂ）ゲル化剤１〜２０％と、（ｃ）防 腐剤０．０１−１０％と、（ｄ）総量が１００％となる量の水とを含む。好まし くは、ゲル化剤はカルボマーおよび中和剤を０．１〜１０％含む。

Ｓ　（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは水 溶性が高いため、その薬理学的活性に加えて許容可能な化粧上の外観およびきめ を有する透明なゲルか得られることは、本発明にとって特に有利である。

好適なりリームは、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル ）プロピオネート１〜１５％と、（ｂ）油相５〜４０％と、（ｃ）乳化剤５〜１ ５％と、（ｄ）水３０〜８５％を含む。好適な油相はワセリンおよび／または軽 質液体パラフィンから成る。

５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは、（ ａ）自己乳化性基剤１０〜４０％と、（ｂ）水６０〜９０％とを含んで成る基剤 に分散して、クリームを生成させることもできる。自己乳化性基剤の例には、Ｌ ＡＢＲＡＦ　ＩＬＬおよびＧＥＬＯＴ（いずれもＧａｔｔｅｆｏｓｓｅの商品名 ）がある。

好適な軟膏は、（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル） プロピオネ−）１−１５％と、（ｂ）総量か１００％となる量の局所用ビヒクル とを含んでいる。好適な局所用ビヒクルには、鉱油、ワセリンおよびワックスか 挙げられる。

直腸投与に好適な本発明の組成物は、このような投与に適する既知の医薬形態、 例えばポリエチレングリコール基剤または半合成グリセリドを有する座薬である 。座薬の形態の組成物は、５（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル ）プロピオネート１０〜３０％と、キャリヤーであって、ポリエチレングリコー ルと半合成グリセリドとから成る基剤から選択されるもの７０〜９０％とを含む のが好ましい。

非経口投与に好適な本発明の組成物は、そのような投与に適する既知の医薬形態 、例えば好適な溶媒の滅菌懸濁液または滅菌溶液である。

幾つかの配合物では、極めて小さな粒度の粒子、例えば流動エネルギー微粉砕に よって得られるような形態の５（−）ナトリウム−２−（４−イソブチルフェニ ル）プロピオネートを用いるのが有益であることがある。

本発明の組成物では、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル） プロピオネートは、所望ならば、他の相溶性の薬理活性成分および／または増強 剤と組み合わせることがてきる。例えば、Ｓ　（−）ナトリウム＝２−（４−イ ソブチルフェニル）プロピオネートは、咳または風邪の治療に普通に用いられる 任意の成分、例えば抗ヒスタミン剤、カフェインまたは他のキサンチン誘導体、 鎮咳剤、営血除去剤、去痰薬、筋肉弛緩剤またはそれらの組み合わせと併用する ことができる。

好ましくは非鎮静性の好適な抗ヒスタミン剤には、アクリバスチン、アステミゾ ール、アザタジン、アゼラスチン、プロモジフエンヒルドラミン、プロムフエニ ラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シブ口へブタジ ン、デキスブロムフエニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミ ン、エバスチン、ケトチフエン、ロドキサミド、ロラチジン、レポクバスチン、 メキタジン、オキサトミド、フエニンダミン、フェニルトロキサミン、ピリラミ ン、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、チルフェナジン、トリペレンナ ミンまたはトリプロリジンが挙げられる。好適な鎮咳剤には、カラミフェン、コ ディンまたはデキストロメトルファンが挙げられる。好適な置皿除去剤には、シ ュドエフェドリン、フェニルプロパツールアミンおよびフェニレフリンか挙げら れる。好適な去痰薬には、グアイフエンシン、クエン酸カリウム、グアヤコール スルホン酸カリウム、硫酸カリウムおよびテルピン水和物が挙げられる。

Ｓ　（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは、 抗炎症、鎮痛および解熱薬である。それ故、これは、リウマチ性関節炎、変形性 関節症、強直性を椎炎、血清学的に陰性の関節症、関節周囲障害および軟質組織 損傷の治療に必要とされている。Ｓ（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチル フェニル）プロピオネートは、術後の痛み、分娩後の痛み、歯痛、月経困難症、 頭痛、筋骨格痛、または呼吸器感染症、風邪若しくはインフルエンザ、通風また は朝の強張り（ｍｏｒｎｉｎｇ　５ｔｉｆｆｎｅｓｓ）に伴う痛みまたは不快感 の治療に用いることもてきる。

もう一つの態様では、本発明は鏡像異性体純度か少なくとも９０％の５（−）ナ トリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートと製薬上許容可能 なキャリヤーとを含んで成り、炎症、痛みおよび発熱の治療に用いられる医薬組 成物を提供する。好ましくは、５（−）ナトリウム−２−（４−イソブチルフェ ニル）プロピオネートは、二水和物として含まれる。

更にもう一つの態様では、本発明は、鏡像異性体純度か少なくとも９０％の５（ −）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートと製薬上許 容可能なキャリヤーとを含んで成る医薬組成物の、抗炎症、鎮痛および解熱剤と して用いられる医薬の製造への使用を提供する。好ましくは、Ｓ　＜−）ナトリ ウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは、二水和物として含 まれる。

本発明は、鏡像異性体純度か少なくとも９０％の５（−）ナトリウム＝２−（４ −イソブチルフェニル）プロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤーとを含ん で成る医薬組成物を、これを必要とする哺乳類、例えばヒトに投与することによ って炎症、痛みおよび発熱を治療する方法を提供する。好ましくは、５（−）ナ トリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは、三水和物とし て含まれる。

５（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは、Ｓ（ ＋）−イブプロフェンよりも速やかにヒトの消化管から吸収され、したがってよ り短時間で治療上許容可能な血中濃度を与えることができる。この効果により、 Ｓ（＋）−イブプロフェンと比較ル）プロピオネートを使用することにより、開 始を速めおよび／または増強した治療応答を引き出すことができるのてあり、こ れは頭痛や歯痛で微麻酔を必要とする場合には特に重要である。したがって、本 発明は、５（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート を、これを必要とする哺乳類に投与することから成り、哺乳類、例えばヒトでの Ｓ（＋）−イブプロフェンの同じ投与量ての使用と比較して開始を速めおよび／ または増強した鎮痛応答を引き出す方法を包含する。

この驚くへき効果は、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル） プロピオネートを溶液で投与したときだけでなく、経口使用（例えば、錠剤また はカプセル）または座薬用の固形配合物のような他の配合物で投与するときにも 起きる。

もう一つの態様ては、本発明は、Ｓ　（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチル フェニル）プロピオネートと希釈剤またはキャリヤーとを含んで成る医薬組成物 の製造法であって、Ｓ　（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル） プロピオネートニ水和物をＳ　（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェ ニル）プロピオネートの源として用いることを特徴とする方法を提供する。

更にもう一つの態様では、本発明は、鏡像異性体純度か少なくとも９０％の５（ ＝）すトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートと製薬上許 容可能なキャリヤーとを含んで成る医薬組成物の製造法であって、鏡像異性体純 度か少なくとも９０％の固形状の５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチル フェニル）プロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤーとを組み合わせ、投与 形態へ配合することを特徴とする方法を提供する。

錠剤形の固形組成物を製造する好ましい方法は、鏡像異性体純度か少なくとも９ ０％の５（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート１ ０〜９０％と希釈剤１〜９０％とを組み合わせ、所望により潤滑剤、崩壊剤、結 合剤、流動助剤、油状物質、脂肪およびワックスから選択される他の製薬上許容 可能な賦形剤を加え、これらの成分を互いに混合して均一な混合物を形成させ、 このようにして得た混合物を圧縮して錠剤を生成させることから成り、これに所 望によりフィルムコートまたは糖コートをコーティングすることかできる。

Ｓ　（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネート製造 工程を説明する。これらの工程は本発明のもう一つの態様を形成する。これらの 工程の下記の説明において、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェ ニル）プロピオネートという用語は、無水形および水和形、例えば二水和物を包 含する。

５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートは、Ｓ 　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸をナトリウムを含存す る塩基で中和することによって調製することができる。鏡像異性体的に純粋な形 態の、例えば９０％を上回るＳ　＜−＞ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフ ェニル）プロピオネートを調製するためには、用いられるＳ　（＋）　−２−（ ４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は純度が９０％を上回る必要があること が予想される。この処理法を用いることはできるが、９０％を上回る鏡像異性体 純度のＳ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を調製するに は、時間がかかりしかも経費がかかる。

典型的には、ラセミ体イブプロフェンを、ｔｈｅＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａ ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１９７６年、２６頁に記載されてい るように５（−）−１−フェニルエチルアミンを用いて分割する。中間体の５（ −）−１−フェニルエチルアンモニウム＝Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフ ェニル）プロピオネート塩は、この塩を加水分解した後に生成するＳ（＋）−イ ブプロフェンの鏡像異性体純度が９０％を上回るようにするには、再結晶を数回 行う必要がある。用いるアミンは高価であり、理論的には得られるＳ（＋）−イ ブプロフェンの収率は５０％を超過することができない。望ましくないＲ（−） −イブプロフェンかラセミ化することがあり、分割処理を繰り返し行って更にＳ （＋）−イブプロフェンを生成させたとしても、全体としては、全工程は人手、 材料および設備装置のために費用がかかる。

イブプロフェンは鏡像異性体の混合物よりはラセミ体化合物として結晶し、した がって選択的結晶化はＳ（＋）−イブプロフェンの試料から少量のＲ（−）−イ ブプロフェンを除去するには効率的な方法ではないことが知られている。

固形の５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネート の調製において、本発明者らは、この塩は結晶化によって鏡像異性体的に精製す ることができ、この篤くへき特性を用いて、鏡像異性体純度が高い５（−）ナト リウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを調製する簡単で、 効率的で、極めて廉価な方法を工業的に提供し、鏡像異性体純度が高いＳ（＋） −イブプロフェンの調製法を提供することができることを意外にも見出だした。

この方法を高鏡像異性体純度を有するＲ（＋）ナトリウム＝２−　（４−イソブ チルフェニル）プロピオネートを提供し、所望により高鏡像異性体純度のＲ（− ）−イブプロフェンを調製するのに適用することができる。

したかって、本発明は、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の所望な 鏡像異性体のナトリウム塩を調製する方法であって、このナトリウム塩の鏡像異 性体純度が９０％を上回り、すなわち９０−１００％であり、（ａ）所望な鏡像 異性体５０％以上を含む２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を溶媒系 の存在下にてナトリウムを含む塩基で中和し、 （ｂ）結晶化を行って所望な鏡像異性体の固形のナトリウム塩を生成させ、 （ｃ）溶媒系からこの固形物を分離し、（ｄ）この固形物を再結晶するか、また は（ｅ）この固形物を２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸に転換して 、段階ａ、ｂおよびＣを繰り返す段階を含んで成る方法を提供する。

アリールプロピオン酸の純粋な鏡像異性体は、塩基の存在下にて加熱することに よってラセミ化することがあることか当該技術分野で知られているので、この方 法は驚くべきことである。

用いられる２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は所望な鏡像異性体７ ０％以上を含むのが好適であり、好ましくは所望な鏡像異性体８０％以上を含み 、更に好ましくは所望な鏡像異性体８５％以上を含む。

更に好ましい態様では、本発明は、鏡像異性体純度が９０％を上回るＳ　（−） ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを調製する方法 であって、（ａ）　Ｓ　（＋）−鏡像異性体８５％以上を含む２−（４−イソブ チルフェニル）プロピオン酸を溶媒系の存在下にてナトリウムを含む塩基で中和 し、 （ｂ）結晶化を行って、固形状の５（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフ ェニル）プロピオネートを生成させ、 （Ｃ）この固形物を溶媒系から分離する段階を含んで成る方法を提供する。

所望によれば、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピ オネートは再結晶することかできる。所望により、Ｓ　＜−＞ナトリウム＝２− 　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを酸性にして、出発物質として用 いた酸よりも鏡像異性体純度が高いＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル） プロピオン酸を生成することかできる。

好ましくは、この方法は、鏡像異性体純度が９５％を上回るＳ　（−）ナトリウ ム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを提供する。更に好まし くは、この方法は、鏡像異性体純度が９８％を上回るＳ　（−）ナトリウム＝２ −　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを提供する。最も好ましくは、 この方法は、鏡像異性体純度か９９％を上回る５（−）ナトリウム＝２−（４− イソブチルフェニル）プロピオネートを提供する。

特に好ましい方法では、鏡像異性体純度は９９．５％を上回り、例えば９９．９ ％を上回る。

最も好ましい態様では、本発明は、鏡像異性体純度が９９％を上回るＳ　（−） ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを調製する方法 であって、（ａ）　Ｓ　（＋）−鏡像異性体９５％以上を含む２−（４−イソブ チルフェニル）プロピオン酸を、溶媒系の存在下にて、ナトリウムを含む塩基で 中和し、（ｂ）結晶化を行って、固形の５（−）ナトリウム＝２−（４−イソブ チルフェニル）プロピオネートを生成させ、 （Ｃ）溶媒系からこの固形物を分離する段階を含んで成る方法を提供する。

所望な鏡像異性体、すなわちラセミ体イブプロフェン５０％を含む２−（４−イ ンブチルフェニル）プロピオン酸は、当業者に知られている方法によって調製す ることができる。所望な鏡像異性体を５０％を上回る量、例えば７０％、８０％ 、８５％、９０％、９５％および９８％で含む２−（４−イソブチルフェニル） プロピオン酸は、光学活性アミン、例えばＳ　Ｃ−’）−１−フェニルエチルア ミンで塩を形成させることによってラセミ体イブプロフェンを部分分割した後、 当該技術分野で周知の方法で分離および加水分解を行うことによって調製するこ とができる。或いは、所望な鏡像異性体２−　（４−イソブチルフェニル）プロ ピオン酸を５０％を上回る量で含む方法に用いられる出発物質は、化学的手法、 例えば不斉水素化、または生化学的手法、例えば立体選択的な酵素エステル加水 分解を用いる不斉合成によって調製することかできる。

前記に用いた中和という用語は、塩基のほぼモル等量を許容可能な実験誤差が約 １０％以内で用いることを意味する。２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ ン酸のすｉ・リウム塩は水性溶液中で７を上回るｐＨ値を生じることを、当業者 であれば理解されるであろう。実際に、２−（４−イソブチルフェニル）プロピ オン酸の計算量か９０〜９８％の範囲、例えば９６％て中和した後、溶液のｐＨ を測定してｐＨ８〜９゜９の範囲になることを確認した後結晶化することによっ て、最良の結果が得られることを見出たした。必要であれば、更に酸または塩基 を加えることによって、ｐＨを所望な値に調整することができる。ＩＯを上回る ｐＨて溶液を任意の時間加熱すると、ラセミ化か起こることかあることか理解さ れるであろう。

Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸のナトリウム塩は、 多（の方法で形成させることができる。典型的には、酸を溶媒系中でナトリウム を含む塩基の等量と反応させる。好適なナトリウムを含む塩基は、水酸化ナトリ ウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、例えばナ トリウムメトキシドまたはすトリウムエトキシド、水素化ナトリウムまたはソー ダアミドである。好ましくは、ナトリウムを含む塩基は水酸化ナトリウムまたは ナトリウムアルコキシドである。最も好ましくは、ナトリウムを含む塩基は水酸 化ナトリウムである。

用いられる溶媒系は用いられるナトリウムを含む塩基によって変わり、単一溶媒 または溶媒の混合物であることができる。この溶媒系は、加水分解的に安定なナ トリウムを含む塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む塩基を用いるときには、水 を含むことができ、または加水分解的に不安定なナトリウムを含む塩基、例えば ナトリウムアルコキシドまたは水素化すトリウムを用いるときには、実質的に無 水であることができる。この溶媒系の目的は、酸とナトリウムを含む塩基とを接 触させて、酸のナトリウム塩を形成させ且つ媒質を提供し、この媒質がらこの酸 か結晶化または沈澱するようにすることである。これらの目的か達成される任意 の溶媒系を用いることができる。

好適には、溶媒系は水を含む。用いられる溶媒系が出発物質として用いられる２ −（４−インブチルフェニル）プロピオン酸の化学量論的量の少なくとも２倍の 水を含むときには、最初に得られるＳ　（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチ ルフェニル）プロピオネートは二水和物の形態てあり、これは所望により真空下 にて加熱によって乾燥して、無水形を生成させることができる。用いられる溶媒 系が無水であるときには、最初に形成されるＳ　（−）ナトリウム＝２−　（４ −イソブチルフェニル）プロピオネートは無水形である。

加水分解的に安定なナトリウムを含む塩基に好適な溶媒系が水または水と少なく とも１種類の水と相溶性の有機溶媒、例えばアセトンまたは０１〜４アルコール 、例えばメタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オー ルまたはブタン−■−オールとの混合物である。また、水と部分的に水と相溶性 の有機溶媒、例えばメチルエチルケトンとの混合物も好適である。好ましくは、 この溶媒系は水とアセトンとの混合物である。

或いは、この溶媒系は、水と水に非相溶性の有機溶媒との２相溶媒系での混合物 であって２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸が有機相に溶解し、塩基 が水性相に溶解するものから成ることもできる。この混合物は、水性層を撹拌ま たは振盪によって撹拌して、水性層で酸のナトリウム塩を形成させることかでき る。このナトリウム塩は、所望ならば２層を分離した後、所望により水に相溶性 の有機溶媒、例えばアセトンを加えた後、水性層から回収することができる。好 適な水に非相溶性の溶媒は、例えば脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン 化炭化水素、エーテルまたはエステルである。好ましくは、水に非相溶性の溶媒 は、トルエンである。

加水分解的に不安定なナトリウムを含む塩基、例えばナトリウムメトキシドのよ うなナトリウムアルコキシドを用いるときには、好適な溶媒系は実質的に無水の 不活性有機溶媒、例えばトルエン、メタノールのような用いられる塩基と相溶性 のものである。

好適には、ナトリウム塩は０−１５０”ｃの範囲の温度で形成され、これより低 い温度を用いることができるが、好ましくは５〜１２０″Ｃの範囲であり、最も 好ましくは１０〜ｓｏ’ｃの範囲である。特に好ましい態様では、ナトリウム塩 は、大気圧で、周囲温度から５０″Ｃまでの範囲の温度で形成させる。

好適には、ナトリウム塩は用いられる溶媒系の沸点と溶媒系の氷点との間の温度 で結晶化される。好適には、結晶化は、−５０″Ｃがら＋５ｏ″Ｃの範囲内の温 度で、好ましくは一２０’Ｃがら周囲温度までの範囲、最も好ましくは一１０″ Ｃから＋１０″Ｃまでの範囲の温度で、大気圧で行うことができる。得られる生 成物の結晶の大きさは結晶化温度を調整し、冷却の速度を変化させることによっ て変えることができる。

本発明による好ましい方法では、Ｓ　（＋）２−　（４−イソブチルフェニル） プロピオン酸を、水とアセトンとの混合物から成る溶媒系の存在下にて水酸化ナ トリウムと反応させることによってナトリウム塩に転換される。

好適には、この工程は０〜ｓｏ’ｃの範囲、好ましくは４０℃と６０°Ｃの間で 行われる。好適には、アセトン対水の容積比は５０：１−１：１０の範囲であり 、好ましくはこの比率は２０：１−１：１の範囲であり、最も好ましくは１５： １〜２：ｌの範囲である。

ナトリウム塩は、当業者に知られている結晶化を促進する方法によって溶媒系か ら結晶化することができる。

例えば、溶媒系を冷却して、濃縮し、所望な物質を播種し、またはこのナトリウ ム塩の溶解度が余り高くない溶媒で希釈することができ、またはこれらの方法の 任意の組み合わせを用いることができる。好ましくは、この溶媒系は、ナトリウ ム塩が形成された直後または溶媒系の冷却時に結晶化するように選択される。

結晶化したナトリウム塩は、当業者に知られている方法、例えば濾過または遠心 分離によって溶媒系から分離することができる。

もう一つの態様では、本発明は、鏡像異性体純度が９０％を上回る２−（４−イ ソブチルフェニル）プロピオン酸の所望な鏡像異性体のナトリウム塩を調整する 方法であって、 （ａ）所望な鏡像異性体５０％以上を飽和溶液を含むナトリウム＝２−　（４− イソブチルフェニル）プロピオネートを溶媒に溶解して飽和溶液を形成させ、（ ｂ）この溶液に、ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネー トの所望な鏡像異性体を播種し、（Ｃ）この溶液を制御した方法で冷却し、固形 のナトリウム塩を結晶化させ、 （ｄ）この固形のナトリウム塩を溶媒から分離し、（ｅ）ｄまての段階を繰り返 して、所望な純度の鏡像異性体を得る 段階を含んで成る方法を提供する。

望ましくない鏡像異性体かかなり高い比率で含む結晶化母液は、水酸化ナトリウ ムのような塩基の存在下にて既知の方法、例えば加熱によってラセミ化し、所望 により結晶化または蒸発により得られるラセミ塩を前記の段階（ａ）〜（ｅ）を 行うことによって再使用することができる。

好適には、ラセミ体のナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオ ネートがこの工程に用いられる。

これは、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸のエステルの加水分解に よって、または２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンニトリルの加水分解 によって、または２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミドの加水分解 によって、或いは当業者に知られている他の方法によって調製することができる 。

好適には、任意の溶媒または溶媒の混合物であって、ナトリウム＝２−　（４− イソブチルフェニル）プロピオネートが可溶性であり、これがら結晶化によって 塩を回収することができるものを用いることかできる。好適には、水と部分的に 水相溶性の有機溶媒、例えばメチルエチルケトンとの混合物を用いることができ る。好ましくは、溶媒は水と、アセトンまたは０１〜４アルコール、例えばメタ ノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オールまたはブタ ン−１−オールから選択される少なくとも１種類の水に相溶性の溶媒との混合物 である。最も好ましくは、この溶媒は、水とアセトンとの混合物である。

本発明のもう一つの態様では、前記の方法のいずれかによって得られる５（−） ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを酸性にして、最 初に用いた２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体純度より 高い純度を有するＳ（＋）−イブプロフェンを生成させることかできる。この方 法は、Ｓ（＋）−イブプロフェンを前記のようにラセミ酸の分割によって、また は不斉水素化のような化学的手法または立体選択的な酵素的エステル加水分解の ような生化学的手法を用いる不斉合成によって調製することができるので、商業 的に極めて有用である。このような方法では、得られる物質の鏡像異性体純度が 所望な標準のものでないときには、最後の精製段階が問題である。以前は、鏡像 異性体の純度を許容可能な水準、例えば９９％を上回る純度まで高めるには、費 用のかかる分割が必要であった。本明細書に記載の方法では、Ｓ（＋）−イブプ ロフェンの鏡像異性体純度を増加させて９９％以上の鏡像異性体純度のＳ（＋） −イブプロフェンを廉価で効率的に得る方法を提供する。

同様に、本発明者らは、Ｒ（−）−イブプロフェンの鏡像異性体純度は、同じ方 法を用いてＲ（＋）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネ ートに転換することによって増加させることができることを見出だした。

前記のように、用いられる溶媒系か出発物質として用いられる２−（４−イソブ チルフェニル）プロピオン酸の化学量論的量の少なくとも２倍の水を含むときに は、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートニ 水和物が生成し、これは新規な化合物である。

したがって、本発明は、鏡像異性体純度が少なくとも９０％である５（−）ナト リウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートニ水和物を提供する 。好ましくは、Ｓ　（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロ ピオネートニ水和物の鏡像異性体純度は９５％より大きく（すなわち９５〜１０ ０％）、更に好ましくは鏡像異性体純度は９８％を上回り、最も好ましくはＳ　 ＜−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロビオネートニ水和物 の鏡像異性体純度は９９％を上回る。本発明の特に好ましい態様では、Ｓ　（− ）ナトリウム−２−（４〜イソブチルフエニル）プロピオネ−１の鏡像異性体純 度は９９．５％を上回り、例えば９９．９％を上回る。

固形の二水和物化合物は自由に流動し、これ以上水を吸収しない。本発明の特に 好ましい態様は、固形の５（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル） プロピオネートニ水和物であって、水２分子が５（−）ナトリウム＝２−　（４ −イソブチルフェニル）ブロピオネ−トのそれぞれの分子に対して含まれている ものである。

もう一つの態様では、本発明は、炎症、痛みおよび発熱の治療に用いられる５（ −）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを提供する 。

本発明を下記の実施例によって説明するが、これらの実施例は本発明を制限する ためのものではない。

実施例で出発物質として用いられるＳ　（＋）　−２−（４−イソブチルフェニ ル）プロピオン酸の試料は、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、６５　（１９７６）、 ２６９〜２７３に記載の方法と同様の方法で、Ｓ　（−）　−１−フェニルエチ ルアミンを用いてラセミイブプロフェンを分割することによって調製した。最初 に生成した５（−）−１−フェニルエチルアンモニウム＝Ｓ　（＋）　−２−（ ４−イソブチルフェニル）プロピオネート塩を酸性にしたところ、鏡像異性体純 度が８５〜８８％のＳ（＋）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プ ロピオネートを得た。最初に生成した塩をプロパン−２−オールから再結晶して 、酸性にしたところ、鏡像異性体純度が９５〜９９％のＳ　（＋）−２−（４− イソブチルフェニル）プロピオン酸を得た。

出発物質として用いたＲ　（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン 酸の試料は、Ｊ。

Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、９９．（１９７４）。

５４１〜５５１に記載の方法と同様の方法でＲ（＋）　−１−フェニルエチルア ミンを用いてラセミイブプロフェンを分割することによって調製した。

鏡像異性体純度の測定 ５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートの試料 の鏡像異性体純度は、下記の　゛ようにして測定した。Ｓ　（−）ナトリウム＝ ２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートを５Ｍ塩酸で酸性にして、混 合物をエーテルで抽出した。−緒に纏めたエーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥し 、蒸発させたところ、Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン 酸を得た。

Ｓ−（＋）　−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の試料を塩化チオ ニルと塩化アセチルと反応させて、Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル ）プロピオニルクロリドを生成させ、これを次に（−）−１−フェニルエチルア ミンと反応させて、Ｎ−（−）−１−フェニルエチル＝Ｓ　（＋）−２−（４− イソブチルフェニル）プロピオンアミドを形成した。それぞれの試料に含まれる Ｒ　（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸から形成されるジア ステレオ異性体アミドの量をＨＰＬＣを用いて測定した。

実施例１ 水酸化ナトリウム（６，４ｇ）を水（５０ｍｌ）に溶解したしのを、周囲温度で 、Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（４１，２ｇ、鏡 像異性体純度９８．９％）をアセトン（２リツトル）に溶解して撹拌したものに ２分間を要して加えた。３０分間放置した後、沈澱した塩を集め、アセトンで洗 浄して乾燥した。この塩を５０〜６０°Ｃの温水（４５ｍｌ）に加え、アセトン （３００ｍ１）を５分間を要して徐々に加えながら撹拌した。温溶液を残渣から 傾瀉して、温かなうちにアセトン（６５０ｍｌ）と混合した。冷却により結晶化 した物質を濾過によって集め、５（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ ニル）プロピオネート二水和物、融点２２０〜２２２°Ｃ１［α］ｏ”＝４．３ ゜（ｃ　Ｏ，９４）を得た。前記の方法でＳ　Ｃ＋）−２−（４−イソブチルフ ェニル）プロピオン酸に再転換した試料は、［（Ｚ］　ｏ　”＝＋　５８．　７ °　（ｃ　１．　１１６）であった。鏡像異性体純度は、少なくとも９９．９％ であることか判った。

実施例２ Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（１０，３ｇ、鏡像 異性体純度９５．９％）と、アセトン（８０ｍｌ）と水（８ｍｌ）との混合物を ５０℃まで加温した。水酸化ナトリウム（２，２ｇ）を水（４ｍｌ）に溶解した ものを加えて、溶液を冷却した。生成した固形物を濾過によって集め、アセトン で洗浄し、風乾したところ、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェ ニル）プロピオネート二水和物を得た（収率８９％）。鏡像異性体純度９９％。

Ｓ　（＋）２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（２０，６ｇ、鏡像 異性体純度９８．６％）とプロパン−２−オール（１００ｍ１）との混合物を３ ５°Ｃに加熱した。水酸化ナトリウムフレーク（４，０ｇ）を水（１５ｍｌ）に 溶解したものを加えた。２°Ｃまで冷却した後、結晶化した塩を濾過して集め、 プロパン−２−オール（１０ｍｌ水１０％を含有）で洗浄した後、風乾し、最後 に真空で乾燥した。得られたＳ　（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフ ェニル）プロピオネート（収率７４％）をＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェ ニル）プロピオン酸に転換し、前記と同様の方法で分析した。鏡像異性体純度９ ９．９％。

実施例４ Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（２０，６ｇ、鏡像 異性体純度９８．６％）と、水（５０ｍｌ）と、水酸化ナトリウムフレーク（４ ，０ｇ）との混合物を撹拌して、６０°Ｃまて加熱し、溶液を得た。溶液を５° Ｃまで冷却し、析出したＳ　（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル ）プロピオネート二水和物を濾過によって集め、真空下で３０°Ｃで乾燥し、無 水形を得た（収率５３％）。この塩を、Ｓ　（＋）　−２＝（４−イソブチルフ ェニル）プロピオン酸に転換して、前記と同様にして分析した。鏡像異性体純度 ９９．９％。

実施例５ 水酸化ナトリウム（２，０ｇ）を水（７ｍｌ）に溶解したものを、Ｓ　（＋）− ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（１０，３ｇ、鏡像異性体純度９ ８．６％）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解したものに加えた。直ちに沈澱が生じ た。混合物を５°Ｃまで冷却し、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチル フェニル）プロビオネートニ水和物を濾過によって集め、アセトン（５ｍ　ｌ’ 　）で洗浄した後、風乾し、最後に３５°Ｃで真空で乾燥したところ、無水形（ 収率８３％）を得た。塩をＳ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピ オン酸に転換し、前記と同様にして分析した。鏡像異性体純度９９．８％。

実施例６ ３　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（１０，３ｇ、鏡像 異性体純度８８％）と、アセトン（８０ｍｌ）と、水（８ｍｌ）との混合物を５ ０°Ｃまて加熱した。水酸化ナトリウムフレーク（２，５ｇ）を水（４ｍｌ）に 溶解したものを加え、混合物を周囲温度まで冷却した。結晶化した物質を濾過に よって集め、アセトンて洗浄したところ、５（−）ナトリウム＝２−（４−イソ ブチルフェニル）プロピオネートニ水和物（収率５３．７％）を得た。鏡像異性 体純度９８．２％。

実施例７ Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（１０，３ｇ、鏡像 異性体純度９８．６％）と、トルエン（２５ｍＪ）と、水（７ｍｌ）と、水酸化 ナトリウム（２，０ｇ）との混合物を８０”Ｃまで加熱した。更に水（５ｍｌ） を加えた。混合物は、徐々に２層に分離した。下層を分離して、６５°Ｃまで加 熱した。アセトン（８０ｍｌ）を、加温し、撹拌した水性層に滴下して加え、混 合物を５°Ｃまで冷却した。更にアセトン（２０ｍｌ）を加え、混合物を２５° Ｃで１時間撹拌した。

生成した５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネー トニ水和物を濾過によって集め、アセトンで洗浄し、風乾して恒量（収率７８％ ）とした。

塩を酸に転換して、前記と同様にして分析した。鏡像異性体純度９９．９％。

実施例８ ナトリウム（２，３ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に還流下して溶解することに よって形成させたナトリウムメトキシドの溶液を、Ｓ　（＋）−２−（４−イソ ブチルフェニル）プロピオン酸（２０，６ｇ、鏡像異性体純度９８．６％）をト ルエン（１５０ｍｌ）に溶解して撹拌したものに加えた。添加を完了した後、Ｓ 　（＋）　−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（０，８ｇ。

光学的純度９８．６％）を追加して、ｐＨを８に調整した。蒸留塔の最上部温度 が＋　００　”Ｃに達するまでメタノールを留去した後、混合物を周囲温度まで 冷却し、濾過したところ、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニ ル）プロピオネ−）（２２，４ｇ、収率９４．５％）を得た。この塩を酸に転換 し、前記と同様にして分析を行った。鏡像異性体純度９９．３％。

実施例９ Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（２１１ｋｇ、鏡像 異性体純度９８．２％）をトルエン（８５０ｋｇ）に溶解したものに、アセトン （１０８０リットル）を加え、溶液を濾過した。水酸化ナトリウム溶液（８０ｋ ｇ、ＳＧ１．５）を５０〜５５°Ｃで３０分間を要して加えた後、水（７７リツ トル）を加えた。

混合物を５°Ｃに冷却し、沈澱した固形物を濾過によって集め、濾過したアセト ン（２×２００リツトル）で洗浄し、真空にて５０°Ｃて乾燥したところ、５（ −）ナトリ苛性ソーダ溶液（４０リツトル、ＳＧ１．５）と、水（Ｉ５５リット ル）とを、Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（１５１ ｋｇ、ｉｊｉ像異性体純度９７．６％）をトルエン（５３１ｋｇ）に溶解したも のに加え、混合物を５０°Ｃで０．５時間攪拌しながら加熱した。水性層を分離 して、濾過した。有機相を水（５０リツトル）で洗浄した。−緒に纏めた水性相 を還流温度まで加熱し、残留しているトルエンと水との混合物（１２０リツトル ）を留去した。水性溶液を４０″Ｃを下回る温度まて冷却し、濾過したアセトン （１４５１リツトル）を加えた。生成するスラリーを５５〜６０°Ｃで０．５時 間撹拌しながら加熱した。得られた溶液を１．５°Ｃまで冷却し、この温度で１ 時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣を濾過したアセトン（２Ｘ２００リツトル ）で洗浄し、真空下で５０″Ｃで乾燥して、アセトンを除去したところ、５（− ）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロビオネートニ水和物（収 率、８８．７％、鏡像異性体純度９９．９％）を得た。

７七トン母液（１５７０ｋｇ）を塩酸（５リツトル、ＳＧ　１．１７）と水（３ ００リツトル）で処理し、７０°Ｃまて加熱して、アセトン（１３９３ｋｇ）を 蒸留によって回収した。水（３００リツトル）を残渣に加え、水／アセトン共沸 混合物（１０７ｋｇ）を１００″Ｃで留去した。水性残渣を５７°Ｃまて冷却し た後、塩酸（５リツトル、ＳＧ１．１７）とトルエン（１５ｏリツトル）を加え た。水性相を分離によって除去し、トルエン相を６０°Ｃで水（３００リツトル ）で洗浄した。次に、粗製（７）Ｓ　（＋）　−２−（４−イソブチルフェニル ）プロピオン酸を含むトルエン相を再処理して、更にＳ　（−）ナトリウム＝２ −　（４−イソブチルフェニル）プロピオネ−塩酸（７６リツトル、ＳＧ１．１ ８）を、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオネー ト（２０３ｋｇ、鏡像異性体純度９９．４％）と、水（４５０ｍ１）と、ヘプタ ン（１５９リツトル）との混合物に１５分間を要して加えた。水性相を３０°Ｃ で脱イオン水（２Ｘ２００リツトル）を用いて洗浄した。ヘプタン溶液を濾過し 、冷却したヘプタン（１５９リツトル）に約１．７５時間を要して加えた。混合 物を一１０°Ｃを下回る温度に２時間保持し、固形物を濾過によって集め、真空 で乾燥したところ、Ｓ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 （１２１，３ｋｇ、７６％、鏡像異性体純度９９．４％）を得た。

実施例１２ 錠剤を下記の成分から調製した。

５（−）ナトｌリム　＝２−（４−イソブチルフェニル）　プロピオネート　三 水和物　６８０　７５．２メトセルＥ５０　１２　１・３ ラクトース、噴霧乾燥したちの　１３７　１５．２クロスカルメロースナトリウ ム　３３　３．７ｆ氏置換ヒドロキシブＵビルセル叶ス　３３　３．７ステアリ ン　酸７グネノウム　９　１．０フイルムコート ヒドロキノプロピルメチルセルロース　２０白色着色料　６ タルク　４ この薬剤をメトセルの水性溶液で造粒する。乾燥した顆粒を、ラクトース、クロ スカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸 マグネシウムと配合する。この配合物を圧縮した後、フィルムコーティング成分 の水性溶液を用いてコーティングを５（−）−２−（４−イソブチルフェニル） １０ピオン酸三水和物　５１２　５７．７ リン酸三ｈルシウム　１８０　２０．３微品質セルトス　６０　６．８ ポリビニルピロリドン　３６　．４．１クロスカルメ叶スナトリウム　’９６　 １０．８ステアリン　酸マグネシウム　４　０．４薬剤、リン酸三カルシウムお よび微品質セルロースを、ポリビニルピロリドンをアルコールに溶解したもので 造粒する。この顆粒を乾燥し、クロスカルメロースナトリウムとステアリン酸マ グネシウムと配合する。この配合物を、カプセル形装置を用いて圧縮する。

Ｓ（＋）−２−（４−インブチルフェニル）プロピオン酸三水和物　１６０　５ ５．２ トウモロコノ澱粉　１２８　４４．２ ステ了リン　酸　１．６　０．６ 糖コート ワニス　層　１．３ 粉末状アラピ了ゴム　１．３ 精製糖　１１２ 硫酸カルシウムニ水和物　３６ カルボキノメチルセルロースｔトＩＩ’）ム　０．８着色料　２．０ カルナウバワフクス　粉末　０．２ この薬剤とｌ・ウモロコシ澱粉の一部をトウモロコシ澱粉の一部をゲルとして用 いて造粒する。混合物を乾燥して、残りのトウモロコシ澱粉と配合して圧縮する 。コアを、ワニス、付着剤、平滑化および着色シロップを連続して適用すること によって糖衣する。錠剤をカルナウバワックスて磨く。

Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸三水和物　１６０　３ ２．０ ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４　３４０　６８．０（ＧＥＬＵＣＩＲＥはＧａｔｔ ｅｆｏｓｓｅの商標である） この薬剤を、溶融物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）に分散し、硬質セラチンカプセルに充 填する 実施例１６（座薬） Ｓ（−）−２−（４−イソブチルフェニル）１０ピオン酸二水和物　４３０　２ ０．５ ＷＩＴＥＰＳＯＬ　Ｈ１８５１０００４７，６（ＷＩＴＥＰＳＯＬはＤｙｎａｍ ｉｔ Ｎｏｂｅｌの商標である） ＷＩＴＥＰＳＯＬ　Ｈ１５６７０３１，９（ＷＩＴＥＰＳＱＬはＤｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌの商標である） この薬剤を溶融キャリヤーの混合物に分散する。混合物をキャビティに投入して 、２．１ｇの座薬を得る。

５（−）−２−（４−インブチルフェニル）プロピオン酸三水和物　１２８　１ １．３ 重炭酸ナトリウム　８００　７０．７ クエン　酸　２００　１７．７ ラウリル硫酸ナトリウム　４　０．３５総ての成分を互いに配合し、精製する混 合物を圧縮する。結合剤および／または風味遮蔽成分および／またはフレーバ剤 を所望により加えることができる。

実施例１８（起泡性顆粒） ｍｇ／サシェフト　％（重量／重量） Ｓ（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸三水和物　５１２　１ ６．５ 微粉砕糖　１０００　３２．２ リンゴ　酸　３５０　１１．３ 炭酸ナトリム　１４３　４．６ フレーバ剤　１００　３．２ β　−ツクＵデキストリン　５００　１６．１総ての成分を互いに乾式混合し、 箔サツシェに充填し、Ｓ（＋）−イブプロフェン４００ｍｇの投与量を得る。

実施例１９（低温放出錠剤） ｍｇ／錠剤　％（重量／重量） ゼ ５（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸二水和物　１６０　５ ０．６ ノコドエ７エトリン　塩酸塩　３０　２．９微品質セルロース　２０　６．３ りＵスカルメロ−スナトリウム　３２　１０．１ポリビニルピロリドン　１２　 ３．８ リン酸三カルシウム　６０　１９．０ ステ了リン　酸マグネシウム　２　０．６ヒド日ｔノブロビルメチルセルロース 　９タルク　１．６ 黄色着色料　３．５ Ｓ（＋）−イブプロフェンのナトリウム塩、リン酸三カルシウム、微品質セルロ ースおよびクロスカルメロースナトリウムを、ポリビニルピロリドンをアルコー ルに溶解したもので造粒する。乾燥した顆粒をシュドエフェドリン塩酸塩とステ アリン酸マグネシウムと配合する。

この配合物を圧縮して、フィルム形成剤の水性溶液を用いてコアをフィルムコー トする。

５（−）−２−（４−インブチルフェニル）プロピオン酸二水和物　３．２５ Ｃａｒｂｏｐｏ１９８ＯＮＦ（１）　２．０ポリエチレングリコール　３００　 １０．０２−フェノキノエタノール　１．０ プロピレングリコール　５，０ 水酸化ｔトリウム　０．７２ 精製水を加えて、総量を　１００とする。

（１）　ＣＡＲＢＯＰＯＬはＢ、Ｆ、Ｇｏｏｄｒｉｃｈの登録商標である。

ポリエチレングリコールを所望な精製水の約２５％と混合して、Ｃａｒｂｏｐｏ ｌＲをこの混合物に分散した。

所望な精製水の約５６％を素早く撹拌しながら加え、ＣＡＲＢＯＰＯＬ”を十分 に分散させ、水和させた。水酸化ナトリウムをできるだけ少量の精製水に溶解し 、撹拌しなからバルクに加えた。Ｓ（＋）−イブプロフェンナトリウム塩二水和 物を、フェノキシエタノールとプロピレングリコールと残りの精製水との混合物 に溶解して、Ｃａｒｂｏｐｏｌ’ゲルに激しく撹拌しながら加えた。

局所用ラブ（ｒｕｂ）として用いるのに好適な粘度の透明ゲルを生成した。前記 の配合物に遊離のＳ　（＋）　−イブプロフェン酸か含まれると、局所ラブとし て使用するのに好適ではない高粘度の不透明な生成物を得た。

この配合物にイブブロフエンラセメートのナトリウム塩の投与等量を含有すると 、全く不満足な生成物を生じ、透明な上層の液体と濁った粘稠な下層とに分離し た。

実施例２＋（局所用ゲル） ％（重量／重量） Ｓ（−）ナトリウ＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート二水和物　 ４．２７ ホリ１チレングリコール　３００　１０精製水を加えて総量を　１００とする。

ポリエチレングリコール、フェノキシエタノールおよびプロピレングリコールを 水の一部に加えて、混合する。

薬剤を加えた後、カルボキサマーを分散させる。カルボキサマーに、トリエタノ ールアミンを残りの水に溶解したものを加えてゲル化する。

実施例２２（徐放性錠剤） ｍｇ／錠剤　％（重量／重量） Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４１ｙブチルフエニル）プロピオネオート二水和物 　６４１　５２．１ キサンタンガム　２２７　１８．４５ ポリビニルビＵリドン　２０　１．６ ステアリン　酸　９　０．７ コロイド状二酸化ケイ素　３　０．２ ナトリウム塩とキサンタンガムの一部を、ポリビニルピロリドンをイソプロパツ ールに溶解したもので造粒する。他の成分とキサンタンガムの残りを混合物に配 合した後、これを圧縮して錠剤とする。この錠剤は、所望によりフィルムコート を施すことかできる。

実施例２３（経口用液体（低強度）） ％（重量／重量） Ｓ（−）＋）ＩＪ’１＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート二水和 物　１．３０ ＬＹＣＡＳＩＮ　”　８０１５５（１）　４０．０グリセリン　２０．０ ドミフエンブロミド　０．００５ アルコール　９６％　２．０ 精製水を加えて総量を　１００とする。

（＋）　ＬＹＣＡＳ　ＩＮはＲＯｑｕｅｔｔｅの登録商標である。

ＬＹＣＡＳ　ｌＮ１１とグリセリンを互いに混合した。ドミフエンブロミドをア ルコールに溶解した。ナトリウム塩をこのアルコール性溶液に十分に精製した水 と共に加えて、溶液を生成させた。水性のアルコール溶液をＬＹＣＡＳ　ＩＮ” 　／グリセリン混合物に加えて、十分混合した。所望なフレーバ剤を前記の配合 物に加えることができる。

Ｓ（＋）−イブプロフェンの遊離酸が前記の配合物に含まれると、生成物の表面 にかなりの割合のＳ　（＋）　−イブプロフェンか浮遊している好ましくない生 成物が得られた。ナトリウム塩では、明るい透明な生成物を得た。

実施例２４（経口用液体（低強度）） ％ ５（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート二水和物 　１．６ キノリトール　３５ グリセリノ　２０ キサンタンガム　０・３５ ドミフ・ンブロミド　０．００５ アルコール　９６％　２．０ 精製水を加えて総量を　１００とする。

キシリトールを水半分に溶解し、キサンタンガムを分散させ、水和させ、グリセ リン、Ｓ（＋）−イブプロフェンのナトリウム塩、ドミフェンブロミドとサッカ リンナトリウムを加える。メントールとフレーバをアルコールに溶解して、バル クに加える。水を加えて、所定の容積とする。

５（−）ナトｌ＋’＋＝２−（４−インブチルフェニル）プロピオネート二水和 物　２．６ ＬＹＣＡＳ［”　８０１５５（１）　４０．０グリセリン　２０．０ ドミフエンブロミド　０．００５ アルコール　９６％　２．０ 精製水を加えて総量を　１００とする。

（１）ＬＹＣＡＳ　ＩＮはＲｏｑｕｅｔｔｅの登録商標である。

ＬＹＣＡＳ　ＩＮ’とグリセリンを互いに混合して、適当な容積の水で希釈した 。ナトリウム塩を分散させ、混合物に溶解した。ドミフェンブロミドをアルコー ルに溶解し、この溶液を撹拌しなからバルクに徐々に加えた。

配合物を一定の容積として、十分に混合した。所望なフレーバ剤をこの配合物に 加えることができる。

前記の配合物にＳ（＋）−イブプロフェンの遊離酸が含まれると、表面に薬剤が 浮遊する不適当な生成物が得られた。ナトリウム塩は透明な明るい液体を生成し た。

５（−）ナトｌＩ’１＝２−（４−インブチルフェニル）プロピオネート二水和 物　３．２ ＬＹＣＡＳ［Ｎ　Ｒ４０ グリセリン　２０ ドミフエンブロミド　０．００５ フレーバ　０．２ アルコール　９６％　２．０ 精製水を加えて総量を　１００とする。

これは、実施例２４と同じ方法で調製した。

５Ｃ−）＋ト１功ム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネオート三水和 物　１３０　６．５ ノユドエフエドリン　塩酸塩３０　１．５サフカリンナトＩ功ム　２０　１．０ 微粉砕糖を加えて総量を　２０００　１００とする。

粉末を３０メツシユの篩で整粒して、互いに配合した後、粉末２０００ｍｇを含 むサツシェに充填した。所望なフレーバ剤を前記の混合物に加えることができる 。熱水（７０°Ｃ以上）に加えると、透明な溶液か生成し、これを患者が飲用す ることができる。

同じ配合物では、基剤のＳ（＋）−イブプロフェンは熱水の表面上に口当たりの まずい油状層を生じた。

５（−）ナトリウム＝２−（４−インブチルフェニル）プロピオネオート三水和 物　１６０　４．６ ノコドエフエドリン　塩酸ｍ　３０　０．９サブ力リンナトリウム　２０　０． ６ β　−ノクロデキストリン　１０００　２８．４微粉砕糖　２０００　５７．０ フレーバ　３００　８．に れらの製粉を乾式配合して、サツシェに充填する。

実施例１２〜２８では、Ｓ　（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ ン酸二水和物の代わりに無水形または他の水和形を用いることができる。

実施例２９ 水酸化ナトリウム（０，６５ｇ）を水（５ｍｌ）に溶解したものを、Ｒ（−）− ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（４，１ｇ）をアセトン（２００ ｍｌ）に溶解して撹拌したものに加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、 結晶化した固形物を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、風乾した。この物 質を熱水（６ｍｌ）に溶解し、アセトン（２００ｍｌ）を加えながら撹拌した。

結晶化した物質を濾過によって集め、風乾したところ、Ｒ（＋）ナトリウム＝２ −　（４−イソブチルフェニル）プロピオネートニ水和物、融点２２０〜２２１ ”Ｃ１［α］！ｆｉ。＝＋４．０’　（Ｃ０，９３４）を得た。

５（−）＋ＩＩ’７ム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネオート二水 和物　７６９　６９．９ 微晶質セルロース　２０８　’１８．９クロスカルメロースナトリウム　３２　 ２．９ラクトース　８４　７．６ コロイド状二酸化ケイ素　１　０．１ ステアリン　酸マグネシウム　６　０．６総ての成分を混合し、生成する混合物 を圧縮して錠剤とした（錠剤Ａ）。

前記の錠剤の特性を、Ｓ　（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル） プロビオネートニ水和物の代わりにＳ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル ）プロピオン酸６００ｍｇを含むこと以外は、前記と同じ量の同じ賦形剤を含む 錠剤（比較用錠剤Ａ）と比較した。

錠剤を圧縮する圧を、下表に示す。生成する錠剤の硬度を測定した。崩壊時間を 、英国薬局方１９８０の方法によって測定し、溶解時間を米国薬局方ＸＸＩＩ、 ７１１節、１５７８頁に記載されている装置２を用いて、表記のｐＨを有するリ ン酸緩衝液９００ｍ１を用いて、パドル速度５０回転／分で測定した。

Ｓ＝秒、ｍ＝分、ＮＡ＝溶解が達成されず、Ｔ、。２錠剤から活性成分５０％が 放出されるのに要する時間、 Ｔ、。−錠剤から活性成分９０％が放出されるのに要する時間。

得られた結果から、同じ圧で圧縮したときには、錠剤Ａは、比較用錠剤Ａよりも 硬い錠剤を生じ、錠剤Ａは崩壊時間およびｐＨ７，２での類似の溶解には時間が かかるか、ｐＨ６，０では優れた溶解を示した。

５（−）ナトリウム・２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネオート二水和 物　６００　６１．３ リン酸三ｈルンウム　１８０　１８．４微品質セルロース　６０　６．１ クロスカルメロースｔトリウム　９６　９．８ボどトン　３６　３．７ ステアリン　酸　６　０．６ ポビドンをイソプロパツールと水との混合物（１：　１容量部）に溶解した。Ｓ 　（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートニ水和物 を、リン酸三カルシウム、微品質セルロースおよびクロスカルメロースナトリウ ムと配合した後、ポビドンの溶液で造粒した。顆粒を乾燥し、整粒し、ステアリ ン酸と配合した後、圧縮して錠剤とした（錠剤Ｂ）。

前記の錠剤の特性を、５（−）ナトリウム＝２−　（４−イソブチルフェニル） プロピオネートニ水和物の代わりにＳ　（＋）−２−（４−イソブチルフェニル ）プロピオン酸（比較用錠剤Ｂ）６００ｍｇを用いたこと以外は、前記と同じ量 の同し賦形剤を含む錠剤と比較した生成する錠剤の溶解時間を、実施例３０に記 載の方法を用いてｐＨ６で測定した。

ＮＴ＝溶解か達成されず、 Ｔ、。２錠剤から活性成分５０％が放出されるのに要する時間、 Ｔ、。２錠剤から活性成分８０％が放出されるのに要する時間。

錠剤Ｂは、比較用錠剤Ｂと比較して、優れた溶解挙動を示すことか判る。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成　５　年　１１　 月　１２　日１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネー トを水に溶解した溶液からなり他の製薬上の賦形剤を含まない組成物および（ｂ ）Ｓ（＋）−イブプロフェンのカルシウム塩を含んで成る組成物を除く、鏡像異 性体純度が少なくとも９０％のＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェ ニル）プロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤーとを含んで成る医薬組成物 。 ２．Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネートが二 水和物として含まれる、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３．（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネー ト１０〜９９％と、（ｂ）希釈剤１〜９０％と、 （ｃ）潤滑剤０．１〜１０％と、 （ｄ）崩壊剤０．１〜１５％と、所望により（ｅ）結合剤０．１〜１５％とを 含んで成る、請求の範囲第１項または２項に記載の固形組成物。 ４．錠剤または顆粒の形態の、請求の範囲第３項に記載の組成物。 ５．（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネー ト１０〜８０％と、（ｂ）脂肪酸エステル賦形剤であって、１種類以上のポリオ ールエステルと天然の植物油脂肪酸のグリセリドとを含むもの２０〜９０％とを 含む、請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。 ６．（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネー ト１〜３０％と、（ｂ）起泡性カップルとを含む、請求の範囲第１項または第２ 項に記載の起泡性組成物。 ７．顆粒または錠剤の形態の、請求の範囲第６項に記載の組成物。 ８．（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネー ト０．１〜１０％と、（ｂ）希釈剤１〜５０％と、 （ｃ）水を総量が１００％となるような量とを含む、請求の範囲第１項または第 ２項に記載の経口用液体組成物。 ９．クリーム、軟膏またはゲルの形態の、請求の範囲第１項または第２項に記載 の半固形組成物。 １０．（ａ）Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネ ート１〜１５％と、（ｂ）ゲル化剤１〜２０％と、 （ｃ）防腐剤０．０１〜１０％と、 （ｄ）水を総量が１００％となるような量とを含む、請求の範囲第９項に記載の 半固形組成物。 １１．パップまたはパッチの形態の、請求の範囲第１項または第２項に記載の局 所用組成物。 １２．Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート１ ０〜３０％と、キャリヤー７０〜９０％とを含む座薬の形態の、請求の範囲第１ 項または第２項に記載の組成物。 １３．鏡像異性体純度が少なくとも９０％の固形状のＳ（−）ナトリウム＝２− （４−イソブチルフェニル）プロピオネートと製薬上許容可能なキャリヤーとを 組み合わせ、投与形態へ配合する、請求の範囲第１〜１２項のいずれか１項に記 載の組成物の製造法。 １４．炎症、痛み及び発熱の治療に用いられる請求の範囲第１項または第２項に 記載の医薬組成物。 １５．抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤として用いられる医薬を製造するための、 請求の範囲第１項または第２項に記載の医薬組成物の使用。 １６．２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の所望な鏡像異性体のナト リウム塩であって、このナトリウム塩の鏡像異性体純度が９０％を上回るものを 製造する方法であって、 （ａ）所望な鏡像異性体を５０％以上含む２−（４−イソブチルフェニル）プロ ピオン酸を、溶媒系の存在下にてナトリウムを含む塩基で中和し、 （ｂ）結晶化を行い、所望な鏡像異性体の固形のナトリウム塩を生成させ、 （ｃ）前記の固形物を溶媒系から分離し、（ｄ）前記の固形物を再結晶するか、 または（ｅ）前記の固形物を酸性にすることによって２−（４−イソブチルフェ ニル）プロピオン酸に転換し、段階ａ、ｂおよびｃを繰り返す 段階を含んで成る、方法。 １７．（ａ）Ｓ（＋）−鏡像異性体を８５％以上含む２−（４−イソブチルフェ ニル）プロピオン酸を溶媒系の存在下にてナトリウムを含む塩基で中和し、（ｂ ）結晶化を行って、固形のＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル ）プロピオネートを生成させ、 （ｃ）前記の固形物を溶媒系から分離する段階を含んで成る、鏡像異性体純度が ９０％を上回るＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ ネートを製造するための請求の範囲第１６項に記載の方法。 １８．溶媒系が、水と、アセトンおよびＣ１〜４アルコールから選択される水に 相溶性の有機液体との混合物から成る、請求の範囲第１７項に記載の方法。 １９．溶媒系が、水と、脂肪族または芳香族炭化水素から選択される水に相溶性 の有機液体から成り、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プ ロピオネートを含む水性層を分離し、これから塩を結晶化させる、請求の範囲第 １６項、第１７項または第１８項のいずれか１項に記載の方法。 ２０．中和段階を１０〜８０℃の範囲の温度で行う、請求の範囲第１６〜１９項 のいずれか１項に記載の方法。 ２１．ナトリウムを含む塩基が水酸化ナトリウムである、請求の範囲第１６〜２ ０項のいずれか１項に記載の方法。 ２２．溶媒系が、トルエン、アセトンおよび水の混合物を含む、請求の範囲第１ ６〜２１項のいずれか１項に記載の方法。 ２３，２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の所望な鏡像異性体のナト リウム塩の製造法であって、前記のナトリウム塩の鏡像異性体純度が９０％を上 回り、（ａ）所望な鏡像異性体を５０％以上含むナトリウム＝２−（４−イソブ チルフェニル）プロピオネートを溶媒に溶解させて飽和溶液を形成させ、 （ｂ）前記の溶液にナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネー トの所望な鏡像異性体を播種し、（ｃ）制御したやり方で前記の溶液を冷却して 、固形のナトリウム塩を結晶化させ、 （ｄ）前記の固形ナトリウム塩を溶媒から分離し、（ｅ）段階ａ〜ｄを繰り返し て、所望な水準の鏡像異性体純度を得る、段階を含んで成る方法。 ２４．溶媒が水とアセトンまたはＣ１〜４アルコールから選択される少なくとも １種類の水と相溶性の溶媒との混合物を含む、請求の範囲第２３項に記載の方法 。 ２５．得られたＳ（−）ナトリウム＝２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ ネートを酸性にして、最初に用いたＳ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル） プロピオン酸の鏡像異性体純度と比較してその純度が増加したＳ（＋）−２−（ ４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を生成させる、請求の範囲第１６〜２４ 項のいずれか１項に記載の方法。 ２６．鏡像異性体純度が少なくとも９０％である、Ｓ（−）ナトリウム＝２−（ ４−イソブチルフェニル）プロピオネート二水和物。