JPH06507626A

JPH06507626A - エンドセリン拮抗剤

Info

Publication number: JPH06507626A
Application number: JP4510321A
Authority: JP
Inventors: コウデイ，ウエイン・リビングストン; デピユー，パトリシア; ドウハーテイ，アネツト・メアリアン; テイラー，マイクル・ダグラス
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1991-05-16
Filing date: 1992-04-24
Publication date: 1994-09-01
Anticipated expiration: 2017-06-24
Also published as: EP0584290A1; IE921572A1; ATE195948T1; WO1992020706A1; DK0584290T3; ES2151888T3; JP3294610B2; CA2108754A1; DE69231404D1; GR3034904T3; MX9202191A; DE69231404T2; EP0584290B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリン拮抗剤発明の背景本発明は、薬剤として有用なエンドセリン（ｅｎｄｏ−ｔｈｅｌｉｎ）の新規な拮抗剤、これらの化合物の製法、これらの化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物、および医薬的治療方法に関するものである。

さらに詳しくは、本発明の新規な化合物は、高面用、心筋梗塞、代謝的、内分泌学的および神経病学的疾患、うっ血性心不全、内毒素ショック、くも膜下出血、不整脈、ぜん息、急性腎不全、子がん前症および糖尿病を抑制するのに有用なエンドセリンの拮抗剤である。

強力な血管収縮薬であるエンドセリン−１，（ＥＴ−１）は、はじめて、培養した豚の大動脈の内皮細胞から単離された２１個のアミノ酸の二環式ペプチドである。エンドセリン−１は、ＥＴ−２、Ｆ、Ｔ−３、血管作用性の腸管収縮薬（ＶＩＣ）およびサラホトキシン（ＳＲＴＸ’　Ｓ）を包含する構造的に類似した二環式ペプチドの化合物群の１種である。エンドセリン、ＶＩＣおよびサラホトキシンに対して同じであるＥＴ−１の特有の二環式構造およびジスルフィドブリッジの相当する配置は、受容体結合および機能的活性に対する得られた誘発された二次構造の重要性に関して有意な推測を与える。不正確なジスルフィド対（ｐａｉｒｉｎｇｓ）を有するＥＴ−１類縁化合物は、少な（とも１００倍低い血管収縮活性を示す。ＥＴ−１のフレキンブル（ｆｌｅｘｉｂｌｅ）なＣ末端へキサペプチドは、選択された組織中におけるＥＴ受容体に対する結合および機能的活性に対して重要であることが証明されている。さらに、ＥＴ（１−２０３は約１０００倍低い機能的活性を示すので、Ｃ−末端アミノ酸（Ｔｒｐ−２１）は結合および血管収縮活性において重要な役割を有している。

Ｒｏｖｅｒｓ　ｌ’等（Ｂｒｔｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａ４里工九す５渥ｏｇ２１０１゜２３２〜２３６頁　（＋９９０））は、ＥＴ−１のＣ−末端へキサペプチドの種々な類縁化合物を開示している。これらの化合物かＥＴ−１の拮抗剤であることについては報告されていない。

口ｏｈｅｒｔｙ　Ａ、Ｍ　笠　ｒＡｂｓｔｒａｃｔ、５ｅｃｏｎｄ　ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ、Ｔｓｕｋｕｂａ、　Ｊａｐａｎ。

Ｄｅｃｅｓｈｅｒ　９．１９９０および公表された原稿（Ｊ、　ＣａｒｄｆｏｖａｓｃＰ−、−ｊ＋ａｒ−シ、＋７　（Ｓｕｐｐｌ、、　７）、１９９１．５５９〜５６１頁〕は、ＥＴ−１のＣ−末端へキ什ペプ（ドの種々な類縁化合物を開示している。これらの化合物は機能的活性を示さない。

（−かじｌよから、本発明者等は、驚くべきことには、意外にも、ＥＴ−１の一連のＣ−末端へキサペプチドおよび関連しｔ：類縁化合物がエンドセリンの受容体拮抗剤であるとい・）ことをμ出（、た。

発明の要約（−２たがって、本発明は、次式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容し得る塩に関するものである。

ＡＡＩ−＾＾２−＾＾３−＾＾４−＾＾５−＾Ａ’　１上記式において、＾＾１は、ｔ〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、−Ｎ− Ｒ”（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）　、−０Ｒ３（式中、Ｒ３は上可である）、−Ｎ−Ｃ−Ｒ’（式中、Ｒ３および！？４は、それぞれ同一（式中、Ｒ３およびＲ４（Ｒ４は水素でない）は、それぞれ同一〇中、Ｒ′は上述した通りである）または−Ｃ）１，０Ｒ３（式中、Ｒ３は一！二連し５た通りである）であり、１〕は、０または＋２．３．４．５または６の整数であり、Ｒ′は、水素、アルキル、−Ｎ−１１３（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りであＮｌ＋クロγルキル、アリールまたはヘテロアリールである）叫ある）　＝　−Ｎ−Ｃ−Ｎｎ４’　（式中、１（ＳおよびＲ４は、それぞれ同− 　または異なりそれぞれ一旧述した通りである）、アリール、ヘテし７アリールまたはへゾロンクロアルキルである〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して」二連した通りであり、Ｒ１およびＲ２ｒはそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである〕、晶・〔式中、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ２に対して上述した通りでありモしてＲおよびｎは上述した通りである〕、〔式中、ｎおよびｎ′は、それぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ２、Ｒ１’およびＲＩＩはそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１に対して」二連した通りでありそしてＲは上述した通りである〕、〔式中、Ｒは、上述した通りである〕、［式中、Ｒは上述した通りである〕、１式中、Ｒは一卜述した通りである〕、ページ〉１式中、Ｒｓは水素またはアルキルでありそしてＲは上述した通りである〕、〔式中、Ｒ７は水素、アルキル、ンクロアルキル、アリールまたはへテロアリールであり、Ｒ１１およびＲ９はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ８に対して上述した通りであ〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上述した通りである〕または〔式中、Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ同一または異なりそれぞれＲ７に対して上述した通りでありモしてＲけ上述した通りである〕であり、＾＾２、＾＾３、＾＾４および＾＾５は、それぞれ独立して存在しないかまたはそれぞれ独立して、Ｒ”　（ＣＩりｎＲ１・〔式中、ＲＩＯは、水素、アルキル、アリール、ンクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−０１？３（式中、Ｒｓは上述した通りである）１．−Ｎ−Ｒ’（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、−（゛、−Ｎ−、Ｒ’（式中、Ｒ１１およびＲ４はそれぞれ同一または異なり量それぞれ上述した通りである）　、−３（０）、Ｒ３（式中ｍは０または１または２の整数でありそしてＲ３は一上述した通りＲ１＋は、水素、アルキルまたはアリールでありそしてｎは、−上述した通りである〕、Ｒ１・　Ｒ１１１〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりぞれぞれｎｌ、：対してト、述した通りであり、ＲｏｏおよびＲＩ　Ｏｒはそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１６に対して上述した通りでありそして）Ｊ目は上述した通りである〕、１式中、ｐは１．２．３．４．５またはＧの整数でありそしてＲＩは上述した通りである〕、〔式中、ｑは、０または１．２．３または４の整数である〕、〔式中、１およびＲツ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎ′に対してＪ− 述した通りである］または＾＾６は、ｈ・・１式中、Ｒ＋３は−（（’、ＦＩｔ）ｎ−ＣＯｔＨ（式中、ｎは上述した通りである）　、−（Ｃ，Ｉ２）ｎ−０）１　（式中ｎは上述した通りである）まＩ４である）であり、Ｒ口は、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクロアルキルであり、そしてＲ目およびｎは上述した通りである〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ１！およびＲ１ｍ１はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１″に対して上述した通りでありそしてＲ１およびｇ＋３は上述した通りであ硼Ｒ１！＃１式中、Ｒ目、Ｒ１才′およびＲ１！′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１２に刻して上述し、た通りでありそしてＲ目、ＲＩ３およびｎは上述した通りである〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、ＲＩ！、Ｒ１１およびＲ１ｔ’はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ′′に対して−ｊ二連した通りでありそしてＲ１＋およびＲＩ３は」二連した通りである〕、（式中、Ｒ１＋およびＲ１′は上述した通りである〕、［式中、Ｒ１＋およびＲ１は上述した通りである］、〔式中、Ｒ１およびＲ”１．！Ｊ−述した通りである〕、ＩＳ１式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同一または異なりそれぞれＲ６およびＲ９に対して上述した通りでありそして１７１３は上述した通りである］、〔式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ８およびＲ９に対して上述した通りでありそしてＲ１３は上述した通りである〕、〔式中、Ｒ８、ｌ？１１およびＲ１３は上述した通りである〕および〔式中、Ｒ口およびｐは上述した通りである〕であり、＾＾−のＣＲまたはＣにおける立体化学は、Ｄであり、学は、■）、し、またはＤＬでありそして＾＾６のＣ）ＩまたはＣにおける立体化学はＬであるそして（式中ＣＩ’ｌはＤ立体化学である）であり、＾＾２が（式中Ｃ■は、Ｌ立体化学である）であり、＾＾３が占）１゜Ｃｏ、＋１（式中、１口は、Ｌ立体化学である）であり、＾＾４および＾＾５がそれぞれ（式中、ＣＨは、■、立体化学であるうでありそして＾＾６がエンドセリンの上昇した濃度は、心臓血管系に関連した反型ならびに種々な代謝学的および内分泌学的疾患を包含する多数の病態生理学的状態に係わりがあるものと仮定されている。エンドセリンの拮抗剤として、式■の化合物は、高血圧、心筋梗塞、代謝学的、内分泌学的および神経病学的疾患、うっ血性心不全、内毒素ショック、くも膜下出血、不整脈、ぜん息、急性腎不全、了がん前症および糖尿病の治療に有用である。

さらに本発明の他の実施化は、−Ｉ−述した治療方法に単位投与形態の式Ｉの化合物の有効量を投与するだめの医薬組成物に関するものである。

ＩＩｋ後に、本発明は式Ｉの化合物を製造する方法に関するものである。

発明の詳細な説明式Ｉの化合物において、″アルキル”なる用語は、１〜！２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味しそして、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ローブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、Ｄ−へブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデシルなどを包含する。

“アルケニル”なる用語は、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味しそして例えば、エチニル、２−プロペニル、■− ブテニル、２−ブテニル、■−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３− ブテニル、１−へキセニル、２−へキセニル、３〜へキセニル、３−へブテニル、■−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどを包含する。

“アルキニル“なる用語は、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味しそして例えばエチニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−へキシニル、３−へキシニル、３−へブチニル、１−オチニル、２−オクヂニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８号−ノニニル、４−ノニニル、１−デシニル、２−デシル、２−ウンデンニル、３−ウンデンニル、３−ドデンニルなどを包含する。

°ノクロアルキル”なる用語は、３〜１２ＷＡの炭素原子を含有する飽和の炭化水素環例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンデル、シクロヘキシル、アダマンチルなどを意味する。

“シクロアルキルアルキル”なる用語は、アルキル基（アルキルは上述した通りである）に結合した飽和の炭化水素環を意味する。飽和の炭化水素環は、３〜１２個の炭素原子を含有する。このような基の例は、ジクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、アンダマンチルメチルなどである。

“アルコキシ”および“チオアルコキシ”なる用語は、０−アルキルまたはＳ− アルキル（アルキルは上述した通りである）である。

゛アリール”なる用語は、芳香族基を意味し、該層は、置換されていないかまたは上述したようなアルキル、−上述したようなアルコキシ、上述したようなチオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、またはアリール基から選択された１〜４個の置換分により置換されているフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピレニル基、アントラセニル基またはフルオレニル基などである。

″ヘテロアリール”なる用語は、ヘテロ芳香族基を意味し、該層は、置換されていないかまたは」−述したようなアルキル、上述したようなアリール、上述したようなアルコキシ、上述したようなチオアルコキシ、ヒドロキシ、ヂオール、ニトロ、ハロゲン、ホルミル、アミノ、稠 −ＮＵ−Ｃ−Ｎルール（式中、アルキルは上述した通りである）、−Ｃ−０−アルキル（式中アルキルは上述した通りである）、曙 −Ｃ−アルキル（式中、アルキルは上述した通りである）またはフェニルから選択された１〜２個の置換置により置換されている２−または３−チェニル、２− または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−１４−または５−イミダゾリル、３−１４−または５−ピラゾリル、２−１４−または５−チアゾリル、３ −１４−または５−イソチアゾリル、２−１４−または５−オキサシリル、３− １４−才たは５−イソキサゾリル、３−または５−１、２．４−トリアゾリル、４−または５−　ｉ、２．３−　トリアゾリル、デトラゾリル、２−１３−または４−ピリジニル、３−１４−まｔこＩｔ、　５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−１４−または５−ピリミジニル、２−１３−１４−１５−１６−１７− または８−キノリニル、１−１３−１４−１５−１６−１７−または８−イソキノリニル、２−１３−１４−１５−２６−または７−インドリル、２−１：３− １４−１５−１６−または７−ベンゾ［ｂ］チェニル、または２−１４−１５− １６−または７−ベンズオキサジノル、２−２４−１５−１６−または７−ベンズイミダゾリル、２−１４−１５−１６−または７−ペンゾヂアゾリルである。

“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、２−または３−テトラヒドロチェノ、２ −または３−テトラヒドロフラノ１，２−または３−ピロリジノ、２−１４−または５−チアシリジノ、２−１４−または５−オキサゾリンノ、２−１３−または４−ピペリジノ、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−チアモルホリニルを意味する。

“ハロゲン”は、弗素、塩素、臭素または沃素である。

次の表は、本発明において使用される略号のリストおよびこれらの略号の意義を示す。

Ｇｌｕ　グルタミン酸＊　アミノ酸の光学活性がＬ（Ｓ）以外のものである場合は、アミノ酸または略号の前に適当な配置Ｄ（Ｒ）またはＤＬ（Ｒ３）をつける。

略号本　変性されたおよび普通でないアミノ酸”ｐ　（バラフェニル）フェニルアラニンＤｉｐ　３．３−ジフエニＪレアラニン本市３ＦＩｙｐ　３−ヒドロキシプロリン４Ｈｙｐ　４−ヒドロキシプロリンｔＬ−１［ｅＰｈｅ　Ｎ−メチルフェニルアラニンＮ−１１ｅＡｓｐ　Ｎ−メチルアスパラギン酸Ｎｖａ　ノルバリンＮｌｅ　ノルロイシンＯｒｎ　オルニチン＾ｂｕ　ｉ−アミノ酪酸＾１ｇ　２−アミノ−４−ペンテン酸（アリルグリシン）＾’ｇ（ＮＯ，）　Ｎｏ　−＝トロアルギニン＾【■　２−アミノ−３−（２− アミノ−５−デアゾール）プロパン酸Ｃｐｎ　２−アミノ−３−シクロプロパンプロパン酸（シクロプロピルアラニン）Ｃｈｘ　シクロへキシルアラニン（ヘキサヒドロフェニルアラニン）Ｅｓｇ　２−アミノ−４，５（Ｒ３）　−ｘポギシー４−ペンテン酸Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）　Ｎ”−２，４−ジニトロフェニルヒスデシンＨｏｍｏＧ　ｌ　ｕ　２−アミノアジピン酸Ｒｏ■ｏＰｈｅ　２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（ホモフェニルアラニン）ｌｅｔ（０）　メチオニンスルホキシド璽ｅｔ（Ｏｘ）　メチオニンスルーホン零零　合成は、Ｊｏｓｉｅｎ　Ｆｌ等［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９９１．３２゜６５４７−５０］により記載されている操作によって達成することができる。

１−Ｎａ１　３−　（１’−ナフチル）アラニン２−Ｎａ１　３−　（２’−ナフチル）アラニンＮ１ａ２−アミノ−３−シアノプロパン酸（シアノアラニン）Ｐｇｌ　フェニルグリシンｐｇｙ　２−アミノペンタン酸（プロピルグリシン）Ｐｈａ　２−アミノ−６− （１−ピロロ）−ヘキサン酸Ｐｙｒ　２−アミノ−３−（３−ピリジル）−プロパン酸（３−ピリジルアラニン）Ｔｉｃ　１．２．３．４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸Ｔｚａ　２−アミノ−３−（４−デアゾリル）−プロパ二／酸Ｔｙｒ（ＯＬ−Ｂｕ）　Ｏ−第３−ブチルーチロシンＴｙｒ（Ｏｌｌｅ）　Ｏ− メチル−チロシンＴｙｒ（ＯＥｔ）　Ｏ−，１：、チル−チロシンＴｒｐ（Ｆｏｒ）　Ｎ”−ホルミルトリプトフッ１／略号　保護基Ａｃ　アセチル＾ｄａ　１−アダマンチル酢酸＾ｄｏｃ　アダマンチルオキシカルボニルＢｚｌ　ベンジル１１ｅＢｚｌ　４−メチルベンジル２　ベンジルオキシカルボニル２−Ｏｒ−Ｚ　オルト−ブロモベンジルオキシカルボニル２−ＣＩ−Ｚ　オルトークロロペンジルオキシ力ルボニルＢｏ＋ｍ　ベンジルオキシメチルＢｏｃ　第３−ブチルオキシカルボニルＴＢＳ　第３ブチルジメチルシリルＤｎｐ　２．４−ジニトロフェニルＦｏｒ　ホルミルＦｌＯｃ　９−フルオレニルメチルオキシカルボニルＮＯ，ニトロＴｏｓ　４−　）ルエンスルホニル（トンル）Ｔｒｔ　トリフェニルメチル（トリデル）略号　溶剤および試薬ＨＯ＾Ｃ酢酸Ｃ１３ＣＮ　アセトニトリル＋３Ｃ１１ジクロロメタンＤＣＣＮ、　Ｎ’−ジシクロへキンル力ルポジイミドＤＩＥＡ　Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンＤＭＦ　ジメチルホルムアミドＨＣＩ　塩酸ＲＦ　弗化水素酸Ｈｏｅｔ　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＫＯ［Ｉ　水酸化カリウムＴＦ＾　トリフルオロ酢酸１１８ＦＩＡｍｌｌｌ？　メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＰＡＭｍ脂　４−（オキシメチル）−フェニルアセトアミドメチル樹脂式Ｉの化合物は、その医薬的に許容し得る酸付加塩および（または）塩基塩を形成することができる。これらの形態は、すべて、本発明の範囲内にある。

式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸などから誘導された塩、ならびに非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオイック酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含する。すなわち、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、酸性硫酸塩、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、第一燐酸塩、第二燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩などおよびグルコン酸塩、ガラクトフロン酸塩（例えばＢｅｒｇｅ　Ｓ、１１．等、”ＰｈａｒＩｌａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ−１尺町」Ｌ可Ｐｈａｒｖａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎ−ｃ−ｅ、　５５゜１〜１９頁（１９９７）参照〕もまた企図される。

上記塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で、遊離塩基形態を、塩を生成させるのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。好ましくは、式Ｉのペプチドは、得られるｐＨが４以下になるように所望の酸の水溶液で処理することによって、酸塩に変換することができる。この溶液を、ＣＩ８カートリッジを通過させてペプチドを吸収させ、豊富な量の水で洗浄し、ペプチドを極性有機溶剤、例えばメタノール、アセトニトリルなどで溶離しそして減圧濃縮次いで凍結乾燥により単離することができる。普通の方法で塩形態を塩基と接触させそして遊離塩基を単離することによって、遊離塩基形態を再生することができる。遊離塩基形態は、例えば極性溶剤中の溶解度のようなある物理的性質においてこれらの化合物の塩形態とは若干異なっているけれども、塩は、本発明の目的に対して遊離塩基と均等である。

医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシラｌいなどである。適当なアミンの例は、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、コリン、ジェタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン〔例えばＢｅｒｇｅ　Ｓ、Ｍ等、 ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ”　。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ曽ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、６６、　１〜１９頁（１９７７）参照〕である。

に記酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を、塩を生成させるのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。好ましくは、式Ｉのペプチドは、得られるｐＨが９以上になるように所望の塩基の水溶液で処理することによって塩基塩に変換することができる。この溶液をＣＩ８カートリッジを通過させてペプチドを吸収させ、豊富な量の水で洗浄し、極性有機溶剤、例えばメタノール、アセトニトリルなどで溶離しそし、て減圧濃縮次いで凍結乾燥により単離することができる。この塩形態を普通の方法で酸と接触させそして遊離酸を単離することによって、遊離酸形態を再生することができる。遊離酸形態は、極性溶剤中の溶解度のようなある物理的性質においてこれらの化合物の塩形態とはｉｔ−異な。ているけ第１ども、塩は、本発明の目的に対して遊離酸と均等である。

本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。

一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含されるものである。

本発明の化合物のあるものは、１個またはそれ以上のキラル中心を有しそしてそれぞれの中心はＲ（Ｄ）または５（Ｌ）配置で存在する。本発明は、すべてのエナンチオマーおよびエピマー形態ならびにこれらの適当な混合物を包含する。

式Ｉの好ましい化合物は、〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、およびＲ４は、それぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまよびＲ４は、それぞれ同一または異なりそれぞれ」−述したれぞれ同一・または異なりそれぞれ上述した通りである）であり、ｎは、（）であり、Ｒ２は、水素またはメチルであり、ｎ′は、０または１．２または３の整数でありそしてＲ２’は水素、トリチル、アリール、ヘテロアリール、ヘデＩｊンク［コアルキル、−Ｎ−Ｒ’（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なりそれぞれ−に述した通りである）である〕、と− 〔式中、Ｒ７は、水素、アルキル、アリールまたはへテロアリールであり、Ｒ１１およびＲ＠は、それぞれ同一または異なりそれぞれ水素またはアルキルである〕、品− 〔式中、Ｒ２’、Ｒ２″およびＲ２”は、それぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり（但し、Ｒ１′、ｌ？２′ およびＢ　！ＩＮの少なくとも１個はアリールまたはへテロアリールである）、そしてＲ２、ｎおよびｎ′は上述した通りである〕、または〔式中、Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルギル、シクロアルキル、アリールまたはへテロアリールである〕であり、＾＾宜、＾＾３、＾Ａ４および＾Ａｓがそれぞれ独立して存在しないかまたはそれぞれ独立して、〔式中、Ｒ１１は、水素またはメチルであり、口は０であり、ＲＩＧは水素またはメチルであり、ｎ′は、０または１．２、３または４の整数でありモしてＲ１・′は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−０ＲＩ’ （式中Ｒ１’は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｒ″′およびＲ４′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ３ｒＲ４’ よびＲ４’はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述したＲ１’ 鴎 −ＣＲ３’　（式中、Ｉ？”ｌ；Ｊ上述した通りである）　、−３（０）、Ｒ３ ′（式中、ｍは０または１または２の整数でありそして１′は、Ｒｓ’が水素でない以外は、上述した通りである）＾＾６が〔式中、Ｒｌｆは水素またはメチルであり、ｎは。であり、Ｒｌｆは水素またはメチルであり、ｎ′は０または１１２または３の整数であり、Ｒ１２′はアリールまたはへテロアリールであり、ＲＩは−（ＣＬ）ｎ−ＣＯＪ（式中ｎは上述した通りである）　、−（ＣＬ）。−ｏ■（式中ｎは上述した通りである）である）である〕または〔式中、Ｒ１１およびＲ９は、それぞれ同一または異なりそれぞれＲ８およびＲ１１に対して上述した通りでありそして２口は上述した通りでありモしてＲ１１は水素、ホルミル、アセチル、Ｚ　５Ｂｏｃ、　Ｒｚｌまたはアルキルである〕であり、ＬまたはＤＬでありそして式Ｉのもっとも好ましい化合物は、＾＾１が青・− 〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたよびＲ′は、それぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）であり、Ｒ１′、Ｒ１″およびＲ２″′は、それぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキル、アリールまたはへテロアリールであり（但し、Ｒ１、ＲＩ　ＴおよびＲ１′の少なくとも１個はアリールまたはヘテロアリールでありそしてＲ２’″は水素またはメチルである）、Ｒ２は、水素またはメチルであり、ｎは０でありそしてｎ′は、０または１．２または３の整数である〕であり、または＾＾２が〔式中、Ｒ１１は、水素またはメチルであり、ｎは０であり、ＲＩＯは、水素またはメチルであり　、Ｔは、０または１．２．３または４の整数でありモしてＲＩ　ＩＬＮは、アルキル、Ｒ４’ は異なりそれぞれ水素、アルキルまたはアリールであ　４　Ｊである〕であり、＾＾３が〔式中、［７目は、水素またはメチルであり、ｎは、０であり、ＲＩ６は、水素またはメチルであり、ｎ′は、０または１．２または３の整数であり、Ｒ′″は、アルキル、アＲ４’ ＾＾４および＾＾５がそれぞれ〔式中、Ｒ１＋は水素またはメチルであり、ｎは０であり、ＨＩ３は水素またはメチルであり、ｎ′は０でありそしてＲ＋６′はアルキルまたはシクロアルキルである〕であり、＾＾６が［式中、Ｒ目は水素またはメチルであり、ｎは０であり、）ＩＩ２は水素またはメチルであり、ｎ′は０または１．２または３の整数であり、Ｒ１２′はアリールまたはへテロアリールであり、Ｒ＋３は−（Ｃ１ｌｔ）ｎ−ＣＯ２Ｈ（式中、ｎは０または１．２．３．４．５または６の整数である）、−（ＣＬ）。−０１１（式中、ｎは０または１．２．３．４．５または６の整数でである）である〕であり、Ａ＾１のＣにおける立体化学がＤであり、またはしてあり、そして＾＾６のＣにおける立体化学がしてある化合物である。

式Ｉのより好ましい化合物は、Ｄ−旧５（Ｄｎｐ）、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｅ）、Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）、Ｄ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）、Ｄ−Ｔｒｐ。

Ｄ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）、Ｄ−Ｔｔｃ。

Ｄ−Ｔｚａ。

Ｄ−Ｐｙｒ。

＾ｃ−Ｄ４ｉｓ（Ｄｎｐ）、＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＭｃ）、＾ｃ−Ｔｌ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）、Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）、Ａｃ−Ｄ−Ｔｒｐ。

＾ｃ−４１−Ｔｒｐ（）’ｏｒ）、＾ｄａ−１）−ｒｌ叩、＾ｄａ−Ｄ−Ｂｉｐ。

＾ｄａ−〇−旧ｓ１＾ｄａ−Ｄ−Ｒｉｓ（’１ｌｎｐ）、＾ｄｇ−Ｄ−２−Ｎ８１゜Ａｄａ＝Ｄ−１−Ｎａｌ、＾ｄａ−Ｄ−Ｐｈｅ。

＾ｄａ−Ｄ−Ｐｇｌ。

Ａｄａ−トＴｙｒ。

＾ｄａ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｌｅ）、＾ｄａ−トＴｙｒ（ＯＥＬ）、＾ｄａ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）、Ａｄａ−Ｄ−Ｔｒｐ。

Ａｃ！ａ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）、Ａｄａ−Ｄ−丁ｊｃ１＾ｄａ−Ｄ−Ｔｚａ。

＾ｄａ、−Ｄ−Ｐｙｒ、＾ｄｏｃ−Ｄ−Ｄｉｐ、＾ｄｏｃ−Ｄ−Ｂｉｐ。

＾ｄｏｃ−Ｄ−１１ｉｓ。

＾ｄｏｃ−Ｄ−旧５（Ｄｎｐ）、＾ｄｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ。

＾ｄｏｃ−Ｄ−１−Ｎａｌ。

＾ｄｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ。

＾ｄｏｃ−Ｄ−Ｐｇ１１Ａｄｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ。

＾ｄｏｃ−ローＴｙｒ（Ｏｌｅ）、＾ｄｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）、Ａｄｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）、Ａｄａｃ−Ｄ−Ｔｒｐ、＾ｄｎｃ−Ｄ−丁ｒｐ（Ｆｏｒ）、＾ｄｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ。

＾ｄｏｃ−Ｄ−Ｔｚａ。

＾ｄｏｃ−Ｄ−Ｐｙｒ。

Ｂｏｃ−Ｄ−Ｄｉｐ。

Ｂｏｃ−Ｄ−Ｂｉｐ。

Ｂｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ。

Ｂｏｃ−Ｄ−旧５（Ｄｎｐ）、Ｂｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ。

Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｇｌ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ。

Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｌｅ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ。

Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ。

Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｚａ。

Ｚ−Ｄ−Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）、Ｚ−Ｄ−２−Ｎａｌ。

Ｚ−１１−］−Ｎａｌ、Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ。

Ｚ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｅ）、Ｚ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）、Ｚ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）、Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ。

Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）、Ｆ嘗ｏｃ−Ｄ−ＤｉｐｌＦｍｏｃ−Ｄ−Ｂｉｐ。

Ｆ曹ｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ。

Ｆｍｏｃ−Ｄ−旧５（Ｄｎｐ）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ。

Ｆｍｏｃ−Ｄ−１−Ｎａｌ。

Ｆｓｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ。

Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｇｌ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ。

Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｌｅ）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）、Ｆｗｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ。

Ｆ＠ｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）、１１ｅ。

Ｄ、−１１ｅ。

Ｌｅｕ。

Ｖａｔであるかまたは＾＾５が存在せず、そして＾＾６が２−Ｎａ１゜１−Ｎａ１゜Ｐｙｒ、Ｔｒｐ。

Ｔｙｒ。

Ｄｉｐ。

Ｐｈｅ。

Ｂｙ、ａ。

である化合物である。

特に価値のある化合物は次の通りである。

Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｔｉｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ｄ４ｉｓ（Ｄｎｐ）− Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｅ）−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−Ｉ］、ｅ−Ｔｒｐ；Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｔｉｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ｄ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ｄ−Ｐｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ｄ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ −＾５ｐ−１１ｅ−Ｔｉｅ−Ｔｒｐ；Ｄ−Ｄｉｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ４１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ｄ−Ｂｉｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ −Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−旧５（Ｄｎｐ）−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ａｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｔｉｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ− １１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｅ）−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−ｒｌｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ− Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−ｒｌｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−１−Ｎａｌ−１，ｅｕ−＾５ｐ−１ｉｅ−１ｉｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ− Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ−Ｐｙｒ−Ｌｅｕ −＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ−１−ＮａｌＪａｌ−Ａｓｐ−Ｊｌｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ−Ｄｉｐ４ａｌ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｖａｌ−＾５ｐ−１１ｅ−４１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−ＤＰｈｅ−Ｄａｂ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ１１ｉｓ−Ｄａｂ −＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＴｒｐ−Ｄａｂ−＾５ｐ−１１ｅ −１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＴｙｒ（Ｏ菖ｅ）−Ｄａｂ−＾５ｐ４１ｅ−１１ｅ −Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＴｙｒ（ＯＥｔ）−Ｄａｂ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄａｂ−＾５ｐ−Ｉｌｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ３Ｎａ１．−Ｄａｂ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ＋＾ｃ−ＣＤｉｐ−Ｄａｂ −＾ｓｐ４］ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−ＤＢｉｐ−Ｄａｂ−＾５ｐ−１１ｅ４１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＰｈｅ−＾「ｇ−＾５ｐ−１１．ｅ−Ｔｉｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＨｉｓ−＾「ｇ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾（Ｈ−ＤＴｒｐ −＾ｒｇ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−４ｒｐ；＾ｃ−ＤＴｙｒ（Ｏｌｌｅ）−Ａｒｇ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＴｙｒ（ＯＥｔ）−＾ｒｇ− ＾５ｐ−１ｉｅ−ｌｉｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ｒ１２Ｎａｌ−＾ｒｇ−＾５ｐ−１１ｅ−４１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ３Ｎａｌ−＾ｒｇ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＤｉｐ−＾ｒｇ−＾５ｐ４１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：八〇−ＤＢｊｐ−＾ｒｇ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＰｈｅ−ｈＬｙｓ−＾ｓｐ−■１ｅ−４１ｅ−丁ｒｐ：＾ｃ−ＩＩＲｉｓ−ｈＬｙｓ−＾５ｐ−４１ｅ −１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−ＤＴｒｐ−ｈｌ＋ｙｓ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：Ａｃ−ＤＴｙｒ（ＯＩＩｅ）−ｈＬｙｓ−Ａｓｐ−Ｔｉｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−ＤＴｙｒ（ＯＥｔ）−ｈＬｙｓ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ２Ｎａｌ−ｈＬｙｓ−Ａｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ３Ｎａｌ−ｈＬｙｓ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ａｃ−ＤＤｉｐ−ｈＬｙｓ −＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＢｉｐ−ｈｌ、ｙｓ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＰｈｅ−ｈＧｌｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ− Ｔｒｐ；Ａｃ−ＤＨｉ　５−Ｇｌ　ｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ｉ　１　ｅ−Ｔｒｐ　；＾ｃ−ＤＴｒｐ−Ｇｌｕ−＾５ｐ−４１ｅ−４１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＴｙｒ（ＯＭｅ）−Ｇｌｕ−＾５ｐ−１ｉｅ−１ｉｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＴｙｒ（ＯＥｔ、）−Ｇｌｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｇｌｕ −Ａｓｐ−１１ｅ−ｒｌｅ−Ｔｒｐ；Ａｃ−Ｄ３Ｎａｉ−Ｇｌｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＤｉｐ−Ｇｌｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＢｉｐ−Ｇｌｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＰｈｅ−ｈＧｌｕ−＾５ｐ−Ｔｉｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ旧５−ｈＧｌｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：Ａｃ−ＤＴｒｐ−ｈＧｌｕ−Ａｓｐ−Ｉ　１ｅ −１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−ＤＴｙｒ（Ｏｌｌｅ）−ｈＧＩｕ−Ａｓｐ−ｒｌｅ− ｒｌｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＴｙｒ（ＯＥｔ）−ｈＧｌｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ２Ｎａｌ−ｈＧｌｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ３Ｎａｌ−ｈＧｌｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：Ａｃ−ＤＤｉｐ−ｈＧｌｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＢｆｐ−ｈ（＋Ｉｕ −＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ＋＾ｃ−ＤＰｈｅ−＾ｓｐ−＾５ｐ−１１ｅ −１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ旧Ｓ−＾ｓｐ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ａｃ−ＤＢ　ｉ　５−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｔ　ｌｅ−Ｉ　１ｅ−Ｔｒｐ　；＾ｃ− ＤＴｒｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｃ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＴｙｒ（Ｏｌｅ）−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＴｙｒ（ＯＥｔ）−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ− Ｔｉｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ａｃ−Ｄ３Ｎａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−１１ｅ−１１ｅ −Ｔｒｐ；＾ｃ−ＤＤｉｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ− ＤＢｉｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−１”ｈｅ−Ｇｌｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−＾５ｐＪａｌ−目ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−旧５−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｖａｌ−１１ｅ−Ｔｒｐ＋＾ｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｖａｔ−１ｉｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ− ４ｙｒ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｖａｌ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｌｅ）−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｖａｔ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ） −Ｌｅ【ｆ−＾５ｐ−Ｖａｌ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ］−２−Ｎａ１．−Ｌｅｕ −＾５ｐ−Ｖａｌ−１ｉｅ−Ｔｒｐ；＾Ｃ−Ｄ−１−Ｎａトｌ、ｅｌｌ−＾５ｐ −Ｖａｌ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｖａｔ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｂｉｐ−１，ｃｏ−＾５ｐ−Ｖａｔ−Ｔｉｅ−Ｔｒｐ；Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−［ｈｘ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｒ−Ｄ−ｔｌｉｓ−１．ｅｕ−＾５ｐ−Ｃｈｘ−４１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｃｈｘ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−１．ｅｕ−＾５ｐ−Ｃｈｘ−１ｉｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−ｒＬ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−［、ｅｕ−＾５ｐ−Ｃｈｘ−１［ｅ−Ｔｒｐ：Ａｃ　−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｃｈｘ−１１．ｅ−丁ｒｐ：＾ｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｃｈｘ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｃｈｘ−１１ｅ−Ｔ’ｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｃｈｘ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ａｃ−Ｄ− Ｂｉｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｃｈｘ−Ｔｌｅ−Ｔｒｐ；Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ −＾５ｐ−Ｄ−Ｔｉｅ−ｒｌｅ−Ｔｒｐ：ＡＣ−ト旧５−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｄ− １１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｄ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｄ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｌｅ）−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｄ−Ｔｌｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）−１，ｅｕ−＾５ｐ−Ｄ−Ｊｌｅ−ｒｌｅ− Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｄ−１１ｅｌｌｅ−Ｔｒｐ：Ａｃ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｄ−ｆｌｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ− Ｄ−旧ｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｄ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｂｉｐ− Ｌｃｕ−＾５ｐ−Ｄ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；Ａｃ　−Ｄ　−Ｐ　ｈ　ｅ　− １，ｅ　ｕ−＾５ｐ−４）ｅ−Ｄ−Ｉ］、ｅ−丁ｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｒｉｓ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−Ｄ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ −１１ｅ−Ｄ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ４ｙｒ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−Ｄ −１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｌｅ）−Ｌｅｕ−＾５ｐ−ｒｌｅ− Ｄ−ｒｌｅ−Ｔｒｐ；Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ− Ｄ−１１ｅ−丁ｒｐ：＾Ｃ−ト２−Ｎａ１−１．ｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−Ｄ−１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｌｅａ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ｄ−１１ｅ− Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｄ　１ｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−４１ｅ−Ｄ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−ｎｉｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｄ−１１ｅ−Ｄ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｔｉｅ−１’ａｌ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ−（Ｎ１１ｅ）−Ｄｉｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｄｉｐ− Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−（Ｎｌｅ）Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｄｉｐ−ｌ、ｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−（Ｎｌｅ）Ｉｌｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｌｅｕ −＾５ｐ−（Ｎｌｌｅ）Ｉｌｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｌｅｕ− （Ｎｌｌｅ）Ａｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｄｉｐ−（Ｎｌｅ）Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−＾５ｐ−１１ｅ −１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｒｉｓ−＾５ｐ４１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ４ −Ｔｒｐ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−＾５ｐ−Ｔｉｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｅｌ−＾５ｐ−４１ｅ−１１ｅ− Ｔｒｐ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｃ −Ｄ−２−Ｎａｌ−＾５ｌｌｌ−１１ｅ−ロｅ−Ｔｒｐ　；＾ｃ−Ｄ−１−Ｎａｌ−＾５ｐ−１１ｅ−４１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｄａ−Ｄ−Ｐｈｅ−＾５ｐ−Ｔｌｅ− １１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｄａ−旧旧Ｓ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｄａ− Ｄ−Ｔｒｐ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅづｒｐ：＾ｄａ−Ｄ−Ｔｙｒ−＾５ｐ−４１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｄａ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏｌｉｅ）−八５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｄａ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＯＥｔ）−八５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｄａ−Ｄ−２−Ｎａ　ｌ−＾５ｐ−４１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｄａ−ｒｌ−１−Ｎａｌ−＾ｓｐＨｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ；＾ｄａ−Ｄ−Ｄｉｐ−＾５ｐ− １１ｅ４１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｄａ−Ｄ−Ｂｉｐ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：＾ｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−＾５ｐ−１１ｅ−Ｔｉｅ−２−Ｎａｌ；＾ｃ−Ｄ−Ｐｈｅ −Ａｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−１−Ｎａｌ：＾ｃ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−１１ｅ− １１ｅ−２−Ｎａｌ　；＾ｃ−Ｄ−ｔ１ｉｓ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−１−Ｎａｌ；Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−＾５ｐ−Ｔｉｅ−１１ｅ４−Ｎａｌ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−１−Ｎａｌ：＾ｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−＾５ｐ−１１ｅ −１１ｅ−２−Ｎａｌ；＾ｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−１−Ｎａｌ；＾（−Ｄ−Ｄｊｐ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−２−Ｎａｌ；＾ｃ−Ｄ−Ｄｉｐ−＾５ｐ−ｒｌｅ−１１ｅ−１−Ｎａｌ；＾ｃ−Ｄ−Ｂｉｐ−＾５ｐ−１１ｅ 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式Ｉの化合物は、エンドセリンの価値ある拮抗剤である。使用した試験は、式■ の化合物がエンドセリン拮抗活性を有していることを示す。すなわち、式Ｉの化合物を、受容体検査ニオイテ、ｌ：目”Ｉ〕−ＥＴ−Ｈ（”Ｉ）４ンドセリンーＪ）結合を阻害する化合物の能力について試験した。式■の化合物の結合は、式Ｉの化合物を、（’　”Ｔ〕−ＥＴ−１オヨヒＭ織（５ット０）ｐｃ、１ｌＬＩ＞室（１０Ｉｔｇ））と−緒に、５０５Ｍのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（トリス〜［１（Ｊ）　（ｐ）１７．４）　、５■麗のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）　、２■關のエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴ＾）　、１０ｈＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＩＩＳＦ）および１００ｊＩのバシトラシン含有プロテアーゼ阻害剤（全容量０．５ｗ／）中で培養（３７℃、２時間）することにより測定される。ＩＣ，。値は、質量−作用（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）式に適合した重量非線状回帰曲線により計算される。式■の化合物の機能活性は、第２のメツセンジャーの細胞内レベルを測定することによりラット−１細胞で測定され３７０−３７７頁（１９９０月に記載されているように、細胞を前もって〔３Ｈ〕−イノシトールで標識しそしてＬｉｔの存在下における全体の（’Ｈ３− イノシトールホスフェートのエンドセリン−刺激蓄積を、陰イオン交換クロマトグラフィーを使用して監視する。拮抗活性は、エンドセリン−刺激イノントールホスフェート蓄積を減少する化合物の能力として評価される。拮抗活性は、また、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ　Ｅ、Ｍｏｋ　１．、［Ｆａｓｅｂ　Ｊ、、　１９９１．５．　Ａｌ０６６）に記載されているように、培養された血管平滑筋細胞におけるエンドセリン−刺激アラキドン酸放出を減少する化合物の能力（＾＾Ｒ）によっても測定される。表に示したデータは、式Ｉの代表的化合物のエンドセリン拮抗活性を示す。

ベクトロメトリ−（ＮＩＩＲ）および速原子衝撃質量スペクト式■の化合物は、Ｐ＾菖またはＩＩＢＨ＾樹脂上で樹脂−アルファーＢｏｃ保護されたアミノ酸の活性エステルまたは無水物を使用して、ペプチド合成器、例えばアブライドビオシステムス（＾ｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）　４３０Ａペプチド合成器上における同相ペプチド合成によって製造することができる。さらに、式■の化合物は、また、普通の溶液ペプチド合成により製造することもできる。アミノ酸側鎖は、次のようにして保護される：　Ｂｚｌ（＾Ｓｐ、　Ｇｌｕ、　５ｅｒ）、２−Ｃ／−Ｚ（Ｌｙｓ）　、２−Ｂｒ−Ｚ（Ｔｙｒ）　、Ｂｏｗ（旧Ｓ）　、Ｆｏｒ（Ｔｒｐ）およびＭｅＢｚｌ　（Ｃｙｓ）。それぞれのペプチド樹脂（１，０９）は、スカベンジャーとしてＩＩＰ９ｍ／およびアニソールまたはｐ− クレゾール１ｗｌを使用して開裂（６０分。

０℃）される。このペプチド樹脂は、シクロヘキサンで洗浄し、３０％水性１（０＾Ｃ次いで氷■０＾Ｃで抽出し、減圧下で濃縮しそして凍結乾燥する。Ｆｏｒ　（Ｔｒｐ）を含有するペプチドは、０℃で溶解し、ｐＨをＩＮＷＯＲで１２．５に調節（２分）し、氷■０＾Ｃで中和し、ＣＩａカラム（以下に記載するような）」二で脱塩しそして凍結乾燥する。粗製ペプチドは、水中の０．１％ＴＦ＾〜アセトニトリル中の０．１％ＴＦ＾の線状勾配溶剤系を使用してｃｐｓカラム（２，２Ｘ　２５．　Ｏｃ菖、１５．Ｏ諺ｌ／分）上の分取用逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製し、凍結乾燥する。得られたペプチドの物質性および組成は、ＲＰ−ＨＰＬＣ１毛管電気泳動、薄層クロマトグラフィー（Ｔ１．Ｃ）　、プロトン核磁気共鳴スロメトリ−（ＦＡＢ−ＭＳ）により実証される。

本発明の化合物は、広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態で製造しそして投与することができる。すなわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内的、筋肉内的、陵内的、皮下的、十二指腸内的または腹腔内的に投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻内的に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。当業者に明らかであるように、以下の投与形態は、活性成分として式■の化合物または式■の化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有することができる。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際しては、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体であり得る。

固体形態の製剤は、粉末、錠剤、ビル、カプセル、カシェ、坐剤および分散性顆粒を包含する。固体の担体は、希釈剤、風味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質としても作用し得る１種またはそれ以上の物質であり得る。

粉末においては、担体は微細な固体であって、微細な活性成分と混合される。

錠剤においては、活性成分を適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きに圧縮する。

粉末および錠剤は、好ましくは、活性化合物５または１０％〜約７０％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”なる用語は、活性成分が、他の担体と一緒にまたは他の担体なしに、担体により囲まれそしてその結果担体と一緒になったカプセルを与える、担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含するよう企図するものである。同様に、カシェおよびロゼンジも包含さ第１る。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェおよびロゼンジは、経【」投与に適した固体の投与形態として使用することができる。

坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセライドの混合物またはココアバターのような低融点ワックスをはじめに溶融しそして活性成分を、例えば撹拌により、その中に均質に分散させる。次に、溶融した均質な混合物を手ごろな大きさの型に注入し、冷却しそしてそれによって固化させる。

液体の形態の製剤は、溶液、！濁液および乳濁液、例えば水または水−プロピルグリコール溶液を包含する。

非経ＬＩ的注射に際しては、液状製剤を、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。

経口的使用に適した水性溶液は、活性成分を水に溶解し、所望の適当な着色剤、風味剤、安定剤および濃化剤を添加して調製することができる。

経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠な物質、例えば天然または合成ゴム、梼脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水中に分散させることによって製造することができる。

また、使用直前に経口投与するために液状形態の製剤に変換すべく企図された固体の形態の製剤も包含される。

このような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人口および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することができる。

医薬製剤は、好ましくは単位投与形態である。このような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。この単位投与形態は、分割された量の製剤、例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する包装された製剤であってもよい。また、単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェまたはロゼンジそれ自体であってもよく、またそれは、包装された形態のこれらの何れかの適当な数であってもよい。

単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の力価によって、０．１〜＋００＊９、好ましくは０．５〜］００ｍ９に変化、調節することができる。また、必要に応じて組成物は、他の相容性の治療剤を含有することもできる。

エンドセリンの拮抗剤としての治療的使用において、本発明の医薬的方法に利用される化合物は、１日につきＩＪｌｇ当り約０．旧〜約２０璽９の初期投与量において投与される。１６ｇ当り約０．旧〜約１０すの１日の投与量範囲が好ましい。しかしながら、この投与量は、患者の必要条件、治療される疾也の程度および使用される化合物によって変化することができる。特定の情況に対する適当な投与量の決定は、当業者の熟練の範囲内にある。一般に、治療は化合物の最適の投与量より低い少ない投与量で開始される。その後、情況下で最適の効果に達するまで、投与量を少量ずつ増加する。便宜上、必要に応じて、全体の１日の投与量を分割しそして１日中少量ずつ投与することができる。

以下の非−限定的な実施例は、本発明の化合物を製造する本発明の好ましい方法を説明するものである。

実施例　１＾ｃ−Ｄ　−ｒ’ｈｅ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐこの線状へキサペプチドは、Ｂｏｃ／ベンジル手段（ｓｔｒａｔｅｇｙ）を利用して、標準固相ペプチド合成方法により製造される［Ｓｔｅｗａｒｔ　Ｊ、ｌＩ、およびＹｏｕｎｇ　Ｊ、Ｄ、、　５ｏｌｉｄＰｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、。

Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、１９８４］　、保護されたアミノ酸および試薬は、すべて商業的源から得、さらに精製しない。保護されたペプチド引脂は、ジシクロへキシルカルボジイミド介在カップリングスキームに対し適用されるプロトコール（スタンダード１．０．バージョン］、、４０）を利用して、アブライドビオシステムス４３０＾ペプチド合成器上で製造される。Ｎ　−ａ　−Ｂｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）　−ＰＡＩＩ樹脂（０，８８ｓ＋ｅｑ／　ｑ）、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ　（Ｆｏｒ）全体の０．４３ｍｅｑ）　０．５６０ｖをもって出発して、アミノ酸をＮ−ａ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｎ−ａ−Ｂｏｃ−１、ｅｕ−ＦＩ２０、Ｎ　 −ａ　−Ｂｏａ−＾ｓｐ　（Ｂｚｌ）およびＮ　−ａ　−Ｂｏｃ−Ｔｉｅ・０．５ＬＯの添加順序で段階的にカップリングさせることによって、保護されたペプチドを製造する。個々のアミノ酸残基のカップリングの典型的なサイクルは以下に説明する通りである（＾Ｂｌマニュアルから再生）。

すべての単一のカップルＲＶサイクルは、次のパターンに従う：（１）　８０秒ＤＣＩＩ中の３３％ＴＦ＾（２）　１８．５分ＤＣＭ中の５０％ＴＦ＾（３）３四〇ＣＭ洗浄（４）１分ＤＭＦ中の１０％ＤＩＥＡ（５）１分ＤＩＩＦ中の１０％ＤＩＥ＾（６）５回ＤＭＦ洗浄（７）カップリング期間（８）５回ＤＣＩＩ洗浄Ｎ　−ａ　−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅのカップリング後、Ｂｏａ基を最終−ＮＲ，サイクルで除去しそして遊離アミンをジクロロメタン（ＤＣｌｌ）　２０■ｌ中のＮ−アセチルイミダゾール（１，０９、１２０分）でアセチル化する。樹脂をＤＣ璽（３Ｘ　２０ｓ＋１）で洗浄し、ぞして減圧下で乾燥する（０．８７８ｇ）　、。

ペプチドを固体の支持体から遊離させそしてアスパラギン酸のカルボキシ１．、／−トを、無水の弗化水素（９，０ｍ１）、Ｔ１ゾール（１，０１１／）および硫化ジメチル（０，５ｇ７７）で処理（６０分、０℃）することによって脱保護する。窒素の流れＴ−Ｔ弗化水素を除去した後、樹脂をジエチルエーテル（３Ｘ　３０ｓＩ）で洗浄しそして水中の２０％ｌ？ＯＡｃ　（３Ｘ　３（１ｓＩ）およびＩＨＯ＾ｃ　（２Ｘ　３０／）で抽出する。水性抽出液を合し、減圧トで濃縮しそして凍結乾燥する（　３２０ｍｇ）。

ホルミル保護基を除去するために、精製のペプチドを、水性０．　Ｉ　Ｎ　ＫＯｔｌ　５０ｓＩ中に０℃で２分懸濁する。溶液のｐ［＋を、ｌＯ％肛／、／Ｈ，Ｏで４以下に調節しそしてＣ１，８（６０ｃｃ）カートリッジを通過させる。このカートリッジを、Ｈ７Ｏ（５０ｓＩ）で洗浄し７、ＩＩ、０中の０．１％ＴＦＡ、７０％Ｃ１ｌ、ＣＮで溶離し、溶離液を合し、減圧下で濃縮しく１０ｓＩ）　、１ｌｔｏで希釈し凍結乾燥し７て白色の粉末１５３ｍｇを得た。粗製ペプチドを、５０％ＴＦ＾／＋１．０４．０諺ｌに溶解し、０．４ｇＭのシリンジフィルター（ｓｙｒｉｎｇｅ　ｆＮｔ、ｅｒ）を通して濾過しそしてＶｙｄａｃ２１８ＴＰ　３０２２カラムＥ　２．２　Ｘ　２５．　ＯＣ夏、１５．０厘ｌ／分、Ａ：０．１９６ＴＦ＾／ｆｌ、Ｏ，Ｂ　：　Ｏ，Ｉ％ＴＦ＾／Ｃ１ｌ、ＣＮ、勾配；１０分間０％１３．１２０分にわたりｌＯ％〜５０％Ｂ］上でクロマトグラフィー処理する。分析用＋１ＰＬｃによる分析を基にして個々のフラクションを集めそして合する。合したフラクションを減圧下で濃縮しくＩｏｎｌ）　、ｌ’ ｌｔＯ（５０ｓＩ）で希釈し凍結乾燥する（　１４．８−９）。得られたペプチドの均質性および構造は、分析用ＨＰ　Ｌ　Ｃ１毛管帯域電気泳動、プロトン核磁気共鳴スペクトロスコピー（Ｈ’−Ｎｌｌ？）および速原子衝撃質量スペクトロスコピー（ＦＡＲ−ＭＳ）により確認される。［１”８４ｇ、　４゜過当なアミノ酸を使用し・て実施例１と同様な方法て？、式Ｉの相当する化合物を以下の通り製造することができる。

実施例　２実施例　３〜９ニセニーλ４ａ　ｌ　−Ｌ　１．ｅ、ｕ　ＨＡ、５Ｐ７−見−ｅｚ−■−１ｅ−Ｔｒｐ　；　ＦＡＢ−ＭＳ。

ＩＨ’　８９８．５実施例　４１’）−−，１−）ｌａ、を１占９−３鼾−へさＪにｉ　ｌｅ　−−ｊｌｅ　− Ｔｒ、、ｐ　；　ＩＩＩ”　８５６．３゜ＭＮａ’　８７８．２実施例　５件ニー！トＩＶ−Ｎ　ａ±−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｌｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ：蓋１１１８９１１１．５．　ＭＮａ’　９２０．５実施例　６実施ｆ！’１１７村二」と二−リ−」と−シ４２−見二Ａ５少ニｊｌｅニーＵこ↓切二Ｔｒｐ　；　Ｍｌ”８３８．５．　１Ｎａ’　８６０．４０実施例　８＾−９ニー朋二μド二衡几ニー３ｓｐ−υ至二月−片二工鼎、ＩＩＩ＋”８４９、Ｉ。

１１Ｎａ’　８７１．０実施例　９ −Ａｃ７史二肋ｅ　７　Ｇ月二Ａ　ｓ　ｐ　−±ｌｅ　−Ｔｌｅ　−Ｔｒｐ　；置Ｈ”　８６４．１゜）ＩＮａ’　８８６．０実施例　１０＾月二ｐ二づりＬニーシリニー人邑史二りにＩｌｅ二Ｔｒｐ　；　１１１１”　８６４．　Ｏ。

ＩＮａ’　８８６．３実施例　ＩＩ実施例　１２Ｆｗｏｃ　−Ｄニルｅ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ　；　ＩＩＰ　１０２ｇ、　１゜１１Ｎａ’　１０５０．３実施例　１３実施例　１４＾：９−ニニＤ　−Ｄ　ｉ　ｐ　−Ｔ　Ｉ９ニーＪＪｅ−Ｔｒｐ　；　ＦＡＢ− 厘Ｓ、ＩＩＨ’　６９６．５゜画Ｎａ”　７１８．５実施例　１５鉢二凹−Ｄｉｐ−＾ｓｐ　−Ｉ　ｌｅ　−Ｉ　ｌｅ　ツリ；　ＦＡＢ−ＭＳ、謔Ｈ”　８１０．４゜薯Ｎａ’　８３３．５実施例　１６実施例　１７実施例　１８八〇−Ｄ二」す」−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−１１ｅＨＧｌｕ−ユｒｐ　；　ＦＡＢ−ＭＳ、ＭＨ”９４０．９．　ｌｌＮａ’　９６３．３実施例　１９実施例　２０実施例　２１＾ｃ−Ｄ　−Ｄｉｐ−０ｒｎ−＾ｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ　；　ＦＡＢ− Ｉｓ、　ＭＲ４９２５、１実施例　２２＾ｃ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ　（ＮＭｅ）　−１１ｅ−ｉｌｅ−Ｔｒｐ；ＦＡＢ−ＭＳ、　ｌｌＮａ’　９６０．７実施例　２３＾ｃ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｄ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ　；　ＦＡＢ −ｍｓ。

１１Ｆ＋’　９２４．１２．　曹”Ｎａ　９４６．０実施例　２４＾ｃ−Ｄ　−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ　−１１ｅ−１１ｅ　−ＴｒｐのＮ−メチル−水中のＮ−メチル−グルカミンの飽和溶液を製造し、水でうすめ（１：１０）、０℃に冷却しそしてこの溶液１Ｏｖｓｌを、撹拌しながら、＾ｃ　−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ（実施例１　）　２０．４５ｍｗに加える。溶液のｐＨは、９より大である。１０分後に、溶液をＣ］８カートリッジを通して通過させ、水（１００■りで洗浄しそして吸収されたペプチドを、メタノール（５０ｍ１）で溶離し、減圧下で濃縮し、水（５（１＋４’）に再懸濁しそして凍結乾燥（３回）して標記化合物を得た。

国際調査報告フロン１へページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理ＦｔＡ６１Ｋ　３７１０２　ＡＣＤＣＯ７Ｋ　５／１０／／　ＣＯ７Ｋ　９９：００（８］、）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，、Ｉ　Ｔ、　ＬＵ、　ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＣＡ、ＪＰ（７２）発明者　ティラー、マ・イクル・ダグラスアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０３．アンアーバー、シーオウメドウドライブ５９５

Claims

【特許請求の範囲】

１．式ＩＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、ＡＡ１は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）、−ＯＲ３（式中、Ｒ３は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４（Ｒ４は水素でない）はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３は上述した通りである）または−ＣＨ２ＯＲ３（式中、Ｒ３は上述した通りである）であり、ｎは０または１、２、３、４、５または６の整数であり、そしてＲ２は水素、アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ５は水素、ｐ−トルエンスルホニル、ニトロまたは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）である）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ６は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ２およびＲ２′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ２に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２、Ｒ２′およびＲ２′′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ２に対して上述した通りでありそしてＲおよびｎは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ２、Ｒ２′およびＲ２′′はそれぞれ同一または異なりそしてそれぞれＲ２に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ６は水素またはアルキルでありそしてＲは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ８に対して上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上述した通りである］または ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７およびＲ７′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ７に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである］であり、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５は、それぞれ独立して存在しないかまたはそれぞれ独立して、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１０は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ３（式中、Ｒ３は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３（式中ｍは０または１または２の整数でありそしてＲ３は上述した通りである、但し、Ｒ３は水素ではない）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３は上述した通りである）であり、Ｒ１１は水素、アルキルまたはアリールであり、そしてｎは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ１０およびＲ１０′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１０に対して上述した通りでありそしてＲ１１は上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｐは１、２、３、４、５または６の整数でありそしてＲ１１は上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｑは０または１、２、３または４の整数である］、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２およびＲ２′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ２に対して上述した通りである］、および▲数式、化学式、表等があります▼であり、ＡＡ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１３は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ（式中ｎは上述した通りである）、 −（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは上述した通りである）または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１４は水素または−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである）であり、Ｒ１２は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ１１およびｎは上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ１２およびＲ１２′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１２に対して上述した通りでありそしてＲ１１およびＲ１３は上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１２、Ｒ１２′およびＲ１２′′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１２に対して上述した通りでありそしてＲ１１、Ｒ１３およびｎは上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ１２、Ｒ１２′およびＲ１２′′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１２に対して上述した通りであり、Ｒ１１およびＲ１３は上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１およびＲ１３は上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１およびＲ１３は上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１およびＲ１３は上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ８およびＲ９に対して上述した通りでありそしてＲ１３は上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ８およびＲ９に対して上述した通りでありそしてＲ１３は上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１３は上述した通りである］および ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１およびｐは上述した通りである］であり、ＡＡ１のＣＨまたはＣにおける立体化学は、Ｄであり、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４またはＡＡ５のＣＨまたはＣにおける立体化学は、Ｄ、Ｌ、またはＤＬであり、ＡＡ６のＣＨまたはＣにおける立体化学はＬであるそして但し、ＡＡ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＣＨはＤ立体化学である］であり、ＡＡ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＣＨはＬ立体化学である］であり、ＡＡ３が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＣＨはＬ立体化学である］であり、ＡＡ４およびＡＡ５がそれぞれ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＣＨはＬ立体化学である］であり、そしてＡＡ５が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＣＨはＬ立体化学である］である化合物を除く。
２．ＡＡ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）であり、ｎは０であり、Ｒ２は水素またはメチルであり、ｎ′は０または１、２または３の整数であり、Ｒ２′は水素、トリチル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、▲数式、化学式、表等があります ▼（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）である］または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７は水素、アルキル、アリールまたはヘテロァリールであり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ同一または異なりそれぞれ水素またはアルキルである］、▲ 数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２′、Ｒ２′′およびＲ２′′′はそれぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり（但しＲ２′、Ｒ２′ ′およびＲ２′′′の少なくとも１個はアリールまたはヘテロアリールである）そしてＲ２、ｎおよびｎ′は上述した通りである］または▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７およびＲ７′はそれぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである］であり、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５がそれぞれ独立して存在しないかまたはそれぞれ独立して ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１は水素またはメチルであり、ｎは０であり、Ｒ１０は水素またはメチルであり、ｎ′は０または１、２、３または４の整数であり、そしてＲ１０ ′は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ３′（式中、Ｒ３′は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３′およびＲ４′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ３′に対して上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３′およびＲ４′は同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります ▼（式中、Ｒ３′は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３′は上述した通りである）、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３′（式中、ｍは０または１または２の整数でありそしてＲ３′は、Ｒ３′が水素でない以外は、上述した通りである）、または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４′は上述した通りである）である］であり、ＡＡ６が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１は水素またはメチルであり、ｎは０であり、Ｒ１２は水素またはメチルであり、ｎ′は０または１、２または３の整数であり、Ｒ１２′はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１３は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ（式中、ｎは上述した通りである）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは上述した通りである）または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１４は水素または−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである）である］、または ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ８およびＲ９に対して上述した通りでありそしてＲ１３は上述した通りでありそしてＲ８は水素、ホルミル、アセチル、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｂｚｌまたはアルキルである］であり、ＡＡ１のＣにおける立体化学がＤであり、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４またはＡＡ５のＣにおける立体化学がＤ、しまたはＤＬでありそしてＡＡ６のＣにおける立体化学がしである請求の範囲第１項記載の化合物。
３．ＡＡ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、−Ｎ− Ｒ３（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）であり、そしてＲ２′、Ｒ２′′およびＲ２′′′は、それぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり（但し、Ｒ２、Ｒ２′およびＲ２′′の少なくとも１個はアリールまたはヘテロアリールでありそしてＲ２′′′は水素またはメチルである）、Ｒ２は水素またはメチルであり、ｎは０でありそしてｎ′は０または１、２または３の整数である］であり、またはＡＡ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１は水素またはメチルであり、ｎは０であり、Ｒ１０は水素またはメチルであり、ｎ′は０または１、２、３または４の整数であり、Ｒ１０′はアルキル、ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３′およびＲ４′ はそれぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキルまたはアリールである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３′およびＲ４′は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４′は上述した通りである）である］であり、ＡＡ３が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１は水素またはメチルであり、ｎは０であり、Ｒ１０は水素またはメチルであり、ｎ′は０または１、２、または３の整数でありそしてＲ１０′はアルキル、アリール、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３′およびＲ４′は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４′は上述した通りである）である］であり、ＡＡ４およびＡＡ５がそれぞれ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１は水素またはメチルであり、ｎは０であり、Ｒ１０は水素またはメチルであり、ｎ′は０でありそしてＲ１０′はアルキルまたはシクロアルキルである］であり、ＡＡ６が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１は水素またはメチルであり、ｎは０であり、Ｒ１２は水素またはメチルであり、ｎ′は０または１、２または３の整数であり、Ｒ１２′はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１３は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ（式中、ｎは０または１、２、３、４、５または６の整数である）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは０または１、２、３、４、５または６の整数である）または▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ１４は水素または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である］であり、ＡＡ１のＣにおける立体化学がＤであり、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４またはＡＡ５のＣにおける立体化学がＤまたはしであり、そしてＡＡ６のＣにおける立体化学がしである請求の範囲第２項記載の化合物。
４．ＡＡ１が【配列があります】【配列があります】であり、またはＡＡ２が【配列があります】であるかまたはＡＡ２が存在せずＡＡ３が【配列があります】であるかまたはＡＡ３が存在せずＡＡ４が【配列があります】であるかまたはＡＡ４が存在せずＡＡ５が【配列があります】であるかまたはＡＡ５が存在せず、そしてＡＡ６が２−【配列があります】または ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第３項記載の化合物。
５．【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】からなる群から選択された請求の範囲第４項記載の化合物。
６．【配列があります】および【配列があります】からなる群から選択された請求の範囲第５項記載の化合物。
７．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるエンドセリンの上昇した濃度を阻害する方法。
８．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなるエンドセリンの拮抗薬として投与するのに適した医薬組成物。
９．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる高血圧の治療方法。
１０．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなる抗高血圧剤として投与するのに適した医薬組成物。
１１．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる代謝的および内分泌的疾患の治療方法。
１２．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなる代謝的および内分泌的疾患を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。
１３．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるうっ血性心不全および心筋梗塞の治療方法。
１４．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなるうっ血性心不全および心筋梗塞を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。
１５．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる内毒素ショックの治療方法。
１６．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなる内毒素ショックを治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。
１７．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるくも膜下出血の治療方法。
１８．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなるくも膜下出血を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。
１９．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる不整脈の治療方法。
２０．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなる不整脈を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。
２１．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるぜん息の治療方法。
２２．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなるぜん息を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。
２３．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる急性腎不全の治療方法。
２４．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなる急性腎不全を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。
２５．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる子かん前症の治療方法。
２６．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなる子かん前症を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。
２７．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる糖尿病の治療方法。
２８．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなる糖尿病を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。
２９．単位投与形態の請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる神経病学的疾患の治療方法。
３０．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的に有効な量からなる神経病学的疾患を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。
３１．普通のペプチド合成方法を使用して、先行するアミノ酸にＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５またはＡＡ６から選択されたアミノ酸を順次に段階的にカップリングさせそして普通の脱保護後に式１の化合物を得、そして必要に応じて、式Ｉの化合物を、普通の方法により、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩に変換し、そしてさらに必要に応じて、得られた式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩を、普通の方法により、式Ｉの化合物に変換することからなる式ＩＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６Ｉ｛式中、ＡＡ１は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、−Ｎ− Ｒ３（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりＲ４それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）、−ＯＲ３（式中、Ｒ３は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります ▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４（Ｒ４は水素でない）はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３は上述した通りである）または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３は上述した通りである）であり、ｎは０または１、２、３、４、５または６の整数であり、Ｒ２は水素、アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ５は水素、ｐ−トルエンスルホニル、ニトロまたは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）である）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ６は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ２およびＲ２′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ２に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２、Ｒ２′およびＲ２′′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ２に対して上述した通りであり、Ｒおよびｎは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ２、Ｒ２′およびＲ２′′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ２に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ５は水素またはアルキルでありそしてＲは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ８に対して上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上述した通りである］または ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７およびＲ７′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ７に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである］であり、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５は、それぞれ独立して存在しないかまたはそれぞれ独立して、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ１０は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ３（式中、Ｒ３は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なりそれぞれ上述した通りである）、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３（式中、ｍは０または１または２の整数でありそしてＲ３は上述した通りであるが、但しＲ３は水素ではない）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３は上述した通りである）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３は上述した通りである）であり、Ｒ１１は水素、アルキルまたはアリールでありそしてｎは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ１０およびＲ１０′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１０に対して上述した通りでありそしてＲ１１は上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｐは１、２、３、４、５または６の整数でありそし、てＲ１１は上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｑは０または１、２、３または４の整数である］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２およびＲ２′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ２に対して上述した通りである］および▲数式、化学式、表等があります▼であり、ＡＡ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１３は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ（式中、ｎは上述した通りである）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中ｎは上述した通りである）または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１４は水素または−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである）であり、Ｒ１２はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルでありそしてＲ１１およびｎは上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、そして、Ｒ１２およびＲ１２′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１２に対して上述した通りでありそしてＲ１１およびＲ１３は上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１２、Ｒ１２′およびＲ１２′′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１２に対して上述した通りでありそしてＲ１１、Ｒ１３およびｎは上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ１２、Ｒ１２′およびＲ１２′′はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ１２に対して上述した通りでありそしてＲ１１およびＲ１３は上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１およびＲ１３は上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１およびＲ１３は上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１１およびＲ１３は上述した通りである］、▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ８およびＲ９に対して上述した通りでありそしてＲ１３は上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ同一または異なりそれぞれＲ８およびＲ９に対して上述した通りでありそしてＲ１３は上述した通りである］、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１３は上述した通りである］、および ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ１１およびｐは上述した通りである］であり、ＡＡ１のＣＨまたはＣにおける立体化学は、Ｄであり、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４またはＡＡ５のＣＨまたはＣにおける立体化学は、Ｄ、ＬまたはＤＬであり、ＡＡ６のＣＨまたはＣにおける立体化学は、Ｌである。但し、ＡＡ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ＣＨはＤ立体化学である］であり、ＡＡ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ＣＨはＬ立体化学である］であり、ＡＡ３が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ＣＨはＬ立体化学である］であり、ＡＡ４およびＡＡ５がそれぞれ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ＣＨはＬ立体化学である］であり、そしてＡＡ５が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ＣＨはＬ立体化学である］である化合物を除く１の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製法。