JPH06507628A

JPH06507628A - 新規ペルヒドロイソインドール誘導体及びその製造

Info

Publication number: JPH06507628A
Application number: JP4510463A
Authority: JP
Inventors: アシヤール，ダニエル; グリゾニ，セルジユ; ハネシヤン，ステイーブン; ムートニエ，クロード; ペロネル，ジヤン−フランソワ; タバール，ミシエル; トリユシヨン，アラン
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1991-05-17
Filing date: 1992-05-15
Publication date: 1994-09-01
Also published as: AU1884092A; FR2676443B1; IL101867A0; ATE116295T1; IE921579A1; YU51692A; CZ244893A3; DE69201058D1; EP0514274A1; MX9202288A; NO933976D0; ES2066620T3; ZA923541B; HUT68913A; DK0586471T3; NZ242773A; US5508433A; TW226991B; FI935072A0; CA2109297A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ベルヒドロイソインドール誘導体及びその製造本発明は、一般式：のベルヒドロイソインドール誘導体、及びその塩に関し、これはサブスタンスＰの効果に拮抗し、その結果この物質が役割を果すことが知られている治療的領域で有用なベルヒドロイソインドールの製造における中間体である。

アヘン活性を阻害する一般式：のイソインドールから誘導された生成物は米国特許第４，０４２，７０７号明細書に記載されている。

これらの生成物はサブスタンスＰに対しては活性を示さず、そのような生成物に導く中間体として用いることもできない。

研究が行われ、興味が持たれたにもかかわらず［Ｍ、　Ｒ，Ｈａｎ　Ｉ　ｅｙ、ＴｌＮ５．　（５）１３９　（１９８２）］、サブスタンスＰに特異的に作用し、非ペプチド構造を有する生成物はこれまで実際に発見されず、従って一般式（１）のイソインドール誘導体は非常に興味深い。

一般式（１）において、一基Ｒ１は同一であり、水素原子を示すか、又は−緒になって結合を形成し、一記号Ｒ２は同一であり、場合によりハロゲン原子又はメチル基により２又は３位が置換されたフェニル基を示し、−記号Ｒ３はハロゲン原子又はヒドロキシル基を示し、−記号Ｒ４は水素原子を示すか、又はＲ３と共にハロゲン原子を示す。

Ｒ７がハロゲン置換基を有する場合、あるいはＲ８がハロゲン原子である場合、Ｒ３は塩素又はフッ素から選ばれることができる。

さらに一般式（１）の生成物は種々の立体異性体の形態を有し、純粋な状態の（３ａＲ，７ａＲ）型、又はシス−（３ａＲ５，７ａＲＳ）型の混合物の形態のイソインドール誘導体は本発明の範囲内に含まれると理解する。基Ｒ３及びＲ４が異なる場合、置換基Ｒ３はアクシャル又はエフアトリアルの位置であることができ、従ってＲ及びＳ誘導体及びそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれると理解される。

本発明に従い、Ｒ３がハロゲン原子を示し、Ｒ４が水素又はハロゲン原子を示す一般式（Ｈのイソインドール誘導体は、一般式。

［式中Ｒ４及びＲ２は上記と同義であり、モノハロゲン化誘導体を得ることが望ましい場合Ｒ゛３はヒドロキシル基であり、Ｒ゛４は水素原子であり、あるいはジハロゲン化誘導体を得ることが望ましい場合Ｒ′３及びＲ′４は一緒になってオキソ基を形成する］のイソインドール誘導体をハロゲン化し、その後保護基Ｒ６を除去することにより得ることができる。

保護基Ｒ５は反応に適合し、その導入及び除去が分子の残りの部分に影響を与えないいずれのアミノ保護基であることもできる。アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、場合により置換されたベンジル基、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ビニルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−クロロエトキシカルボニル又はクロロカルボニル基を例として挙げることができる。

Ｒ３がフッ素原子を示す生成物を得ることが望ましい場合、反応はフッ化硫黄（モルホリノ硫黄三フッ化物、四フッ化硫黄（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、旦、３８０８　（１９８５））　、ジエチルアミノ硫黄三フッ化９６２）］など、ヘキサフルオロプロピルジエチルアミン（日本特許第２．０３９，５４６号明細書）又はＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンなど、又は四フッ化セレン（Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９旦、９２５　（１９７４））など、あるいはテトラフルオロフェニルホスホラン（Ｔｅｔ、Ｌｅｔ、、９０７　（１９７３））などのフッ素化剤を用い、塩素−含有溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン）などの有機溶媒中で−３０から＋３０℃の温度で方法を行うことにより有利に行うことができる。（Ｓ）立体配置のアルコールを利用すると（Ｒ）立体配置のフッ素−含有誘導体が得られ、（Ｒ）立体配置のアルコールを用いると（Ｓ）立体配置のフッ素−含有誘導体が得られることが理解される。（Ｒ）及び（Ｓ）立体配置のアルコールの混合物を用いて方法を行い、かくして得られた一般式（１）の誘導体に関して分離を行うこともできる。

一般式（１）のニフッ素−含有誘導体を得ることが望ましい場合、反応は一般式（Ｉ　Ｉ）　（Ｒ’　３及びＲ°４が一緒になってオキソ基を形成する）のイソイントロンを用い、上記の条件下で３０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で方法を行うことにより成される。

Ｒ８が塩素原子を示す生成物を得ることが望ましい場合、Ｒ，Ｊ、Ｃｒｅｍｌｙｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、３７９４　（１９５４）により定義された条件下で（Ｓ）アルコールを五塩化リンで処理することにより（Ｒ）立体配置の塩素−含有誘導体を得ることができ、上記の引用文献中のＪ（、Ｊ、（：ｒｅｍｌｙｎにより記載されている条件下で（Ｓ）アルコールをチオニルクロリドで処理することにより（Ｓ）立体配置の塩素−含有誘導体を得ることができる。

二塩素−含有誘導体を得ることが望ましい場合、一般式（Ｉ　Ｉ）のベルヒドロイソインドールを用い、上記の条件下で五塩化リンで処理することにより方法を行う。

続く保護基Ｒ３の除去は通常の方法に従って行われる。特にＴ、　Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ、Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｊｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８１）又はＭｃ　０ｍ１ｅ、Ｐｒｏｔｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　（１９７３）により記載の方法に従って方法を行う。

本発明に従い、Ｒ３力いロゲン原子であり、Ｒ４が水素原子である一般式（１）のイソインドール誘導体も、一般式：［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同義であるｌのベルしドロイソインドール誘導体をハロゲン化し、その後保護基Ｒ５を除去することにより得ることができる。

ハロゲン化は、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの第４アンモニウムハライドを用いて、又はフッ化カリウム又はフッ化セシウムなどのアルカリ金属ハライドを用いて、例えば無水媒体中、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）、塩素−含有溶媒（例えばジクロロメタン）などの有機溶媒中、あるいは溶媒の混合物中で−３０から５０’Ｃの間の温度で行われる。

（Ｓ）立体配置の一般式ＣＴ　Ｉ　Ｉ）のスルホニル化誘導体は（Ｒ）立体配置のハロゲン化誘導体を与え、（Ｒ）立体配置のスルホニル化誘導体は（Ｓ）立体配置のハロゲン化誘導体を与えることが理解される。

Ｒ６基の除去は上記の要領で行う。

一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のスルホニル化誘導体は、Ｒｏ３がヒドロキシル基であり、Ｒ“　４が水素原子である一般式（１１）のベルヒドロイソインドール誘導体を活性トリフルオロメタンスルホン酸誘導体で処理することにより得ることができる。

反応は一般にピリジンの存在下の塩素−含有溶媒（例えばジクロロメタン）中で −３０から２０℃の温度にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物の反応により行う。

本発明に従い、Ｒ３がヒドロキシル基であり、Ｒ４が水素原子である一般式（１）のベルヒドロイソインドール誘導体は、一般式：［式中Ｒ３及びＲ７は上記と同義であり、Ｒｏ、はＲ５と同義であるか、又は水素原子を示す］のベルヒドロイソイントロン誘導体を還元し、その後アクシャル及びエフアトリアル異性体の分離及び／又はＲｏ５が水素原子以外である場合保護基の除去を行うことにより得ることができる。

還元はアルカリ金属ボロハイドライド（ナトリウムボロハイドライド、リチウムトリーＳ−ブチルボロハイドライド）を用い、塩基性媒体中のアルコール（例えばメタノール、エタノール）又はエーテル（例えばテトラヒドロフラン）などの溶媒中、あるいはアルミノハイドライド（例えばアルミニウム及びリチウムハイドライド）を用い、−２０から５０℃の温度で有利に行われる。

基Ｒ“、の除去は分子の残りの部分に影響を与えない既知の方法に従って行う。

本発明に従い、Ｒ３がヒドロキシル基であり、Ｒ４が水素原子である一般式（１）のヒドロキシル化ベルヒドロイソインドール誘導体も、Ｒｏ３及びＲｏ４が上記と同義である一般式（１１）の対応するベルヒドロイソインドール誘導体から保護基Ｒ５を遊離させることにより得ることができる。

除去は分子の残りの部分に影響を与えない既知の方法に従い、特に上記の方法に従って行う。

Ｒｏ５がＲ５と同義である一般式（Ｉ　Ｉ）のベルヒドロイソインドール誘導体又は一般式（ＩＶ）のベルヒドロイソインドール誘導体は、一般式：［式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒｏ３及びＲｏ４は一般式（Ｉ　Ｉ）の場合と同義である］の対応する誘導体のアミノを保護することにより製造することができる。

保護は通常の方法に従って、特に上記の引用文献に従って行う。

Ｒｏ、が水素原子である一般式（ｉｖ）のイソインドール誘導体、又はＲｏ３及びＲｏ４が一緒になってオキソ基を形成する一般式（Ｖ）のイソインドール誘導体は、一般式：［式中Ｒ，及びＲ２は上記と同義であり、Ｒｏはアリル基又は構造−ＣＲ。

Ｒ，Ｒｅの基を示し、ここでＲｏ及びＲ５は水素原子又は場合により（／ＸＸロジン子、アルキル、アルコキシ又はニトロ基により）置換されたフェニルであり、ＲｃはＲ８及びＲ１と同義であるか又はアルキルある０（マアルコキシアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ１及びＲｃの少なくとも１つ力く置換又は非置換フェニル基あるいは直鎖又は分枝鎖中に１−４個の炭素原子を含むアルキル基である］の対応する誘導体から、分子の残りの部分に影響を与えな（Ｘ既知の０ずれかの方法により基Ｒ６を除去することにより得ることができる。

特にＲ１が水素原子であり、Ｒ６がアリル基以外である場合、基Ｒａ１１パラジウムの存在下における接触水添により除去することカベできる。一般に反応は酸性媒体中、アルコール（メタノール、エタノール）などの溶媒中、水中又は直接酢酸又は蟻酸中で２０から６０℃の温度で行う。

Ｒ６がベンゾヒドリル又はトリチル基の場合、除去は酸性媒体中で処理することにより行うことができ、０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で、アルコール中、エーテル中、水中、又は直接酢酸、蟻酸又（ま三フッ化酢酸中で行うことができる。基Ｒ０はビニルりロロホルメート、１−クロロエチルクロロホルメート又はフェニルクロロホルメートを反応させ、一般式：Ｌ式中Ｒ８及びＲ２は上記と同義であり、Ｒ７はビニル、１−クロロエチル又はフェニル基である］の生成物を中間体として得、その後酸処理により基−ＣＯＯＲ，を除去することにより除去することもできる。クロロホルメートの反応は一般に塩素−含有溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）又はケトン（例えばアセトン）などの有機溶媒、あるいはこれらの溶媒の混合物中で、２０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で方法を行うことにより行われる。

基−ＣＯＯＲ，の除去は、酸性媒体中で、例えば三フッ化酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又は臭素酸を用い、アルコール、エーテル、エステル、ニトリルこれらの溶媒の混合物又は水などの溶媒中にて０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行う。

上記の基−ＣＯＯＲ７の除去のための条件下で、予想された一般式（ＴＶ）又は（Ｖ）のイソイントロン誘導体は用いられた酸の塩の形態で得られ、それをその後の段階に直接用いることができる。

一般式（Ｖｌ）のイソイントロン誘導体は環状付加反応により、一般式：［式中Ｒ６は上記と同義であり、（Ｒ’）　３はアルキル基又はアルキル及ヒフェニル基を示し、Ｒ６６はアルコキシ、シアノ又はフェニルチオ基を示す］のノリル化誘導体と一般式：［式中Ｒ５及びＲ７は上記と同義である］のノクロヘキサノンの反応により得ることができる。

方法は触媒量の三フッ化酢酸、酢酸、メタンスルホン酸又；ま下言己奄こ挙げる引用文献に記載の酸から選ばれる酸の存在下、塩素−含有溶媒（ｆ！ｆｉ［えばジクロロメタン、ジクロロエタン）、芳香族炭化水素、ニド１ノル（アセトニトリル）又はエーテルなどの有機溶媒中で、０℃力１ら反応混合物の還流温度の間の温度で行われる。

一般式（Ｖｌｌｌ）のシリル化誘導体は−Ｙ、Ｔｅｒａｏ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、。

３３．２７６２　（１９８５）； −Ａ、Ｈｏｓｏｍｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、、１１１７−Ａ、Ｐａｄｗａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、１１旦、８１３　（１９８６）又は −Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　４１．３５２９　（１９８５）に記載の方法に従って得ることができる。

一般式（１）、（Ｉ　Ｉ）、（Ｉ　Ｉ　Ｉ）、（ＴＶ）、（Ｖ）、（ＶＴ）及び（ＶＩＩ）のベルヒドロイソインドール誘導体は数個の立体異性体を有する。（３ａ　Ｒ，７ａ　Ｒ）形態の一般式（１）の生成物を得ることが望ましい場合、異性体の分離はＲ’３及びＲ°４が一緒になってオキ゛ノ基を形成する一般式（Ｖ）の誘導体に関して行うことができる。一般式（Ｉ）の誘導体に関しても行うことができる。分離は分子と適合性のいずれかの既知の方法に従って行う。

例えば分離は、Ｌ（＋）またＤ　Ｃ−）−マンデル酸の反応による光学活性塩、又はジベンゾイル酒石酸の製造、及びその後の結晶化による異性体の分離により行うことができる。所望の異性体は塩基性媒体中でその塩から遊離される。

ヒドロキシル化誘導体又はハロゲン化誘導体のアクシャル及びエフアトリアル異性体の分離は、一般式（Ｉ　Ｉ）又は（Ｖ）の生成物に関して有利に行うことができ、方法は結晶化及び／又はクロマトグラフィーを用いて行われる。一般式（Ｔ）の生成物に関して方法を行うこともできる。

本発明に従い、一般式（１）のイソインドール誘導体は一般式。

−記号Ｘは酸素原子又はＮＨ基を示し、−記号Ｒは場合により１個又はそれ以上の／％ロゲン原子あるいはヒドロキシル化、あるいは場合により（ハロゲン原子又はアミ八アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基により）置換されていることができるアルキル基、場合により［ヒドロキシル、アミン、場合により（フェニル、ヒドロキシ又はアミノ基により）置換されたアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基、あるいはそのアルキル部分がそれが結合している窒素原子と共に、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる別の複素原子を含むことができ、場合によりアルキル、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキル基により置換されている５−６員複素環を形成するジアルキルアミノ基により］［換されていることができるアルコキシ又はアルキルチオ基により置換された、又はアミ八アルキルアミノあるいはそのアルキル部分がそれが結合している窒素原子と共に上記で定義した複素環を形成することができるジアルキルアミノ基により置換されたフェニル基を示すか、あるいはシクロへキサジェニル、ナフチル又は５−９個の炭素原子及び酸素、窒素又は硫黄から選ばれる１個又はそれ以上の複素原子を含む飽和あるいは不飽和モノ又は多環状複素環基を示し、−記号Ｒ′は水素又はハロゲン原子、あるいはヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミ八アンルアミノ又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は一般式（１）の場合と同義であり、上記のアルキル又はアノル基は直鎖もしくは分枝鎖中に１−４個の炭素原子を含み、Ｒがハロゲン置換基を有する場合、ハロゲン原子は塩素、臭素、フッ素又はヨウ素から選ばれることができ、Ｒが飽和又は不飽和上ノーあるいは多環状複素環基を示す場合、それは例えばチェニル、フリル、ピリジル、ジチイニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル又はナフチリンニルから選ばれることができ、Ｒが複素環を有する鎖により置換れさたフェニルを示す場合、複素環はピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒＦＤピリジニル、ピペラジニル又はチオモルホリノから選ばれることができる］の誘導体の製造に用いることができる。

さらに記号Ｒ′が水素原子以外の場合、イソインドール上の置換基鎖はキシル中心を有し、立体異性体及びその混合物も一般式（Ｘ）に含まれると理解される。

本発明に従い、一般式（１）のベルヒドロイソインドール誘導体は一般式：［式中Ｒ及びＲ′は上記と同義である］の酸又はこの酸の活性誘導体を、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ４が」１記と同義である一般式（１）のイソインドール誘導体と反応させ、その後場合により得られたアミドをアミジンに変換することにより得ることができる。

Ｒ及び／又はＲ゛に含まれるアミン、アルキルアミノ又はカルボキシル基はあらかじめ保護されているのが好ましい。保護は、その導入及び除去が分子の残りの部分に影響を与えないいずれかの適合性基を用いて行なわれる。特に方法は上記の引用文献においてＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ、　Ａ、　Ｗｉ　Ｉ　ｅｙ又はＭｃ　０ｍ１ｅにより記載の方法に従って行われる。

例えば一アミノ又はアルキルアミノ基は以下の基を用いて保護することができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセデル、トリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、アリル、ホルミル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル又はその置換誘導体ニー酸性基は以下の基を用いて保護することができるエステル、エチル、レープチル、ベンジル、置換ベンジル又はベンズヒドリル。

さらにＲ゛がヒドロキシル基を示す場合、その基をあらかじめ保護するのが好ましい。保護は例えばアセトキシ、トリアルキルシリル又はベンジル基を用いて、あるいはＲａがアルキル又はベンジル基を示す−Ｃ００Ｒａ基を用いたカーボネートの形態で行われる。

一般式（ＸＩ）の酸の活性誘導体の縮合を行う場合、方法は酸クロリド、無水物、混合無水物又はエステル残基がコノ＼り酸イミド、場合により置換された１− ベンゾトリアゾリル、４−ニトロフェニル、２．４−ジニトロフェニル、ペンタクロロフェニル又はフタルイミド基である活性エステルを用いて有利に行われる。

反応は一般に−４０から＋４０℃の温度にて塩素−含有溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）、エステル（例えば酢酸エチル）、アミド（例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）、又はケトン（例えばアセトン）などの有機溶媒中、又はこれらの溶媒の混合物中で、例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン又はトリアルキルアミン（特にトリエチルアミン）などの窒素−含有有機塩基などの、又はエポキシド（例えばプロピレンオキシド）などの酸受容体の存在下で行われる。カーポジイミド［例えばジシクロへキシルカーポジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーポジイミド］などのカーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又は２ −エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどの縮合剤の存在下で、あるいは代わりに重炭酸す）・リウムなどのアルカリ性縮合剤の存在下の希釈有機媒体中で方法を行い、場合により得られたアミドを上記のアミジンに変換することもできる。

一般式（Ｘ）のアミドの、ＸがＮＨ基であるアミジンへの変換は一般式：［式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ３及びＲ４は上記と同義であり、Ｙは塩素原子、メトキシ又はニドキシ基を示し、Ｚ−はクロリド、テトラフルオロボレート、フルオロスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、メチルサルフェート又はエチルサルフェートイオンを示す］のイソインドリウム誘導体を製造し、その後アンモニアとイソインドリウム誘導体を反応させることにより行われる。

Ｒ３がヒドロキシルの場合Ｙは塩素原子以外であると理解する。

Ｙが塩素原子又はメトキシあるいはエトキシ基である一般式（ＸＩＩ）のイソインドリウム誘導体の製造は、ホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、トリクロロメチルクロロホルメー　ト、ｌ・リエチルー又はトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、メチル又はエチルトリフレート、フルオロスルホン酸メチル又はエチルあるいは硫酸メチル又はエチルなどの試薬の反応により行われる。反応は塩素−含有溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタ゛／）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）中で、０ ℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行われる。アンモニアと一般式（ＸｌＮ）の誘導体との反応は、塩素−含有溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロコニタン）、アルコール−塩素−含有溶媒混合物、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、エステル（例えば酢酸エチル）、芳香族溶媒（例λばトルエン）又はこれらの溶媒の混合物などの無水有機溶媒中で、−２０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行われる。

この反応においでそれを用いるために一般式（Ｘｌｌ）のイソインドリウム誘導体を単離することは重要ではない。

Ｘがイミノ基である一般式（Ｘ）のイソインドール誘導体も本発明のイソインドール誘導体から、場合により塩の形態の一般式：［式中Ｒ及びＲ“は上記と同義であり、Ｒ８は直鎖又は分枝鎖中に１−４個の炭素原子を含むアルコキシ基又はメチルチオ、エチルチオ、ベンジルチオあるいはアルコキシカルボニルメチルチオ基である］の生成物の反応により得ることができる。

反応は場合によりその場生成される一般式（Ｘｌｌｌ）の誘導体を用い、塩素− 含有溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素（例えばｌ・ルエン）ヌはニトリル、例えばアセトニトリルなどの有機溶媒中で、０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行われる。

一般式（Ｘｌｌｌ）の生成物の基Ｒ及び／又はＲ゛が反応と抵触し得る置換基を有する場合、これらの置換基はあらかじめ保護するべきであることが理解される。

一般式（ＸＩ）の酸は既知の方法に従って、又は下記の実施例に記載の方法に従って、あるいはこれらの方法の類似の方法により製造される。

一般式（１）の新規イソインドール誘導体、及びそれらが導く一般式（Ｘ）の生成物は、場合により結晶化又はクロマトグラフィー・などの物理的方法により精製することができる。

一般式（１）の新規誘導体、ならびにそれが導き、記号Ｒ及びＲ′がアミノ又はアルキルアミノ置換基を含む、及び／又はＸがＮＨ基を示す一般式（Ｘ）の生成物は、場合により酸との付加塩に変換することができる。製薬学的に許容し得る酸との付加塩の例として、無機酸を用いて形成された塩（塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）又は有機酸との塩（コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩１．プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イソチオナート、又はこれらの化合物の置換誘導体）を挙げることができる。

一般式（Ｘ）の新規イソインドール誘導体はサブスタンスＰの効果に拮抗し、従って痛覚脱失症、炎症、喘息、アレルギーの分野で、中枢神経系、心臓血管系に対して、鎮痙剤として、又は免疫系に対して、ならびに涙の分泌の刺激の領域で用途を見いだすことができる。

実際に本発明の生成物は、Ｃ，Ｍ、Ｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｍｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、２３，５６３−６９　（１９８３）に記載の方法に従い５−２０００ｎ、Ｍの投薬量でサブスタンスＰレセプターに関して親和力を示す。

さらに種々の生成物を用い、それがサブスタンスＰ−拮抗効果であることが示された。Ｓ、Ｒｏｓｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ、、５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ、出版ＵＳ　Ｖｏｎ　Ｅｕ１ｅｒ　ａｎｄ　Ｂ、Ｐｅｒｎｏｗ。

Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９７７）、８３−８８頁に記載の方法において、研究された生成物は２２０−１Ｏ０ｎの投薬量で活性であることが証明された。

サブスタンスＰはある数の病理学的領域に含まれることが知られている一Ａｇｏｎｉｓｔｓ　ａｎｄ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｏｆ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｄｕｔｔａ　Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅｆｕｔｕｒ、１２　（８）、７８２　（１９８７）　；−５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ａｎｄ　ｐａｉｎ：ａｎ　ｕｐｄａｔｉｎｇ、Ｊ、１．、．１１ｅｎｒｙ、ＴｌＮ５．３　（４）、９７　（１９８０）；−−５ｕｂｓｆ、ａｎｃｅ　Ｐ　ｉｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎ　ｐａｉｎ、Ｓ、Ｒｏｓｅｌｌ、Ａｃｔｕａｌ、Ｃｈｉｍ、Ｔｈｅｒ、、ｊ　２ｔｈ　５ｅｒｉｅｓ、２４９　（１，９８５）　；−Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｏｎ　Ｐｒ。

ｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｂｙ　Ｈｕｍａｎ　Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ、Ｍ、Ｌｏｔｚ　ｅｔ　ａ−Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅＳｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｅｓ５ｅｎｔｉａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏ　Ｉ　ｏｇｙ、１旦（ｓｕｐｐｌ、１２）、５１７２（１９８７）。

さらに一般式（Ｘ）のイソインドール誘導体は毒性でなく、４０ｍｇ／ｋｇの投薬量にて皮下経路により、又は１００ｍｇ／ｋｇの投薬量にて経口的経路によりマウスにおいて無毒性であることがわかった。

一般式（１）においてニ一基Ｒ３が水素原子であり、一記号Ｒ２が同一でフェニル基を示し、−記号Ｒ３がフッ素又は塩素原子、あるいはヒドロキシル基を示し、−記号Ｒ４が水素原子を示すか、又はＲ８と共にフッ素原子を示すベルヒドロイソインドール誘導体が特に興味深い。

これらの生成物の中でも以下の生成物がさらに特別に有利である・−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロール、−４，４−ジフェニル−７−フルオロベルヒドロイソインドール、−４，４−ジフェニル−７，７−シフルオロベルヒドロイソインドール、−７−クロロ−４，４−ジフェニルベルヒドロイソインドールの立体異性体ならびにその混合物及びその塩。

以下の実施例は本発明を例示するものであり、制限を意図するものではない。

下記の実施例において、特に記載がなければプロトンＮＭＲスペクトルはジメチルスルホキシド中で２５０ＭＨｚにて確定し、化学シフトをｐｐｍで表す。

実施例１２０滴の水酸化すトリウムの濃溶液を補足し、た５００ｃｍ３のメタノール中の７．１８ｇのナトリウムボロハイドライドの溶液を、５℃に冷却した１０００ｃｍ”の無水メタノール中の１００ｇの（３ａＲ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル −４−ベルヒドロイソイントロンの溶液に９０分かけて加える。５から１０℃にて２．５時間撹拌した後、形成された結晶を排水し、９００ｃｍ”の水及び１０００ｃｍ”のエーテル中に取り上げる。溶液を濾過し、１５ｃｍ３の水酸化ナトリウムの４Ｎ溶液でアルカリ性とし、その後５°Ｃで２時間撹拌する。形成された結晶を排水し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して２８．８ｇの（３ａＲ，７ａＲ）ニア、７−ジフェニルー４−ベルヒドロイソイントロールを白色の結晶の形態で得る：融点２０５℃、［α］。”＝−２３０’（ｃ＝１、ＣＨＣｌ、）。

（３ａＲ，７ａＲ’、）　−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロン塩酸塩は以下の方法で製造することができる：５００ｃｍ３の４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を２０００ｃｍ３の酢酸エチル中の２００ｇの（３ａＲ８，７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロン塩酸塩の懸濁液に撹拌しなからゆつ（り加える。出発化合物が溶解するまで撹拌を続ける。有機溶液を２５００ｍ３の蒸留水、２５０ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過する。かくして得られた溶液に、１０００ｃｍ３の酢酸エチル中の９２．８８のしく＋）−マンデル酸の溶液を撹拌しながら加える。４時間撹拌した後、得られた結晶を排水し、２５０ｃｍ３の酢酸エチルで洗浄しく２回）、乾燥する。結晶を２０００Ｃｍ’の蒸留水に取り上げ、混合物を撹拌しながら１５分間還流し、不溶性結晶を排水し、１００ｃｍの蒸留水で洗浄しく２回）、乾燥する。

それを１１ｌ１００ｅのアセトニトリル及び５００ｃｍ３の蒸留水の混合物から再結晶する。得られた結晶を排水し、４０ｃｍ３のアセトニトリルで洗浄しく３回）、乾燥する。８０ｇの（３ａＲ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロン（Ｌ）−マンデル酸塩が得られる；　［ａｌ　、２０＝− １６４°（ｃ＝１、メ９）−ル）。

４００ｃｍ３のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液及び６００ｃｍ３の酢酸エチルを８０ｇの（３ａＲ，７ａＲ）−７，７−ジフｘ−ルー４−ベルヒドロイソイントロン（Ｌ　）−マンデル酸塩に加える。出発化合物が溶解するまで混合物を室温で撹拌する。有機溶液を２５０ｃｒｎ”の蒸留水、２５０ｃｍ′の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過する。撹拌しながら３０ｃｍ３の９Ｎ塩酸を加えることによりそれを酸性化する。得られた結晶を排水し、５０ｃｍ３の酢酸エチル（２回）、５０ｅｒｎ３のイソプロピルオキシドで洗浄し、乾燥する。５２．３ｇの（３ａＲ，７ａＲ）−７，７−／７エ＝ルー４−ベルヒドロイソイントロン塩酸塩が得られる；融点２７０℃、分解を伴う；［α］Ｄ２°＝−２８２°（ｃ＝０．５、メタノール）。

（３ａＲ，Ｓ、７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロン塩酸塩は以下の方法で製造することができる：１５０ｇの（３ａＲ３，７ａＲ３）−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロン、１５００ｃｍ３のメタノール及び４５０ｃｍ”のＩＮ塩酸を、１５ｇの１０％パラジウムカーボンに加える。

室温及び大気圧下で撹拌しながら反応混合物を水添する。５時間後に理論的体積の水素が吸収される。反応混合物を濾過し、その後減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を２００ｃｍ３のエタノールから結晶化する。得られた結晶を排水し、５０ｃｍ’のエタノールで洗浄し、乾燥する。１１０ｇの（３ａＲ３，７ａＲＳ）−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロン塩酸塩が得られる；融点２７０℃、分解を伴う。

プロトンＮＭＲスペクトル。

２、　０３　（Ｍｔ、１．Ｈ，５又は６のＨのＩＨ）　；　２．　３　（ＭＬ、ＬＨ。

５又は６の−１１のＩＨ）；　２．４８　（ＤＤ、部分的遮蔽、１の−ＣＨｌ− のＩＨ）　；　２．６９　（ＤＤ、１．Ｈ，１の−ＣＨ，−の１．Ｈ）　；　２．　８（Ｍｔ、２Ｈ，６又は５の−ＣＩＩ２　）　；　３．　３４　（ＤＤ、部分的遮蔽。

３の−ＣＨ！−のＩＨ）：３．５　（Ｍｔ、ＩＨ，３ａの−ＣＩ−（−）　：　３゜８２　（ＤＤ、ＩＨ，３の−ＣＲ２−のＨ−１）　：　３．９５　（Ｍｔ、ＩＨ。

７ａの−ＣＨ−）、’７．１５−７．６５　（Ｍｔ、ＩＯＨ，芳香族）；９゜４３　（Ｍｆ、２Ｈ，−ＮＴ−１□”）。

ｃ　ｒｒＶ’で示す赤外スペクトル（ＫＢｒ）の特徴的吸収帯。

３６００−３３００．３１００−３０００．３０００−２８５０．３１００−２４００．１７１５．１５９５．１５８０，１４９５，１４７０゜１４４５．７７５．７５０．７０５゜（３ａＲ３，７ａＲ３）−２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロンは以下の方法で製造することができる７５滴の三フッ化酢酸を、１０１０００ｅの乾燥ジクロロメタン中の１５５ｇの４．４−ジフェニル−２− シクロヘキセン−１−オン及び２０２ｃｍ３のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−）リメチルシリルメチルベンジルアミンの溶液に加え、反応混合物を４５分間還流する。５０ｃｍ’のＮ−ブトキシメメチーＮ−１−リメチルシリルメチルペンジルアミン及び３滴の三フッ化酢酸を加え、混合物を還流下でさらに４５分間撹拌し、その後再び２５ｃｍ３のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−１−リメチルシリルメチルベンジルアミン及び３滴の三フッ化酢酸を加える。反応混合物をさらに４５分間還流下で撹拌し、その後５０ｇの炭酸力１戸ンムで処理し、濾過し、減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾固する。残留物を２００ｃｍ３のイソプロピルオキシド中に溶解し、溶液を０℃に１時間冷却する。結晶を排水し、１５ｃｍ”のイソプロピルオキシドで２回洗浄し、乾燥して１９３ｇの（３ａ、Ｒ３，７ａＲ３）− ２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロンを白色の結晶の形態で得る：融点１３２℃。

Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンはＹ、Ｔｅｒａｏ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｍ　。

２００ｃｍ３のメタノール中の１ｇのナトリウムボロハイドライドの溶液を、＋４℃に冷却した１リツトルのメタノール中の１７．８ｇの（３ａＲ，７ａＲ）− ７，７−ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベルヒドロイソイントロンの溶液に４０分かけて滴下し、その後１０滴のアルカリ液を加える。反応混合物を＋４℃で３時間撹拌し、その後２ｃｍ３の塩酸の０．ＩＮ水溶液を加え、混合物を減圧下（２７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を３５０ｃｍ３のジクロ口メタンに溶解し、１００ｃｍ’の水及びその後５０ｃｍの塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を４０ｃｍ”のエチルエーテルから結晶化する。

得られた結晶を排水し、乾燥する。８．４ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−７，７−ジフェニル−”１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベルヒドロイソイントロールが白色結晶の形態で得られる；融点１９０℃。結晶化の母液を減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４−０．０６ｍｍ、直径４ｃｍ、高さ３３ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．４バールの窒素圧下でジクロロメタン及びメタノールの混合物（体積にて９６／４）を用いて溶離し、２００ｍ３の留分を集める。留分１８−２１を集め、減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１．８８ｇの（３ａＲ，４Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４− ベルヒドロイソイントロールが白色のメレンゲの形態で得られる。留分２６−３１を集め、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を５ｃｍ３のエチルエーテルから結晶化する。２．８８ｇの（３ａＲ，４Ｓ。

７ａＲ）−７，７−ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４− ベルヒドロイソイントロールがさらに白色結晶の形態で得られる；融点１９０℃ 。

（３ａＲ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベルヒドロイソイントロンは以下の方法で得られる１００ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン及び６．１７ｃｍ”のトリエチルアミン中の２０ｇの（３ａＲ，７ａＲ）　−７，７−ジフｘ−ルー４−ベルヒドロイソイントロン塩酸塩の溶液に０．７４ｇの４−ジメチルアミノピリジン及び１４．７ｇのジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを連続して加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、クエン酸の水溶液及びその後炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を９Ｑｃｍ’のエチルエーテルから結晶化する。結晶を排水し、１０ｃｍ３のエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。１４．１ｇの（３ａＲ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベルヒドロイソイントロンが白色結晶の形態で得られる；融点１１９℃。

２０ｃｍ３のジオキサン中の２ｇの（３ａＲ，４３，７ａＲ）−７゜７−ジフェニル−２−１，ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベルヒドロイソイントロールの溶液に６．３Ｎの塩酸ジオキサンの溶液４０ｃｍ３を加え、混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固し、アセトニトリル中で摩砕し、濾過し、乾燥する。１．５７ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロール塩酸塩が白色結晶の形態で得られる；融点２６６℃。

実施例３０．１２ｇのカーボンブラック上の２０％水酸化パラジウムの存在下、２０℃及び大気圧下にて３０ｃｍ３のメタノール及び２．０ｃｍ’のＩＮ塩酸中（７）０．７０ｇの（３ａＲ，４Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−７゜７−ジフェニル−４ −ベルヒドロイソイントロールの懸濁液を２０時間水添することにより（３ａＲ，４Ｒ，７ａＲ）　−７，７−ジフェニル−４−ベルヒトロイイソイントロール塩酸塩を製造することができる。反応混合物を濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固し、得られた油をエチルエーテルを用いて固化する。懸濁液を濾過し、固体を排水し、減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で乾燥する。０．５２ｇの（３ａＲ，４Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロール塩酸塩が白色結晶の形態で得ら第１る：融点２２０℃（分解を伴う）。

赤外スペクトル（特徴的吸収帯、ｃｍ−’）：　３４００，３０９０，３０５０．３０２５．３０００−２８００．１６００，１５８０，１４９５゜１４６５．９８５，７５０．７０００プロトンＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ、主信号）：１．０６（ブロードｔ、Ｊ＝１４．ＩＨ，５のＨ）　＋１．　６６　（ブロードｄ、Ｊ＝１４、ＩＨ，５のＨ）　：２．　１７．ブロードｄ、Ｊ＝１４．　１．Ｈ，６のＣＨ２）　：　３．　８　（ブロードｓ、ＬＨ，４のＨ）　；　５．　３　（ｍｆ、ＩＨ。

（月（）　；７．　０５−７．　４５　（ｍｔ、ＩＯＨ，芳香族”）　；８．　４−９゜４３　（ｍ　ｆ　、２Ｈ，ＮＨｚ”）。

（３ａＲ，４Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロールは以下の方法で製造することができる：テトラヒドロフラン中のリチウムトリー５ｅｃ−ブチルポロハイドライドの１Ｍ溶液４．０ｃｍ３を、０℃に冷却した６、０ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の１．３ｇの（３ａＲ，７ａＲ）−２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロンの溶液に５分かけて加よる。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物に再びボロハイドライドの１Ｍ溶液０．５ｃｍ３を補足する。０℃にて１時間、及び５０ｃｍ ”の水ならびに５０ｃｍ３の酢酸エチルの添加後、有機相をデカンテーションし、２０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた油を３０ｃｍ３のジイソプロピルオキシドから結晶化し、結晶を排水し、減圧下（２，７ｋＰａ）で乾燥する。０７０ｇの（３ａＲ，４Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロールが白色結晶の形態で得られる。融点１５４℃。

（３ａＲ，７ａＲ）−２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロンは以下の方法で製造することができる２０℃に冷却した３００ｃｍ３のジクロロメタン及び１８．５ｃｍ３のトリエチルアミン中の２１７ｇの（３ａＲ，７ａＲ）　−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロン塩酸塩の溶液に７．９ｃｍ３のベンジルプロミドを加える。０℃にて１時間、及び２０℃ にて２時間撹拌した後、反応混合物を５０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（０，０４−０，０６ｍｍ、直径５ｃｍ、高さ４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．６バールの窒素圧下で酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物（体積で７５／２５）を用いて溶離し、２５００ｍ３の留分を集める。留分３ −６を集め、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。２２．１ｇの（３ａＲ，７ａＲ）−２−ベンジル−４−ベルヒドロイソイントロンを白色結晶の形態で得る；融点１２４℃。［α３１０ｃｍ”の乾燥ジクロロメタン中の０．３７ｃｍ３の４−トリフルオロチオモルホリンの溶液を、＋５℃に冷却した２０ｃｍ’の乾燥ジクロロメタン中の１．０ｇの（３ａＲ，４Ｒ，７ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−７，７−ジフェニル−４−ペルヒドロイソイントロールの溶液に加える。＋５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を２Ｑｃｍ３の重炭酸ナトリウムの５％水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径２．４ｃｍ、高さ３５ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．８バールの窒素圧下でシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積にて９０／１０）を用いて溶離し、２５ｃｍ’の留分を集める。留分２５−３４を集め、濃縮乾固する。０．２７ｇの（３ａＲ，７３，７ａＲ）−４，４−シフ　ｘ　ニー　／Ｌ／−７−フルオロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルペルヒドロイソインドールが白色のメレンゲの形態で得られる。

赤外スペクトル（ＫＢｒ、特徴的吸収帯、ｃｍ”）：　３０９０，３０６０．３０３０，２９７５．２９３０，２８７５，１６９５，１５９５゜１５８０．１４９５．１４５０．１４０５，１３６５，１１７５，７５５．７３０．７００゜０．５ｇ（７）（３ａＲ，７Ｓ、７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−フルオロ −２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルペルヒドロイソインドールを用い、下記の実施例８と同様の方法を行うことにより０．　３５ｇの（３ａＲ，７Ｓ、７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−フルオロペルヒドロイソインドール塩酸塩を灰色固体の形態で得る。

赤外スペクトル（ＫＢｒ、特徴的吸収帯、ｃｍ”）＋　３４２０．３０９０．３０５０，３０２５．２９７０．２８００−２２５０．１５９０゜１５８０．１４９５．１４６０．１４４５．１０６０，７５０，７３０゜７００゜実施例５５３ｃｍ’のジクロロメタン中の３．５ｃｍ”のモルホリノ硫黄三フッ化物の溶液を、＋５℃に冷却した２５０ｃｍ’の乾燥ジクロロメタン中（７）９．４ｇ（７）　（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）　−７，７−ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ベルヒドロイソイントロールの溶液に加える。反応混合物を＋５℃で４時間撹拌し、その後３００ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、２５０ｃｍ３の炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径３．５ｃｍ、高さ４２ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．５バールの窒素圧下でシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積にて９０／１０）を用いて溶離し、１２０ｃｍ”の留分を集める。留分１３−１７を集め、減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾固する。

残留物をシクロヘキサンから結晶化する。２５５ｇの（３ａＲ。

７Ｒ１７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−フルオロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルペルヒドロイソインドールを白色結晶の形態で得る：融点２０２ ℃。

４Ｑｃｍ３のジオキサン中の３．７ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）　−４，４− ジフェニル−７−フルオロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルペルヒドロイソインドールの溶液に塩酸ジオキサンの６．３Ｎ溶液４９ｃｍ’を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固し、ジイソプロピルオキシド中で摩砕し、濾過し、乾燥する。３．１ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−４，４＝ジフェニル−７−フルオロペルヒドロイソインドール塩酸塩を得る：融点２００℃、分解を伴う。

実施例６＋４℃に冷却した６００ｍ３のクロロホルム中の１ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−７，７−ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− ルシウム及びその後２ｇの五塩化リンを続けて加え、混合物を室温で２０時間撹拌する。その後反応混合物を濾過し、８００ｍ３のクロロホルムで希釈し、８００ｍ３の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｍ−０．０６ｍｍ，直径２．５ｃｍ，高さ３４ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、Ｑ．４ｔ＜−）しの窒素圧下でシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積にて３　０／７　０）を用０て溶離し、２０Ｃｍ３の留分を集める。留分７−１０を集め、減圧下（２．　７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０　４４ｇの（３ａＲ．７Ｒ．７ａＲ）　−７−クロロ−２−クロロカルボニル−４．４−ジフェニルペルヒトロイドールを白色の固体の形態で得る。

赤外スペクトル（ＣＣＩ４溶液、特徴的吸収帯、ｃｍ−’）：３０９０。

３０６５、３０３５．２９３０．２８５５，１７４５，１６００，１５８５、１４９５，１４５０，７００。

６０ｍ３の塩酸のＩＮ水溶液及び１４ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の０、４ｇの（３ａＲ，７Ｒ．７ａＲ）−７−クロロ−２−りｏｏカルボニル−４．４−ジフェニルペルヒドロイソインドールの溶液を８０℃で９時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０．３５ｇの（３ａＲ，７Ｒ．７ａＲ）−７−クロロ−４、４−ジフェニルペルヒドロイソインドール塩酸塩を白色の固体の形態で得る。

赤外（ＫＢｒ、特徴的吸収帯、ｃｍ”）：　３０５５，３０２５．３０００、２２５０，１６００，１４９５，１５８０，１４６０，１４４５。

１４３５、７６０，７５０，７３５，７００。

実施例７１Ｑｃｍ３のチオニルクロリド中の１ｇの（３ａＲ，４Ｓ．７ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−７、７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロールの溶液を８０℃で３時間撹拌する。その後反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１．０３ｇの（３ａＲ．７Ｓ，７ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−７−クロロ−４．４−ジフェニルペルヒドロイソインドールを固体の形態で得、それを粗状態で次の試験に用いる。

５ｃｍ３のジオキサン中の１．０３ｇの（３ａＲ，７Ｓ，７ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−７−クロロ−４．４−ジフェニルペルヒドロイソインドールの溶液に、ジオキサン中の塩酸の６．３Ｎ溶液１０ｃｍ”を加える。

反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下（２．　７　ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾固する。０．８４ｇの（３ａＲ．７Ｓ。

７ａＲ）−７−クロロ−４．４−ジフェニルペルヒドロイソインドール塩酸塩を固体の形態で得、それを粗状態で次の試験に用いる。

実施例８３０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の５．０ｇの（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−２− ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−７、７−ジフェニル−４−ペルヒドロイソイントロンの溶液を、２０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の３．４ｃｍ３のジエチルアミノ硫黄三フッ化物の溶液に加える。

還流下で５時間、及び２０℃で２０時間撹拌した後、反応混合物を５０ｃｍ３の重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び５Ｑｅｍｓの水で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径２．８ｃｍ、高さ３５ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．８バールの窒素圧下でシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積にて９５１５）を用いて溶離し、２５ｃｍ３の留分を集める。留分２４−５２を集め、減圧下（２゜７ｋＰａ、）で濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル及びジイソプロピルオキシド中で結晶化し、結晶を排水し、乾燥する。１．８０ｇの（３ａＲ３，７ａＲ３）　−２−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル−４，４ −ジフェニル−７，７−シフルオロベルヒドロイソインドールを白色結晶の形態で得る：融点１６２℃。

１．８ｇの（３ａＲ８，７ａＲ３）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− ４，４−）フェニル−７，７−シフルオロベルヒドロイソインドールに２０ｃｍ３のジオキサン及び２Ｑｃｍ’の６．３Ｎ塩酸を加える。室温で２０時間撹拌した後、得られた白色の懸濁液を減圧下（２゜７ｋＰａ）の４０℃で濃縮乾固する。残留物をジイソプロピルオキシドで洗浄し、得られた固体を排水し、乾燥する。１．５１．ｇの（３ａＲ３゜７ａＲ３）−４，４−ジフェニル−７，７−シフルオロベルヒドロイソインドール塩酸塩を白色の固体の形態で得る。

赤外（ＫＢｒ、特徴的吸収帯、ｃｍ”’）：　３０９０．３０５０．３０２５．２９６５．２９３５．２９００．２８００−２２５０．１５９５゜ｌ５８０．１４９５．１４６５，１４４５，７６０，７３０，７００゜プロトンＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　＋　ＣＦ　ｓ　ＣＯＯＤ　）　：　１　、　２− １．５５及び２．１２　（２ｍｔ、２ｘｌＨ，６のＣＨ，）；３−３゜３　（ｍｔ、ＬＨ，７ａのＨ）；　３．５８　（ｍｔ、２Ｈ，１のＣＨｔ）；３．７６　（ｍｔ、ＩＨ，３ａのＨ）ニア、１及び７．５　（ｍｔ、１０ｆ（。

芳香族）。

寒旌因旦１５０ｃｍ３の乾燥ジフルオロメタン中の４．８７ｇの（３ａＲＳ。

７Ｓ、７ａＲ３）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジフェニル−７−ドリフルオロメチルスルホニルオキシベルヒドロイソインドールの溶液を、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液２２．５ｃｍ ’で処理し、その後２０℃で１７時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．２ｍｍ−０，０６３ｍｍ、直径４．５ｃｍ、高さ３５ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．４バールの窒素圧下でシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（７５／２５）を用いて溶離し、２００ｍ３の留分を集める。留分２８−３８を集め、減圧下（２，７ｋＰａ、）で濃縮乾固し、１．４４ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジフェニル−７−フルオロベルヒドロイソインドールを白色結晶の形態で得る；融点２００℃、［α］　、”＝−２２５°（Ｃ＝１、ＣＨＣ１３）。

２５ｃｍ３のジオキサン中の２．２５ｇの＜３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−２−１− ブトキシカルボニル−４，４−ジフェニル−７−フルオロベルヒドロイソインドールの溶液を、ジオキサン中の塩酸の５．８Ｎ溶液で処理し、２０℃で２時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１０１００ｅのイソプロピルオキシドを加えることにより残留物を固化し７、固体を濾過し、乾燥して１．８ｇの（３ａＲ，７Ｒ。

７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−フルオロベルヒドロイソインドール塩酸塩をクリーム色の粉末の形態で得る。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）：　１．０−１．３５　（ｍｔ、６のＣＨ２のＩＨ）　；４．　９　（ブロードｄ、Ｊ＝５０．ＩＨ，ＣＨＦ）　；　７．　１−７．　５　（ｍｔ、１４１−１．芳香族）；９．０５及び９．９（２ｒｎ　ｆ　、　２　ｘ　Ｉ　Ｆｌ、ＮＨ２’）　。

（３ａＲ，７Ｓ、７ａＲ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジフェニル −７−ドリフルオロメチルスルホニルオキシペルヒドロイソインドールは以下の方法で製造することができるニー３０℃に冷却した１００ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の６．７ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル −７、７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロールの溶液に、１．５ｃｍ３のピリジンを加え、その後２５ｃｍ’の乾燥ジクロロメタン中の３．２ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を１０分かけて加える。

反応混合物を−３０℃で２時間撹拌し、その後２５００ｍ３の水及び１００ｃｍ２のジクロロメタンで希釈する。有機相を２００ｃｍ”の重炭酸ナトリウムの飽和溶液及び２００ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾固して８．６ｇの（３ａＲ，７３，７ａＲ）　− ２−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジフェ二、ルー７−ドリフルオロメチルスルホニルオキシペルヒドロイソインドールる。

（３ａＲ．４５．７ａＲ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−７、７−ジフェニル −４−ベルヒドロイソイントロールは以下の方法で得ることができる：４５０ｃｍ３のジクロロタン中の１３ｇの（３ａＲ．４Ｓ．７ａＲ）−７．　７ −シフエニルー４−ベルヒドロイソイントロール及び０．５ｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に１０．５５ｇのジーｔｅｒｔーブヂルジカーポネートを加える。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残留物を５０ｃｍ”のエチルエーテル中で結晶化する。９ｇの（３ａＲ．４Ｓ．７ａＲ）−２−を−ブトキシカルボニル−７、７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロールを白色結晶の形態で得る：融点１９０℃。

本発明の生成物は下記の使用実施例に示す通り一般式（Ｘ）のイソインドール誘導体の製造に用いることができる。

使用実施例１＋４℃に冷却した７５ｃｍ”のジクロロメタン中の領　７２ｇの（３ａＲ，７Ｒ．７ａＲ）−４．４−ジフェニル−７−フルオロベルヒドロイソインドール塩酸塩、０．５ｇの２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル酢酸、０．０３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、５０ｃｍ’の乾燥ジクロロメタン中の０，５ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーポジイミドの溶液を１０分かけて加え、その後Ｑ，３７ｃ’ｍ’のジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、その後５０ｃｍ”の水で２回及び５０ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２．７に．Ｐａ）で濃縮乾固する。

残留物を２１ｃｍ３の領　ＩＮ塩酸、５０ｃｒｎ３のジエチルエーテル及び３９ｃｍ”の水に取り上げる。水相を分離し、凍結乾燥して０．８５ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（［２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニルコアセチル）−４，４〜ジフェニル−７−フルオロベルヒドロイソインドール塩酸塩を白色の？Ｉ／！結乾燥生乾燥生成物で得る。

赤外（ＫＢｒ、特徴的吸収帯、ａｍ−’）：　３０６０．３０３０．２９６０．２８９０．２８００，２２００，１６３５，１６０５，１４９５゜１４６０．１４４５，１２５０．７５５．７０５．。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄｏ）（室温にて２つの回転異性体の混合物が観察される）０．９５−１．３５及び１８−２、Ｏ（２ｍｔ、２ｘｌＨ，６のＣＨＩ）：２、　６−２．　８　（ｍｌ　６Ｈ，Ｎ　（ＣＨｓ）　２）　；　３．　９及び４．０５（２ｍｔ、２ｘｌｌＬ　０ＣＨ２）；　４．８及び４．８５（ブロード２ｄ：Ｊ＝５０．ＩＨ，ＣＨＦ）：　６．８−７．５　（ｍｔ、１４Ｈ，芳香族）。

使用実施例２＋５℃に冷却した４００ｍ３の乾燥ジクロロメタン中の１ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−フルオロペルヒドロイソインドール塩酸塩及び０．９２４ｇの２−１　［３−（１−ピロリジニル）−２−プロポキシ］フェニル）酢酸の溶液に０．０４ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加え、その後０．７９ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーポジイミド塩酸塩及び領　５１０ｍ３のジイソプロピルエチルアミンを加える。＋５℃で２．５時間、２０℃で２０時間撹拌した後、反応混合物を５Ｑｃｍ’の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）の４０℃ で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｍ−０，０５ｍｍ、直径２．４ｃｍ、高さ３１ｃｍ）ｉのり０７トグラフイーにかけ、０．５バールの窒素圧下で酢酸エチル、酢酸及び水の混合物（体積にて６０／１０／１０）を用いて溶離し、２５ｃｍ３の留分を集める。

留分１】〜３１を集め、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を２０ｃｍ３のジクロロメタンに取り上げ、溶液を２０ｃｍ”の水酸化すトリウムのＩＮ水溶液で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し２、濃縮乾固する。塩基性溶液を用いたこの洗浄を再び繰り返す。０．６８ｇの（３ａＲ１７Ｒ，７ａＲ）−２−（！　［３−（１−ピロリジニル）−２−プロポキシ］フェニル１アセチルｌ　−４，４−ジフェニル−７−フルオロペルヒドロ・イソインドールが白色の固体の形態で得られる。

赤外（ＫＢｒ、特徴的吸収帯、Ｃｍ１）＋　３０８５．３０５５，３０３５．２９５０，２８７５．２７８５．１６４０．１６００，１４９５゜１４５５．１４４０．１２４５．７５０，７００゜プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ＋ｃＦｓｃＯＯＤ）：１．１−１．４５　（ｍｔ、ＩＨ，６のＩＨ）；１．９　（ｍｔ、４Ｈ，ピロリジノの３及び４の２ＣＨ２）；　２．２７　（ｍｌ、ＩＨ，５のＩＨ）；３゜７７（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ，１のＨ）：　４．０３（ｍｔ、２Ｈ，ＯＣＨり；４．７８（ブロードｄ、Ｊ＝５０．ＩＨ，ＣＨＦ）；７．１− ７．５（ｍｔ、１４Ｈ，芳香族）。

使用実施例３０．１６ｇの２−ジメチルアミノフェニル酢酸及び０．３０ｇの（３ａＲ，７Ｓ、７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−フルオロベルヒドロイソインドール塩酸塩を用い、下記の実施例９と同様の方法を行うことにより、０．１１ｇの（３ａＲ，７Ｓ、７ａＲ）−２−［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル］−４，４−ジフェニル−７−フルオロペルヒドロイソインドールが白色メレンゲの形態で得られる。

赤外（ＫＢｒ、特徴的吸収帯、ｃｍ−’）：　３０９０，３０６０，３０３０．２９４０．２８７５，２８２５，２７７０，１６４５，１５９５゜１５８０．１４９５．１４５０，１４２０，７５５，７３０，７００゜プロトンＮＭＲスペクトル（室温で２つの回転異性体の混合物が観察される）＋２．３５及び２．５８　（２ｓ、　６Ｈ，Ｎ　（ＣＨｓ）　２）　、　４．２−４．６　（ｍｔ、　ＩＨ，ＣＨＦ）　、　６．９−７．５　（ｍｔ、　１４Ｈ，芳香族）。

使用実施例１１４℃に冷却した２０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の０５７ｇの（２−ピロリジノフェニル）酢酸臭素酸塩の溶液に、０．２８ｃｍ３のトリエチルアミン及び０．３２ｇのカルボニルジイミダゾールを加える。混合物を＋４℃で１時間撹拌し、その後２００ｍ３の乾燥ジクロロメタン及び領　２８ｃｍ３のトリエチルアミン中の０．６７ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−フルオロベルヒドロイソインドール塩酸塩の溶液を加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、そのｌ１００ｃｍ’のジクロロメタンで希釈し、５０ｃｍ’の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上て乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｍ−０，０５ｍｍ、直径３．５ｃｍ、高さ３８ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．５バールの窒素圧下でシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積にて７０／３０）を用いて溶離し、２　Ｑ　ｃ　ｍ　’の留分を集める。

留分２６−５４を集め、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をアセトニトリル及びジイソプロピルオキシドの混合物（体積にて２５／７５）から結晶化する。０．１６ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７− フルオロ−２−［（２−ピロリジノフェニル）アセチル］ペルヒドロイソインドールを白色結晶の形態で得る；融点１７０℃。

使用実施例５＋４℃に冷却した１５ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の０．１９ｇの（２−ジメチルアミノフェニル）酢酸の溶液に０．１７ｇのカルボニルジイミダゾールを加える。混合物を＋４℃で１時間撹拌し、その後１０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の領　３５ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−７１０ロー４．４−ジフェニルペルヒドロイソインドール塩酸塩の溶液を加え、その後１０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の０．１５ｃｍ”のトリエチルアミンの溶液を加える。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、そのｔｊＬ１２０ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、８０ｃｍ３の水及びその後塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径２ｃｍ、高さ２２０ｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．４バールの窒素圧下で酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物（体積にて７５／２５）を用いて溶離し、２００ｍ３の留分を集める。留分６−９を集め、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。塩基の形態で得られた生成物を、２５ｃｒｎ”のエチルエーテルに溶解し、続いてエチルエーテル中の塩酸の３．２Ｎ溶液を５ｃｍ３加え、エチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより塩酸塩に変換する。０．１４ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−７−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル］−４．４− ジフェニルペルヒドロイソインドール塩酸塩を白色結晶の形態で得る；融点１＋４℃に冷却した１５ｃｍ”の乾燥ジクロロメタン中の０．４３ｇの（２−ジメチルアミノフェニル）酢酸の溶液に０．３９ｇのカルボニルジイミダゾールを加える。混合物を＋４℃で１時間撹拌し、その後」０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の０．８４ｇの（３ａＲ，７３，７’ａＲ）−７−クロロ−４，４−ジフェニルペルヒドロイソインドール塩酸塩の溶液を加え、その後ＩＱｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の０．　３４　ａｍ’のトリエチルアミンの溶液を加える。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その後１００ｃｍ’のジクロロメタンで希釈し、５０ｃｍ”の水及びその後廖化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｒｎ−０，０６ｍｍ、直径３ｃｍ、高さ２３ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．４バールの窒素圧下で酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物（体積にて２５／７５）を用いて溶離し、８０ｃｍ’の留分を集める。留分２を減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。塩基の形態で得られた生成物を、４ｃｍ”のアセトニトリルに溶解し、続いてエチルエーテル中の塩酸の３．２Ｎ溶液を６０ｍ３加え、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥することにより塩酸塩に変換する。０．０８ｇの（３ａＲ，７Ｓ、７ａＲ）−７− クロロ−２−［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル］−４．４−ジフェニルペルヒドロイソインドール塩酸塩をベージュ色の固体の形態で得る。

赤外スペクトル（ＫＢｒ、特徴的吸収帯、ｃｍ−〇　：３０５５．３０２５．２９５０，１６３５，１４９０，１４６０．１４４０．７６０，７５０．７００゜プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭｓｏ−ｄ６）（４０３°Ｋｌ：で２つの回転異性体）混合物カ観察すレル、ＤＭＳＯ−ｄｓ＋ＣＦｘＣ００Ｄ−主信号）＝３及び３．　１３　（２ｓ、　６Ｈ，Ｎ　（ＣＨｓ）　２）　；　４．５４及び４，６３　（３ｍｔ、ＩＨ，ＣＨＣＩ）；７−７．８　（ｍｔ、１４Ｈ，芳香族）。

使用実施例７＋４℃に冷却した２０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の０．３６ｇの（Ｓ）−２ −（２−メトキシフェニル）プロピオン酸の溶液に０．３２ｇのカルボニルジイミダゾールを加える。混合物を＋４℃で１時間撹拌し、その後２０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン及び０．２８ｃｍ３のトリエチルアミン中の０．６７ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）　−４，４−ジフェニル−７−フルオロベルヒドロイソインドール塩酸塩の溶液を加える。

反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その後２００ｃｍ’のジクロロメタンで希釈し、５０ｃｍ”の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径３ｃｍ、高さ２０ｃｍ）上のクロマトグラフィーにがけ、０．　４バールの窒素圧下で酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物（体積にて６０／４０）を用いて溶離し、２０ｃｍ’の留分を集める。留分１０−１５を集め、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を０．６ｃｍ’のイソプロピルオキシドから結晶化する。得られた結晶を排水し、イソプロピルオキシドで洗浄し、乾燥する。０．１９ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ベルヒドロイソインドールが白色結晶の形態で得られる；融点１９５℃。

（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸は以下の方法で得ることができる：（Ｓ）−２−（２−メトキンフェニル）プロピオン酸はり、Ａ、Ｅｖａｎｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４．５５２５．　（１９８８）に記載の方法と類似の方法により、以下の方法に従って製造することができる・＋５℃ に冷却した６０ｃｍ”のテトラヒドロフラン及び３０ｃｍ３の水中の４．１ｇの（４Ｓ、５Ｓ）−４−メチル−５−フェニルー：３−　［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）−プロピオニル］−２−オキサゾリジノンの溶液に１５２ｇの水酸化リチウムを加える。

反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、室温に再平衡化した後、酢酸エチルを加え、混合物をデカンテーションし、水相を塩酸のＩＮ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた固体をヘキサンから再結晶し、排水し、乾燥する。０．４ｇの（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニンリブロピオン酸が白色結晶の形態で得られる；融点１０２℃。

［（Ｚ］　ｎ”＝＋８４．６°（Ｃ＝１　：　ＣＨＣｌ３）。

（４，Ｓ、５Ｓ）−４−、ｆｆｌチル−５−７二：ルー３−　［（Ｓ）　−２− （２−メトキシフェニル）−プロピオニル］−２−オキサゾリジノンは以下の方法で得ることができる：＝５０℃に冷却した１５０ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の１０ｇの（４Ｓ、５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］ −２−オキサゾリジノンの溶液に１９．１ｇのナトリウム１．　１．、　１．　３．　３．　３−ヘキサメチルジシラザネートを加え、混合物をこの温度で４５分間撹拌し、その後７．　７２　ｃｍ”のヨウ化メチルを加える。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈し、５０ｃｍ３の永続いて５０ｃｍ’の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残留物をイソプロピルオキシドから結晶化し、排水し、乾燥する。４．２ｇの（４Ｓ、５Ｓ）−４−メチル− ５−フェニル−３−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）−プロピオニル］ −２−オキサゾリジノンが白色の固体の形態で得られる。

（４Ｓ、５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−（２−メトキシフェニルアセチル）−２−オキサゾリジノンは以下の方法で得ることができる。

室温にて２００ｃｍ３の乾燥テトラヒドロフラン中の１．８９ｇの水素化ナトリウム（ワセリン中の８０％分散液）の懸濁液に９．３８ｇの２−メトキシフェニル酢酸を加える。この懸濁液を一３０℃に冷却し、７．７７ｃｍ３のピバロイルクロリドを加え、その後〜７８℃に冷却した２００ｃｍ’の乾燥テトラヒドロフラン中の１０ｇの（４３，５Ｓ）＝４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノンの溶液にヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を３５．２７ｃｍ３加えることにより得、−７８℃に冷却した溶液を最後に加える。反応混合物を一３０℃で４５分間撹拌し、室温に再平衡化した後、２００ｃｍ”の塩化アンモニウムの飽和水溶液、続いて５００ｃｍ３の酢酸エチルを加える。デヵンテーションの後、有機相を１００ｃｍ’の水で２回及び１００ｃｍ”の塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径４．８ｃｍ、高さ３６ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．６バールの窒素圧下でシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積にて８５／１５続いて８０／２０）を用いて溶離し、５３ｃｍ’の留分を集める。留分１４−３１を集め、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１３．６ｇの（４Ｓ、５Ｓ）−４−メ’ｆルー５−フェニル−３−（２−メトキシフェニルアセチル）−２ −オキサゾリジノンが黄色の油の形態で得られる。

使用実施例８０．７７ｇの２−ジメチルアミノフェニル酢酸及び１．５０ｇの（３ａＲ３，７ａＲＳ）　４．４−ジフェニル−７，７−シフルオロベルヒドロイソインドール塩酸塩を用い、下記の使用実施例９に記載の方法を行うことにより、１．２９ｇの（３ａＲ３，７ａＲ３）−２−［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル］ −４，４−ジフェニル−７，７−ンフルオロベルヒドロイソインドールを白色の固体の形態で得る：融点１８９℃。

使用実施例９２０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の０．５２ｇの２−ジメチルアミノフェニル酢酸の溶液に０．４９ｇのＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールを加える。

混合物を＋５℃で３０分間撹拌し、その後１０ｃｍ３のジクｏロメタン中の１９３ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロール塩酸塩及び０．８４ｃｍ３のトリエチルアミンの溶液を加える。反応混合物を＋５℃で２時間撹拌し、その後１０ｃｍ”の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残留物をシリカゲルカラム（領　０４ｍｍ、０．０６ｍｍ、直径２ｃｍ、高さ３５ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離し、３０ｃｍ’の留分を集める。留分８−２７を集め、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を４ｃｍ３のアセトニトリル及び２０ｃｍ”のエチルエーテルの混合物から結晶化する。結晶を排水し、減圧下（２，７ｋＰａ）で乾燥する。０．７０ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−２−［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル］− ７．７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロールが白色の固体の形態で得られる：融点１６０℃、［α］　”ｏ＝−１６２°（ｃｍ鉤　５、メタノール）。

使用実施例１００．２６ｇの２−ジチルアミノフェニル酢酸及び領　５０ｇの（３ａＲ，４Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロール塩酸塩を用い、使用実施例９に記載の方法を行うことにより０゜２１ｇの（３ａＲ，４Ｒ，７ａＲ）−２−［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル］−７．７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロールが白色の固体の形態で得られる；融点２０４℃、［α］２°ｏ＝−２１２＠（ｃ−０，５、メタノール）。

使用実施例１１＋４℃に冷却した２０ｃｍ’の乾燥ジクロロメタン中の０．８６ｇの（２−ピロリジノフェニル）酢酸臭化水素酸塩の溶液に０．４２ｇのトリエチノげミン及び０．４９ｇのカルボニルジイミダゾールを加える。

混合物を＋４℃で１時間撹拌し、その後１０ｃｍ’の乾燥ジクロロメタン中の１ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロール塩酸塩及び０．４２ｃｍ’のトリエチルアミンの溶液を加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後１０ｃｍ３の水で２回、続いて炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾固する。塩基の形態で得られる生成物を、最少量のアセトンに溶解し、エチルエーテル中の塩酸の溶液で処理し、エチルエーテルを加えることにより塩酸塩に変換する。得られた固体をエチルエーテル中で摩砕し、乾燥する。０．２ｇの（３ａＲ，４５，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−２−［（２−ピロリジノフェニル）アセチル］−４−ベルヒドロイソイントロール塩酸塩をベージュ色の固体の形態で得る。

赤外スペクトル（ＫＢｒ、特徴的吸収帯、ｃｍ−リ　：３０８５．３０５０．３０２５．２９４５．２８８０，２７５０，２２５０，１６４０゜１６００．１４９５．１４４５，１０６０，７５５，７３０，７００゜プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　０．９２及び１４７２（２ｍｔ、２ｘｌＨ，５のＣＨ２）；　２．１７　（ｍｔ、４Ｈ，ピロリツノの３及び４の２ＣＨＪ　；７　７．８　（ｍｔ、１４Ｈ，芳香族）。

使用実施例１２１．８２ｇの（２−メトキシフェニル）酢酸及び３．２９ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロール塩酸塩を用い、上記の実施例９に記載の方法を行うことにより、３．９ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−２−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−７．７−ジフェニル− ４−ベルヒドロイソイントロールを白色の固体の形態で得る；融点２４６℃。［ αコ”０＝−１７４°（ｃｍ０．３７）；メタノール）。

使用実施例１３＋４℃に冷却した１５ｃｍ”の乾燥ジクロロメタン中の０．４１ｇの（Ｓ）−２ −（２−メトキシフェニル）プロピオン酸の溶液に０．３７ｇのカルボニルジイミダゾールを加える。混合物を＋４℃で１時間撹拌し、その後０７５ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロール塩酸塩の溶液を加える。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その１１０ｃｍ’の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。

残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径３゜５ｃｍ、高さ３７ｃｍ）上のクロマトグラフィーにがけ、０．５バールの窒素圧下で酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物（体積にて５０１５０）を用いて溶離し、５０ｃｍ３の留分を集める。留分２１−４１を集め、減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾固する。残留物をイソプロピルオキシド中で摩砕し、乾燥する。０．３ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−７，７−ジフェニル−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−４−ベルヒドロイソイントロールが白色のメレンゲの形態で得られる。

赤外スペクトル（ＫＢｒ、特徴的吸収帯、ｃｍ−’）：　３０９０，３０６０．３０３０，２９４０，２８７５．２８４０，１６３０．１６００゜１４９５．１４４５，１２４５．１０６０，７５５，７３０，７００゜プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ）（室温にて２つの回転異性体の混合物が観察される）　：　０．９　１．８　（ｍｔ、２Ｈ，５（７）ＣＨ２）　；１１４及び１．２３　（２ｄ、Ｊ＝７，３Ｈ，ＣＨ３）；　３．５５及び３．６５　（２ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）；３．８５及び４．　２３　（２ｍｔ。

ＬＨ，Ｃ０ＣＨＣＨｓ　）；６．８　７．５（ｍｔ、１４Ｈ，芳香族）。

使用実施例１４１１０℃に冷却した５０ｃｍ３のジクロロメタン中の１ｇの（３ａＲ，。

４Ｓ、７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロール、０．９７ｇの２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル酢酸、０．０５ｇの１ −ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、０．　７６６ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーポジイミドを加える。反応混合物を２０’ Ｃで９０分間撹拌し、５０ｃｍ３の水で２回及び５０ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。

残留物をシリカゲルカラム（粒径０−　２ｍｍ　ｏ、０６３ｍｍ、直径２゜９ｃｍ、高さ２３ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．７バールの窒素圧下で１．２−ジクロロエタン及びメタノールの混合物（体積にて７０．／３０）を用いて溶離し、２５ｃｍ３の留分を集める。留分１〇−８４を集め、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固し、１．１ｇ（７）（３ａＲ，７Ｓ、７ａＲ）−２−（［２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］アセチルｌ−７．７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロールがクリーム色のメレンゲの形態で得られる。

赤外スペクトル（ＫＢｒ、特徴的吸収帯、ｃｍ−’）：　３０８０，３０５０．３０２０．２９４０．２８７０．２８１５．２７６５．１６３５゜１６００．１４９０．１４５５．１４４５．１２４５，１０６５．７５０、　７３０．７００゜ ’７’ＯトンＮＭＲスペクトｋ　（ＤＭＳＯｄｓ）４３３°にニテ：　１．　０６及び１．７６　（２ｍｔ、２ｘｌＨ，５のＣＨ２）　；　２．　２７　（ｓ、　６Ｈ。

Ｎ　（ＣＨｓ）　り　；　３．　９　（ｄ、Ｊ＝１１．　ＩＨ，３のＣＨ，のＩＨ）８６、　８−７．　５　（ｍｔ、１４Ｈ，芳香族）。

１４００ｃｍ’のトルエン中の１００ｇの２−ヒドロキシフェニル酢酸、７５ｃｍ”のベンジルアルコール及び０．５ｇのパラトルエンスルホン酸の溶液を、形成される水を除去しながら２時間還流する。冷却後、３ｇのアニマルブラックで処理し、濾過し、反応混合物を１５０ｃｍ”に濃縮し、３００ｃｍ’のイソプロピルオキシドを補足する。０℃に冷却することにより得られる結晶を排水し、洗浄し、乾燥して８２．５ｇの２−ヒドロキシフェニル酢酸ベンジルを得る。５００ｃｍ’の１．３−ジブロモプロパン及び２５００ｃｍ’のアセトニトリルの混合物中の１５３ｇのこのエステルの溶液に１７４ｇの炭酸カリウムを加え、混合物を１７時間還流する。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を５００ｃｍ’の酢酸エチルに取り上げ、有機相を４００ｃｍ３の水で２回、及び２５０ｃｍ”の塩化ナトリウム飽和溶液で２回洗浄し、その後乾燥して減圧下（２，７ｋＰａ、）で濃乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．２ｍｍ、−０，０６３ｍｍ１直径９ｃｍ、高さ５５ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積にて９５１５）を用いて溶離し、５００ｃｍ’の留分を集める。留分１２−１８を集め、減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固し、９０ｇの２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル酢酸ベンジルを黄色の油の形態で得る。５００ｃｍ３のアセトニトリル中の４０ｇのこの生成物の溶液を２７ｇのヨー化ナトリウム及び９０ｇのツメチルアミンと共にオートクレーブ中で８０℃にて１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物を酸−塩基処理により精製し、２９．３ｇの２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル酢酸ベンジルを黄色部の形態で得る。水酸化パラジウムの存在下、酢酸エチル中の４０℃にて大気圧でこのエステルを水添し、酢酸エチルから再結晶すると、１７．５ｇの２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル酢酸が白色結晶の形態で得らねる；融点９８℃。

使用実施例１５ｉ、Ｑｃｍ”の乾燥ジクロロメタン中の０．６ｇの（３ａＲ，７Ｒ，、７ａＲ） −４，４−ジフェニル−７−フルオロペルヒドロイソインドール塩酸塩及び０．　５１　ｃｍ３のトリエチルアミンの溶液をｌＱｃｍ’のジクロロメタン中の０４１ｇの（２−メトキシフェニル）アセトイミド酸エチル四フッ化ホウ素酸塩の溶液に加える。反応混合物を３時間還流する。その後室温に再平衡化した後、それを５ｃｍ”の炭酸カリウムの１０％水溶液で処理し、有機相を１０ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネンウｌ、上で乾燥し、減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０．０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径２ｃｍ、高さ２０ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．６バールの窒素圧下て酢酸エチル、酢酸及び水の混合物（体積にて１５／１／１）を用いて溶離し、２５ｃｍ３の留分を集める。留分２４−３８を集め、減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾固する。残留物を４０ｃｍ３のジクロロメタンに取り上げ、１０ｃｍ３の炭酸カリウムの飽和水溶液、及びその後１０ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をイソプロピルオキシドから結晶化する。結晶を排水し、乾燥する。０゜１８ｇの（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−フルオロ−２−［１−イミノ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］ベルヒドロイソインドールを白色結晶の形態で得る；融点１８４℃、分解を伴３０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の２ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−ベルヒドロイソイントロールの溶液に、２０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中の１．５６ｇの（２−メトキシフェニル）アセトイミド酸エチル四フッ化ホウ素酸塩及び０．９６ｃｍ３のトリエチルアミンの溶液を加え、反応混合物を２時間還流する。１０ｃｍ５の炭酸カリウムの１０％水溶液を加え、デカンテーションし、有機相を２０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（直径３．６ｃｍ、高さ３１ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、０．１バールの窒素圧下でジクロロメタン及びメタノールの混合物（体積にて９５１５）を用いて溶離し、５Ｑｃｍ３の留分を集める。留分５−３０を集め、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた固体をイソプロピルオキシドで洗浄し、排水し、乾燥する。１．４ｇの（３ａＲ，４Ｓ、７ａＲ）−７，７−ジフェニル−２ −［１−イミノ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−ベルヒドロイソイントロールを白色結晶の形態で得る。融点１０５℃、分解を伴う。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成５年１１月１６日

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ −基Ｒ１は同一であり、水素原子を示すか、又は一緒になって結合を形成し、 −記号Ｒ２は同一であり、場合によりハロゲン原子又はメチル基により２又は３位が置換されたフェニル基を示し、−記号Ｒ３はハロゲン原子又はヒドロキシル基を示し、−記号Ｒ４は水素原子を示すか、又はＲ３と共にハロゲン原子を示す］に対応する、その立体異性体の形態又はその混合物としての新規ペルヒドロイソインドール誘導体、ならびにその塩。
２．−基Ｒ１が水素原子であり、 −記号Ｒ２が同一でフェニル基を示し、−記号Ｒ３がフッ素又は塩素原子、あるいはヒドロキシル基を示し、−記号Ｒ４が水素原子を示すか、又はＲ３と共にフッ素原子を示す、その立体異性体の形態又はその混合物としての請求の範囲１に記載のペルヒドロイソインドール誘導体ならびにその塩。
３．その立体異性体の形態又はその混合物としての７，７−ジフェニル−４−ペルヒドロイソインドロール、ならびにその塩。
４．その立体異性体の形態又はその混合物としての４，４−ジフェニル−７−フルオロペルヒドロイソインドール、ならびにその塩。
５．その立体異性体の形態又はその混合物としての４，４−ジフェニル−７，７ −ジフルオロペルヒドロイソインドール、ならびにその塩。
６．その立体異性体の形態又はその混合物としての７−クロロ−４，４−ジフェニルペルヒドロイソインドール、ならびにその塩。
７．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ１及びＲ２は請求の範囲１と同義であり、Ｒ５は保護基であり、モノハロゲン化誘導体を得ることが望ましい場合Ｒ′３はヒドロキシル基であり、Ｒ′ ４は水素原子であり、あるいはジハロゲン化誘導体を得ることが望ましい場合Ｒ ′３及びＲ′４は一緒になってオキソ基を形成する］のイソインドール誘導体をハロゲン化剤で処理し、その後保護基Ｒ５を除去し、得られた生成物を場合により塩に変換することを特徴とする、Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ４が水素又はハロゲン原子である請求の範囲１に記載の新規ペルヒドロイソインドール誘導体の製造法。
８．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲２と同義である］のイソインドール誘導体をハロゲン化剤で処理し、その後保護基Ｒ５を除去し、得られた生成物を場合により塩に変換することを特徴とする、Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ４が水素原子である請求の範囲１に記載の新規ペルヒドロイソインドール誘導体の製造法。
９．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ１及びＲ２は請求の範囲１と同義であり、Ｒ′５はＲ５と同義であるか、又は水素原子を示す］のペルヒドロイソインドロン誘導体を還元し、その後場合によりアクシャル及びエクアトリアル異性体を分離し、得られた生成物を場合により塩に変換することを特徴とする、Ｒ３がヒドロキシル基であり、Ｒ４が水素原子である請求の範囲１に記載のペルヒドロイソインドール誘導体の製造法。
１０．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ１及びＲ２は上記請求の範囲１と同義であり、Ｒ５は保護基であり、Ｒ ′３はヒドロキシル基であり、Ｒ′４は水素原子である］のペルヒドロイソインドール誘導体を保護している基を除去し、その後得られた生成物を場合により塩に変換することを特徴とする、Ｒ３がヒドロキシル基であり、Ｒ４が水素原子である請求の範囲１に記載のペルヒドロイソインドール誘導体の製造法。
１１．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 −基Ｒ１は同一であり、水素原子又は一緒になって結合を示し、−記号Ｒ２は同一であり、場合によりハロゲン原子又はメチル基により２又は３位が置換されたフェニル基を示し、−記号Ｘは酸素原子又はＮＨ基を示し、−記号Ｒは場合により１個又はそれ以上のハロゲン原子あるいはヒドロキシル基、あるいは場合により（ハロゲン原子又はアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基により）置換されていることができるアルキル基、場合により［ヒドロキシル、アミノ、場合により（フェニル、ヒドロキシ又はアミノ基により）置換されたアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基、あるいはそのアルキル部分がそれが結合している窒素原子と共に、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる別の複素原子を含むことができ、場合によりアルキル、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキル基により置換されている５−６員複素環を形成するジアルキルアミノ基により］置換されていることができるアルコキシ又はアルキルチオ基により置換された、又はアミノ、アルキルアミノあるいはそのアルキル部分がそれが結合している窒素原子と共に上記で定義した複素環を形成することができるジアルキルアミノ基により置換されたフェニル基を示すか、あるいはシクロヘキサジエニル、ナフチル又は５−９個の炭素原子及び酸素、窒素又は硫黄から選ばれる１個又はそれ以上の複素原子を含む飽和あるいは不飽和モノ又は多環状複素環基を示し、−記号Ｒ′は水素又はハロゲン原子、あるいはヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し、 −記号Ｒ３はハロゲン原子又はヒドロキシル基を示し、−Ｒ４は水素原子を示すか、又はＲ３と共にハロゲン原子を示し、上記のアルキル又はアシル基は１−４個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝鎖状である］の、その立体異性体の形態又はその混合物、ならびに存在するならばその塩としての生成物の製造のための、請求の範囲１に記載のイソインドール誘導体の利用。