UA34430C2 - S(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонат натрію дигідрат, придатний для лікування запалення, болю і гіпертермії, фармацевтична композиція на його основі та спосіб одержання s(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонату натрію - Google Patents

Abstract

Даний винахід пропонує фармацевтичні сполуки, що містять S(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонат натрію, що має енантіомірну чистоту щонайменше 90%, разом з фармацевтично прийнятним носієм, за винятком (а) композицій, що містять розчин S(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонату натрію у воді без додаткового фармацевтичного наповнювача й (б) композицій, що містять кальцієву сіль S(+)-ізопрофену.

Description

Настоящее изобретение относится к соли 5(7)-ибупрофена, к ее антивоспалительной, антипирети- ческой и анальгезирующей активности, к фармацевтическим композициям, содержащим зту соль, к ее при- менению в качестве промежуточного продукта в процессе получения 5(ж)-ибупрофена вьісокой знантио- мерной частоть и к новой форме соли. 5()-2-(4-Изобутилфенил)пропионовая кислота, ибупрофен, является сильнодействующим и хорошо переносимь!м противовоспалительньім, анальгезирующим и антипиретическим соединением. Рацемичес- кая смесь состоит из двух знантиомеров, а именно 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! или 5(-)-ибупрофена и К(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть или К(-)-ибупрофена. Известно, что 5()- ибупрофен является активньм агентом и что К(-)-ибупрофен частично превращаєтся в 5(ж)-ибупрофен в человеческом организме. Лекарство раньше продавалось в виде рацемической смеси, однако, в некоторьх обстоятельствах может оказаться полезньім давать 5(-)-ибупрофен. Однако проблемь! возникают, когда делаются попьїтки ввести в фармацевтические составь! 5(ї)-ибупрофен, из-за его низкой температурь плавления 5126.

Патент Германии 3922441 рассматриваєт проблемь! создания композиций, связанньїх с низкой тем- пературой плавления 5(х)-ибупрофена, и предлагаєт решение проблемь! путем использования кальциевой соли 5(к)-ибупрофена как таковой или в смеси с соединением, вьібранньїм из группьї, состоящей из нат- риевой, калиевой или аммониевой соли 5(-)-ибупрофена. Раскрьівается, что фармацевтическая компози- ция должна содержать кальциевую соль в качестве существенного компонента, так как сами по себе соли 5(ї)-ибупрофена с щелочньми металлами, например, натриевая соль, слишком гигроскопичнь, чтобь обеспечить удовлетворительное таблетирование.

Авторь! настоящего изобретения получили и охарактеризовали натриевую соль 5(к)-ибупрофена и неожиданно нашли, что она обладаеєт вьгодньіми свойствами для создания рецептур. Натриевая соль (5)- ибупрофена имеет отрицательное оптическое вращение -4,32 и таким образом ее правильное название 5(- )-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия.

Получение натриевой соли 5(ж7)-ибупрофена в безводной форме для использования в качестве осно- вания, как альтернатива использованию пиридина, в процессе рацемизации 5(ї)-ибупрофена, описано в патенте США 4946997. В зтой ссьілке не указьіваются подробности физических свойств получаємого мате- риала и нет предположения, что материал пригоден для фармацевтического применения.

Сообщается о введений 5(7)-ибупрофена в виде раствора в разбавленном гидроксиде натрия при изучений на добровольцах (ес еї а,

У. Ріпагт. Зсі. Мої. 73, Ме 11, 1984, рр. 1542-44). Однако вкус такого препарата неприемлем для огромного большинства пациентов.

Настоящее изобретение предлагаеєт фармацевтические составьі), содержащие 5(-)-2-(4-изобутилфе- нил)пропионат натрия, имеющий знантиомерную чистоту по меньшей мере 9095, вместе с фармацевтичес- ки приемлемьм носителем, за исключением (а) составов, содержащих раствор 5(-)-2-(4-изобутилфе- нил)пропионата натрия в воде без дополнительного фармацевтического показателя и (б) составов, содер- жащих кальциевую соль З(ж)-изопрофена. 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия обладаєт цельмм рядом преимуществ перед 5()-ибупро- феном в части приготовления препаратов. 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия легко прессуется в таблетки даже при длинньх циклах прессования, во время которьїх температура таблетирующего оборудо- вания может повьішаться. При подобньїх условиях 5(ї)-ибупрофен проявляеєет тенденцию слипаться и в це- лом показьваєт плохие текучие свойства. 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия также легко измель- чать с полученньіми подходящего размера частиц. Зти преимущества нельзя бьло ожидать из рассмотре- ния уровня техники (ДЕ 3922441), упомянутого ранее.

Вьсокая точка плавления 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, 220-2222С, позволяет исполь- зовать повьішение температурь! при сушке промежуточньїх продуктов в процессах создания рецептур сме- сей, например, гранул, в сравнений с соответствующими промежуточньми продуктами, содержащими з(ж)- ибупрофен. Вьсокая температура плавления также сообщаєт повьішенную физическую стабильность ко- нечньім рецептурам, содержащим 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, во время хранения, напри- мер в жарком климате, в сравнениий с конечньіми рецептурами, содержащими 5(к)-ибупрофен, которьй мо- жет портиться при хранении при температурах, близких к точке плавления 5(ж)-ибупрофен. 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия имеет более вьісокую растворимость в воде, чем 5(ж)- ибупрофен, и таким образом весьма полезен в разработке рецептур фармацевтических препаратов, содер- жащих воду. Такие препарать! могут иметь яркий, прозрачньй, зстетически приятньй вид.

Еще одно преимущество при разработке рецептур состоит в том, что 5(-)-2-(4-изобутилфенил)про- пионат натрия не зстерефицируется наполнителями, содержащими гидроксильную группу, например моно- ; ди- или полигидриднье спиртьї. Например, с зтой проблемой сталкиваются, когда готовят смеси 5(5)- ибупрофен с жидкими наполнителями, например, зстерифицированньмми натуральнькми растительньми маслами, которне могут содержать спирть!.

Знантиомерная чистота 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, используемого в фармацевти- ческих системах настоящего изобретения, находится в пределах от 90 до 10095. Предпочтительно, знан- тиомерная чистота 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, используемого согласно изобретению, превьішаеєт 9895, более предпочтительно, чтобьї знантиомерная чистота бьіла вьіше 9895 и найболее пред- почтительно, чтобьі! знантиомерная чистота бьіла вьіше 9995. В особо предпочтительном варианте настоя- щего изобретения, знантиомерная чистота составляет более 99,595, например она вьіше, чем 99,895. Мьї нашли, что 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может существовать в форме стабильного дигидра- та, являющимся новьїм и ценньім соединением для применения при созданий фармацевтических составов.

В последующем подробном описаний составов настоящего изобретения термин 5(-)-2-(4-изобутилфе- нил)пропионат натрия включаєт безводную форму и гидратированньюе формьі. Предпочтительно, исполь- зуется дигидрат.

Дигидрат 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия может существовать в более чем одной крис- таллической форме, и настоящее изобретение включает каждую кристаллическую форму и их смеси.

В терапевтическом использованийи, 5(-)-2-(4-изобутилфенил)упропионат натрия может вводиться орально, ректально, парентерально или местно, предпочтительно орально или местно. Подходящие тера- певтические составь! настоящего изобретения могут принимать форму любьїх известньїх фармацевтичес- ких препаратов для орального, парентерального или местного введения. Фармацевтически приемлемье носители, подходящие для использования в таких составах, хорошо известньі в фармацевтике. Составь согласно изобретению могут содержать 1-9995 по весу 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия. Соста- вьї согласно изобретению, как правило, готовятся в форме единичной дозьі. Предпочтительно единичная дозировка 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия составляєт от 10 до 1200 мг и предварительно рассчитана таким образом, чтобьї обеспечить дозьї, зквивалентньсе по весу дозам например 100 мг, 200 мг, 400 мг или 800 мг 5(ю)-ибупрофена.

Твердье составьіь для орального введения являются предпочтительньми составами настоящего изобретения, и для такого введения есть известньие фармацевтические формь, например таблетки и кап- суль. Подходящие таблетки могут бьіть приготовленьї смещением 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия с инертньім разбавителем, таким как фосфат кальция в присутствии дезинтегрирующих агентов, например стеарата магния, и таблетированием смеси известньіми методами. Такие таблетки могут, если зто нужно, бить снабженьі кишечньіми покрьїтиями известньмми методами, например путем использования фталат-ацетат целлюлозь. Подобно зтому, капсульі, например твердье или мягкие желатиновье капсульі, содержащие 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия с добавленньіми зксципиентами или без них, могут бьіть приготовленьї обьічньіми средствами, и, если зто требуется, снабжень! кишечньіми покрьітиями с по- мощью известньїх методов. Рецептура таблеток, как зто известно специалистам в данной области, может бьіть составлена таким образом, чтобьї обеспечить регулируемое вьіделение соединения согласно настоя- щему изобретению. Другие составь! для орального введения включают маслянье суспензии, содержащие соединение по настоящему изобретению в подходящем растительном масле, например арахисовом мас- ле.

Предпочтительно, твердая композиция содержит: а) 10-9995 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, б) 1-9095 разбавители и в) 0,1-1095 смазочного агента, г) 0,1-1595 дезинтегрирующего агента и возможно д) 0,1-1595 связующего. Возможно добавление 0,1-1095 агента, повнішающего текучесть.

Предпочтительно, разбавитель включает лактозу, фосфат кальция, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, крахмал, сульфат кальция или их смеси. Предпочтительнее, чтобь! разбавителем бьіла лактоза или фосфат кальция. Смазочньй агент предпочтительно включаеєт стеарат магния, стеарино- вую кислоту, стеарат кальция или их смеси. Более предпочтительно, чтобь! смазочньй агент бьл стеара- том магния или стеариновой кислотой. Дезинтегрирующий агент включаєт микрокристаллическую целлю- лозу, кукурузньійй крахмал, крахмальньй гликоля натрия, малозамещенную гидроксипропильную целлюло- зу, альгиновую кислоту или кармеллозньй натрий или их смеси. Связующее включает предпочтительно по- ливинилпирролидон, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал или их смеси. Более предпочти- тельно, чтобьї связующее бьіло поливинилпирролидоном. Подходящие агенть! текучести включают тальк и коллоидальньй диоксид кремния. Специалисту в данной области должно бьїть ясно, что конкретньій зксци- пиент может осуществлять не одну, а более функций, например, кукурузньій крахмал может работать как разбавитель, связующее или как дезинтегрирующий агент.

Формь! 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата с контролируемьм вьіделением включают препарать бьістрого вьіделения, такие как грануль! или заполненнье расплавом капсуль! бьістрого вьіделения, препа- рать! задержанного вьіделения, такие как таблетки, снабженнье кишечньми покрьтиями, например фта- лат-ацетат целлюлозь; и, в частности, препарать с длительньі!м вьиіделением. Многочисленньсе типь! препа- ратов длительного вьіделения известньі! специалистам в данной области. Как правило, 5(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия может бьіть капсулирован в задерживающие вьіделение оболочку, например, со- полимер зфира и акрилата, или может бьіть сцеплен с мелкими частицами, такими как, например, частиць ионообменной смоль. Альтернативно, 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия можно внедрять в матри- цу, содержащую замедляющий вьіделениеєе агент, такой как гидрофильную смолу, например ксантановую смолу, производнье целлюлозьі, например гидроксипропилметилцеллюлозу или полисахаридь, воск или пластмассу. Такой метод может обеспечить длительное поддержание уровня 5()-ибупрофена в крови пу- тем регулирования, например, зрозии, набухания, дезинтеграции и растворения препарата в желудочно- кишечном тракте.

Композиции с жидким наполнением, например с вязкожидким наполнением, жидкопластообразньім наполнением или тиксотропньім жидким наполнением, также подходят для орального введения. Составь! с расплавленньм наполнением могут бьїть полученьї смещением 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата нат- рия с определенньіми сложньмми зфирами жирньх кислот, содержащихся в растительном масле, например из ряда Сеїшсіге (торговая марка), вьіпускаемьх фирмой Сайцегтоззе для обеспечения различньїх скоростей вьїіделения. Например, капсула с расплавленньм наполнением содержит а) 10-8095 5(-)-2-(4-изобутилфе- нил)пропионата натрия, б) 20-9095 зфира жирной кислоть! в качестве зксципиента, которьій содержит один или более полиольньїх сложньїх зфиров и триглицеридов жирньх кислот природньх растительньх масел.

Твердье составьї, предназначенньсе для бурного вьіделения газа при добавлений к воде для образо- вания шипучего раствора или суспензии, также пригодньї для орального введения. Подходящий шипучий состав включаєт а) 1-5095 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, б) фармацевтически приемлемую шипучую пару. Такой состав может бьіть представлен в форме таблетки или гранул. Хотя 5(-)-2-(4-изобу- тилфенил)пропионат натрия может иметь благоприятнье органолептические свойства по сравнению с натриевьми солями рацемического ибупрофена, предпочтительно шипучие составь! дополнительно содер- жат вкусомаскирующий компонент, например подсластитель, отдушку, аргинин, карбонат натрия или би- карбонат натрия.

Твердье нешипучиє композиции являются предпочтительньми составами согласно настоящему изобретению. Предпочтительно, такие составь! содержат 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия в виде дигидрата.

Жидкие композиции для орального введения предпочтительно содержат а) 0,1-1095 5(-)-2-(4-изобу- тилфенил)пропионата натрия, б) 1-5095 разбавителя, в) воду до 10095. Композиция может содержать по вьібору спирт и/или включать консервант. Подходящие разбавители включают подсластители, например сорбитол, ксилитол, сахарозу или Гусавзіп? (зарегистрированная торговая марка фирмь! Кодцейце). Могут добавляться отдушки или другие вкусомаскирующие агентьї, известнье специалистам в данной области, например сахарин, натрийсахарин. Особенно вьгодно использовать 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия в жидких водньх составах, так как зто дает прозрачнье, однородньсе, яркие препарать, зстетически приятньсе для потребителя, в дополнение к оказьиваемому ими фармакологическому зффекту.

Предпочтительньми композициями согласно настоящему изобретению являются также составь! для местного введения. Например, 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может бьть диспергирован в фармацевтически приемлемом креме, мази или геле. Подходящий крем может бьіть приготовлен внедре- нием 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия в местньїйй носитель, такой как петролатум и/или легкий жидкий парафин, с использованием поверхностно-активньїх веществ. Мазь может бьіть приготовлена сме- щением 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия с местньім носителем, таким как минеральное масло, петролатум и/или воск, например парафиновьй воск или пчелиньій воск. Гель может бьіть приготовлен смещением 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия с местньім носителем, содержащим агент желати- низации, например превращенньй в основание Сагротег ВР, в присутствиий водь!.

Подходящие композиции для нанесения могут также содержать матрицу, в которой диспергировань! фармацевтически активнье соединения согласно настоящему изобретению, так что соединения поддержи- ваются в контакте с кожей с целью введения соединений через кожу, например, в пластьіре или компрессе.

Подходящие составь! для введения через кожу могут бьіть приготовленьі смещением 5(-)-2-(4-изобутилфе- нил)пропионата натрия с местньїм носителем, таким как виішеописанньєе, вместе с потенциальньм транс- дермальньм ускорителем, таким как диметилсульфоксид, пропиленгликоль или масло перечной мять!.

Для местного применения предпочтительнь! полутвердье композиции, например в форме крема, ма- зи и геля. Подходящие гели содержат а) 1-1595 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, б) 1-2095 агента желатинизации, в) 0,01-1095 консерванта и г) водьі до 10095. Агент желатинизациий предпочтительно содержит 0,1-1095 карбомера и нейтрализующего агента. Особьім преимуществом настоящего изобрете- ния является то, что в результате вьісокой растворимости в воде 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата нат- рия получаются прозрачнье гели, имеющие приемлемьй косметический вид и текстуру в дополнение к их фармакологическому действию.

Подходящий крем содержит а) 1-1595 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия; б) 5-4095 масля- ной фазь; в) 5-1595 змульгатора; 30-8595 водьі. Подходящие маслянье фазьі! содержат петролатум и/или легкий жидкий парафин.

Альтернативно, 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может бьїть распределен в оснований, содержащем а) 10-4095 самозмульгирующего основания, б) 60-909о5 водьі! для образования крема. Приме- рами самозмульгирующихся оснований являются І абгайй! и сСеїої (оба торгове марки фирмь! Сайегтозвзе).

Подходящая мазь содержит а) 1-1595 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия и б) местньй носи- тель до 10095. Подходящие местнье носители включают минеральньсе масло, петролатум и/или воск.

Составь согласно изобретению, пригоднье для ректального введения, являются известньіми фарма- цевтически формами для такого введения, например суппозиторийи с полизтиленгликолевьїми основаниями или полусинтетические глицеридьі. Состав в форме суппозитория предпочтительно содержит 10-3095 5(-)- 2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия и 70-9095 носителя, причем носитель вьібран из основания, содер- жащего полизтиленгликоль или полусинтетический глицерид.

Составь! согласно изобретению, пригоднье для парентерального введения, являются известньми фармацевтическими формами для такого введения, например стерильнье суспензии или стерильнье растворь! в подходящем растворителе.

В некоторьхх рецептурах может бьїтть вьігодно использовать 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат нат- рия в форме частиц очень малого размера, например как они получаются при размоле на струйной мель- нице.

В составах согласно настоящему изобретению 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может бьіть скомбинирован, если зто нужно, с другими совместимьзми фармакологически активньми ингредиента- ми и/или усилителями. Так, например, 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может бьіть скомбиниро- ван с ингредиентом, обьічно с используемь/м в лекарствах против кашля или простудьі, например антигис- тамином, кофейином или другим производньїм ксантина, как средство подавления кашля, средство рассась- вания застоя крови, отхаркивающее средство, как средство расслабляющее мускуль или их комбинации.

Подходящие антигистаминь, предпочтительно не являющиеся успокоительньми, включают акривас- тин, астемизол, азатадин, азеластин, бромодифениидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, ципрогептадин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, збастин, ке-

тотифен, лодоксамид, лоратидин, левокубастин, мехитазин, оксатомид, фениндамин, фенилтолксамин, пи- риламин, сетастин, тазифиллин, темеластин, терфенадин, трипеленнамин или трипролидин. Подходящие подавители кашля включают карамифен, кодеийн или декстрометорфан. Подходящие средства против зас- тоя крови включают псевдозфедрин, фенилпропаноламин и фенилзфрин. Подходящие отхаркивающие средства включают гуанфензин, цитрат калия, гуайакольсульфонат калия, сульфат калия и гидрат терпина. 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия является противовоспалительньім, анальгезирующим и антипиретическим средством. Позтому, он показан для применения при лечении ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, сероотрицательньїх артропатий, периартикулярньїх расст- ройств и повреждений мягких тканей. 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может бьіть также использо- ван при лечениий послеоперационной боли, послеампутационной боли, зубной боли, расстройства менструа- ций, головной боли, мьішечно-костной боли или боли или дискомфорта, связанньїх со следующим: инфекции дьїхательньх путей, простудь или грипп, подагрь! или утренней неподвижности.

В другом отношений настоящее изобретение предлагаєт фармацевтическую композицию, содержа- щую 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, имеющий знантиомерную чистоту не менее 9095 вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем для использования при лечении воспалений, болей и пирексии.

Предпочтительно 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия присутствует в виде дигидрата.

В другом отношений настоящее изобретение предлагает применение фармацевтической компози- ции, содержащего 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, имеющий знантиомерную чистоту не менее 9095, вместе с фармацевтически приемлемьїм носителем для изготовления лекарства для использования в качестве противовоспалительного, анальгетического и антипиретического средства. Предпочтительно, 5(- )-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия присутствует в виде дигидрата.

Понятно, что настоящее изобретение предлагаєт способ лечения воспаления, боли и пирексин путем введения фармацевтической композиции, содержащей 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, имею- щей знантиомерную чистоту не менее 9095 вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем, млекопи- тающим, например человеку, нуждающемуся в зтом. Предпочтительно 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия присутствуеєт в виде дигидрата. 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта бьістреє, чем 5(ї)-ибупрофен, давая таким образом терапевтически приемлемье уровни плазмь! в более короткий период времени. Зтот зффект дает возможность вьіявлять начальньй - ускоренньй и/или уси- ленньїй терапевтический ответ, при использований 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, в сравне- ний с 5(к-ибупрофеном, что особенно важно в случаях, когда требуется обезболивание, например при го- ловной или зубной боли. Так, настоящее изобретение включает способ вьфіявления начально-ускоренного и/или усиленного анальгетического ответа, в сравнениий с применением зквивалентной дозьі 5()-ибупро- фена млекопитающим, например человеку, включающий введение 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия млекопитающему, которое в зтом нуждаеєется.

Зтот неожиданньй зффект появляется не только, когда 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия вводится в растворе, но также в других препаративньїх формах, например в твердьїх препаратах для орального применения (например, таблетках или капсулах) или суппозиториях.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ приготовления фармацевтической ком- позиции, содержащей 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия вместе с разбавителем или носителем, характеризуемьй тем, что в качестве источника 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия используют дигидрат 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической ком- позиции, содержащей 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, имеющий знантиомерную чистоту не менее 90956 вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем, предусматривающий сочетание 5(-)-2-(4- изобутилфенил)пропионата натрия, имеющего знантиомерную чистоту не менее 9095 в твердой форме, с фармацевтически приемлемьм носителем и составлениє на них дозировочной формь!.

Предпочтительньй способ приготовления твердой композиции в форме таблеток предусматриваєт сочетание 10-9095 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, имеющего знантиомерную чистоту не ме- нее 9095, с 1-9095 разбавителя, возможно добавление фармацевтически приемлемьїх наполнителей, вьіб- ранньїх из смазочньїх агентов, дезинтеграционньїх агентов, связующих вспомогателей текучести, мазей, жиров и восков, смещение ингредиентов для образования однородной смеси, и прессование полученной таким образом смеси в таблетки, которье могут бьіть при желаниий покрьїть! пленочньїм или сахарньїм пок- ритием.

Предложень способь! получения 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия. Зти способь! образуют другой аспект настоящего изобретения. В нижеследующем описаний зтих способов термин 5(-)-2-(4-изобу- тилфенил)пропионат натрия включаєт как безводную, так и гидратированную форму, например гидрат. 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия получают нейтрализацией 5()-2-(4-изобутилфенил)про- пионовой кислотьї натрийсодержащим основанием. Можно бьло бьї ожидать, что для приготовления 5(-)-2- (4-изобутилфенил)пропионата натрия с знантиомерной чистотой, например вьіше 9095, потребовалась бь 5()-2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота, которая должна бьла бь иметь чистоту более 9095. При ис- пользований зтой методики получить 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту более чем 9095-ной знантиомерной чистоть, трудоемко и дорого. Обьічно разлагают рацемический ибупрофен, используя З(-)- 1-фенилотиламин, как описано в Те дошигпаї! ої Рпаптасешісае 5сіепсе 1976, раді 26. Промежуточньй про- дукт 5(-)-1-фенилотиламмониевая соль 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! требует нескольких перекристаллизаций для повьішения знантиомерной чистоть! полученного 5()-ибупрофена, после гидро- лиза соли, до вьіше 9095. Используемьй амин дорог и в теории вьіход полученного 5()-ибупрофена не мо-

жет превьісить 5095. Нежелательньй К(-)-ибупрофен может бьіть рацемизирован и процедура расщепле- ния повторяется для получения большего количества 5(ї)-ибупрофена, но в целом процесс дорогостоя- щий, что касаєтся рабочей силь, материалов и оборудования установки.

Известно, что ибупрофен кристаллизуется как рацемическое соединение, а не как смесь знантиоме- ров, и что, следовательно, преимущественно только кристаллизация не является зффективньм процессом для удаления небольших количеств К(-)-ибупрофена из образца 5(ж)-ибупрофена.

Неожиданно, при приготовлений твердого 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия бьло обнару- жено, что зта соль может бьть очищена знантиомерно путем кристаллизации и что зто неожиданное свойство может бьїть использовано в промьішленном масштабе для создания простого, зффективного и очень недорого процесса получения 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия вьісокой знантиомерной чистоть! и создания процесса получения 5(ж7)-ибупрофена вьісокой знантиомерной чистотьі. Зтот процесс может бьть приспособлен для получения К(ж)-2-(4-изобутилфенил)-пропионата натрия вьсокой знантио- мерной чистоть и возможно для получения К(-)-ибупрофена вьісокой знантиомерной чистоть!.

В соответствий с зтим, настоящее изобретение предлагает процесс получения натриевой соли жела- тельного знантиомера 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислотьі, причем указанная соль получаєтся с знантиомерной чистотой вьіше, чем 9095, т.е. с чистотой 90-10095, предусматривающий стадии: а) нейтрализации 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислотьї, содержащей 5095 или более желатель- ного знантиомера натрийсодержащим основанием в присутствий системь! растворителя; б) кристаллизацию для получения твердой натриевой соли желательного знантиомера; и в) вніделения указанного твердого продукта из системь! растворителя; и либоо г) перекристаллизацию указанного твердого вещества, либо д) превращение указанного твердого вещества в 2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту и повто- рение стадийа, би в.

Зтот способ удивителен, так как из уровня техники известно, что чистье знантиомерь! арилпро- пионовьїх кислот могут бить рацемизировань при нагреваний в присутствий основания.

Желательно, чтобьі используемая 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота содержала 7095 или бо- лее желательного знантиомера, предпочтительно 8095 или более желательного знантиомера и более предпочтительно 8595 или более желательного знантиомера.

В более предпочтительном воплощений изобретения предлагаєтся способ получения 5(-)-2-(4-изобу- тилфенил)пропионата натрия, имеющего знантиомерную чистоту вьіше чем 9095, предусматривающий ста- дии: а) нейтрализации 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислотьії, содержащей 8595 или более 5(к)-знан- тиомера натрийсодержащим основанием в присутствий системь! растворителя; б) кристаллизацию для получения твердого 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия и в) вніделениє указанного твердого продукта из системь! растворителя.

При необходимости 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может бьіть перекристаллизован. При необходимости 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия может бьіть подкислен для получения 5()-2-(4- изобутилфенил)пропионовой кислоть! более вьісокой знантиомерной чистотьї, чем кислота, использован- ная как исходньйй материала.

Предпочтительно получать данньім способом 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, имеющий знантиомерную чистоту более чем 9595. Более предпочтительно, чтобь! способ давал 5(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия с знантиомерной чистотой более чем 9895. Найболее предпочтительно получать данньїм способом 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, имеющий знантиомерную чистоту более чем 9995. В особо предпочтительном варианте процесс обеспечиваєт знантиомерную чистоту более 99,590, например более чем 99,995.

В найболеєе предпочтительном воплощений настоящего изобретения заявки способ получения 5(-)-2- (4-изобутилфенил)пропионата натрия, имеющего знантиомерную чистоту вьіше 9995, предусматривающий стадии: а) нейтрализации 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислотьії, содержащей 9595 или более 5(к)-знан- тиомера, натрийсодержащим основанием в присутствийи системь! растворителя; б) кристаллизацию для получения твердого 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия и в) вніделения указанного твердого продукта из системь! растворителя. 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота, содержащая 5095 желательного знантиомера, т.е. рацеми- ческий ибупрофен, может бьіть получен способами, известньмми специалистам в данной области. 2-(4-изо- бутилфенил)пропионовая кислота, содержащая более чем 5095 желательного знантиомера, например 7095, 8090, 8595, 9095, 9595 и 9895, может бьіть получена частичньім расщеплением рацемического ибупро- фена через образование соли с оптически активньім амином, например 5(-)-1-фенилзтиламином, с после- дующим вьіделением и гидролизом, как хорошо известно из уровня техники. Альтернативно, исходньй ма- териал для использования в процессе, содержащий более 5095 желательного знантиомера 2-(4-изобутил- фенил)пропионовой кислотьї, может бьіть получен асимметрическим синтезом с использованием химичес- ких методов, например асимметрической гидрогенизации, или биохимических методов, например стерео- селективньім гидролизом знзиматического сложного зфира.

Термин нейтрализация, как он используется вьіше, означаєт, что используется в основном молярньй зквивалент основания с приемлемой погрешностью зксперимента около 1095. Для специалиста должно бьіть ясно, что натриевая соль 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! даст в водном растворе значение рН более 7. На практике мьї нашли, что найлучшие результать! получаются путем нейтрализации в преде-

лах 90-9895, например 9695 рассчитанного количества 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! и затем замера рН раствора, чтобь! подтвердить, что он находится в пределах 8-9,9 перед кристаллизацией. Если необходимо, рН можно отрегулировать до заданного значения добавлением кислоть! или основания. По- нятно, что если раствор, имеющий рН более 10, нагревать в течение времени, то появляется возможность рацемизации.

Образование натриевой соли 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! может бьіть осуществ- лено различньіми путями. Обьічно кислоту подвергают реакции с зквивалентом натрийсодержащего осно- вания в системе растворителя. Подходящим натрийсодержащим основанием является гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, алкоксид натрия, например метоксид натрия или зтоксид натрия, гид- рид натрия или амид натрия. Предпочтительно, чтобьї натрийсодержащим основанием бьл гидроксид нат- рия или алкоксид натрия. Наийболее предпочтительно использовать гидроксид натрия.

Система растворителя, используемая в способе, зависит от применяемого натрийсодержащего осно- вания и может представлять собой единственньій растворитель или смесь растворителей. Система раст- ворителя может содержать воду, когда используется гидролитически устойчивое натрийсодержащее осно- вание, например гидроксид натрия, или система растворителя может бьіть существенно безводной, когда используется гидролитически неустойчивое натрийсодержащее основание, например алкоксид натрия или гидрид натрия. Назначение системь! растворителя обеспечить контакт между кислотой и натрийсодержа- щим основанием, чтобь! дать возможность образования натриевой соли кислотьі, и обеспечить среду, из которой зта соль будет кристаллизоваться или осаждаться. Любая система растворителя, в которой зти цели достигаются, пригодна.

Удобно использовать систему растворителя, содержащую воду. Когда используемая система раст- ворителя содержит воду в количестве, по меньшей мере в два раза превишающее стехиометрическое количество 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислотьії, используемой в качестве исходного материала, тогда первоначально получаєемьйй 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия находится в форме дигид- рата, и он может бьіть вниісушен нагреванием, предпочтительно под вакуумом, для получения безводной формь!. Когда применяемая система растворителя безводная, первоначально получаємьйй 5(-)-2-(4-изо- бутилфенил)пропионат натрия безводен.

Подходящими системами растворителя для гидролитически устойчивьїх натрийсодержащих основа- ний являются вода или смеси водьі и по меньшей мере одного смешивающегося с водой органического растворителя, например ацетона или Сі-4--спирта, например метанола, зтанола, пропан-1-ола, пропан-2- ола или бутан-1-ола. Также годятся смеси водьі и частично смешивающегося с водой органического раст- ворителя, например метилотилкетона. Предпочтительная система растворителя содержит смесь водь и ацетона.

Альтернативно, система растворителя может содержать смесь водьі и не смешивающегося с водой органического растворителя в двухфазной системе растворителей, в которой 2-(4-изобутилфенил)-пропио- новая кислота растворена в органической фазе, а основание растворено в водной фазе. Смесь можно пе- ремешивать, например механически или встряхиванием, для образования натриєвой кислоть! в водном слое. Натриевая соль может бьіть извлечена из водного слоя, возможно после разделения двух слоев, кристаллизацией, возможно после добавления органического растворителя, смешивающегося с водой, например ацетона. Подходящими не смешивающимися с водой растворителями являются, например, али- фатические углеводородьі, ароматические углеводородьі, галогенированнье углеводородь, простье и сложньсе зфирь!. Предпочтительньі!м растворителем, не смешивающимся с водой, является толуол.

Когда используют гидролитически неустойчивое натрийсодержащее основание, например алкоксид натрия, такой как метоксид натрия, подходящая система растворителя включает в основном безводньй инертньй органический растворитель, например толуол или метанол, которьй совместим с используемьм основанием.

Желательно проводить образование натриевой соли при температуре в пределах от 0 до 1509С, хотя и более низкие температурь! могут бьіть использованьі, предпочтительно в пределах от 5 до 1209С и най- более предпочтительно в пределах 10-802С. В особо предпочтительном варианте образование натриевой соли осуществляется в пределах температур от окружающей температурь! до 502С при атмосферном дав- лении.

Удобно проводить кристаллизацию натриевой соли при температуре в пределах между точкой кипе- ния применяемой системь! растворителя и точкой застьівания системь! растворителя. Кристаллизация мо- жет бьіть проведена при температуре в пределах от -509С до 4502С, предпочтительно в пределах от -209С до окружающей температурь и найболее предпочтительно от -109С; до 4109С при атмосферном давлений. Специалисту в данной области будет понятно, что можно регу- лировать величину кристаллов получаемого продукта путем подбора температурь! кристаллизации и изме- нения скорости охлаждения.

В предпочтительном способе согласно настоящему изобретению 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионо- вая кислота превращаеєтся в натриевую соль путем реакции с гидроксидом натрия в присутствий системь! растворителя, содержащей воду и ацетон. Удобно проводить процесс в пределах 0-802С, предпочтительно между 402С и 6020. Желательно, чтобьї обьемное соотношение ацетона и водь бьіло в пределах от 501 до 1:10, предпочтительно в пределах от 20:1 до 1:1 и найболее предпочтительно в пределах от 15:1 до 21.

Натриевая соль может бьїіть кристаллизована из системь! растворителя методами, способствующими кристаллизации, которье известнь! специалисту. Например, система растворителя может бьіть охлаждена, сконцентрирована "затравлена" желаєемьм материалом или разбавлена растворителем, в котором натрие- вая соль менее растворима, или можно использовать любую комбинацию зтих методов. Предпочтительно,

систему растворителя вьібирают так, чтобьі натриевая соль кристаллизовалась немедленно, после того как она образовалась, или после охлаждения системь растворителя.

Кристаллизованная натриевая соль может бьіть отделена от системь! растворителя методами, из- вестньіми специалистам в данной области, например фильтрацией или центрифугированием.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагаєтся способ получения натриевой соли жела- тельного знантиомера 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислотьї, причем указанная натриевая соль имеет знантиомерную чистоту более 9095, способ включаєт стадии: а) растворения 2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, содержащего 5095 или более желательного знантиомера, в растворителе для образования насьщенного раствора; б) введения в раствор затравки желательного знантиомера 2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия; в) регулированного охлаждения указанного раствора для кристаллизации твердой натриевой соли; г) отделения указанной твердой натриевой соли от растворителя; д) повторения стадий а-ї, пока не будет достигнут желаємьїй уровень знантиомерной чистоть!.

Кристаллизационнье маточнье жидкости, которне могут содержать повьішеннье доли нежелатель- ного знантиомера, могут бьть рацемизированьї известньіми методами, например нагреванием в присутст- вий основания, например гидроксида натрия, а рацемическую соль, полученную по желанию либо кристал- лизацией либо вьіпариванием, может бьіть возвращена в цикл путем повторения стадий а)-д), стадий а)-д).

Возможно использовать в процессе рацемическую 2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия. Он может бьіть приготовлен гидролизом зфира 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! или гидролизом 2-(4-изобу- тилфенил)пропионитрила или гидролизом 2-(4-изобутилфенил)пропионамидного производного или други- ми методами, известньіми специалистам в данной области.

Может бьіть использован любой растворитель или смесь растворителей, в которьїх растворяеєтся 2- (4-изобутилфенил)пропионат натрия и из которьїх соль может бьіть извлечена кристаллизацией. Жела- тельно использовать смесь водьї и органического растворителя, частично смешивающегося с водой, нап- ример метилотилкетона. Предпочтительно, чтобь! в качестве растворителя использовалась смесь водь и по меньшей мере одного смешивающегося с водой растворителя, вьібранного из ацетона или Сі-4-спирта, например метанола, зтанола, пропан-1-ола, пропан-2-ола или бутан-1-ола. Найболее предпочтительньм растворителем является смесь водь и ацетона.

Еще один аспект настоящего изобретения предусматриваєт подкисление 5(-)-2-(4-изобутилфе- нил)пропионата натрия, полученного любьіїм из вьішеупомянутьїх способов, для получения 5()-ибупрофе- на, имеющего повьішенную знантиомерную чистоту по сравнению с чистотой используемого вначале 2-(4- изобутилфенил)пропионовой кислоть!. Зтот способ коммерчески исключительно вьгоден, так как 5()-ибуп- рофен может бьіть получен разложением рацемической кислоть, как зто описано вьіше, или путем асим- метрического синтеза с использованием химических методов, например асимметрической гидрогениза- цией, или биохимических методов, например, стереоселективньмм гидролизом знзиматического сложного зфира. В таких методах стадия окончательной очистки часто является проблемой, если знантиомерная чистота полученного материала не отвечает требованиям стандарта. Прежде, требовалось бьі дорогостоя- щее расщепление для повьішения знантиомерной чистотьї до приемлемого уровня, например до более чем 9995 чистотьі. Описанньйй здесь процесс позволяет иметь дешевьй и зффективньїй способ повьішения знантиомерной чистоть! 5()-ибупрофена до 9995 и вьіше.

Подобньім образом мь! нашли, что знантиомерная чистота К(-)-ибупрофена может бьіть повьішена путем конверсии в К(ж)-2(4-изобутилфенил)пропионат натрия на основе того же процесса.

Как упоминалось вьіше, когда используемая система растворителя содержит воду в количестве, по меньшей мере в два раза превьішающем стехиометрическое количество 2-(4-изобутилфенил)пропионовой

КИСлОТЬ, используемой как ИСХОДНЬЙй материал, получается дигидрат 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, что является новьм.

Соответственно, настоящее изобретение предлагаєт дигидрат 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, имеющий знантиомерную чистоту по меньшей мере 9095. Предпочтительно, чтобь! знантиомерная чистота дигидрата 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия бьіла бьї вьіше чем 9595 (т.е. 95-10095), бо- лее предпочтительно, чтобьї знантиомерная чистота бьла бьі вьіше чем 9895 и найболее предпочтительно, чтобь! знантиомерная чистота дигидрата 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия бьіла бьі вьіше чем 9995. В особо предпочтительном варианте настоящего изобретения знантиомерная чистота дигидрата 5(-)- 2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия составляєт более чем 99,595, например более чем 99,9965.

Твердьй дигидрат течет свободно и не абсорбирует больше воду. Конкретньйй предпочтительньй ва- риант настоящего изобретения включаєет твердьй дигидрат 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия, в котором на каждую молекулу 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия приходится две молекуль водь!.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия для использования в лечений воспалений, боли и пирексии.

Изобретение иллюстрируется следующими неограничительньми примерами.

Образцьі 5()-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть!ї, используемой в качестве исходного мате- риала в примерах, приготовлялись расщеплением рацемического ибупрофена, используя 5(-)-1-фенилзти- ламин таким же образом, как зто описано в У. Рпагт. Зсі. 65 (1976), рр. 269-273. Подкисление 5(-)-1- фенилзтиламмониевой соли 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть!, полученной вначале, давало 5()-2-(4-изобутилфенил)-пропионовую кислоту, имеющую знантиомерную чистоту в пределах 85-8895. Пе- рекристаллизация первоначально полученной соли из пропан-2-ола давала 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)про- пионовую кислоту с знантиомерной чистотой в пределах 95-99905 после подкисления.

Образец К(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислотьі, использованной как исходньій материал, приготовлялся путем расщепления рацемического ибупрофена с использованием К(ї)-1-фенилотиламина таким же образом, как зто описано в У. Спготаїодгарпу, 99, (1974) р. 541-551.

Знантиомерная чистота образцов 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия определялась сле- дующим образом. 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия подкисляли 5М соляной кислотой и смесь зкстрагировали зфиром. Обьединеннье зфирньсе вьітяжки промьівали водой, сушили и вьіпаривали, полу- чая 5(ж)-2-(--изобутилфенил)пропионовую кислоту.

Зтот образец 5()-2-(4-изобутилфенил) пропионовой кислоть! подвергали реакцию с тионилхлоридом и ацетилхлоридом для образования 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионилхлорангидрида, которьїй затем под- вергали реакции с М(-)-1-фенилотиламином, получая М-(-)-1-фенилотил- 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропиона- мид. Количество диастереоизомерного амида, образовавшегося из К(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислотьі, присутствующей в каждом образце, определяли с использованием жидкостной хроматографийи вьісокого давления.

Пример 1. Раствор гидроксида натрия (6,4 г) в воде (50 мл) добавляли в течение двух минут к перемешанному раствору 5(ж)-2-(4-изобутилфе- нил)пропионовой кислоть! (41,2 г, знантиомерная чистота 98,995) в ацетоне (2 л) при комнатной температу- ре. После стояния в течение 30 минут собирали вьіпавшую в осадок соль, промьввали ацетоном и сушили.

Соль растворяли в теплой воде (45 мл) при 50-602С и перемешивали, медленно в течение 5 минут добав- ляя ацетон (300 мл). Тепльй раствор декантировали с осадка и, пока он оставался тепльім, смешивали с ацетоном (650 мл). Материал, вьікристаллизовьівавшийся при охлажденийи, собирали фильтрацией, полу- 2 чая дигидрат 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, т.пл. 220-22296, (б -- -4,39 (с 0,94). Образец, 2 превращенньй обратно в 5()-2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту, как описано вьіше, имел шо Е -58,72 (с 1,116). Знантиомерная чистота бьіла найдена равной по меньшей мере 99,990.

Пример 2. Смесь 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! (10,3 г, знантиомерная чистота 95,4905), ацетона (80 мл) и водь! (8 мл) нагревали до 502С. Прибавляли раствор гидроксида натрия (2,2 г) в воде (4 мл) и раствор охлаждали. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, промьівали ацетоном и сушили на воздухе, получая дигидрат 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия (вьіход 8995).

Знантиомерная чистота составляла 99905.

Пример 3. Смесь 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! (20,6 г, знантиомерная чистота 98,6905) и пропан-2-ола (100 мл) нагревали до 3520. Прибавляли раствор чешуек гидроксида натрия (4,0 г) в воде (15 мл). После охлаждения до 22С вьиікристаллизовавшуюся соль собирали фильтрацией, промьівали пропан-2-олом (10 мл), содержание водь (1095), затем сушили на воздухе и наконец под вакуумом. Полу- ченньій 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия (вьїход 7495) превращали в 5(ж)-2-(4-изобутилфе- нил)пропионовую кислоту и анализировали, как описано вьіше. Знантиомерная чистота 99,9905.

Пример 4. Смесь 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть (20,6 г, знантиомерная чистота 98,695), водь! (50 мл) и чешуек каустической содь (4,0 г) перемешивали и нагревали при 602С, пока не образовьівался раствор. Раствор охлаждали до 52С и собирали виікристаллизовавшийся дигидрат 5(-)-2- (4-изобутилфенил)пропионат натрия фильтрацией и сушили под вакуумом при 302С, получая безводную форму (вьіїход 5395). Соль превращали в 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту и анализирова- ли как описано вьіше. Знантиомерная чистота 99,995.

Пример 5. Раствор гидроксида натрия (2,0 г) в воде (7 мл) прибавляли к раствору 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть (10,3 г, знантио- мерная чистота 98,695) в ацетоне (60 мл). Немедленно происходило образование осадка. Смесь охлажда- ли до 5 и собирали дигид- рат 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия фильтрацией, промьівали ацетоном (5 мл), затем сушили на воздухе и наконец под вакуумом при 352С, получая безводную форму (вьїход 8395). Соль превращали в 5()-2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту и анализировали, как описано виіше. Знантиомерная чисто- та 99,8965.

Пример 6. Смесь 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! (10,3 г, знантиомерная чистота 8895), ацетона (80 мл) и водь (8 мл) нагревали до 502С. Прибавляли раствор чешуек гидроксида натрия (2,5 г) в воде (4 мл) и смесь охлаждали до температурьї окружающей средьі. Материал, которьй вьікрис- таллизовьвался, собирали фильтрацией и промьівали ацетоном, получая дигидрат 5(-)-2-(4-изобутилфе- нил)пропионата натрия (вьїход 53,7905). Знантиомерная чистота 98,2965.

Пример 7. Смесь 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! (10,3 г знантиомерная чистота 98,6905), толуола (25 мл), водь! (7 мл) и гидроксида натрия (2,0 г) нагревали до 802С. Добавляли еще водьі (5 мл). Смесь постепенно разделялась на два слоя. Нижний водньй слой отделяли и нагревали до 65920. К перемешанному теплому водному слою по каплям добавляли ацетон (80 мл) и смесь охлаждали до 526.

Еще добавляли ацетона (20 мл) и смесь перемешивали при 2-69С в течение 1 часа. Образовавший- ся дигидрат 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия собирали фильтрацией, промьівали ацетоном и сушили на воздухе до постоянного веса (вьіход 7890). Соль превращали в кислоту и анализировали, как описано вьіше. Знантиомерная чистота 99,9905.

Пример 8. Раствор метоксида натрия, образовавшегося при растворении натрия (2,3 г) в метаноле (30 мл) при нагреве с обратньім холодильником, добавляли к перемешанному раствору 5()-2-(4-изобутил- фенил)пропионовой кислоть (20,6 г, знантиомерная чистота 98,695) в толуоле (150 мл). После зтого добав- ления прибавляют еще 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть (0,8 г, оптическая чистота 98,695)

для доведения рН до 8. Метанол удаляли дистилляцией, пока температура насадки на кубе не достигала 10092 и затем смесь охлаждали до температурьї окружающей средь! и фильтровали, получая 5(-)-2-(4-изо- бутилфенил)пропионат натрия (22,4 г, вьіїход 94,595). Соль превращали в кислоту и анализировали, как описано вьіше. Знантиомерная чистота 99,390.

Пример 9. К раствору 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! (211 кг, знантиомерная чистота 98,2905) в толуоле (850 кг) прибавляли ацетон (1080 л) и раствор фильтровали. В течение 30 минут при 50- 5592 прибавляли раствор каустической содь! (80 кг, уд. вес. 1,5), а затем добавляли воду (77 л). Смесь ох- лаждали до 59С и вьшпавший осадок собирали фильтрацией, промьявали профильтрованньм ацетоном (2х200 л) и сушили под вакуумом при 502С, получая 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия (844905, знантиомерная чистота 99,9590).

Пример 10. К раствору 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть (151 кг, знантиомерная чисто- та 97,695) в толуоле (531 кг) прибавляли раствор каустической содь! (40 л, уд. вес 1,5) и воду (155 л), и смесь нагревали при 502С в течение 0,5 часа с перемешиванием. Водную фазу отделяли и фильтровали.

Органическую фазу промьівали водой (50 л). Обьединеннье воднье фазь! нагревали с обратньім холо- дильником и смесь остаточного толуола и водь (120 л) удаляли дистилляцией. Водньй раствор охлаждали до температурь!ї ниже 402С и прибавляли профильтрованньй ацетон (1451 л). Полученную взвесь нагрева- ли при 55-602С в течение 0,5 часов с перемешиванием. Полученньій раствор охлаждали до 1,52С и пере- мешивали при зтой температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали и остаток промьівали профильтро- ванньіїм ацетоном (2х200 л) и сушили под вакуумом при 502С для удаления ацетона, получая дигидрат 5(-)- 2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия (вьїход 88,795, знантиомерная чистота 99,9965).

Ацетоннье маточнье жидкости (1570 кг) обрабатьівали соляной кислотой (5 л, уд. вес 1,17) и водой (300 л) и нагревали до 702С, и ацетон (1393 кг) удаляли дистилляцией. К остатку прибавляли воду (300 л) и водно-ацетонньй азеотроп (107 кг) удаляли дистилляцией при 1002С. Водньсе остатки охлаждали до 572С и затем добавляли гидрохлористую кислоту (5 л, уд. вес 1,17) и толуол (150 л). Водную фазу удаляли сепа- рацией, а толуоловую фазу промьівали водой (300 л) при 6020. Толуоловую фазу, содержащую неочищен- ную 5()-2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту, затем подвергали переработке, получая больше 5(-)-2- (4-изобутилфенил)пропионата натрия.

Пример 11. К смеси 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия (203 кг, знантиомерная чистота 99,4905) воде (450 мл) и гептану (159 л) прибавляли гидрохлористую кислоту (76 л, уд. вес 1,18) в течение 15 минут. Вод- ную фазу удаляли сепарацией, а раствор гептана промьівали деийонизированной водой (2х200 л) при 3020. Геп- тановьйй раствор фильтровали и добавляли в течение прибл. 1,75 часа к охлажденному гептану (159 л). Смесь поддерживали при температуре ниже -102С в течение 2 часов и твердое вещество собирали фильтрацией и су- шили под вакуумом, получая 5(5)-2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту (121,3 кг, 7695, знантиомерная чис- тота 99496).

Пример 12. Готовили таблетки из следующих ингредиентов: мг/таблетка у вес./вес.

Сердцевина

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия.дигидрат 680 75,2

Метоцел Е5О 12 1,3

Вьсушенньй азро- золь лактозь 137 15,2

Натрийкроскар- меллоза 33 3,7

Низкозамещенная гидроксипропил- целлюлоза КК) 3,7

Стеарат магния 9 1,0

Пленочное покрьітие

Гидроксипропил- метилцеллюлоза 20

Бельй красящий агент (5)

Тальк 4

Лекарство гранулируют водньім раствором метоцела. Сушеннье гранульі смешивают с лактозой, кроскармеллозньім натрием, гидроксипропилцеллюлозой и стеаратом магния. Смесь прессуют и затем покрьівают, используя водньй раствор ингредиентов пленочного покрьтия.

Пример 13 (таблетка) мг/таблетка у вес./вес.

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия.дигидрат 512 57,7

Трикальцийфосфат 180 20,3

Микрокристалли- ческая целлюлоза є10) 6,8

Поливинилпир-

ролидон 36 41

Натрийкроскар- меллоза 96 10,8

Стеарат магния 4 0,4

Лекарство, трикальцийфосфат и микрокристаллическую целлюлозу гранулируют с раствором поли- винилпирролидона в спирте. Грануль! сушат и смешивают с кроскармеллозньїм натриєем и стеаратом маг- ния. Смесь прессуют, используя капсулирующее оборудование.

Пример 14 (таблетка) мг/таблетка у вес./вес.

Сердцевина

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия.дигидрат 160 55,2

Кукурузньйй крахмал 128 442

Стеариновая кислота 1,6 0,6

Сахарное покрьїтие

Лаковьй слой 1,3

Толченая акция 1,3

Рафинированньй сахар 112

Кальцийсульфат. дигидрат 36

Натрийкарбокси- метилцеллюлоза 0,8

Красящий агент 2,0

Порошок карнаубского воска 0,2

Лекарство и часть кукурузного крахмала гранулируют с частью кукурузного крахмала в виде геля.

Смесь сушат и смешивают с остаточньїм кукурузньім крахмалом и прессуют. Сердцевиньі! снабжают сахар- ньім покриьїтием, последовательно нанося лак, средство увеличения размера таблетки, умягчающие и кра- сящий сиропьі. Таблетки полируют карнаубским воском.

Пример 15 (капсульі, заполненнье расплавом) мг/капсула у вес./вес.

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия.дигидрат 160 32,0

Сеїшсіге 44/14 340 68,0 (Сеїсіге - зто торговая марка фирмь! Сацегоззе).

Лекарство диспергируется в расплавленном сСеїшсіге и заливаєтся в твердье желатиновье капсульі.

Пример 16 (суппозиторий) мг/суппо- у вес./вес. зиторий

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия.дигидрат 430 20,5

УМйегзої Н 185 1000 47,6 (Уміегзої - зто торговая марка фирмь! Динамит Нобель)

УМйегвої Н 15 670 31,9 (Уміегзої - зто торговая марка фирмь! Динамит Нобель)

Лекарство диспергируєется в смеси расплавленньїх носителей. Смесь заливают в полости, образуя суппозиторий 2,1 г.

Пример 17 (шипучая таблетка) мг/таблетка у вес./вес.

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия дигидрат 128 11,3

Бикарбонат натрия 800 70,7

Лимонная кислота 200 17,7

Лаурилсульфат натрия 4 0,35

Все ингредиенть! смешиваются вместе и полученная смесь прессуется. При желаниий может добав- ляться связующееєе и/или вкусомаскирующий компонент и/или отдушку.

Пример 18 (шипучая гранула) мг/мешочек уо вес./вес

З(-)-2-(4-изобутил-

фенил)пропионат натрия дигидрат 512 16,5

Пульверизованньй сахар 1000 32,2

Яблочная кислота 350 11,3

Натрийсахарин 25 0,8

Бикарбонат натрия 476 15,3

Карбонат натрия 143 4,6

Отдушка 100 3.2

ВД-Циклодекстрин 500 16,1

Все ингредиентьї смешиваются вместе в сухом виде и упаковьуваются в фольговьій мешочек, обра- зуя дозу 400 мг 5()-ибупрофена.

Пример 19 (таблетка от простудьї) кг/таблетка у вес./вес.

Сердцевина

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия дигидрат 160 50,6

Псевдозфедрин гидрохлорид 0) 2,9

Микрокристалли- ческая целлюлоза 20 6,3

Натрий кроскар- меллоза 32 10,1

Поливинилпир- ролидон 12 3,8

Трикальцийфосфат бо 19,0

Стеарат магния 2 0,6

Пленочное покрьітие

Гидроксипропил- метилцеллюлоза 9

Тальк 1,6

Желтьй красящий агент 3,5

Натриевую соль 5(ж)-ибупрофена, трикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу и кроскар- меллозньій натрий гранулируют с раствором поливинилпирролидона в спирте. Вьісушенньсе грануль! сме- шивают с псевдозфедрингидрохлоридом и стеаратом магния. Смесь прессуют и сердцевинь! покрьівают пленкой, используя водньій раствор фильмообразователя.

Пример 20 (гель местного применения) уо вес//вес

З(-)-2-(4-изобутилфенил) пропионат натрия дигидрат 3,25

Сатборої 980 МЕ 2,0

Полизтиленгликоль 300 10,0 2-Феноксизтанол 1,0

Пропиленгликоль 5,0

Гидроксид натрия 0,72

Очищенная вода до 100 (обСатборої - зто торговая марка фирмь! В.Е. Сомоїгіси.

Полизтиленгликоль смешивали с прибл. 2595 требуемой очищенной водьі и диспергировали в зтой смеси Карбополь. Прибл. 5695 от требуемого количества очищенной водь! добавляли при бьістром переме- шиваний, пока Карбополь хорошо не диспергируєтся и не гидратируется. Растворяли гидроксид натрия в минимуме очищенной водьі и добавляли в общую массу при перемешиваний. Дигидрат натриевой соли 5(-)-ибупрофена растворяли в смеси феноксизтанола, пропиленгликоля и остатка очищенной водь и до- бавляли к гелю Карбополя при бьістром перемешивании.

Получался прозрачньй гель с вязкостью, подходящей для использования в качестве геля для мест- ного втирания. Включение свободной 5(ї)-ибупрофеновой кислоть! в вьішеуказаннье препаративную фор- му давало непрозрачньй продукт вьісокой вязкости, не позволяющей использовать его для местного втира- ния.

Включение дозозквивалентного количества натриевой соли ибупрофенового рацемата в препаратив- ную форму приводило к получению полностью неудовлетворительного продукта, которьйй разделялся на прозрачньій верхнюю жидкость и мутньй вязкий нижний слой.

Пример 21 (гель местного применения)

Фо

З(-)-2-(4-изобутилфенил) пропионат натрия дигидрат 4,27

Полизтиленгликоль 300 10

Карбоксамер 1 2-Феноксизтанол 1

Тризтаноламин 1,35

Пропиленгликоль 5

Очищенная вода до 100

Полизтиленгликоль, феноксизтанол и пропиленгликоль добавляли к части водьі и смешивали. Ле- карство добавляли, и затем диспергировали карбоксамер. Карбоксамер желатинировали добавлением тризтаноламина в остающейся воде.

Пример 22 (таблетка длительного вьіделения) мг/таблетка у вес./вес.

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия дигидрат 641 521

Ксантановая смола 227 18,45

Поливинилпир- ролидон 20 1,6

Стеариновая кислота 9 0,7

Коллоидньй диоксид кремния З 02

Натриевую соль и часть ксантановой смоль! гранулировали с раствором поливинилпирролидона в изопропаноле. Другие ингредиенть и остаток ксантановой смоль! смешивали, получая смесь, которую за- тем прессовали в таблетки. Таблетки могут бьіть при желаниий покрьїть! пленкой.

Пример 23 (оральная жидкость малой крепости) уо вес./вес.

З(-)-2-(4-изобутилфенил) пропионат натрия дигидрат 1,30

І усазіп? 80/55 1) 40,0

Глицерин 20,0

Домифенбромид 0,005

Спирт 9695 2,0

Очищенная вода до 100 (І усавіп - зто торговая марка фирмь! Бодпейе.

Смешивали вместе ГІ усавзіп и глицерин. Растворяли в спирте домифенбромид. К зтому спиртовому раст- вору прибавляли натриевую соль вместе с достаточньім количеством очищенной водь, чтобь! получить раст- вор. Водньй спиртовой раствор прибавляпли к Гусавзіп (глицериновой смеси) и хорошо перемешивали. Возможно добавление отдушек к указанньім препаративньім формам.

Свободная 5(ж7)-ибупрофеновая кислота, когда ее добавляли в вьішеуказанную препаративную фор- му, давала плохой продукт со значительной долей 5(-)-ибупрофена, плавающего на поверхности продукта.

Натриевая соль давала яркий прозрачньй продукт.

Пример 24 (оральная жидкость малой крепости)

Фо

З(-)-2-(4-изобутилфенил) пропионат натрия дигидрат 1,6

Ксилитол 35

Глицерин 20

Ксантановая смола 0,35

Домифенбромид 0,005

Спирт 9695 2,0

Отдушка 01

Ментол 0,01

Очищенная вода до 100

Ксилитол растворяли в половинном количестве водьї, ксантановую смолу диспергировали и давали ей гидратироваться, затем добавляли глицерин, натриевую соль 5-(ибупрофена, домифенбромида и натрийсахарин. Ментол и отдушку растворяли в спирте и добавляли в общую массу. Добавляли воду для заполнения обьема.

Пример 25 (оральная жидкость повьішенной крепости) уо вес./вес.

З(-)-2-(4-изобутилфенил) пропионат натрия дигидрат 2,6

І усазіп 80/55 1) 40,0

Глицерин 20,0

Домифенбромид 0,005

Спирт 9695 2,0

Очищенная вода до 100 (г усавіп - зто торговая марка фирмь! Родиейце.

Смешивали вместе ГІ усавзіп и глицерин и разбавляли достаточньмм обьемом водьі. Натриевую соль диспергировали и растворяли в смеси. Домифенбромид растворяли в спирте и зтот раствор медленно при перемешиваний добавляли к общей массе. Препаративную форму доводили до полного обьема и хорошо перемешивали. Возможно добавление вкусовьїх добавок.

Включение свободной 5(ж)-ибупрофеновой кислоть! в вьішеуказанную препаративную форму давало неподходящий продукт с лекарством, плавающим на поверхности. Натриевая соль давала прозрачньй яр- кий продукт.

Пример 26 (оральная жидкость вьісокой крепости)

Фо

З(-)-2-(4-изобутилфенил) пропионат натрия дигидрат 3.2 40

Глицерин 20

Доминфенбромид 0,005

Отдушка 02

Спирт 9695 2,0

Очищенная вода до 100

Зта жидкость готовится так же, как и в примере 24.

Пример 27 (порошок от простудь (горячее питье)) мг/мешочек уо вес./вес.

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия дигидрат 130 6,5 -Циклодекстрин 441 22,0

Псевдозфедрин- гидрохлорид Зо 1,5

Натрийсахарин 20 1,0

Пульверизованньй сахар до 2000 до 100

Порошки просеивали через сито 30 меш и смешивали, затем засьшпали в мешочки, содержащие 2000 мг порошка. Возможно добавление в вьиішеуказанную смесь отдушек. При добавлений горячей воде (7090 или вьіше) получаєтся прозрачньй раствор, которьій пациент может пить.

В той же препаративной форме основание 5-(-)-ибупрофен давало неприятньй на вкус маслянистьй слой на поверхности горячей водь!.

Пример 28 (средство от простудь (горячее питье на воде)) мг/мешочек уо вес//вес.

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия дигидрат 160 4,6

Псевдозфедрин- гидрохлорид 0) 0,9

Натрийсахарин 20 0,6

ВД-Циклодекстрин 1000 28,4

Пульверизованньй сахар 2000 57,0

Отдушка 300 8,6

Ингредиенть! смешивали друг с другом и упаковьввали в мешочки.

В примерах 12-28 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия дигидрат может бьіть заменен безвод- ной формой или другими гидратированньіми формами.

Пример 29. Раствор гидроксида натрия (0,55 г) в воде (5 мл) добавляли к перемешанному раствору

В(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! (4,1 г) в ацетоне (200 мл). Смесь перемешивали при темпе- ратуре окружающей средь в течение 30 минут и фильтрацией собирали вьікристаллизовавшееся твердоеє вещество, промьівали ацетоном и сушили на воздухе. Зтот материал растворяли в горячей воде (б мл) и перемешивали, добавляя ацетон (200 мл). Материал, которьй вьікристаллизовьівался, собирали фильтра- цией и сушили на воздухе получая К(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия дигидрат, т.пл. 220-22196, 2

Б. 44,09 (с 0,934).

Пример 30 (таблетка) мг/таблетка уо вес./вес.

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия дигидрат 769 69,9

Микрокристалли- ческая целлюлоза 208 18,9

Натрийкроскар- меллоза 32 2,9

Лактоза 84 7,6

Коллоидньй диоксид кремния 1 0,1

Стеарат магния б 0,6

Все ингредиенть! смешивали вместе и полученную смесь спрессовьівали в таблетки (таблетки А).

Свойства вьішеуказанньїх таблеток сравнивали с таблетками, содержащими те же зксципиенть в тех же самьїх количествах, что и указань! вьіше, но с заменой 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия ди- гидрат 600 миллиграммами 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! (сравнительная таблетка А).

Давление, при котором прессовались таблетки, указано в табл.1. Твердость полученньх таблеток за- мерялась. Время дезинтеграциий замерялось по методу Британской Фармакопеи, Аппарат 2, описанному в

ЮС Фармакопея ХХІЇ, раздел 711, стр. 1578, с 900 мл фосфатньім буфером указанньїхх значений рн и ско- рости лопатки 50 оборотов в минуту.

Таблица 1 й вграции | 00СРНТ | РН теграции

Таблетка А 11,0 4,72 10 мин 91 16,0 - - 17,2 5,38 - - - 8,7 15,8

Сравнительная таблетка А 11,0 2,65 18 сек 6,3 19,0 - - 16,4 3,15 - - - 341 н.д.

Примечание: н.д. - не достигнуто.

Т5о є время, необходимое для вьіделения из таблетки 5095 активного ингредиента.

Тво - время, необходимое для вьіделения из таблетки 9095 активного ингредиента.

Из полученньх результатов можно видеть, что таблетка А давала более твердне таблетки, чем срав- нительная таблетка А при прессований при том же давлений, и что таблетка А имеет более предпочти- тельное время дезинтеграции и сравнимое растворение при рнН 7,2, но лучшее растворение при рН 6,0.

Пример 31 (таблетка) мг/таблетка уо вес./вес.

З(-)-2-(4-изобутил- фенил)пропионат натрия дигидрат 6оо0 61,3

Трикальцийфосфат 180 18,4

Микрокристалли- ческая целлюлоза є10) 61

Натрийкроскар- меллоза 96 9,8

Повидон 36 3,7

Стеариновая кислота 6 0,6

Повидон растворяли в смеси изопропанола и водь (1:1 по обьему). 5(-)-2-(4-изобутилфенил)про- пионат натрия смешивали с трикальцийфосфатом, микрокристаллической целлюлозой и натрийкроскар- меллозой и затем гранулировали с раствором повидона. Грануль! сушили, классифицировали и смеши- вали со стеариновой кислотой и затем прессовали в таблетки (таблетка В).

Свойства вьішеуказанньїх таблеток сравнивали с таблетками, содержащими те же зксципиенть в тех же количествах, как указано вьіше, но с заменой 5(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионата натрия дигидрата 600 миллиграммами 5(ж)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоть! (сравнительная таблетка В).

Время растворения полученньїхх таблеток замеряли при рН 6, используя метод, описанньй в примере (см. табл. 2).

Таблица 2 (минуть!)

Таблетка В 91 241

Сравнительная таблетка В 21,4 н.д.

Примечание: н.д. - не достигнуто.

Тв5о - время, необходимое для вьіделения. из таблетки 5095 активного ингредиента.

Тво - время, необходимое для вьіделения из таблетки 8095 активного ингредиента.

Можно видеть, что таблетка В показьівает лучшую характеристику по растворению в сравнений со сравнительньїм примером В.

Тираж 50 екз.

Відкрите акціонерне товариство «Патент»

Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03