JPH06508128A - アンジオテンシン−２受容体拮抗剤およびカルシウムチャンネルブロッカーの新規組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アンジオテンシン−■受容体拮抗剤およびカルシウムチャンネルブロッカ−の新 規組成物発明の概要 本発明は、高血圧の治療およびうっ血性心不全の治療に有用な、選択された一群 よりのアンジオテンシン−■受容体拮抗剤を選択された一群よりのカルシウムチ ャンネルブロッカ−と共に含有して成る新規医薬組成物に開本発明の新規組成物 の成分部分として不可欠な選択された一群のアンジオテンシン−■受容体拮抗剤 および選択された一群のカルシウムチャンネルブロッカ−は、当該技術分野にお いて抗高血圧剤として既に知られている化合物である。

本発明の組成物に有用なアンジオテンシン−■受容体拮抗剤は欧州出願公開第０ ３２４３７７で開示された化合物に包含されているので、その開示を引用により 本明細書に含める。

本発明の組成物に有用なカルシウムチャンネルブロッカ−はジルチアゼム（ｄｉ ｌｔｉａｚｅ園）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）　、ニトレンジピン （ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）　、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）　、− ルジビン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎｅ）　、ニカルジピン（ｎｉｇｕｌｄｉｐｉｎｅ ）　、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｆｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄ ｉｐｉｎｅ）　、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）　、フェロジビン（ｆ ｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）　、イスラジビン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）　、リオシジ ン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）　、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｓｉｌ）　、ガロパミ ル（ｇａｌｌｏｐａｍｉＬ）およびチアバミル（ｔｉａｐａ曽ｉ１）より成る群 より選択される。

本発明の詳細な説明 本発明の新規組成物は、前記定義に係る群のカルシウムチャンネルブロッカ−を 次式 ％式％ Ｒ２はＨ１１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、または１〜４個の 炭素原子を有するアルコキシであり； Ｒ３は３〜７個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルであ り： Ｒ４はＨ，Ｃｌ５Ｏｒ、　Ｉ　；　１〜４個の炭素原子を有するアＲ６はＨ１１ 〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲＩ・であり： Ｒ１はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり： Ｒ＄は、Ｈ，１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を 有するアシルであり；Ｒ’　ハ、ＣＦ、、１〜６個の炭素原子を有するアルキル またはフェニルであり； Ｒ′６は、８１１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有 するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり； ｍは１〜５である） で示されるアンジオテンシン−■受容体拮抗剤化合物またはその医薬上許容し得 る塩と共に含有する。

前記式で示される好ましい化合物は［ｉｌが好ましい範囲の例示化合物としては 次のものが挙げられる： ・２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビ フェニル−４−イル）メチル〕−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール・２− ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カルボン酸 ・２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−（（２’　−（ＩＨ−テトラゾ ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カルボン 酸・２−プロピル−４−クロロ−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カルボキサルデヒド・ ２−プロピル−４−エチル−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル） ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カルボン酸 ・２−プロピル−４−エチル−１−［（２’−ＩＨ−テトラゾール−５−イル） ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カルボキサルデヒド・２− プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カルボン酸・２ −プロピル−４−クロロ−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビ フェニル−４−イル）メチルコ４ミダゾール−５−カルボン酸 本発明の化合物組合せの潜在的抗高血作用は活性化合物組合せを有意識自然発症 高血圧ラットに投与することにより実証することができる。ラットに経口または 静脈内投与により、０．１〜３０１１ｇ／ｋｇ用量の所望のカルシウムチャンネ ルブロッカ−または０．１〜３０ｍｑ／ｈａ用量の所望のアンジオテンシン−汀 受容体拮抗剤またはそれら二層量のカルシウムチャンネルブロッカ−およびアン ジオテンシン−■受容体拮抗剤の組合せを投与した。動脈血圧は頚動脈カテーテ ルを通して直接連続測定し、そして圧力ドランスジューサーおよびポリグラフを 用いて記録する。治療後の血圧レベルを治療前レベルと比較する。

本発明の活性化合物組合せは高血圧の治療に予想外に有用である。さらにそれら は急性および慢性のうっ血性心不全の管理に有益である。これらの組合せはさら に、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺アルドステロン症、原発性 および続発性肺高血圧、腎不全例えば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球 体硬化症、原発性腎症の蛋白尿、終期腎症、腎移植療法など、腎血管高血圧、左 心室機能障害、糖尿病性網膜症の治療に、また血管障害例えば片頭痛、レイノー 病、管腔過形成（ｌｕｍｉｎａｌ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）の管理に、そして アテローム硬化プロセスを最小限に抑えるのにも有用であることが予想される。

本発明の組合せは、本発明による高血圧治療のために、有効成分化合物をかかる 治療を必要としている温血動物の体の作用部位と接触させる任意の手段によって 投与することができる。例えば、投与は、非経口投与、すなわち皮下、静脈内、 筋肉内、または腹腔内投与であってよい。二者択一的に、あるいは同時並行的に 、場合によっては投与を経口経路によって行ってもよい。

前記化合物組合せは、医薬との関連で利用できる任意の慣用手段によって個々の 治療剤としてまたは他の治療剤と共に投与することができる。例えば、アンジオ テンシン−■拮抗剤およびカルシウムチャンネルブロッカ−の本発明の組合せは 、他の抗高血圧剤および／または利尿剤および／またはアンジオテンシン転化酵 素阻害剤例えばアミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、アテノロール（ａｔｅｎ ｏ−１０１）、ペンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｅ＋ｅｔｈｉａｚ ｉｄｅ）、クロロサリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎｅ）　、クロロチア ジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）　、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ） 　、クリプテナミンアセテート（ｃｒｙｐｔｅｎａ■ｉｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ） 類およびクリブテナミンタンネート（ｃｒｙｐｔｅｎａｍｉｎｅ　ｔａｎｎａｔ ｅ）類、デセルビジン（ｄｅｓｅｒｐｉｄｉｎｅ）　、ジアゾキシド（ｄｉａｚ ｏｘｉｄｅ）、グアネチデンサルフェート（ｇｎａｎｅｔｈｉｄｅｎｅ　５ｕｌ ｆａｔｅ）、ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）塩酸塩、ヒドロクロロチ アジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｆａｚｉｄｅ）、メトラゾン（ｗｅｔｏｌ ａｚｏｎｅ）、メトブｏｏ−ルタルテート（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌｔａｒｔａｔ ｅ）　、メチクロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）　、メチルド ーパ（ｓｅｔｈｙｌｄｏｐａ）　、メチルドーペート（５ｅｔｈｙｌｄｏｐａｔ ｅ）塩酸塩、ミノキシジル（諺１ｎｏｘｉｄｉｌ）　、バルジャイリン（ｐａｒ ｇｙｌｉｎｅ）塩酸塩、ポリチアジド（ｐｏｌｙｔｈｉａｚｉｄｅ）　、プラゾ シン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）　。

印度蛇木（ｒａｕｖｏｌｆｔａ　５ｅｒｐｅｎｔｉｎａ）　、レシンナミン（ｒ ｅｓｃｉｎｎａｍｉｎｅ）、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）　、ナトリウム ニトロプルシド（ｓｏｄｉｕ＠ｎ１ｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ）　、スピロノラク トン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）　、チモロールマレエート（ｔｆｏｌｏ ｌ　ｍａｌｅａｔｅ）　、トリクロルメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒ−ｓｅｔｈ ｉａｚｉｄｅ）　、トリメトファンカムシレート（ｔｒｉｓｅｔｈｏ−ｐｈａｎ 　ｃａｍｓｙｌａｔｅ）　、ベンズチアジド（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｉｄｅ）、キ ネサシ：／　（ｑｕｉｎｅｔｈａｚｏｎｅ）　、チクリナファン（ｔｉｃｒｙｎ ａ−ｆａｎ）　、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）　、アセタゾール アミド（ａｃｅｔａｚｏＬａｍｉｄｅ）　、アミノフィリン（ａｍｉｎｏ−ｐｈ ｙｌｌｉｎｅ）　、シクロチアジド（ｃｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）　、エタク リン酸、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｗｉｄｅ）　、メレトキシリンブロ力イン（ ｍｅｒｅｔｈｏｘｙｌｌｉｎｅ　ｐｒｏｃａｉｎｅ）　、エタクリン酸ナトリウ ム、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）　、デラブリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ） 塩酸塩、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）　、エナラプリラツト（ｅｎａｌ ａｐｒｉｌａｔ）　、フォシノブリルナトリウム（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ　ｓｏ ｄｉｕｍ）　、リシノプリル（ｌｉｓｊｎｏｐｒｉｌ）、ベントプリル（ｐｅｎ ｔｏｐｒｉｌ）　、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）塩酸塩、ラマプリル（ｒ ａｍａｐｒｉｌ）　、テプロチド（ｔｅｐｒｏｔｉｄｅ）　、ゾフェノプリルカ ルシウム（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌｃａｌｃｉｕｍ）　、ジフルシナル（ｄｉｆｌ ｕｓｉｎａｌ）などと組合せることができる。

前記活性化合物組合せは単独でも投与できるが、一般的には、選択された投与経 路および標準的製剤実務に基づいて選択された薬学的担体と共に投与される。

この開示上、溢血動物は、恒常性メカニズムを有する動物界の一員であり、哺乳 動物および鳥類を包含する。

本発明の医薬組成物は、単位用量（１日あたり１回またはそれ以上）あたり１０ 〜３００＠９の所望のカルシウムチャンネルブロッカ−および１〜１００諺９の アンジオテンシン−■受容体拮抗剤を含有してもよい。

前記有効成分は固体投与剤形、例えばカプセル、錠剤および散剤として、あるい は液体投与剤形、例えばエリキシル、シロップおよび懸濁液として経口投与する ことができる。さらにそれらは、滅菌液体投与剤形として非経口投与することも できる。

ゼラチンカプセルは有効成分および粉状担体例えばラクトース、スターチ、セル ロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様 の希釈剤は圧縮錠の製造に用いることができる。錠剤およびカプセルは、医薬を 何時間にもわたって連続放出させるための徐放製品として製造することができる 。圧縮錠は、不快味をマスクしそして錠剤を大気から保護するために糖被覆また はフィルム被覆することができ、あるいは、胃腸管内で選択的に崩壊させるため に腸溶被覆することもできる。

経口投与用液体投与剤形は患者に受け入れやすくするために着色料および香味料 を含むことができる。

一般に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連 の糖溶液およびグリコール類例えばプロピレングリコールまたはポリエチレング リコール類が非経口溶液用に適した担体である。非経口投与用溶液は好ましくは 有効成分の水溶性塩、適当な安定剤、そして必要に応じ、緩衝物質を含有する。

抗酸化剤例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸の 単独または組合せが適当な安定剤である。さらに、クエン酸およびその塩、およ びナトリウムＥＤＴ＾も用いられる。さらに、非経口溶液は保存剤例えばベンザ ルコニウムクロライド、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノ ールを含有することもできる。

適当な医薬担体は当該分野の標準参考書であるＲｅｓｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａ ｒ＋５ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ、　’０ｓｏｌ　に記載され ている。

本発明化合物の投与に有用な医薬投与剤形は以下のとおり例示することができる ： カプセル 標準的ツーピース型硬ゼラチンカプセルに各々、１００諺９の粉状有効成分、１ ５０１１ｇのラクトース、５０ＩＩｇのセルロース、および６寓９のステアリン 酸マグネシウムを充填することにより多数のユニットカプセルを製造する。

軟ゼラチンカプセル 可消化性部例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の有効成分混合物を混合調 製しそして陽性変位ポンプ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｐ ｕｍｐ）によりゼラチンニ注入して１０（１＋ｇの有効成分を含有する軟ゼラチ ンカプセルを形成する。それらカプセルを洗浄しそして乾燥する。

錠　剤 投与量単位が１００ｍｅの有効成分、０．２８９のコロイド二酸化ケイ素、５菖 ９のステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微品質セルロース、１１厘ｑのス ターチおよび９８，８冒すのラクトースとなるように多数の錠剤を常法により製 造する。

口あたりをよくしたりあるいは吸収を遅らせるために適当なコーティングを施し てもよい。

注射液 １．５重量％の有効成分をＩＯ容量％のプロピレングリコール中で撹拌すること により注射による投与に適した非経口組成物を調製する。その溶液を注射用水で 容量調整しそして滅菌する。

懸濁液 各５＊Ｉあたり１００りの微粉砕有効成分、１００＠ｇのナトリウムカルボキシ メチルセルロース、５１１９の安息香酸ナトリウム、１．Ｏｇのソルビトール溶 液（米国薬局方）および０、０２５＋Ｉｊのバニリンを含有するように経口投与 用の水性懸濁液を調製する。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２３３／９０ 　９３６０−４Ｃ４０３／１０　２３３　７６０２−４ＣＩ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．医薬上許容し得る担体と、治療的に有効な量の式▲数式、化学式、表等があ ります▼ （式中、 Ｒ１はＣＯ２Ｈ；ＮＨＳＯ２ＣＦ３および▲数式、化学式、表等があります▼で あり；Ｒ２はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、または１〜 ４個の炭素原子を有するアルコキシであり； Ｒ３は３〜７個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルであ り； Ｒ４はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；１〜４個の炭素原子を有するアルキル：ＣｖＦ２ｖ ＋１（式中ｖ＝１〜３）；または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ ５は−（ＣＨ２）ｍＯＲ７；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学 式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、 表等があります▼；−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２Ｒ９；▲数式、化学式、表等があ ります▼；または−ＣＯＲ６であり；Ｒ６はＨ、１〜５個の炭素原子を有するア ルキルまたはＯＲ１０であり； Ｒ７はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ６は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を 有するアシルであり；Ｒ９は、ＣＦ３、１〜６個の炭素原子を有するアルキルま たはフェニルであり； Ｒ１０は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有 するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり； ｍは１〜５である） で示されるアンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗剤化合物またはその薬学的に許容 し得る塩、およびジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、 ニルジピン、ニグルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェ ロジピン、イスラジピン、リオシジン、ベラパミル、ガロパミルおよびチアパミ ルより成る群より選択されるカルシウムチャンネルブロッカー化合物とを含んで 成る医薬組成物。
2. ２．アンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗剤が、・２−ブチル−４−クロロ−１− 〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕 −５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール・２−ブチル−４−クロロ−１−〔（ ２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミ ダゾール−５−カルボン酸 ・２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸 ・２−プロピル−４−クロロ−１−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキサルデヒド・２− プロピル−４−エチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ ェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸・２−プロピル−４ −エチル−１−〔（２′−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキサルデヒド・２−プロピル−４−ペン タフルオロエチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ ル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸 ・２−プロピル−４−クロロ−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸より成る群よ り選択される請求項１記載の組成物。
3. ３．カルシウムチャンネルブロッカーがジルチアゼムである請求項２記載の組成 物。
4. ４．アンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗剤が２−（ブチル−４−クロロ−１−〔 ２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−５− （ヒドロキシメチル）イミダゾールである請求項３記載の組成物。
5. ５．アンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗剤が２−プロピル−４−ペンタフルオロ エチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸である請求項３記載の組成物。
6. ６．高血圧治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１記載の組成物を 投与することより成る高血圧の治療方法。
7. ７．アンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗剤が・２−ブチル−４−クロロ−１−〔 （２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕− ５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール・２−ブチル−４−クロロ−１−〔（２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダ ゾール−５−カルボン酸 ・２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸 ・２−プロピル−４−クロロ−１−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） ビフエニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキサルデヒド・２− プロピル−４−エチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ ェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸・２−プロピル−４ −エチル−１−〔（２′−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキサルデヒド２−プロピル−４−ペンタ フルオロエチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸 ・２−プロピル−４−クロロ−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸より成る群よ り選択される請求項６記載の方法。
8. ８．カルシウムチャンネルブロッカーがジルチアゼムである請求項６記載の方法 。
9. ９．アンジオテンシン受容体拮抗剤が２−ブチル−４−クロロ−１−〔２−（１ Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−５−（ヒドロ キシメチル）イミダゾールである請求項８記載の方法。
10. １０．アンジオテンシン受容体拮抗剤が２−プロピル−４−ペンタフルオロエチ ル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル） メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸である請求項８記載の方法。