BRPI0612216A2 - uso de um composto, uso de um ligante do receptor h3 e combinação - Google Patents

Abstract

USO DE UM COMPOSTO, USO DE UM LIGANTE DO RECEPTOR H~3~ E COMBINAçãO. A presente invenção refere-se a um novo método de tratamento do mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e demência vascular com derivados de alquilamina não de imidazol que constituem antagonistas dos receptores H~3~ de histamina.

Description

"USO DE UWI COMPOSTO, USO DE UM LIGANTE DO RECEPTOR H3 ECOMBINAÇÃO"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se à aplicação terapêutica dealquilaminas de fórmula (A) conforme definida a seguir para o tratamento demal de Parkinson (PD), apnéia do sono obstrutiva (OSA), demência comcorpos de Lewy (DLB) é/ou demência vascular (VD) e particularmente para otratamento dos seus sintomas.

Antecedentes da Invenção

Antagonistas de receptor H3 de histamina são conhecidosespecialmente para aumentar a síntese e a liberação de histamina cerebral.Por meio deste mecanismo, eles induzem maior insônia, melhoria de processoscognitivos, redução da ingestão de alimentos e normalização dos reflexosvestibulares (Schwartz et al, Physiol. Rev., 1991, 71: 1-51).

Agonistas receptores de H3 histamina são conhecidos por inibirema liberação de vários neurotransmissores que incluem histamina, monoaminase neuropeptídeos e, desta forma, exercem efeitos sedativos e promotores dosono no cérebro. Em tecidos periféricos, agonistas receptores de H3 exercemnomeadamente atividades antiinflamatórias, antinociceptivas, gastrointestinais,antissecretórias e de descontração dos músculos moles.

Compostos agonistas ou antagonistas receptores de H3 conhecidosanteriormente relembram histamina por possuírem anel de imidazol geralmentemonossubstituído na posição 4 (5) (Ganellin et al, Ars Pharmaceutica, 1995, 36: 3,455-468; Stark et al, Drug ofthe Future, 1996,21 (5), 507-520).

Numerosas patentes e pedidos de patentes referem-se acompostos agonistas e/ou antagonistas que possuem essa estrutura,particularmente EP 197.840, EP 494.010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062WO 95/11894, US 5.486.526, WO93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP680.960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126.

Na literatura, Plazzi et al, Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881, Clitherowet al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6 (7), 833-838 (1996), Wolin et al, Bioorg. & Med.Chem. Lett.; 8,2157 (1998) podem também ser mencionados neste particular.

Esses derivados de imidazol, entretanto, podem exibirdesvantagens tais como baixa penetração na barreira entre o sangue e océrebro, interação com proteínas citocromo P-450 e/ou outras toxicidadeshepáticas e oculares.

Compostos neuroativos conhecidos não de imidazol tais comobetaistina (J-M. Arrang et al, Eur. J. Pharmacol. 1985,111: 72-84), fenciclidina (J-M.Arrang et al, Eur. J. Pharmacol. 1988, 157: 31-35), dimaprit (J-C Schwartz et al,Agents Actions 1990, 30: 13-23), clozapine (M. Kathmann et al,Psychophamiacology 1994, 116: 464-468) esesquiterpenos (M. Takigawa et al, JP06.345.642 (vinte de dezembro de 1994)), sugerimos exibir antagonismo dereceptor de H3, mas todos estes compostos possuem apenas potência muito baixa.

Estes compostos eram conhecidos anteriormente como agenteterapêutico antes da descoberta e da caracterização do receptor de H3histamina, particularmente como agentes neuroativos, por exemplo, comoagente neuroléptico (clozapina) ou psicotomimético (fenciclidina).

Quando testados no receptor de H3, estes compostosdemonstraram potência muito mais baixa que os compostos que contêmimidazol descritos nos pedidos de patente mencionados acima.

Ao contrário das tentativas anteriores, os inventores conseguiramdesenvolver potentes Iigantes receptores de H3 que não contêm anel deimidazol, o que reduziu as desvantagens mencionadas acima. Estescompostos, sua preparação e suas aplicações terapêuticas foram descritos nodocumento WO 00/06254.A participação dé histamina, particularmente ao agir por meio doseu receptor de H3 (H3R), na etiologia ou sintomatologia de PD, OSA1 DLB ouVD1 nunca foi relatada anteriormente.

PD é principalmente associado à degeneração de neurôniosdopaminérgicos no trato nigrostriatal do qual derivam-se os impedimentosmotores e disfunções neuropsiquiátricas características da doença. Emboraalgumas outras classes de neurônios aminérgicos possam ser afetadas nocérebro parkinsoniano, estudos imunohistoquímicos e neuroquímicos postmortem demonstraram que neurônios histaminérgicos são completamentepoupados do processo de degeneração (Garbarg et al, Lancet 1983, 1, 74;Nakamura et al, Neurology, 1996, 4, 1693). Além disso, em modelo de rato"parkinsoniano", no qual neurônios dopaminérgicos nigrostriatais haviam sidopreviamente destruídos por meio da administração unilateral da neurotoxina 6-hidroxidopamina, o efeito da droga antiparkinsoniàna Ievodopa sobre ocomportamento de mudança de direção, reflexo da atividade antiparkinsoniana,não foi modificado pela coadministração de tioperamida, protótipo de agonistainverso/antagonista de H3R (Huotary et al, Parkinsonism Relat. Disord., 2000,6, 159). Esta ausência de efeito não pode ser atribuída à ausência de locaisH3R no complexo nigrostriatal no qual, pelo contrário, são abundantes (Pillot etal, Neuroscience 2002, 114, 176) ou desaparecimento de locais H3R comoresultado do processo de degeneração neuronal, pois a quantidade desteslocais é, ao contrário, elevada no mesmo modelo animal (Ryu et al, Neurosci.Letters, 1994, 178, 19). Tomadas em conjunto, estas descobertas sugeriram afalta de interesse terapêutico desta classe de drogas na administração de PD.

Além dos principais sinais de PD no início e controle demovimentos que constituem o núcleo da doença, tornou-se evidente durante asúltimas décadas que grande proporção (até 74 a 81%) de pacientes com PDexibe disfunções do sono e insônia (Garcia-Borreguero et al, Sleep Med. Rev.,2003, 7, 115). Estas incluem disfunções de início e manutenção do sono,fragmentação do sono, parasonias (incluindo alucinações noturnas), disfunçãode respiração no sono e excessivo sono diurno (incluindo narcolepsia ou"ataques de sono", ou seja, cair no sono de forma inadequada e não pretendidadurante a atividade diária). Não está totalmente claro se este grupo dedisfunções está puramente relacionado com o próprio PD ou se há tambémalguma participação do tratamento por agonistas dopaminérgicos diretos ouindiretos. O tratamento desta classe de disfunções, que podem todas resultarde perda do ritmo circádio, é pouco eficiente; tentou-se, por exemplo,tratamento com modafinil de sono diurno excessivo, com sucesso limitado, e aindicação para esta droga estimulante de mecanismo de ação essencialmentedesconhecido não foi reconhecida por autoridades de saúde.

Demência com corpos de Lewy (DLB) resulta do acúmulo dessescorpos no córtex (embora seu acúmulo no complexo nigrostriatal seja observadoem PD, doença degenerativa relacionada). Ela é caracterizada por impedimentocognitivo, distúrbios de atenção, alucinações, depressão e disfunções do sono.

Demência vascular, a segunda causa mais freqüente de demênciadepois do mal de Alzheimer, é caracterizada por perda aguda de memória,orientação e funções executivas e está freqüentemente associada a lesõescerebrovascularés que podem ser demonstradas em pacientes que sofirem dehipertensão, diabete, hiperlipidemia e apnéia do sono por vários anos.

Descrição Resumida da Invenção

Os inventores agora demonstraram, inesperadamente, queantagonistas e agonistas inversos de H3R podem melhorar notadamentealguns sintomas principais destas doenças.

Antagonistas receptores de H3 histamina alquilamina:

Compostos cuja estrutura não contém porção de imidazol, úteiscomo Iigantes receptores de H3 histamina, são descritos no presente.Estes compostos possuem a fórmula geral (A):

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que:

W é um resíduo que proporciona atividade antagonista e/ouagonista em receptores de H3 histamina quando ligados a um anel de imidazolna posição 4 (5);

R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes e representamindependentemente:

- uma afquila inferior ou cicloalquila;

ou estão em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados,

- um anel que contém nitrogênio saturado:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que m varia de 2 a 8; ou

- anel que contém nitrogênio insaturado não-aromático:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que ρ e q variam de 0 a 3, independentemente, e r varia de 0a 4, desde que peq não sejam simultaneamente 0e2<p + q + r^8;

Ra_d são independentemente um átomo de hidrogênio ou grupoalquila inferior, cicloalquila ou carboalcóxi; ou

- um grupo morfolino; ou

- um grupo piperazino N-substituído:

<formula>formula see original document page 6</formula>em que R é um grupo alquila inferior, cicloalquila, carboalcóxi,arila, arilalquila, alcanoíla ou aroíla.

Também são descritos sais de adição formados pelos compostoscom ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamenteaceitáveis compreendem o sal não tóxico de ácidos orgânicos ou inorgânicos.Exemplos desses sais incluem o cloridrato, bromidrato ou maleato dehidrogênio ou oxalato de hidrogênio.

O presente pedido também descreve os hidratos dos compostos,os sais hidratados destes compostos e as estruturas cristalinas polimórficas.

Quando os compostos puderem existir em uma dentre umasérie de formas isoméricas de acordo com a quantidade de centrosassimétricos na molécula, a presente invenção refere-se a todos osisômeros óticos e suas modificações racêmicas e os diastereoisômeroscorrespondentes. A separação dos diaestereoisômeros e/ou dos isômerosóticos pode ser conduzida de acordo com métodos intrinsecamenteconhecidos.

O presente pedido também descreve todas as formastautoméricas possíveis dos compostos, ocorram estes tautômeros em formaisolada ou na forma de misturas.

Descrição Detalhada da Invenção

Os termos "Alquila inferior" ou "cicloalquila" destina-se a indicargrupo alquila linear ou ramificado que contém de um a seis átomos de carbonoou carbociclo saturado que contém de três a seis átomos de carbono.

Exemplos típicos de alquila inferior são grupos metila, etila,propila, isopropila e butila.

Grupo preferido de compostos compreende aqueles em que R1e R2 representam independentemente grupo alquila inferior, especialmentegrupo etila.Os compostos preferidos são os da fórmula (A) em que R1 e R2,tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formamanel que contém nitrogênio saturado:

<formula>formula see original document page 8</formula>

especialmente em que m é 4, 5 ou 6, opcionalmente substituídocom grupo alquila (Ra)1 preferencialmente grupo metila.

Os grupos Ra e Rb são idênticos Ou diferentes para cada porção(CRaRb).

Porções piperidila e pirrolidinila são especialmente preferidas.

Outro grupo preferido de compostos compreende compostos (A)nos quais R1 e R21 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualsão ligados, formam anel que contém nitrogênio insaturado não aromático:

<formula>formula see original document page 8</formula>

especialmente em que p, q e r são independentemente 1 ou 2.

Neste grupo, compostos de maior preferência são aqueles emque ρ é 2 e q e r são 1 cada um.

Subclasse neste grupo compreende compostos em que Ra_d sãoum átomo de hidrogênio cada um.

Quando NR1R2 é anel que contém nitrogênio (i) ou (ii) conformedefinido acima, este último é preferencialmente substituído com um ou doisgrupos alquila inferiores, especialmente grupo metila.

A posição para substituição é preferencialmente selecionada deacordo com a ordem a seguir:

<formula>formula see original document page 8</formula>Neste grupo, para anel que contém nitrogênio que possui apenasum substituinte, este último encontra-se preferencialmente em posição metacom relação ao átomo de nitrogênio.

Para anel que contém nitrogênio e possui dois substituintes,prefere-se substituição meta-meta, especialmente quando esses doissubstituintes estiverem em relação trans.

Porção piperidila ou pirrolidinila substituída em posição meta ou meta-meta, especialmente com grupo metila, gera compostos particularmente preferidos.

Quando NR1R2 representar grupo piperazino N-substituído, Rpode ser alquila inferior, tal como metila.

Exemplos típicos de grupo R que é porção arila ou arilalquila sãofenila e benzila.

R pode também ser grupo alcanoíla ou aroíla, tal como acetila oubenzoíla.

Em todos os grupos possíveis para R, a porção alquila designacadeia linear ou ramificada que contém de um a seis átomos de carbono.

O grupo cicloalquila designa carbociclo saturado que contém detrês a sete átomos de carbono.

Quando R representa grupo arila ou arilalquila, a porção arila éespecialmente grupo fenila opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados a partir de átomos de halogênio, convenientementeselecionados a partir de flúor, cloro e bromo ou grupo alquila inferior oucicloalquila, trifluorometila, arila, alcóxi, arilóxi, nitro, formila, alcanoíla, aroíla,arilalcanoíla, amino, carboxamido, ciano, alquiloximino, ariloximino, a-hidroxialquila, alquenila, alquinila, sulfamido, sulfamoíla, carboxamida,carboalcóxi, arilalquila ou oxima.

R pode também ser benzoíla opcionalmente substituído, em que osubstituinte é conforme definido acima com referência ao grupo fenila.Exemplo típico de -NR R que representa grupo piperazino N-substituído é N-acetilpiperazino.

Segundo um aspecto, os compostos possuem a fórmula geral (I) aseguir:

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que:

CnH2n é cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada emque η varia de 2 a 8;

X é átomo de oxigênio ou enxofre;

n3 é número inteiro de 0 a 5; e

cada R3 representa independentemente:

átomo de halogênio;

grupo alquila inferior ou cicloalquila, trifluorometila, arila, alcóxi,α-alquiloxialquila, arilóxi, nitro, formila, alcanoíla, aroíla, arilalcanoíla, amino,carboxamido, ciano, alquiloximino, alquilalcoximino, ariloximino, a-hidroxialquila,alquenila, alquinila, sulfamido, sulfamoíla, sulfonamido, carboxamida,carbonilcicloalquila, alquilcarbonilalquila, carboalcóxi, arilalquila ou oxima; ou

tomado em conjunto com os átomos de carbono do anelfenila ao qual é fundido, anel saturado ou insaturado com cinco ou seismembros ou anel de benzeno.

- R1 e R2 são conforme definido acima na fórmula (A).

Grupo preferido de compostos é o grupo composto de compostosda fórmula (I) em que X é átomo de oxigênio.

Outro grupo preferido de compostos compreende compostos (I)1 em que -CnH2n- é cadeia linear -(CH2)n- em que η é conforme definidoanteriormente.Os compostos preferidos são também aqueles em que η varia de3 a 5 e em que η é, de maior preferência, 3.

Subclasse de compostos de acordo com a presente invençãocompreende os compostos da fórmula (I) em que n3 é zero, ou seja, os quecontêm porção fenila não-substituída.

Outro grupo de compostos é composto de compostos quecontêm um ou mais substituintes R3 que podem ser idênticos ou diferentes.

Neste grupo, os compostos que contêm porção fenila mono ou di-substituída (n3 = 1 ou 2) são preferidos e os mono-substituídos com umgrupo R3 conforme definido acima na posição para são particularmentepreferidos.

Dentre estes compostos (em que n3 é 1), R3 é preferencialmenteátomo de halogênio ou grupo ciano, nitro, alcanoíla, alquiloxiimino ou a-hidroxialquila.

Compostos de preferência ainda maior são aqueles em que R3 éCN, NO2, COCH3, COC2H5, H3C-C=N-OH1 H3C-CH-OH e cicloalquil-CO, comociclopropil-CO.

R3 que é átomo de halogênio pode ser convenientementeselecionado a partir de flúor, cloro e bromo.

R3 que é grupo arila pode ser especialmente grupo fenila.

Nos outros substituintes R3, a porção arila é convenientementeporção fenila.

R3 que é grupo arilóxi pode ser especialmente grupo fenóxi.

Segundo a presente invenção, alcanoíla destina-se a indicargrupo que contém porção alquila conforme definido acima.

Exemplos típicos em que R3 é grupo alcanoíla, aroíla ouarilalcanoíla são grupos acetila, butirila e propionila, grupo benzoíla ou grupofenilacetila.Exemplos típicos em que R3 forma, junto com os átomos decarbono do anel fenila ao qual é fundido, anel saturado gera 5,6,7,8-tetraidronaftilá ou que forma anel de benzeno gera porção naftila.

Segundo a presente invenção, grupo alquenila ou alquinila podeconvenientemente conter de um a oito átomos de carbono, particularmente deum a seis átomos de carbono e, preferencialmente, de um a quatro átomos decarbono.

Em grupos carboalcóxi, carboxiamido, carbonilcicloalquila,alquilcarbonilalquila ou carboxamida, a cadeia de hidrocarbonetos é saturada,linear ou ramificada e contém porção alquila conforme definido acima.

Em grupo alcóxi, alquilalcoximino, alquiloximino, a-alquiloxialquila,arilalquila ou α-hidroxialquila, a porção alquila também é conforme definidoanteriormente.

Os compostos particularmente preferidos são:

1-(5-fenoxipentil)-piperidina;

1-(5-fenoxipentil)-pirrolidina;

N-metil-N-(5-fenoxipentil)-etilamina;

1-(5-fenoxipentil)-morfolina;

N-(5-fenoxipentil)-hexametilenoimina;

N-etil-N-(5-fenoxipentil)-propilamina;

1-(5-fenoxipentil)-2-metil-piperidina;

1 -(5-fenoxipentil)-4-propil-piperidina;

1 -(5-fenoxipentil)-4-metil-piperidina;

1 -(5-fenoxipentil)-3-metil-piperidina;

1-acetil-4-(5-fenoxipentil)-piperazina;

1 -(5-fenoxipentil)-3,5-trans-dimetil-piperidina;

1-(5-fenoxipentil)-3,5-cis-dimetil-piperidina;

1 -(5-fenoxipentil)-2,6-cis-dimetil-piperidina;4-carboetóxi-1-(5-fenoxipentiI)-píperidÍna;

3-carboetóxi-1-(5-fenoxipenti[)-piperidina;

1-[3-(4-ciclopropHcarbonílfenóxi)propil]-piperidína;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-2-R-metilpropil]piperidina;

1-[3-(4-cianofenóxi)propíl]-4-metilpíperidina;

1-[3-(4-cíanofenóxí)propil]-3-meti!pipendina;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-2-S-metilpropil]piperidina;

1-{3-[4-(3-oxobutíl)fenóxi]propil}piperidina;

1-[3-(4-ciano-3-fluorofenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-nitrofenóxi)propij]-3-metilpiperidina;

1-[3-(4-òianofenóxi)propÍI]-2-metilpiperidina;

1-[3-(4-nitrofenóxí)propil]-2-metilpíperidína;

1-[3-(4-nÍtrofenóxi)propil3-4-metilpiperidina;

1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2,6-dimetilpiperidína;

1-[3-(4-propionilfenóxi)propilj-3-metilpipendina;

1 -[3-(4-ciclobutilcarbonilfenóxi)propil]piperídína;

1-t3-(4-ciclopentilcarbonilfenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-cis-2-metil-5-etílpíperidína;

1-[3-(4-cianofenóxi)propiI]-trans-2-metii-5-etilpiperidina;

1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-cis-3,5-dimetilpjpertdina;

1-[3-(4-propionÍÍfenóxi)propil]-4-metiIpiperídina;

1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina;

1-{3-[4-(1-hidroxipropil)fenóxi]propil}-3-metilpíperidina;

1-{3-[4-(1-hídroxipropil)fenóxí]propil}-4-metrlpiperidina;

1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metiípiperidina;

1-[3-(4-propionilfenóxi)prop»l]-4-metilpiperidÍna metoxima;

1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-trans-3,5-dimetilpiperidina;

1-[3-(4-ciclopropil carboníl fenóx0propil]-trans-3,5-dimetiIpiperidina;1-[3-(4-ciclopropil carbonil fenóxi)propil]-cis-3,5-dimetiIpiperidina;

1 -[3-(4-carbometoxifenóxí)propil]piperidina;

1-[3-(4-propenilfenóxi)propil]-2-metíIpiperidina;

1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina;

1 -{3-[4-(1 -etoxipropil)fenóxiJpropil}-2-metilpiperidina;

1-[3-(4-propíonilfenóxi)propil]-4-metilpiperidina;

1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperídina;

1 -[3-(4-nitrofenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-N,N-dimetilsulfonamidofenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-isopropilfenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-sec-butilfenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-propilfenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-etilfenóxi)propil]piperidina;

1-(5-fenoxipentil)-1,2,3,6-tetraidropiridina;

1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-clorofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-metoxifenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-metilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(2-naftilóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(1-naftilóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(3-clorofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-fenilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-{5-[2-(5,6,7,8-tetraidronaftil)-óxi]-pentil}-pirrolidina;

1-[5-(3-fenilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-(5-fenoxipentíl)-2,5-di-hidropirroI;

1-{5-[1-(5,6,7,8-tetraidronaftil)-óxi]-pentil}-pirrolidina;

1-(4-fenoxibutil)-pirrolidina;141-(6-fenoxihexíI)-pirrolidina;

1-(5-feníltiopentil)-pirrolidina;

1 -(4-feniltiobutil)-pirrolidina;

1 -(3-fenoxipropil)-pirrolidina;

1-[5-(3-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1 -[5-(4-fluorofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-3-metil-piperidina;

1-[5-(4-acetilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-aminofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(3-cianofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

N-[3-(4-nitrofenóxi)-propil]-dietilamina;

N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dietilamina;

1-[5-(4-benzoilfenóxi)-pentil]-pirrolídina;

1-{5-[4-(fenilacetil)-fenóxi]-pentil}-pirrolidína;

N-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-dietilamina;

1-[5-(4-acetamidofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-fenoxifenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-N-benzamidofenóxi)-pentíl]-pirrolidina;

1 -{5-[4-(1 -hidroxietil)-fenóxi]-pentil}-pirrolídina;

1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dietilamina;

1-[5-(4-cianofenóxi)-peritil]-piperidina;

N-[5-(4-cianofenóxi)-pèntil]-dimetilamina;

N-[2-(4-cianofenóxi)-etil]-dietilamina;

N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dimetilamina;

N-[4-(4-cianofenóxi)-butil]-dietilamina;

N-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dipropilamina;

1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-pirrolidina;

1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-piperidina;N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-hexametilenoimína;

N-[6-(4-cianofenóxi)-hexil]-dietilamina;

N-[3-(4-cianofenóxi)-propilJ-dipropilamina;

N-3-[4-(1-hidroxietil)-fenóxi]-propil-díetiIamina;

4-(3-dietilaminopropóxi)-acetofenona oxima;

1 -[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-piperidina;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3-metil-piperidina;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3,5-trans-dimetil-piperidina;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-4-metil-piperidina;

1 -[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-piperidina;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3,5-cis-dimetil-piperidina;

1-[3-(4-formilfenóxi)-propil]-piperidina;

1-[3-(4-isobutirilfenóxi)-propil]-piperidina;

N-[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-dietilamina;

1 -[3-(4-butirilfenóxi)-propil]-piperidina;

1 -[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-1,2,3,6-tetraidropirídina.compostos de maior preferência são:

1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dietilamina;

N-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-dietilamina;

1 -{5-[4-(1 -hidroxietil)-fenóxi]-pentil}-pirrolidina;

N-[4-(4-cianofenóxi)-butil]-dietilamina;

1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-piperidina;

N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-hexametilenoimina;

N-3-[4-(1-hidroxietil)-fenóxi]-propil-dietilamina;

4-(3-dietilaminopropóxi)-acetofenona-oxima;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3-metil-piperidina;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-4-metil-piperidina;1-[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-piperidina.

Compostos da fórmula (I) em que:

-NR1R2 é grupo pirrolidinila, CnHkn é cadeia linear -(CH2)n- eΠ3 é zero, em que X é átomo de oxigênio em que η varia de 3 a 5 ou X é átomode enxofre em que η é 4 ou 5;

-NR1R2 é grupo piperidinila, CnHan é cadeia linear -(Chk)n- eX é átomo de oxigênio em que n3 é zero e η é 2, 5 ou 8 ou em que n3 é 1 emque R3 é 4-CN e η é 5;

-NR1R2 é grupo dietilamina, X é átomo de oxigênio, CnH2n écadeia linear -(CH2)n- e n3 é 1, em que R3 é 4-N02 ou 4-COCH3 em que η é 3ou R3 é 4-CN, em que η é 2 a 4;

-NR1R2 é grupo dimetilamina, X é átomo de oxigênio, CnH2né cadeia linear -(CH2)n- e n3 é 1, em que R3 é 4-CN em que η é 3;são conhecidos na técnica.

De acordo com segundo aspecto, são descritos no presentecompostos não de imidazol análogos aos compostos descritos nos documentosWO 96/29315 e WO 93/14070.

Desta forma, primeira subclasse dos compostos (A) é definidapelos compostos que possuem a fórmula geral (IIa) e (IIb) a seguir:

<formula>formula see original document page 17</formula>

ou

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que:

R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmulageral (A);

a cadeia Au representa cadeia de hidrocarboneto linear ouramificada, saturada ou insaturada, que contém de um a seis átomos decarbono, em que é possível que a cadeia de hidrocarboneto saturada sejainterrompida por heteroátomo tal como átomo de enxofre;

Xh representa átomo de oxigênio ou enxofre, -NH-, -NHCO-, -N(alquil)CO-, -NHCONH-, -NH-CS-NH-, -NHCS-, -O-CO-, -CO-O-, -OCONH-,-OCON(alquila)-, -OCON(alceno), -OCONH-CO-, -CONH-, -CON(alquila)-, -SO--CO-, -CHOH-, -N(alquila saturado ou insaturado), -S-C(=NY")-NH-Y,,1 com Ynidênticos ou diferentes, conforme definido anteriormente, ou -NRii-C(=NRnn)-NR'h-, em que R» e R'h indicam átomo de hidrogênio ou radical alquila inferior eR"u indica átomo de hidrogênio ou outro grupo eletronegativo poderoso, talcomo grupo ciano ou COYi", em que Y111 indica grupo alcóxi;

a cadeia B" representa grupo arila, arilalquila ouarilalcanoíla, cadeia alquileno linear -(CH2)nir, em que η é número inteiro quepode variar de 1 a 5 ou cadeia alquileno ramificada que contém de dois a oitoátomos de carbono, em que a cadeia alquileno é opcionalmente interrompidapor um ou uma série de átomos de oxigênio ou enxofre, ou grupo -(CH2)nIi-O-ou -(CH2)nIi-S- em que nu é número inteiro igual a 1 ou 2;

Y" representa grupo alquila linear ou ramificado quecontém de um a oito átomos de carbono; cicloalquila que contém de três a seisátomos de carbono; grupo bicicloalquila; grupo cicloalquenila; grupo arila talcomo grupo fenila opcionalmente substituído; radical heterocíclico de cinco ouseis membros que contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir deátomos de nitrogênio ou enxofre, em que o mencionado radical heterocíclico éopcionalmente substituído; ou também radical bicíclico resultante da fusão deanel de benzeno a heterociclo, conforme definido acima.

A cadeia A pode ser cadeia de alquileno linear -(CH2)nIi- em que n»representa número inteiro de um a seis átomos de carbono, preferencialmente deum a quatro átomos de carbono, ou cadeia de alquileno ramificada,preferencialmente cadeia substituída por um ou mais radicais metila ou etila.A cadeia An pode também ser cadeia de alquileno insaturadalinear ou ramificada e pode ser, por exemplo, o grupo alila.

Quando Ym representa grupo cicloalquila, este último pode ser, porexemplo, grupo ciclopentila, ciclohexila ou bicicloalquila.

Quando Yn representa grupo fenila substituído, o grupo fenilapode ser mono ou polissubstituído, tal como por halogênio, alquila inferior,tal como CH3, por CF3, CN, COCH3, COOR11I ou ORni, em que R111representa alquila inferior, tal como COOCH3, o grupo NO2 ou o grupoNRM2R"3, em que Rn2 e Rll3 representam átomo de hidrogênio e/ou radicalalquila inferior ("alquila inferior" indica radical alquila que contém nomáximo seis átomos de carbono).

Quando Y" representa radicai heterocíclico, este último pode ser,por exemplo, radical piridila, radical N-óxido de piridila ou radical pirazinila,opcionalmente mono ou polissubstituído por NO2, CF3, CH3, NH2, halogênio talcomo Cl, o grupo COOCH3 ou também o radical tiazolila.

Quando Y11 representa radical policíclico resultante de porçõesaromáticas ou heteroaromáticas condensadas, o radical pode ser, por exemplo,o radical benzotiazolila, quinolinila, isoquinolinila ou porções relacionadas.

Segunda subclasse dos compostos (A) compreende oscompostos que possuem as fórmulas (IIa) e (IIb) acima, nas quais:

R1R2 são conforme definido com referência à fórmula geral (A);a cadeia An representa grupo alquila não ramificado,ramificado ou insaturado -(CH2)nii em que nu é número inteiro que podevariar de 1 a 8 e, preferencialmente, de 1 a 4; grupo alceno ramificado ounão ramificado que compreende de um a oito átomos de carbono,preferencialmente de um a quatro átomos de carbono; grupo alcinoramificado ou não ramificado que compreende de um a quatro átomos decarbono;- o grupo Xn representa -OCONH-, -OCON(alquila)-, -OCON(alceno)-, -OCO-, -OCSNH-, -CH2-, -O-, -OCH2CO-, -S-, -CO-, -CS-, amina,alquila saturado Ou insaturado;

a cadeia B" representa alquila inferior não ramificado,ramificado ou insaturado que compreende de um a oito átomos de carbono,preferencialmente de um a cinco átomos de carbono; -(CH2)nn(heteroátomo)-,em que o heteroátomo é preferencialmente átomo de enxofre ou oxigênio, e n»é número inteiro que pode variar de 1 a 5, preferencialmente de 1 a 4;

o grupo Yn representa grupo fenila, não substituído, monoou polissubstituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentesselecionados a partir de átomos de halogênio, OCF3, CHO, CF3, S02N(alquil)2tal como SO2N(CH3)2, NO2, S(alquila), S(arila), SCH2(fenila), alcenoramificado ou não ramificado, alcino ramificado ou não ramificadoopcionalmente substituído com radical trialquilsilila, -O(alquila), -O(arila), -CH2CN, cetona, aldeído, sulfona, acetal, álcool, alquila inferior, -CH=CH-CHO, -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-0(alquila) e outros derivados ceto, -CH=NOH, -CH=NO(alquila) e outros derivados de aldeído, -C(alquil)=NH-NH-CONH2, grupo O-fenila ou -OCH2(fenila), -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-0(alquila), heterociclo opcionalmente substituído, heterocicloque compreende heteroátomo de enxofre, cicloalquila, grupo bicíclico epreferencialmente grupo norbornila, anel fenila fundido a heterociclo quecompreende heteroátomo de nitrogênio ou a carbociclo ou heterociclo quepossui função ceto; alquila inferior ramificado ou não ramificado quecompreende de um a oito átomos de carbono; alcino ramificado ou nãoramificado que compreende de um a oito átomos de carbono,preferencialmente de um a cinco átomos de carbono; alquila linear ouramificado mono ou polissubstituído com grupos fenila que não sãosubstituídos ou são mono ou polissubstituídos; fenil alquil cetona em que ogrupo alquila é ramificado, não ramificado ou cíclico; benzofenona substituídaou não-substituída; álcool fenílico substituído ou não substituído, ramificado ounão ramificado ou cíclico; alceno ramificado ou não ramificado; grupo piperidila;grupo fenilcicloalquila; grupo policíclico, particularmente grupo fluorenila, gruponaftila ou poli-hidronaftila ou grupo indanila; grupo fenol; cetona ou derivadoceto; grupo difenila; grupo fenoxifenila; grupo benziloxifenila.

Compreende-se que grupo X11 que representa amina indica aminasecundária ou terciária.

Os grupos alquila, alceno, alcino, ceto, aldeído, cicloalquila, S-alquila, O-alquila, álcool fenílico e fenil-cicloalquila mencionados acima, bemcomo no restante do relatório descritivo e nas reivindicações da presentepatente, compreendem de um a oito átomos de carbono e, preferencialmente,de um a cinco.

De forma similar, compreende-se que derivados ceto indicamqualquer grupo oxima, alquiloxima, hidrazona, acetal, aminal, cetal, tiona,carbazona ou semicarbazona e os análogos tio destes derivados.

De forma similar, por grupos benzofenona e/ou fenila mono oupolissubstituídos, compreende-se que se indica que estes grupos sãosubstituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentesselecionados a partir de átomos de halogênio, OCF3, CHO, CF3,S02N(alquil)2, SO2N(CH3)2, NO2, S(alquila), S(arila), SCH2(fenila), alcenoramificado ou não ramificado, alcino ramificado ou não ramificadoopcionalmente substituído com radical trialquilsilila, -O(alquila), -O(arila), -CH2CN, cetona, aldeído, sulfona, acetal, álcool, alquila inferior, -CH=CH-CHO, -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-0(alquila), outros derivados ceto, -CH=NOH, -CH=NO(alquila) e outros derivados de aldeído, -C(alquil)=NH-NH-CONH2, grupo O-fenila ou -OCH2(fenila), -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-0(alquila), heterociclo opcionalmente substituído.O substituinte ceto é preferencialmente selecionado a partir decetona alifática de cadeia linear ou ramificada, em que é possível que amencionada cadeia compreenda de um a oito átomos de carbono e,opcionalmente, contenha grupo hidroxila, cicloalquil cetona, aril alquil cetona ouaril alquenil cetona, em que o grupo arila é não substituído, mono oupolissubstituído ou heteroaril cetona em que a unidade heteroarila épreferencialmente mònocíclica.

O substituinte acetal consiste preferencialmente de acetal alifáticoque compreende de um a oito átomos de carbono e que contém opcionalmenteradical hidroxila.

Compreende-se que o grupo Y" que representa cetona indica,particularmente, cetona substituída com grupo alquila ou arila, em que épossível que esses grupos sejam substituídos ou não substituídos.

Com relação aos heterociclos, estes compreendem de um atrês heteroátomos, preferencialmente átomos de enxofre, oxigênio ounitrogênio.

O substituinte de heterociclo é preferencialmente selecionado apartir de oxadiazol ou imidazol.

Os compostos (IIa) e (IIb) preferidos são aqueles em que X" éselecionado a partir de -O-, -NH-, -CH2-, -OCONH-, -NHCO- e -NHCONH-. X"representa, de maior preferência, átomo de oxigênio.

Os compostos (IIa) e (IIb) preferidos são aqueles em que Y" éselecionado a partir de grupo alquila linear ou ramificado conforme definidoacima; grupo cicloalquila conforme definido acima, particularmente grupociclopentila ou ciclohexila; grupo fenila não substituído ou mono-substituído, emque o substituinte preferido é átomo de halogênio, particularmente cloro; radicalheterocíclico, particularmente N-óxido de piridila ou radicais pirazinila; radicalbicíclico, tal como radical benzotiazolila.Υ" é preferencialmente grupo fenila pelo menos mono-substituídocom -CHO, cetona, aldeído, -CH=CH-CHO1 -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-O(alquila) e outros derivados ceto, -CH=N-OH, -CH=NO(alquila) e outrosderivados de aldeído, -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-0(alquila).

Y1' representa especialmente grupo fenila pelo menos mono-substituído com substituinte ceto ou substituinte oxima, ou átomo de halogênio.

Ceto-substituinte particularmente preferido é cicloalquilcetona.

Outros compostos preferidos são aqueles em que Y1' representagrupo fenila fundido a carbociclo que possui função ceto.

Ainda outro Yn preferido são fenilalquil cetona, em que o grupoalquila é ramificado ou não ramificado ou cíclico; benzofenona opcionalmentesubstituída, cetona.

Grupo Y11 particularmente preferido são grupo fenila nãosubstituído ou mono-substituído conforme definido acima.

A cadeia A11 é preferencialmente cadeia -(CH2)n"- em que n» varia de 1a 6, preferencialmente de 1 a 4. A cadeia A11 representa especialmente -(CH2)3-.

A cadeia B11 preferida é -(CH2)2- ou -(CH2)3-.

Dentre os compostos (IIa) e (llb), compostos particularmentepreferidas são aqueles em que X11 é átomo de oxigênio, a cadeia A11 representa -(CH2)3- e, para compostos da fórmula (lia), a cadeia B11 também representa -(CH2)3-.

Neste grupo, Yn é preferencialmente grupo arila.

Os grupos preferidos R1 e R2 são conforme definido acima comreferência à fórmula (A).

Exemplos de compostos (IIa) e (IIb) são:

3,3-dimetilbutil 3-piperidinopropil éter;3-fenilpropil 3-piperidinopropil éter;3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter;2-benzotiazol 3-piperidinopropil éter;3-fenilpropil 3-(4-metilpiperidino)propiI éter;3-fenilpropil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino)propil éter;3-fenilpropil 3-(3,5-trans-dimetilpiperidino)propil éter;3-fenilpropil 3-(3-metilpiperidino)propil éter;3-fenilpropil 3-pirrolidinopropil éter;3-(4-clorofenil)propil 3-(4-metilpiperidino)propil éter;3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-cis-dimetil piperidino)propil éter;3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-trans-dimetil piperidino)propil éter;3-fenilpropil 3-(N,N-dietilamino)propil éter;carbamato de N-fenil-3-piperidinopropila;carbamato de N-pentil-3-piperidinopropila;carbamato de (S)-(+)-N-[2-(3,3-dimetil)butil]-3-piperidinopropila;3-ciclopentil-N-(3-(1-pirrolidinil)propil)propanamida;N-ciclohexil-N'-(1-pirrolidinil-3-propil)uréia;2-((2-piperidinoetil)amino)benzotiazol;5-piperidinopentilamina;2-nitro-5-(6-piperidinohexil)piridina;3-nitro-2-(6-piperidinohexilamino)piridina;2-(6-piperidinohexilamino)pirimidina;N-(6-fenil-hexil)piperidina;N-(3-(N,N-dietilamino)propil)-N'-feniluréia;N-ciclohexilmetil-N'-(3-piperidinopropil)guanidina.

Compostos preferidos de acordo com a presente invençãoincluem compostos da fórmula (lia):

<formula>formula see original document page 24</formula>em que:

R1 e R2 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qualsão ligados, anel que contém nitrogênio saturado:

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que m varia de 2 a 8; ou

em que Ra b é independentemente átomo de hidrogênio ou grupoalquila que contém de um a seis átomos de carbono;

a cadeia A" selecionada a partir de grupo alquila nãoramificado -(CH2)nIi- em que n« é 3;

o grupo X" é -O-;

a cadeia Bn é alquila não ramificado que compreende trêsátomos de carbono; e

o grupo Yn representa grupo fenila, não substituído oumono ou poli-substituído com um ou mais substituintes idênticos oudiferentes selecionados a partir de átomos de halogênio, OCF3, CHO, CF3,S02N(alquil)2 tal como SO2N(CH3)2, NO2, S(arila), SCH2(fenila), alceno oualcino ramificado ou não ramificado opcionalmente substituído com radicaltrialquilsilila, -O(alquila), -O(arila), -CH2CN1 cetona, aldeído, sulfona, acetal,álcool, grupo alquila linear ou ramificado que contém de um a seis átomosde carbono, -CH=CH-CHO1 -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-0(alquila), -CH=NOH1 -CH=NO(alquila), -C(alquil)=NH-NH-CONH2, grupo O-fenila ou -OCH2(fenil), -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-0(alquila);

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou saishidratados, ou as estruturas cristalinas polimórficas desses compostos ou seusisômeros óticos, racematos, diaestereoisômeros ou enantiômeros.

Preferencialmente, -NR1R2 é anel que contém nitrogênio saturadoda fórmula:<formula>formula see original document page 26</formula>

em que Ra e m são conforme definido acima. Preferencialmente,Ra é átomo de hidrogênio e m é 4 ou 5.

De maior preferência, -NR1R2 é selecionado a partir do grupo queconsiste de piperidila e pirrolidinila.

Preferencialmente, o anel que contém nitrogênio (i) é um dentremono e dissubstituído; de maior preferência, mono-substituído com grupoalquila, tal como com grupo metila.

Segundo aspecto preferido, o(s) substituinte(s) encontra(m)-se emposição beta com relação ao átomo de nitrogênio.

Preferencialmente, Yn representa grupo fenila pelo menos mono-substituído com átomo de halogênio, substituinte ceto que pode incluir cetonaalifática de cadeia linear ou ramificada que compreende de um a oito átomosde carbono e, opcionalmente, que possui grupo hidroxila, cicloalquilcetona,arilalquilcetona ou arilalquenilcetona, em que o grupo arila é opcionalmentesubstituído, ou heteroaril cetona.

De maior preferência, Yl1 é grupo fenila pelo menos mono-substituído com átomo de halogênio, -CHO, cetona, aldeído, -CH=CH-CHO, -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-0(alquila), -CH=N-OH, -CH=NO(alquila), -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-0(alquila).

Segundo aspecto de maior preferência, os compostos da fórmula(IIa) são selecionados a partir de:

3-fenilpropil-3-piperidinopropil éter;3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinopropil éter;3-fenilpropil 3-(4-metilpiperidino)propil éter;3-fenilpropil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino)propil éter;3-fenílpropil 3-(3,5-trans-dimetilpiperidino)propil éter;3-fenilpropil 3-(3-metilpiperidino)propil éter;3-fenilpropil 3-pirrolidínopropil éter;3-(4-clorofenil)propil 3-(4-metilpiperidino)propil éter;3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-cis-dimetil piperidino)propil éter;3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-trans-dimetil piperidino)propil éter;

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou saishidratados, ou as estruturas cristalinas polimórficas destes compostos ou seusisômeros óticos, racematos, diaestereoisômeros ou enantiômeros.

Segundo aspecto de preferência ainda maior, composto da fórmula(IIa) é selecionado a partir de 3-(4-cforofenil)propil-3-piperidinopropiléter, ou seussais, hidratos ou sais hidratados farmaceuticamente aceitáveis, ou as estruturascristalinas polimórficas deste composto ou seus isômeros óticos, racematos,diaestereoisômeros ou enantiômeros.

Preferencialmente, os compostos encontram-se na forma de salfarmaceuticamente aceitável e o mencionado sal é selecionado a partir dogrupo que consiste de cloridrato, bromidrato, maleato de hidrogênio ou oxalatode hidrogênio. O sal de cloridrato de 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinopropiléteré preferido.

Segundo terceiro aspecto, compostos não de imidazolanálogos aos compostos descritos em EP 197.840 são descritos nopresente.

Desta forma, subclasse de compostos (A) compreende compostosque possuem a fórmula (JII) a seguir:

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que:NR1R2 encontra-se na posição 3 ou na posição 4 sobre a

porção piperidila, em que R1 e R2 são conforme definido com referência àfórmula (A);

R2"' indica grupo alquila linear ou ramificado que contém deum a seis átomos de carbono; grupo piperonila, grupo 3-(1-benzimidazolonil)propila; grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que nm é 0, 1, 2 ou 3, Xl" é ligação simples oualternativamente -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CH=CH- ou —CH—

e R3'" é H, CH3, halogênio, CN, CF3 ou grupo acila -COR4'", emque R4'" é grupo alquila linear ou ramificado que contém de um a seis átomosde carbono, grupo cicloalquila que contém de três a seis átomos de carbono ougrupo fenila que pode conter substituinte CH3 ou F; ou, alternativamente, grupoda fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

ou N-CN e R5"1 indica grupo alquila linear ou ramificado que contém de um aoito átomos de carbono, grupo cicloalquila que contém de três a seis átomos decarbono que podem conter substituinte fenila, grupo (cicloalquila C3-C6) (alquilaC1-C3 linear ou ramificado), grupo fenila que pode conter substituinte CH3,halogênio ou CF3, grupo fenila (alquila C1-C3 linear ou ramificado) ou gruponaftila, adamantila ou p-toluenossulfonila.Os compostos (III) preferidos são aqueles em que R1" representa

<formula>formula see original document page 29</formula>

ZIII e R1115 é conforme definido acima e Z1" é especialmente O1 S ou NH.

O grupo R1115 preferido é grupo cicloalquila (C3-C6).

Os grupos R1 e R2 preferidos são conforme descrito acima nafórmula (A).

É exemplo desse composto (III) N'-ciclohexiItiocarbámoil-N-1,4'-bipiperidina (composto 123).

Segundo quarto aspecto, subclasse de compostos (A) inclui oscompostos que possuem a fórmula (IV) a seguir, análoga a compostosdescritos em EP 494.010:

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que:

R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmulageral (A);

Riv representa átomo de hidrogênio ou grupo C0R3IV, emque R3 representa:

(a) grupo alifático linear ou ramificado que contém de um aonze, particularmente de um a nove átomos de carbono;

(b) sistema de anéis ciclano tal como ciclopropano,fenilciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano,norbornano, adamantano, noradamantano, clorooxonorbornano,cloroetilenodioxinorbomano, bromoetilenodioxinorbornano e o grupo anidridode ácido hidroxicarbó_xi-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxílico;(c) anel de benzeno, não substituído ou substituído na posiçãopara com grupo alifático linear ou ramificado que contém de três a cincoátomos de carbono, bem como com halogênio;

(d) grupo (Ch2WRaiv em que miv é número de 1 a 10 e R417representa sistema de anéis ciclano tais como ciclopropano, ciclobutano,ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, cicloheptano, norbornano,noradamantano, adamantano e 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hepteno; anel debenzeno, não substituído ou mono-substituído com átomo de flúor, átomo decloro, grupo metila ou grupo metóxi; anel de tiofeno enxertado por meio da suaposição de anel 2 ou sua posição de anel 3; grupo éster de ácido carboxílicoCOORsiv, em que Rsiv é sistema de anéis ciclano tais como ciclopropano,ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano ou norbornano; grupo amida de ácidocarboxílico com a estrutura CONHReiv, em que R6,v representa sistema deanéis ciclano tais como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano ounorbornano; grupo amida de ácido carboxílico com a estrutura:

<formula>formula see original document page 30</formula>

representa pirrolidina, piperidina ou 2,6-dimetilmorfolina; ou grupoéter -O-Rriv, em que é possível que R7IV seja anel de benzeno, não substituídoou mono-substituído com átomo de cloro ou flúor ou di-substituído com átomode cloro e com grupo metila;

(e) grupo -CH=CHR8IV, em que R8IV representa sistema deanéis ciclano tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano,norbornano ou norborneno;(f) grupo de amina secundária -NH(CH2)nivR9lv, em que niv énúmero de 1 a 5 e Rgiv constitui sistema de anéis ciclano tais comociclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano ou norbornano, ou anel deberizeno, não substituído, mono-substituído com átomo de flúor ou cloro oucom grupo metóxi ou tri-substituído com grupos metóxi;

Riv também representa grupo hidroxialquenila:

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que prv é número de 2 a 9 e Rioiv representa anel de benzenoou grupo fenóxi; bem como o grupo:

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que niv é número de 1 a 5 e Rgiv possui o significado indicadoacima.

Os compostos (IV) preferidos são aqueles em que Riv representao grupo CORaiv, em que R3,v representa especialmente grupo alifático (a).

Exemplo de composto (IV) é N-heptanoil-1,4-bipiperidina ou 1-(5-ciclohexilpentanoil)-1,4-bipepiridina.

Segundo quinto aspecto, o presente pedido descreve compostosnão de imidazol análogos aos descritos por Plazzi et al (Eur; J. Med. Chem.1995,30,881).

Desta forma, outra subclasse de compostos (A) compreendecompostos que possuem a fórmula (V) a seguir:

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que:

R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A)na reivindicação 1;

qv é 2 a 5;Zv representa NH, O ou S;

Xv representa heterociclo, opcionalmente condensado, quecontém um ou mais heteroátomos como nitrogênio, oxigênio ou enxofre, nãosubstituídos ou substituídos por um ou mais grupos como arila, alquila inferior ehalogênio.

Os compostos preferidos são aqueles em que Xv é heterociclo talcomo:

<formula>formula see original document page 32</formula>

ou

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que Yv representa átomo de hidrogênio, halogênio ou alquilainferior.

Exemplos dos compostos (V) são:

2-((2-piperidinoetil)amino)benzotiazol;

2-(6-piperidinohexilamino)benzotiazol;

4-(6-piperidinohexilamino)quinolina;

2-metil 4-(3-piperidinopropilamino)quinolina;

2-metil 4-(6-piperidinohexilamino)quinolina;

7-cloro-4-(3-piperidinopropilamino)quinolina;

7-cloro-4-(4-piperidinobutilamino)quinolina;

7-cloro-4-(8-piperidinooctilamino)quinolina;

7-cloro-4-(10-píperidinodecilamino)quinolina;

7-cloro-4-(12-piperidinododecilamino)quinolina;7-cloro-4-(4-(3-piperidinopropóxi)fenilamino)quinolina; e

7-cloro-4-(2-(4-(3-iperidinopropóxi)fenil)etilamino)quinolina.De acordo com sexto aspecto, o presente pedido descrevecompostos não de imidazol que são análogos aos descritos no documento WO95/14007.

Desta forma, outra subclasse de compostos (A) inclui oscompostos que possuem a fórmula (VI) a seguir:

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que:

lecionado a partir de -O-CO-NR1Vi-, -O-CO-, -NR1ViCO--NRV, -NR1Vi-CO-, -NR1vl-, -O-, -CO-NR1Vi- -CO-O- e -C(=NR1v,)-NRV;

os grupos R1vi, que podem ser idênticos ou diferentesquando houver dois ou três desses grupos na molécula da fórmula VI, sãoselecionados a partir de hidrogênio e grupos alquila inferior, arila, cicloalquila,heterocíclico e heteociclilalquila, e grupos da fórmula -(CH2)yVi-Gvi1 em que Gvié selecionado a partir de CO2R3Vi, COR3Vi, CONR3V|R4vi, OR3Vi, SR3Vi,NR3ViR4Vi, heteroarila e fenila, que é opcionalmente substituído por halogênio,alcóxi inferior ou polihaloalquila inferior e yvi é número inteiro de 1 a 3;

R2Vi é selecionado a partir de átomos de hidrogênio ehalogênio e grupos alquila, alquenila, alquinila e trifluorometila e grupos dafórmula OR3Vi, SR3Vi e NR3viR4vi;

R3Vi e R4Vi são selecionados independentemente a partir dehidrogênio e grupos alquila inferior e cicloalquila, ou R3Vi e R4V|, junto com oátomo de nitrogênio interveriiente, podem formar anel saturado que contém dequatro a seis átomos de carbono que pode ser substituído com um ou doisgrupos alquila inferiores;o grupo -(CHa)nvi-Avi-R1vi encontra-se na posição 3 ou 4 e ogrupo R2vi encontra-se em qualquér posição livre;

mvi é número inteiro de 1 a 3; e

nvi é 0 ou número inteiro de 1 a 3.

Quando utilizadas no presente, as expressões a seguir possuemos significados fornecidos:

alquila inferior (incluindo as porções alquila de alcóxiinferior): representa cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que contémde um a seis átomos de carbono, preferencialmente de um a quatro;

alquenila inferior (em R2vi): representa radical dehidrocarboneto alifático linear ou ramificado que contém pelo menos uma uniãodupla carbono-carbono (preferencialmente em conjugação com o anel benzenosubstituído pelo grupo R2) e que contém de dois a seis átomos de carbono;

alquinila inferior (em R2vi): representa radical hidrocarbonetoalifático linear ou ramificado que contém pelo menos uma união tripla carbono-carbono (preferencialmente em conjugação com o anel de benzeno substituído pelogrupo R2) e que contém de dois a seis átomos de carbono;

arila: representa grupo carbocíclico que contém de seis aquatorze átomos de carbono e que contém pelo menos um anel benzenóide,em que todos os átomos de carbono aromáticos que podem ser substituídosdisponíveis do grupo carbocíclico destinam-se a ser possíveis pontos deligação, em que o mencionado grupo carbocíclico é opcionalmente substituídocom um a três grupos Yvi, cada qual independentemente selecionado a partirde halo, alquila, hidróxi, alcóxi inferior, fenóxi, amino, alquilamino inferior,dialquilamino inferior e polialoalquila inferior. Os grupos arila preferidos incluem1-naftila, 2-naftila e indanila, especialmente fenila e fenila substituído;

cicloalquila: representa anel carbocíclico saturado quecontém de três a oito átomos de carbono, preferencialmente cinco ou seis;halogênio: representa flúor, cloro, bromo e iodo;heterocíclico: representa, além dos grupos heteroariladefinidos acima, grupos orgânicos cíclicos saturados e insaturados que contêmpelo menos um átomo de O, S e/ou N que interrompe estrutura de anelcarbocíclico que consiste de um anel ou dois anéis fundidos, em que cada anelpossui cinco, seis ou sete membros e pode ou não conter uniões duplas quenão possuam pi elétrons deslocalizados, estrutura de anel esta que contém dedois a oito, preferencialmente de três a seis átomos de carbono; por exemplo, 2ou 3-piperidinila, 2 ou 3-piperazinila, 2 ou 3-morfolinila ou 2 ou 3-tiomorfolinila;

heteroarila: representa grupo orgânico cíclico que contémpelo menos um átomo de O, S e/ou N que interrompe estrutura de anelcarbocíclico e possui quantidade suficiente de pi elétrons deslocalizados parafornecer característica aromática, em que o grupo heterocíclico aromáticocontém de dois a quatorze, preferencialmente quatro ou cinco átomos decarbono, tais como 2, 3 ou 4-piridila, 2 ou 3-furila, 2 ou 3-tienila, 2, 4 ou 5-tiazolila, 2 ou 2, 4 ou 5-pirimidinila, 2-pirazinila ou 3 ou 4-piridazinila etc.; osgrupos heteroarila preferidos são 2, 3 e 4-piridila;

heterociclilalquila: representa grupo heterocíclico definidoacima que substitui grupo alquila; tal como 2-(3-piperidinil)-etila, (2-piperazinil)-metila, 3-(2-morfolinil)-propila, (3-tiomorfolinil)-metila, 2-(4-piridil)-etila, (3-piridil)-metila ou (2-tienil)-metila.

Preferencialmente, Avi é -CH2-NR1Vi- ou especialmente oscompostos preferidos -C(=NH)-NR1vi incluem aqueles em que mvi é 1 ou 2 e nvié O,1 ou 2.

Outros valores preferidos de A incluem -O-CO-NR1Vi-, -O- e -CO-O-. Em todos estes compostos, os grupos R1vi são conforme definido acima e acadeia lateral encontra-se preferencialmente na posição 4. Em compostos dafórmula VI, um grupo R1Vi é preferencialmente selecionado a partir dehidrogênio, 2-feniletila, 4-clorofenilmetila, 4-metoxifenilmetila, 4-trifluorometilfenilmetila e 4-piridilmetila, mas é especialmente 4-clorofenilmetila;qualquer outro grupo R1vi que esteja presente é preferencialmente átomo dehidrogênio ou grupo metila.

Compostos particularmente preferidos são aqueles em que nvi emvi são 1 cada um e Avl representa átomo de oxigênio.

R1vi é preferencialmente arila ou -(CH2)yVi-Gvi em quê Gvi é fenila.

R1 e R2 são preferencialmente selecionados como especificadocom referência à fórmula (A).

Outra subclasse de compostos (A) compreende compostos dafórmula (VI) em que R1 Vi representa grupo arila, especialmente fenilaopcionalmente substituído com substituinte ceto e R2vi, nvi, mvi e Avi possuemo significado acima.

O substituinte ceto é conforme definido acima em Yn comreferência aos compostos (IIa) e (llb).

Os compostos preferidos são aqueles em que nvi e mvi são 1cada um e em que Avi é átomo de oxigênio.

Exemplos de compostos Vl são:

a-(acetilfenóxi)-a'-piperidino p-xilòl;

a-(4-acetilfenóxi)-a'-(1-pirrolidinil)p-xilol;

a-(3-fenilpropóxi)-a'-piperidino p-xilol;

a-(4-acetilfenóxi)-a'-(4-metilpiperidino)p-xilol;

ã-(4-acetilfenóxi)-a'-(3,5-c/'s-dimetilpiperidino)p-xilol;

a-(4-acetilfenóxi)-a'-(3,5-fra/7s-dimetilpiperidino)p-xilol;

a-(4-àcetilfenóxi)-a'-(2-metilpirrolidino)p-xilol;

a-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)-a'-piperidino p-xilol;

a-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)-a'-(4-metilpiperidino)p-xilol;

a-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)-a'-pirrolidino p-xilol;N-(4-clorobenzil)-2-(4-piperidino metil) fenil etanamidina.Segundo sétimo aspecto, é descrita no presente outra subclassede compostos (A) que incluí compostos não de imidazol que possuem afórmula (VII) a seguir e são análogos a compostos descritos em Clitherow et al{Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6 (7), 833,1996):

<formula>formula see original document page 37</formula>

em que:

R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A);Xvll1 Yvl1 e Zvn são idênticos ou diferentes e representam O,

Nou S:

nVn está variando de 1 a 3; emvii é 1 ou 2.

nvii é preferencialmente 2 ou 3, especialmente 2, e mvi épreferencialmente 1.

Os compostos preferidos são aqueles em que Xvn é O e Yv" e Zvnsão N cada um para representar grupo 1,2,4-oxadiazolila.

Composto ilustrativo é fornecido no Exemplo 130.

Conforme oitavo aspecto, o presente pedido descreve outrasubclasse de compostos (A) que inclui os compostos não de imidazol quepossuem a fórmula (VIII) a seguir, que são análogos aos descritos nodocumento WO 95/06037:

<formula>formula see original document page 37</formula>em que R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula(A) e em que:

Avm é:

1. grupo da fórmula (CH2)mVin, ém que mvm = 0 a 9; ou

2. grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 38</formula>

em que R5Vin representa hidrogênio, (Ci-C3) alquil-, aril (Ci-C3)alquil-, aril-, em que arila pode ser opcionalmente substituído, hidroxil-, (C1-C3)alcóxi-, halogênio, amino-, ciano- ou nitro; e R6vm representa hidrogênio, (CrC3) alquil-, aril(Ci-C3) alquil- ou aril-, em que arila pode ser opcionalmentesubstituído; ou

3. grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 38</formula>

em que R5vih e R6vm são conforme definido acima; ou

4. grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 38</formula>

se Bvni for grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 38</formula>

de tal forma que Avin e Bviu juntos formem grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 39</formula>

em que R6VIII é conforme definido acima; ou

5. grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que R6VIII é conforme definido acima; ou

6. grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 39</formula>

se BVIII for grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 39</formula>

dê tal forma que Avin e Bvi" juntos formem grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que R6vm é conforme definido acima; ou

7. grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que xVm + yviii = mVui - 1;

BVIII é:'

1. grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 39</formula>em que R5Vm é conforme definido acima; ou

2. grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 40</formula>

se A for grupo de uma das fórmulas:

<formula>formula see original document page 40</formula>

de tal forma que AeB juntos formem grupo de uma das fórmulas:

<formula>formula see original document page 40</formula>

em que R viu é conforme definido acima; ou

3. grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 40</formula>

se XVIII for grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 40</formula>

de tal forma que Bv"1 e Xv"1 juntos formem grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 41</formula>

em que ρνιιι = 1 a 3; ou

XVIH 6:

1. grupo da fórmula (CH2)nViii em que ηνιιι = 2 a 4; ou

2. grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 41</formula>

se BVIII for grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 41</formula>

de tal forma que Xvm e BvillJuntos formem grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que pVIII = 1 a 3; ou

3. dois hidrogênios (um sobre o carbono e um sobre onitrogênio); ou

4. um hidrogênio sobre o átomo de carbono e um grupo R7vmsobre o átomo de nitrogênio;

em que R7vih representa hidrogênio, (C1-C10) alquil-, aril (CrC10)alquil- ou arila, em que arila pode ser opcionalmente substituído;

Yv"1 é grupo da fórmula (CH2)kvin, m que kvin = 0 a 2;

R4viii representa hidrogênio, (C1-C10) alquil-, (Ci-C3) alquil-sulfonamida, aril (C1-C10) alquil-, arila, em que arila pode ser opcionalmentesubstituído;

ou grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 42</formula>

ou grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 42</formula>

em que Xv"' representa O, S ou NH;

R7Viii é conforme definido acima;

R8Viii representa (C1-C10) alquil-, aril(Ci-Ci0) alquil- ou arila;

em que arila pode ser opcionalmente substituído e em que arila éfenila, fenila substituído, naftila, naftila substituído, piridila.

Tanto compostos lineares quanto estruturados em anéis sãoenglobados.

Os compostos lineares possuem, por exemplo uma das fórmulas:

<formula>formula see original document page 42</formula>

Os grupos R1 e R2 preferidos são conforme definido comreferência à fórmula (A).

Composto (VIII) é descrito nos Exemplos 132 e 169.

Segundo nono aspecto, o presente pedido descreve subclasse decompostos (A) que consiste de compostos que possuem a fórmula (IX) aseguir, que são análogos aos descritos no documento WO 97/29092:em que:

R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A);R1K é hidrocarbila C4 a C20 (em que um ou mais átomos dehidrogênio podem ser substituídos por haiogênio e até quatro átomos decarbono (especialmente de zero a três átomos de carbono) podem sersubstituídos por átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, desde que R\x nãocontenha grupo -O-O);

R2ix, idênticos ou diferentes, são H ou hidrocarbila Ci a C15(em que um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos porhaiogênio e até três átomos de carbono podem ser substituídos por átomos deoxigênio, nitrogênio ou enxofre, desde que R2X não contenha grupo -O-O-);

mix é de 1 a 15 (preferencialmente de 1 a 10, de maiorpreferência de 3 a 10, tal como de 4 a 9);

cada grupo Xix é independentemente:

<formula>formula see original document page 43</formula>

ou um grupo Xix é -N(R4Ix)-, -O- ou -S- (desde que este grupo Xixnão seja adjacente ao grupo -NR2x-) e os grupos Xix restantes sãoindependentemente:

<formula>formula see original document page 43</formula>

em que R3k é H, alquila Ci a C6, alquenila C2 a C6, -CO2R5Ix, -COM(R5Ix)2, -CR5Ix2OR6Ix ou -OR5x (em que R5x e R6k são H ou alquila Ci aC3) e R4Ix é H ou alquila C1 a C6.

O termo "hidrocarbila", da forma utilizada no presente, designagrupos monovalentes que consistem de carbono e hidrogênio. Gruposhidrocarbila incluem, portanto, grupos alquila, alquenila e alquinila (em formasde cadeia linear e ramificada), grupos cicloalquila (incluindo policicloalquila),cicloalquenila e arila, bem como suas combinações, tais como gruposalquilarila, alquenilarila, alquinilarila, cicloalquilarila e cicloalquenilarila.

Grupo "carbocíclico", da forma em que o termo é utilizado nopresente, compreende uma ou mais cadeias ou anéis fechados, que consistemtotalmente de átomos de carbono. São incluídos nesses grupos os gruposalicíclicos (tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila eadamantila), grupos que contêm porções alquila e cicloalquila (tais comoadamantanometila) e grupos aromáticos (tais como fenila, naftila, indanila,fluorenila, (1,2,3,4)-tetraidronaftila, indenila e isoindenila).

O termo "arila" é utilizado no presente para indicar gruposcarbocíclicos aromáticos, incluindo os mencionados acima.

Ao fazer-se referência no presente a grupo carbocíclicosubstituído (tal como fenila substituído) ou grupo heterocíclíco substituído,os substituintes encontram-se preferencialmente em número de um a três esão selecionados a partir de alquila Ci a C6, alcóxi Cva Ce, alquiltio Ci aΟβ, carbóxi, carboalcóxi Ci a Ce, nitro, trialometila, hidróxi, amino,alquilamino Ci a Ce, di(alquila Ci a Ce)amino, arila, alquilarila Ci a C6, halo,sulfamoíla e ciano.

O termo "halogênio", da forma utilizada no presente, indicaqualquer dentre flúor, cloro, bromo e iodo.

Preferencialmente, R2w é selecionado a partir de H, alquila Ci aC6, cicloalquila Ci a C6, hidroxialquila Ci a C6, alquil hidroxialquila Ct a C6, arilalquila Ci a C6 e aril alquila Ci a C6 substituído. R*x pode ser, por exemplo, Hou alquila Ci a C3.

Em certas realizações, -X,xmix- é grupo alquileno Ci a C8, tal comogrupo butileno.Incluem-se na definição de R1ix grupos que contêm arila (taiscomo fenila, fenila substituído, naftila e naftila substituído) e grupos(cicloalquil)alquila (tais como ciclohexilpropila e adamantilpropila).

Preferencialmente, R1 ιχ é grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 45</formula>

em que:

Pix é .0 ou 1;

R11Ix é H ou alquila Ci a C3;qtx é de O a 4;

R12Ix é grupo carbocíclico, carbocíclico substituído,heterocíclico ou heterocíclico substituído; e

R13Ix é selecionado independentemente a partir de H,alquila Ci a C6, cicloalquila C1 a Ce, hidroxialquila Ci a Ce, alquil hidroxialquilaC1 a Ce, aril alquila C1 a Ce e aril alquila C1 a C6.

Preferencialmente, R13Ix é hidrogênio.

São preferidos os compostos (IX) em que R1 ιχ é grupo -NH-CH2-Ph, em que Ph representa fenila opcionalmente substituído.

Os grupos R1 e R2 preferidos são conforme especificado comreferência à fórmula (A).

Exemplo ilustrativo é o composto 173.

Segundo décimo aspecto, é descrita outra subclasse decompostos (A) que compreende compostos que possuem a fórmula (X) aseguir, que são análogos a compostos descritos por Wolin et al (Bioorg. & Med.Chem. Lett., 8, 2157 (1998)):

<formula>formula see original document page 45</formula>em que:

R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A);R1x é H ou CH3;

R2x é selecionado a partir de fenila opcionalmentesubstituído com átomo de halogênio, preferencialmente cloro, alquila (C1-C4),alcóxi (C1-C4), CF3, OCF3, NO2, NH2; ou CH2-fenila opcionalmente substituídoconforme especificado acima; e

nx é de O a 3.

nx é preferencialmente 1. R2 é preferencialmente grupo fenila,opcionalmente grupo fenila mono-substituído.

R1 e R2 preferidos são conforme especificado acima para afórmula (A).

O composto 174 ilustra os compostos (X).

Segundo décimo primeiro aspecto, o presente pedido descrevecompostos não de imidazol que são análogos aos descritos no documento WO96/38142.

Desta forma, outra subclasse de compostos (A) é dirigida acompostos que possuem a fórmula a seguir (XI):

<formula>formula see original document page 46</formula>

em que:

R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A);

Axi é -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, CH2CH2-, -CH(OH)CH2- ou -C^C-;

Xxi é H, CH3, NH2, NH(CH3)1 N(CH3)2, OH, OCH3 ou SH;R2xi é hidrogênio ou grupo metila ou etila;R3xi é hidrogênio ou grupo metila ou etila;nxléO, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e

Rixi é selecionado a partir do grupo que consiste decicloalquila C3 a Ce; fenila ou fenila substituído; decaidronaftaleno eoctaidroindeno; ou

R1*' e Xxi podem ser tomados em conjunto para indicarestrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6 saturado quando Xxi for NH, O, S ou SO2.

Preferencialmente, para os compostos da fórmula (XI):

Axi é -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2- ou -C=C-',

Xx' é H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3 ou SH;R2xi é hidrogênio ou grupo metila ou etila;R3XI é hidrogênio ou grupo metila ou etila;nxléO, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e

Rixi é selecionado a partir do grupo que consiste de (a)cicloalquila C3 a C3; (b) fenila ou fenila substituído; (d) heterocíclico; (e)decaidronaftaleno e (f) octaidroindeno; ou

Rixi e Xxi podem ser tomados em conjunto para indicarestrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6 saturado quando Xxi for NH, O ou S.

De maior preferência, a presente invenção fornece compostos emque Axi é -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCHr, -CH2CH2, -CH(OH)CHr ou -CeC-;

Xxi é H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3 ou SH;R2xi é hidrogênio ou grupo metila ou etila;R3xi é hidrogênio ou grupo metila ou etila;nxléO, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e

Rxli é selecionado a partir do grupo que consiste de (a)cicloalquila C3 a C3; (b) fenila ou fenila substituído; (d) heterocíclico; (e)decaidronaftaleno e (f) octaidroindeno; ouRxi1 e Xxi podem ser tomados em conjunto para indicarestrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6 saturado quando Xxi puder ser NH1 O ou S.

De maior preferência, a presente invenção fornece compostos em que:

Axi é -CH=CH ou -C=C-;

Xxi é H, CH3 ou NH2;

Rzxi e R3xi são H;

nxl é 1, 2 ou 3;

Rixl é selecionado a partir do grupo que consiste de (a)cicloalquila C3 a Ce; (b) fenila ou fenila substituído; (d) heterocíclico; (e)decaidronaftaleno e (f) octaidroindeno; ou

Rixi e Xxi podem ser tomados em conjunto para indicarestrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6 saturado quando Xxi for NH, O ou S.

A expressão "fenila substituído", da forma utilizada no presente,indica grupo fenila substituído por um ou mais grupos tais como grupos alquila,halogênio, amino, metóxi e ciano.

O termo "alquila" indica radicais de cadeia linear ou ramificada.

Exemplos representativos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila e similares.

Compostos (XI) em que Axi é -CH=CH- ou -C=C-, Xxi, R2XI e R3XI sãoH cada um, ηχι é 1 e Rixl é cicloalquila C3-Ce, são especialmente preferidos.

R1 e R2 são preferencialmente selecionados conforme indicadoacima com referência à fórmula (A).

Compostos particularmente preferidos representativos são oscompostos 177, 178 ou 179.

Conforme décimo segundo aspecto, são descritos no presentecompostos não de imidazol que são análogos aos descritos no documento WO96/38141.Estes compostos possuem a fórmula (XII) a seguir:

<formula>formula see original document page 49</formula>

em que:

R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A);

R2X" é hidrogênio ou grupo metila ou etila;

- R3X" é hidrogênio ou grupo metila ou etila;

nx" é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

Rix" é selecionado a partir do grupo que consiste de (a)cicloalquila C3 a C8; (b) fenila substituído ou não por um ou mais grupos, taiscomo átomo de halogênio, grupo alquila inferior ou cicloalquila,trifluorometila, arila, alcóxi, α-alquiloxialquila, arilóxi, nitro, formila, alcanoíla,aroíla, arilalcanoíla, amino, carboxamido, ciano, alquiloximino,alquilalcoximino, ariloximino, α-hidroxialquila, alquenila, alquinila, sulfamido,sulfamoíla, sulfonamido, carboxamida, carbonilcicloalquila,alquilcarbonilalquila, carboalcóxi, arilalquila ou oxima; ou dois substituintes,tomados em conjunto com os átomos de carbono do anel fenila ao qual sãofundidos, formam anel saturado ou insaturado com cinco ou seis membrosou anel de benzeno; (c) alquila; (d) heterocíclico; (e) decaidronaftaleno; e (f)octaidroindeno;

com as ressalvas de que:

- quando Xxm for H, Axm pode ser -CH2CH2-, -COCH2-, -CONH-, -CON(CH3)-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH(OH)CH2--NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH2O-, -CH2S- ou -NHCOO-;

quando Xxn for NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH1 OCH3, CH3,SH ou SCH3; Ax" pode ser -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2- ou -CeC-; equando Rixn e Xxil1 tomados em conjunto, indicaremestrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6 saturado, Xx" pode ser NH1 O ou S.

O termo "alquila", da forma utilizada no presente, indica radicaisde cadeia linear ou ramificada derivados de hidrocarbonetos saturados pormeio da remoção de um átomo de hidrogênio. Exemplos representativos degrupos alquila incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila,iso-butila, terc-butila e similares.

A expressão "fenila substituído", da forma utilizada no presente,indica grupo fenila substituído por um ou mais grupos tais como grupos alquila,halogênio, amino, metóxi e ciano.

A expressão "alquila bicíclico", da forma utilizada no presente,indica composto orgânico que contém duas estruturas de anéis conectadas agrupo alquila. Elas podem ou não ser o mesmo tipo de anel e os anéis podemser substituídos por um ou mais grupos. Grupos alquila bicíclicosrepresentativos incluem adamantila, decaidronaftaleno e norbornano.

O ciclopropano ligado à porção NR1R2 encontra-sepreferencialmente em configuração trans.

De maior preferência, são descritos compostos da fórmula geral (XII):

em que:

Ax" é -CONH-, -CH=CH-, -NHCOO- ou -CeC-;

Xxm é H ou NH2;

R2x" e R3x" são H;

nx" é 0,1, 2 ou 3; e

Rix" é ciclohexila, fenila ou fenila substituído.Nos compostos (XII), Axn é especialmente -CH=CH- ou -C=C-;

R2x", R3X" e Xx" são, independentemente entre si, átomo dehidrogênio;

ηχιι é preferencialmente 1 e Rix" é especialmente grupo alquila; eR1 e R2 são selecionados preferencialmente conformeindicado acima com referência à fórmula (A).

Exemplo representativo dos compostos (XII) é o composto 180.

Segundo décimo terceiro aspecto, o presente pedido descrevecompostos não de imidazol análogos aos descritos no documento WO 95/11894.

Desta forma, a subclasse de compostos (A) compreendecompostos que possuem a fórmula (XIII) a seguir:

linear substituído ou não substituído com até cerca de vinte átomos de carbono,grupo carbocíclico substituído ou não substituído com até cerca de vinte átomos decarbono, incluindo porções mono e bicíclicas, e grupo arila substituído ou nãosubstituído com até cerca de vinte átomos de carbono, ou qualquer combinação dosgrupos mencionados acima, ou seus sais, e em que os substituihtes sãorepresentados por um ou mais grupos tais como átomo de halogênio, grupo alquilaou cicloalquila inferior, trifluorometila, arila, alcóxi, α-alquiloxialquila, arilóxi, nitro,formila, alcanoíla, aroíla, arilalcanoíla, amino, carboxamido, ciano, alquiloximino,alquilalcoximino, ariloximino, α-hidroxialquila, alquenila, alquinila, sulfamido,sulfamoíla, sulfonamido, carboxamida, carbonilcicloalquila, alquilcarbonilalquila,carboalcóxi, arilalquila ou oxima, ou dois substituintes tomados em conjunto com osátomos de carbono do anel fenila ao qual é fundido formam anel saturado ouinsaturado com cinco ou seis membros ou anel de benzeno.

<formula>formula see original document page 51</formula>

em que:

R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A);Dxi" é CH2 ou CH2-CH2, Zxni representa enxofre (S) ou oxigênio

(O), preferencialmente O, Xxm é 0 ou 1 e nxm é número inteiro de 0 a 6; e

R2X'" representa grupo alquila de cadeia ramificada ou cadeiaEm realização específica, R2X,n pode representar metila di-substituído, tal como mas sem limitar-se a diciclohexil metila (-CH(CeHn)2),difenil metila (-CH(C6H5)2) e similares. Caso R2XIM seja terc-butila, ciclohexila oudiciclohexilmetila, Xxm ou nXm não devem ser zero. Caso R2XI" sejaadamantano, a soma de xxm e nxm deve ser de mais de 1.

Em realização preferida, Dxi" é CH2-CH2-, resultando emestrutura de anel de piperidina. Contempla-se, entretanto, que Dxm podeser CH2, gerando estrutura de anel de pirrolidina. Em ainda outrarealização, Dxin pode ser (CH2)3, gerando cicloheptimida (heterociclo desete membros com um nitrogênio).

Em realização específica, utiliza-se tetrametileno unido à amidaou grupo carbamato. Preferencialmente, grupo arila ou alquila cíclico éligado à amida ou carbamato por meio do grupo alquila de cadeia linear. Emrealização específica, tetrametileno ciclohexano (ciclohexilbutila) é unido àamida. Embora grupos alquila e arila hidrofóbicos específicos tenham sidomencionados, os técnicos comuns no assunto reconhecerão que existemmuitos grupos hidrofóbicos possíveis para uso nos compostos de acordocom a presente invenção. Estes se enquadram dentro do escopo dapresente invenção.

Desta forma, R2XI" pode ser um ou mais grupos substituintesvolumosos. Conforme indicado acima, em aspecto preferido da presenteinvenção, os substituintes volumosos são removidos do grupo carbamato ouamida sobre o piperidila, por meio de aumento de nxm. Em uma realização,R2xmi é CHR3XI,IR4XI11, em que nxm é 3 ou 4 e R3XI" e R4*"1 são ciclohexila, fenilaou similares. R3XI" e R4XI11 podem ser grupos idênticos ou diferentes. Em outrarealização, R2xi" é decalin ou adamantano, ou similares. Se R2xi" foradamantano, nXm é preferencialmente maior que 1, mas a soma de xxm e nXmdeve ser maior que 1.Conforme utilizado no presente, a expressão grupos alquila decadeia linear ou cadeia ramificada com até cerca de vinte átomos de carbonoindica quaisquer compostos que contêm carbono acíclicos substituídos ou nãosubstituídos, incluindo alcanos, alcenos ou alcinos. Exemplos de grupos alquilaincluem alquila inferior, tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila ou terc-butila; alquila superior, tal como octila, nonila, decila e similares; ealquileno inferior, tal como etileno, propileno, propildieno, butileno, butildieno esimilares. Os técnicos comuns no assunto são familiares com numerososgrupos alquila lineares e ramificados, que se encontram dentro do escopo dapresente invenção.

Além disso, esse grupo alquila pode também conter váriossubstituintes nos quais um ou mais átomos de hidrogênio tenham sidosubstituídos por grupo funcional. Os grupos funcionais incluem, mas semlimitar-se a hidroxila, amino, carboxila, amida, éster, éter e halogênio (flúor,cloro, bromo e iodo), para mencionar apenas alguns.

Da forma utilizada no presente, grupos carbocíclicos substituídose não substituídos com até cerca de vinte átomos de carbono indicamcompostos que contêm carbono cíclicos, incluindo, mas sem limitar-se aciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, adamantila e similares. Esses gruposcíclicos podem também conter vários substituintes, nos quais um ou maisátomos de hidrogênio foram substituídos por grupo funcional. Esses gruposfuncionais incluem os descritos acima e grupos alquila inferiores, conformedescrito acima. Os grupos cíclicos de acordo com a presente invenção podemcompreender ainda um heteroátomo. Em realização específica, por exemplo,R2xi" é ciclohexanol.

Da forma utilizada no presente, grupos arila substituídos e nãosubstituídos indica anel de hidrocarbonetos que contém sistema de uniõesduplas conjugadas, normalmente compreendendo seis ou número par superiorde π (pi) elétrons. Exemplos de grupos arila incluem, mas sem limitar-se afenila, naftila, anisila, toluíla, xilenila e similares. Segundo a presente invenção,arila também inclui grupos heteroarila, tais como pirimidina ou tiofeno. Estesgrupos arila podem também ser substituídos com qualquer número dentre umasérie de grupos funcionais. Além dos grupos funcionais descritos acima comrelação a grupos alquila substituídos e grupos carbocíclicos, grupos funcionaissobre os grupos arila podem grupos nitro.

Conforme mencionado acima, R2XIH pode também representarqualquer combinação de grupos alquila, carbocíclicos ou arila, tais como 1-ciclohexilpropila, benzil ciclohexilmetila, 2-ciclohexilpropila, 2,2-metilciclohexilpropila, 2,2-metilfenilpropila e 2,2-metilfenilbutila.

Em realização específica, R2 representa ciclohexano e nxm — 4(ciclohexilvaleroíla). Em outra realização específica, R2XI" representa cinamoíla.

São particularmente preferidos os compostos (XIII) em que Zxin éátomo de oxigênio e em que Xxm é 0 ou 1, nxm é número inteiro de 0 a 6, demaior preferência nxm = 3 a 6 e, de preferência superior, nxm = 4 e R2XI" éconforme definido acima. Exemplos de grupos alquila preferidos para R2X,nincluem, mas sem limitar-se a ciclopentila, ciclohexila, adamantano metileno,diciclohexil metila, decanila, t-butirila e similares. Exemplos de grupos arila earila substituídos preferidos incluem, mas sem limitar-se a fenila, aril ciclohexilmetila e similares.

R1 e R2 preferidos são selecionados conforme indicado comreferência à fórmula (A).

Exemplos representativos são os compostos 123 e 176.

Segundo décimo quarto aspecto, o presente pedido descrevecompostos análogos aos descritos no documento WO 93/12107.

Desta forma, subclasse de compostos (A) refere-se a compostosque possuem a fórmula (XIV) a seguir:<formula>formula see original document page 57</formula>

em que R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A);

(A) mxiv é número inteiro selecionado a partir do grupo queconsiste de 1 e 2;

(B) Πχιν e pxrv são números inteiros que são selecionados,independentemente entre si, a partir do grupo que consiste de 0, 1, 2, 3 e 4, detal forma que a soma de nxtv e ρχιν seja 4 e Txiv seja anel de seis membros;

(C) R3Xiv e R4Xiv são, independentemente entre si, unidos aomesmo átomo de carbono ou diferente do anel Txiv, de tal forma que hajaapenas um grupo R3Xiv e um grupo R4Xiv no anel Txiv e cada R1xiv, R2Xiv, R3Xive R4Xiv seja selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de:

(1) H;

(2) alquila Ci a C6; e

(3) -(CH2)qXiv-R6Xiv, em que qxiv é número inteiro de 1 a 7 e R6Xiv éselecionado a partir do grupo que consiste de fenila, fenila substituído, -OR7Xiv, -C(O)OR7Xiv, -C(O)R7xiv, -OC(O)R7xiv, -C(O)NR7XivR8Xiv, CN e -SR7Xiv, em que R7Xive R8Xiv são conforme definido abaixo e em que os substituintes sobre o mencionadofenila substituído são selecionados, independentemente entre si, a partir do grupoque consiste de: -OH, -O-alquila (Ci a C6), halogênio, alquila Ci a C6, -CF3, -CN e -NO2, em que o mencionado fenila substituído contém de um a três substituintes;

R5Xiv é selecionado a partir do grupo que consiste de:

(1) H;

(2) alquila C1 a C20;

(3) cicloalquila C3 a C6;

(4) -C(O)OR7Xiv; em que R7Xiv é idêntico a R7Xiv definidoabaixo, exceto pelo fato de que R7Xiv não é H;(5) -C(O)R7xiv;

(6) -C(O)NR7XivR8Xiv;

(7) alila;

(8) propargila; e

(9) -(CH2)q-R6Xiv, em que qxiv e R6Xiv são conforme definidoacima e, quando qxiv for igual a 1, R6X|V não é OH ou SH;

(E) R7Xiv e R8Xiv são selecionados, independentemente entresi, a partir do grupo que consiste de: H, alquila Ci a Ce e cicloalquila C3 a Ce;

(F) a linha tracejada (---) representa união dupla que éopcionalmente presente quando mXiv for 1 e ηχιν não for O e ρ não for O (ouseja, o nitrogênio no anel não é unido diretamente ao átomo de carbono quecontém a união dupla) e, quando a mencionada união dupla estiver presente,R2Xiv está ausente; e

(G) quando mxiv for 2, cada R1Xiv é substituinte idêntico oudiferente para cada mXiv e cada R2Xiv é substituinte idêntico ou diferente paracada mxiv e pelo menos dois dos substituintes R1Xiv e/ou R2Xtv são H.

Os técnicos no assunto apreciarão que a quantidade total desubstituintes sobre cada um dos grupos -(C)nxiv e -(C)PXIV- é de dois e queesses substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo queconsiste de hidrogênio, R3Xiv e R4Xiv, de tal forma que exista total de apenasum substituinte R3xiv e um R4X|V no anel Txiv.

Da forma utilizada no presente, os termos a seguir possuem ossignificados indicados, a menos que indicado em contrário:

alquila: representa cadeia de hidrocarboneto saturada,linear ou ramificada, que contém de um a vinte átomos de carbono;

cicloalquila: representa anel carbocíclico saturado quecontém de três a seis átomos de carbono; e

halogênio (halo): representa floro, cloro, bromo ou iodo.Preferencialmente, para compostos da fórmula (XIV), m é 1; R5Xiv éselecionado a partir do grupo que consiste de H e alquila Ci a Ci5; e R1Xiv a R4xivsão selecionados, independentemente entre si, a partir do grupo que consiste deH, alquila Ci a C6 e -(CH2)qXiv-R6Xiv, em que R6Xiv é fenila. De maior preferência,R5Xiv é selecionado a partir do grupo que consiste de H e alquila Ci a C6, em queH e metila são de preferência ainda maior; e R3Xiv e R4Xiv são selecionadosindependentemente entre si a partir do grupo que consiste de H e metila.

Compostos representativos incluem compostos da fórmula:

<formula>formula see original document page 57</formula>

Para a fórmula (XIVa), (XIVb) ou (XIVc)1 R5xfv é preferencialmente Hou CH3; R3Xiv e R4Xiv são preferencialmente um átomo de hidrogênio cada um.

R1 e R2 preferidos são conforme especificado para a fórmula (A).Segundo décimo quinto aspecto, o presente pedido descrevecompostos análogos aos descritos no documento WO 93/12108.

Desta forma, estes compostos possuem a fórmula (XV) a seguir:

<formula>formula see original document page 57</formula>em que R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A);

(A) mxv é número inteiro selecionado a partir do grupo queconsiste de 0,1 e 2;

(B) Πχν e pxv são números inteiros e cada um é selecionadoindependentemente a partir do grupo que consiste de 0, 1, 2 e 3, de tal formaque a soma de nxv e ρχν seja de 2 ou 3 e que, quando a soma de nxv e Pxv for2, Txv é anel de quatro membros e, quando a soma de ηχν e ρχν for 3, Txv éanel de cinco membros;

(C) cada R1xv, R2xv, R3xv, R4xv, R6xv, R7xv e R8xv éselecionado independentemente a partir do grupo que consiste dé:

(1) H;

(2) alquila Ci a C6;

(3) cicloalquila C3 a Ce; e

(4) -(CH2)qxv-R9xv, em que qxv é número inteiro de 1 a 7 e R9xvé selecionado a partir do grupo que consiste de fenila, fenila substituído, -OR10xv, -C(O)OR10xv, -C(O)R10xv, -OC(O)R10xv, -C(O)NR10xvR11xv, CN e -SR10xv, em que R10xv e R11xv são conforme definido abaixo e em que ossubstituintes sobre o mencionado fenila substituído são selecionadosindependentemente entre si a partir do grupo que consiste de -OH, -O-alquila(C1 a C6), halogênio, alquila Ci a C6, -CF3, -CN e -NO2 e em que o mencionadofenila substituído contém de um a três substituintes; exemplos de -(CH2)qxv-R9xv incluem benzila, benzila substituído e similares, em que os substituintessobre o benzila substituído são conforme definido acima para o mencionadofenila substituído;

(D) R5xv é selecionado a partir do grupo que consiste de:

(1) H;

(2) alquila Ci a C2o;

(3) cicloalquila C3 a C6;(4) -C(O)OR10Xv; em que R10xv é idêntico a R10xv definidoabaixo, exceto pelo fato de que R10xv não é H;

(5) -C(O)R10xv;

(6) -C(O)NR10xvR11xv;

(7) alila;

(8) propargila; e

(9) -(CH2)qxv-R9XVl em que Cjxv e R9xv são conforme definidoacima, com a ressalva de que, quando Cjxv for igual a 1, R9xv não é -OH ou -SH;

(E) R10xv e R xs/ são selecionados, independentemente entresi, a partir do grupo que consiste de: H, alquila Ci a C6 e cicloalquila C3 a Ce; e,para o substituinte -C(O)NR10xvRxv11, R10xv e R11xv, junto com o nitrogênio aoqual são unidos, podem formar anel que contém cinco, seis ou sete átomos;

(F) a linha tracejada (------) representa união dupla que éopcionalmente presente quando Inxv for 1, Txv for anel de cinco membros, n^não for O e ρ não for O (ou seja, o nitrogênio no anel não é unido diretamenteao átomo de carbono que contém a união dupla) e, quando a mencionadaunião dupla estiver presente, R2xv e R8xv estão ausentes;

(G) quando ITixv for 2, cada R1xv é substituinte idêntico ou diferentepara cada Iinxv e cada R2xv é substituinte idêntico ou diferente para cada r%;

(H) quando nxv for 2 ou 3, cada R3xv é substituinte idêntico oudiferente para cada nxv e cada R4xv é substituinte idêntico ou diferente paracada nxv; e

(I) quando Pxv for 2 ou 3, cada R6xv é substituinte idêntico oudiferente para cada ρ e cada R7xv é substituinte idêntico ou diferente para cada Pxv.

Da forma utilizada no presente, os termos a seguir possuem ossignificados a seguir, a menos que indicado em contrário:

alquila: representa cadeia de hidrocarboneto saturada,linear ou ramificada, que contém de um a vinte átomos de carbono;cicloalquila: representa anel carbociclico saturado quecontém de três a seis átomos de carbono; e

halogênio (halo): representa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Preferencialmente, para compostos da fórmula (XV), mXv é 0 ou 1;

R5xv é selecionado a partir do grupo que consiste de H e alquila C1 a C2o; e

R1xv a R4xv e R6xv a R8Xv são selecionados, independentemente entre si, apartir do grupo que consiste de: H, alquila Ci a Οβ e -(CH2)qxv-R9xv, em queR9Xv é fenila. De maior preferência, R5xv é selecionado a partir do grupo queconsiste de H e metila; e R1xv, R2xv, R3xv, R4xv, R6xv, R7xv e R8xv sãoselecionados, independentemente entre si, a partir do grupo que consiste de H,metila, etila, pentila, benzila e 2-feniletiIa.

Compostos representativos incluem compostos da fórmula:

<formula>formula see original document page 60</formula>

em que ITixv e R1xv a R8xv são conforme definido para a fórmula (XV).São preferidos os compostos (XVc) ou (XVd).Os compostos representativos (XVa) a (XVd) sãò aqueles em queR5xv é H ou CH3.

Preferencialmente, somente um ou dois dos substituintes R3xv,R4xv, R6xv, R7xv e R8xv são diferentes de H e representam especialmente CH3.

R1 e R2 são preferencialmente selecionados conforme indicadocom referência à fórmula (A).

Segundo décimo sexto aspecto, o presente pedido descrevecompostos análogos aos descritos no documento WO 92/15567.

Desta forma, esta subclasse de compostos (A) consiste decompostos que possuem a fórmula (XVI) a seguir:

<formula>formula see original document page 61</formula>

em que R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A);

Zxvi é grupo da fórmula (CH2)mxvi, em que mxvi = 1 a 5 ougrupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 61</formula>

= (Ci-C3)alquila;

em que Zxvi pode compreender opcionalmente outrossubstituintes selecionados de tal forma que a atividade do derivado não sejaprejudicada;

Xxvi representa S, NH ou CH2;

R1Xvi representa hidrogênio, alquila (Ci-C3), aril alquila (Ci-C10), em que arila pode ser opcionalmente substituído, arila, cicloalquil (C5-C7)alquila (C1-C10) ou grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 61</formula>em que ηχνι = 1 a 4, R8xvi é arila, aril alquila (C1-C10), ciclòalquila(C5-C7) ou cicloalquil (G5-C7) alquila (C1-C10) e R9xvi é hidrogênio, alquila (C1-C10) ou arila; R2XVI e Rsxvi representam hidrogênio, alquila (C1-C3), arila ouarilalquila, em que arila pode ser opcionalmente substituído; em que arila éfenilá, fenila substituído, naftila, naftila substituído, piridila ou piridila substituído;

R2x^ e Rsxvi são preferencialmente um átomo de hidrogênio;- mxvi é preferencialmente 2 ou 3;

Xxvi é preferencialmente S ou NH; eRtxvi é preferencialmente selecionado a partir de H ou arilaopcionalmente substituído.

R1 e R2 preferidos são selecionados conforme especificado para afórmula A.

Segundo décimo sétimo aspecto, subclasse de compostos (A)compreende compostos que possuem a fórmula (XVII) a seguir, que pode serconsiderado análoga aos descritos em EP 680.960:

<formula>formula see original document page 62</formula>

em que mxvn representa número inteiro de 4 a 6;

R4XVii representa átomo de hidrogênio, grupo alquila linearou ramificado, grupo ciclòalquila, grupo cicloalquilalquila, grupo arila substituídoou não substituído ou grupo aralquila substituído ou não substituído; e Zxv"representa R5xvii ou Axvl,-R6Xv„, em que Axvn representa S ou O, Rsxv"representa átomo de hidrogênio, grupo alquila inferior, grupo arila substituídoou não substituído ou grupo aralquila substituído ou não substituído e R6XV"representa grupo alquila inferior, grupo alquenila inferior, grupo alquinila inferiorou grupo aralquila substituído ou não substituído.Os grupos alquila inferiores são preferencialmente grupos alquilalineares ou ramificados que contêm de um a seis átomos de carbono. Seusexemplos específicos incluem grupos metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila.

Os grupos alquila lineares ou ramificados são preferencialmenteos que contêm de um a oito átomos de carbono. Seus exemplos específicosincluem grupos metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila,terc-butila, n-pentila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila e 1,2,2-trimetilpropila.

Os grupos cicloalquila são preferencialmente os que contêm de três adez átomos de carbono. Os grupos cicloalquila incluem não apenas gruposmonocicloalquila (tais como ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila), mas tambémgrupos policicloalquila (tais como bicicloalquila e tricicloalquila). Exemplos dosgrupos bicicloalquila incluem grupos norbomila (tais como exo-2-norbomila e endo-2-norbomila), 3-pinanila e biciclo[2.2.2]oct-2-ila, enquanto exemplos dos grupostricicloalquila incluem grupos adamantila (tais como 1-adamantila e 2-adamantila).Esse grupo cicloalquila pode ser substituído por grupo(s) alquila etc.

Os grupos cicloalquilalquila são preferencialmente os compostosde grupo cicloalquila que contêm de três a dez átomos de carbono com grupoalquila linear ou ramificado que contém de um a três átomos de carbono. Seusexemplos específicos incluem grupos 1-ciclohexiletila e 1-ciclopropiletila.

Os grupos alquenila inferiores são preferencialmente gruposalquenila lineares oü ramificados que contêm de três a seis átomos de carbono.Seus exemplos específicos incluem grupos alila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila, cis-2-butenila, trans-2-butenila e 3-metil-2-butenila.

Os grupos alquinila inferiores são preferencialmente os quecontêm de três a seis átomos de carbono. Seu exemplo específico inclui grupo2-propinila.Os grupos arila substituídos são preferencialmente grupos fenila enaftila, que podem ser substituídos por átomos de halogênio e grupostrifluorometila, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, ciano e nitro.

Seus exemplos específicos incluem grupos fenila, 1-naftila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-tolila e 3-tolila.

Os grupos aralquila são preferencialmente grupos benzila,diarilmetila e tritila.

Os grupos aralquila substituídos são preferencialmente gruposarilalquila compostos de grupo fenila ou naftila, que podem ser substituídos porátomos de halogênio e grupos trifluorometila, alquila inferior, alcóxi inferior,alquiltio inferior, ciano e nitro e grupo alquila linear ou ramificado que contémde um a quatro átomos de carbono.

Seus exemplos específicos incluem grupos benzila, a-metilbenzila, fenetila, 3-fenilpropila, 4-fenilbutila, 4-clorobenzila, 4-fluorobenzila,4-metoxibenzila, 4-cloro-a-metilbenzila, 4-fluoro-a-metilbenzila e 4-metóxi-a-metilbenzila.

Dentre os compostos representados pela fórmula geral (XVII),exemplos preferíveis incluem aqueles em que:mxvii é de 4 a 6;

R4XVIi é átomo de hidrogênio; grupo alquila linear ouramificado que contém de um a oito átomos de carbono, grupo cicloalquilaque contém de três a dez átomos de carbono, grupo cicloalquilalquilacomposto de porção cicloalquila que contém de três a dez átomos decarbono e porção alquila que contém de um a três átomos de carbono,grupo arila substituído ou não substituído ou grupo aralquila substituído ounão substituído que conduz porção alquila que contém de um a quatroátomos de carbono;R5XVii é átomo de hidrogênio, grupo alquila que contém deum a seis átomos de carbono, grupo arila substituído ou não substituído ougrupo aralquila substituído ou não substituído que conduz porção alquila quecontém de um a quatro átomos de carbono; e

R6XVii é grupo alquila que contém de um a seis átomos decarbono, grupo alquenila que contém de três a seis átomos de carbono, grupoalquinila que contém de três a seis átomos de carbono ou grupo arilasubstituído ou não substituído.

Exemplos preferíveis dos compostos representados pela fórmulageral (XVII) são os que satisfazem às exigências a seguir:

(1) composto em que ITixv" é 5 e R11 R2 e R3 são um átomo dehidrogênio cada um;

(2) composto em que R4xvii é grupo cicloalquila, tal comogrupos monocicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila. Exemplo preferível dogrupo monocicloalquila é grupo ciclohexila; exemplo preferível do grupobicicloalquila é grupo norbornila, de maior preferência grupo 2-exo-norbornila.Exemplo preferível do grupo tricicloalquila é grupo adamantila, de maiorpreferência grupo 1-adamantila;

(3) composto em que R4xvii é grupo fenila substituído ou nãosubstituído ou grupo fenilalquila substituído ou não substituído;

(4) composto em que R5xvii é átomo de hidrogênio;

(5) composto em que Axv" é S e R6xvii é grupo alquila inferior; e

(6) composto em que grupo alquila inferior é grupo metila.

R1 e R2 são selecionados preferencialmente conformeespecificado para a fórmula (A).

Segundo décimo oitavo aspecto, a presente invenção refere-se acompostos não de imidazol que possuem a fórmula (XVIII) a seguir, análoga àsdescritas em Van der Groot et al (Eur: J. Med. Chem. (1992) 27, 511-517):<formula>formula see original document page 66</formula>

em que:

- R1 e R2 são conforme definido com referência à fórmula (A);ReXViii é H, alquila ou cícloalquila;

RfXViii é H ou halogênio, particularmente Cl, F, Br ou alquila;

txvm é 1 a 3; e

uxviii é 1 a 4.

Os grupos preferidos R1 e R2 são conforme definido comreferência à fórmula (A).

Exemplo representativo é o composto 122 e 167.

O resíduo W conforme definido na fórmula (A) e, particularmente,conforme ilustrado pelas fórmulas (I) a (XVIII), preferencialmente não contémporção imidazol fixada na posição 4 (5) e, de maior preferência, W não contémporção imidazol.

Os compostos podem ser preparados de acordo com um dosesquemas descritos no documento WO 00/06254.

Tratamento de mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva,demência com corpos de Lewy e/ou demência vascular e seus sintomas:

Os compostos da fórmula (A) de acordo com a presenteinvenção possuem propriedades agonistas e/ou antagonistas nosreceptores de histamina H3. Eles afetam a síntese e a liberação demonoaminas de histamina ou neuropeptídeos em tecidos cerebrais eperiféricos.

Os inventores demonstraram agora que os agonistas inversose antagonistas receptores de H3 conforme descrito no presente sãocapazes de tratar as disfunções do sono/insônia de PD, OSA, narcolepsia,DLB e VD.A presente invenção fornece, portanto, método de tratamento demal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência comcorpos de Lewy e/ou demência vascular, que compreende a administração apaciente dele necessitado de quantidade terapeuticamente eficaz de compostoda fórmula (A), conforme descrito acima, opcionalmente em combinação comveículo ou excipiente terapeuticamente aceitável.

A presente invenção também se refere ao uso de composto dafórmula (A) para fabricação de medicamento destinado ao tratamento do malde Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos deLewy e/ou demência vascular.

A presente invenção também se refere a uma combinação docomposto da fórmula (A), conforme definido acima, com uma droga anti-Parkinson.

Da forma utilizada no presente, o tratamento do mal de Parkinson,apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e/oudemência vascular engloba o tratamento de disfunções associadas, especialmenteo tratamento de disfunções do sono e vigilância a eles associadas.

Preferencialmente, composto da fórmula (A) pretendido para otratamento do mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demênciacom corpos de Lewy e/ou demência vascular é composto da fórmula (I) a (XVIII).

De maior preferência, método de tratamento do mal de Parkinson,apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e/oudemência vascular compreende a administração a paciente dele necessitado dequantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos a seguir

1-(5-fenoxipentil)-piperidina;

1-(5-fenoxipentil)-pirrolidina;

N-metil-N-(5-fenoxipentil)-etilamina;

1-(5-fenoxipentil)-morfolina;

N-(5-fenoxipentil)-hexametilenoimina;N-etíl-N-(5-fenoxipentiO-propiíamina;

1 -(5-fenoxipenti[)-2-metil-piperidina;

1 -(5-fenoxipentíl)-4-propiI-piperidina;

1-(5-fenoxipentil)-4-metíl-piperidina;

1-(5-fenoxipentil)-3-metil-piperidina;

1 -acetil-4-(5-fenoxipentil)-piperazina;

1-(5-fenoxipentil)-3,5-trans-dimetil-piperidina;

1 -(5-fenoxipentil)-3,5-cis-dimetil-piperidina;

1-(5-fenoxipentil)-2,6-cis-dimetil-piperidina;

4-carboetóxi-1 -(5-fenoxipentil)-piperidina;

3-carboetóxi-1-(5-fenoxipentil)-piperidina;

1-[3-(4-ciclopropilocarbonilfenóxi)propil]-piperidina;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-2-R-metilpropil]piperidina;

1 -[3-(4-cianofenóxi)propil]-4-metilpiperidina;

1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-3-metilpiperidina;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-2-S-metilpropiI]piperidina;

1-{3-[4-(3-oxobutil)fenóxi]propil}piperidina;

1-[3-(4-ciano-3-fluorofenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]-3-metilpiperidina;

1 -[3-(4-cíanofenóxi)propil]-2-metilpiperidina;

1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]-2-metilpiperidina;

1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]-4-metilpiperidina;

1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2,6-dimetilpiperidina;

1 -[3-(4-propionilfenóxi)propil]-3-metilpiperidina;

1-[3-(4-ciclobutilcarbonilfenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-ciclopentilcarbonilfenóxi)propil]piperídina;

1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-cis-2-metil-5-etilpiperidina;

1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-trans-2-metil-5-etilpiperidina;1-[3-(4-cíanofenóxi)propiIl-cis-3,5-dimetilpiperidina;

1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-4-metilpiperidina;

1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidÍna;

1 -{3-[4-(1 -hidroxipropil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;

1 -{3-[4-(1 -hidroxipropil)fenóxi]propil}-4-metilpiperidina;

1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina;

1 -[3-(4-propionilfenóxi)propil]-4-metilpiperidino metoxima;

1-[3-(4-cianofenóxí)propilJ-trans-3,5-dímetilpíperidina;

1^3^4Kadopropilcatòonilfenóx0pr^i^

1-[3-(4Kíiclopropilca^onitfenóxi)propil]-cis-3,5-dimetilpiperidina;

1-[3-(4-carbometoxifenóxi)propil]piperidina;

1 -[3-(4-propenilfenóxi)propil]-2-meti! piperidina;

1-[3-(4-propíonilfenóxi)propil]-2-metilpíperidina;

1 -{3-[4-(1 -etoxipropil)fenóxi]propil}-2-metil piperidina;

1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-4-metilpiperidina;

1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina;

1 -[3-(4-nitrofenóxi)propil]piperidina;

1 -[3-(4-N, N-dimetilsulfonamidofenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-isopropilfenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-sec-butilfenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-propilfenóxi)propil]piperidina;

1-[3-(4-etilfenóxi)propil]piperidina;

1 -(5-fenoxipentil)-1,2,3,6-tetraidropiridina;

1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-clorofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-metoxifenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-metilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1 -[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-pirrolidina;1-[5-(2-naftilóxí)-pentiIJ-piíTolidina;

1 -[5-( 1 -naftilóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(3-clorofenóxi)-pentilJ-pirrolidina;

1-[5-(4-fenilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-{5-[2-(5,6,7,8-tetraidronaftil)-óxi]-pentH}-pirrolidina;

1-[5-(3-fenílfenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-(5-fenoxípentil)-2,5-di-hidropirrol;

1 -{5-[1 -(5,6,7,8-tetraidronaftil)-óxi]-pentil}-pirrolidina;

1 -(4-fenoxibutil)-pirrolidina;

1 -(6-fenoxihexil)-pirrolidina;

1-(5-feniltiopentil)-píiTolidína;

1-(4-feniltiobutil)-pirrolidina;

1 -(3-fenoxipropil)-pirrolidina;

1-[5-(3-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-fluorofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-3-metil-piperidina;

1-[5-(4-acetilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-aminofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(3-cianofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

N-[3-(4-nitrofenóxi)-propil]-dietilamina;

N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dietilamina;

1-[5-(4-benzoilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-{5-[4-(fenilacetil)-fenóxi]-pentil}-pirrolidina;

N-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-dietilamina;

1-[5-(4-acetamidofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1-[5-(4-fenoxifenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1 -[5-(4-N-benzamidofenóxi)-pentil]-pirrolidina;

1 -{5-[4-( 1 -hidroxietil)-fenóxi]-pentil}-pirrolidina;1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dietilamina;

1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-piperidina;

N-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dimetilamina;

N-[2-(4-cianofenóxi)-etil]-díetilamina;

N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dimetilamina;

N-[4-(4-cianofenóxi)-butil]-dietilamina;

N-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dipropilamina;

1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-pirrolidina;

1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-piperidina;

N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-hexametilenoimína;

N-[6-(4-cianofenóxi)-hexil]-dietilamina;

N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dipropilamina;

N-3-[4-(1-hidroxietil)-fenóxi]-propil-dietilamina;

4-(3-dietilaminopropóxi)-acetofenona oxima;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-piperidina;

1 -[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3-metil-piperídina;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3,5-trans-dimetil-piperidina;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-4-metil-piperidina;

1-[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-piperidina;

1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3,5-cis-dimetil-piperidina;

1-[3-(4-formilfenóxi)-propil]-piperidina;

1-[3-(4-isobutirilfenóxi)-propil]-piperidina;

N-[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-dietilamina;

1-[3-(4-butirilfenóxi)-propil]-piperidina;

1 -[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-1,2,3,6-tetraidropiridina;

a-(4-acetilfenóxi)-a'-(4-metilpiperidino)p-xilol;

a-(4-acetilfenóxi)-a'-(3,5-c/'s-dimetilpiperidino)p-xilol;

a-(4-acetilfenóxi)-a'-(3,5-írans-dimetilpiperidino)p-xilol;a-(4-acetilfenóxi)-a,-(2-metilpírrolÍdino)p-xílol;

a-(4-ciclopropilearbònilfenóxi)-a'-piperidino p-xilol;

a-(4-cíclopropilcarbonilfenóxi)-a'-(4-metilpiperidino)p-xilol;

a-(4-ciclopropilcarbonilfenóxi)-a'-pirrolidino p-xilol;

3-fenilpropil 3-(4-metilpiperidino)propil éter;

3-fenilpropil 3-(3,5-c/s-dimetilpiperidino)propil éter;

3-fenilpropil 3-(3,5-frans-dimetilpiperidino)propil éter;

3-fenilpropil 3-(3-metilpiperidino)propil éter;

3-fenilpropil 3-pirrolidinopropil éter;

3-(4-clorofenil)propil 3-(4-metilpiperidino)propil éter;

3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-c/s-dimetilpiperidino)propil éter;

3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-frans-dimetilpiperidino)propil éter;

4-(6-piperidinohexilamino)quinolina;

2-metil 4-(3-piperidinopropilamino)quinolina;

2-metil 4-(6-piperidinohexilamino)quinolina;

7-cloro-4-(3-piperidinopropilamino)quinolina;

7-cloro-4-(4-piperidinobutilamino)quinolina;

7-cloro-4-(8-piperidinooctilamino)quinolina;

7-cloro-4-(10-piperidinodecilamino)qumolina;

7-cloro-4-(12-piperidinododecilamino)quinolina;

7-Gloro-4-(4-(3-piperidÍnopropóxi)fenilamino)quinolina;

7-clorcMl-(2-(4-(3-piperidinopropóxi)fenil)etilamino)quinolina;

5-nitro-2-(5-piperidinopentilamino)piridina;

3-nitro-2-(6-piperidinopentilamino)piridina;

5-amino-2-(6-piperidinopentilamino)piridina;

2-(6-piperidinohexilamino)quinolina;

N-(4-clorobenzil)-N'-ciclohexil-3-piperidinopropil isotiouréia;

2-(6-piperidinohexilamino)benzotiazol;10-piperidinodecilamina;

3-fenilpropil 3-(A/,A/-dietilamino)propil éter;N-(3-(N,N-dietilamino)propil)N'-feniluréia;N-ciclohexilmetil-N'-(3-piperidinopropil)guanidina;

- N-(4-bromobenzil)-N'-(4-piperidinobutil)sulfamida;3-cloro-N-(4-piperidinobutil)-N-metil-benzeno sulfonamida;N-(4-clorobenzil)-2-(4-piperidinometil)fenil)etanamidina;1 -(5-ciclohexilpentanoil)-1 f4-bipiperidina;cis-1-(6-ciclohexil-3-hexen-1-il)piperidina;

- trans-1-(6-ciclohexil-3-hexen-1-il)piperidina; e

1-(2-(5,5-dimetil-1-hexin-1-il)ciclopropil)piperidina.

Segundo realização preferida, o método de tratamento de acordocom a presente invenção compreende a administração a paciente delenecessitado de quantidade terapeuticamente eficaz de 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter, opcionalmente em combinação com veículo ou excipienteterapeuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se ainda ao uso de 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter para a fabricação de medicamentodestinado ao tratamento de mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva,narcolepsia, demência com corpos de Lewy e/ou demência vascular,particularmente o tratamento dos seus sintomas.

Da forma utilizada no presente, "apnéia do sono obstrutiva"(também denominada no presente "OSA") indica disfunção respiratória queocorre principalmente durante o sono com conseqüências que podem persistirao longo das horas acordadas na forma de sonolência. Esta doença cada vezmais bem reconhecida é caracterizada pelo colapso periódico das vias aéreassuperiores durante o sono com apnéias (cessação periódica da respiração),hipópnéias (redução repetitiva da respiração) ou redução contínua ousustentada da ventilação e sonolência excessiva durante o dia, defeitosneurocognitivos e depressão. Ela afeta quase todos Os sistemas do corpo,resultando, nomeadamente, na maior incidência de disfunçõescardiovasculares (Qureshi e Ballard, J. Allergy and Clin. Immunol., 2003, 112,643). Não há tratamento farmacológico conhecido para OSA.

"Mal de Parkinson" ("PD") indica PD idiopático ou parkinsonismoidiopático descrito por James Parkinson em 1817. Os sintomas clínicos de PDincluem tremor em repouso, bradiquinesia (lentidão de movimentos voluntários) ouaquinesia (redução ou ausência de movimentos), roda dentada ou rigidez dos tubosprincipais e dificuldades de postura, que causam dificuldade para virar-se e posturainclinada. O marco patológico é a presença de inclusões eosinofílicasintracitoplasmáticas (corpos de Lewy), além da perda de neurônios na substâncianigra pars compacta. Além dos principais sinais de PD no início e controle dosmovimentos que constituem o núcleo da doença, grande parte dos pacientes comPD exibe disfunções da vigilância e do sono. Estas "disfunções da vigilância e dosono associadas à PD" incluem, particularmente, insõnia, disfunções de início emanutenção do sono, fragmentação do sono, parasonias, distúrbios da respiraçãono sono, excessivo sono diurno (incluindo "ataques de sono") e disritmia circadiana(inversão do ritmo de períodos de sono e acordados).

Demência com corpos de Lewy resulta do acúmulo desses corpos nocórtex (embora o seu acúmulo no complexo nigroestratial seja observado em PD,doença degenerativa relacionada). Ela é caracterizada por impedimento cognitivo,distúrbios de atenção, alucinaçõès, depressão e disfunções do sono.

"Demência vascular", a segunda causa mais freqüente dedemência depois do mal de Alzheimer, é caracterizada por perda aguda dememória, orientações e funções executivas e é freqüentemente associada alesões cerebrovasculares demonstráveis em pacientes que sofrem dehipertensão, diabete, hiperlipidemia e apnéia do sono por vários anos.Tarmaceuticamenten ou "farmaceuticamente aceitáveis"designam entidades moleculares e composições que não produzem reaçãoadversa, alérgica ou outra indesejada quando administradas a animais ouseres humanos, conforme apropriado.

Da forma utilizada no presente, "veículo farmaceuticamenteaceitável" inclui quaisquer diluentes, adjuvantes, excipientes ou veículos, taiscomo agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentesumectantes, agentes emulsificantes, agentes suspensores, solventes, meios dedispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentesretardantes da absorção e isotônicos e similares. O uso desses meios eagentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido natécnica. Exceto com relação à incompatibilidade de qualquer agente ou meioconvencional com o ingrediente ativo, é contemplado o seu uso nascomposições terapêuticas. Ingredientes ativos suplementares podem tambémser incorporados às composições.

No contexto da presente invenção, o termo "tratamento", da formautilizada no presente, indica reversão, alívio, inibição do progresso ouprevenção da disfunção ou condição à qual esse termo se aplica ou um oumais sintomas dessa disfunção ou condição.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" indica quantidade decomposto/medicamento de acordo com a presente invenção eficaz naprodução do efeito terapêutico desejado.

Segundo a presente invenção, o termo "paciente" ou "pacientedele necessitado" destina-se a mamífero humano ou não humano afetado oupropenso a ser afetado com disfunção neuropsicológica. Preferencialmente, opaciente é ser humano.

"Droga anti-Parkinson" designa qualquer agente normalmenteutilizado e administrado para tratar, evitar ou minimizar os efeitos do mal deParkinson. Drogas anti-Parkinson comuns incluem levodopa, ropinorol, lisurida,bromocriptina e pramíxepol.

As "combinações" de acordo com a presente invenção designamcombinação de dois ingredientes ativos que são administrados simultânea,separada ou seqüencialmente.

O composto ou medicamento de acordo com a presenteinvenção pode ser administrado por vias oral, parenteral ou local, em que oingrediente ativo é combinado com veículo ou excipiente terapeuticamenteapropriado.

Segundo a presente invenção, a administração oral do compostoou medicamento em formulação apropriada é convenientemente utilizada.

Formulações que são apropriadas para administração oral a paciente incluemunidades discretas, tais como cápsulas, pastilhas ou tabletes, em que cadaqual contém quantidade previamente determinada do composto da fórmula (A);elas também incluem pó ou grânulos; como solução ou suspensão em líquidoaquoso ou líquido não aquoso; ou como emulsão líquida de óleo em água ouemulsão líquida de água em óleo.

Os níveis de dosagem real de compostos da fórmula (A) deacordo com a presente invenção podem ser variados de forma a obterquantidade de ingrediente ativo que é eficaz para obter reação terapêuticadesejada para composição específica e método de administração. O nível dedosagem selecionado depende, portanto, do efeito terapêutico desejado, da viade administração, da duração desejada de tratamento e outros fatores, taiscomo a condição do paciente.

A dose diária total dos compostos úteis de acordo com a presenteinvenção administrada a hospedeiro em doses isoladas ou divididas pode serem quantidades, por exemplo, de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg depeso do corpo por dia e, preferencialmente, de 0,01 a 10 mg/kg/dia. Doseeficaz apropriada estará geralmente na faixa de 10 a 500 mg por dia e de 1 a10 mg/dia para compostos particularmente ativos.

Exemplo de regime de dosagem pode ser a administração isoladade agonistàs inversos/antagonistas de H3 conforme descrito no presente (talcomo 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter) uma vez por dia de manhãem dose oral de 30 a 50 mg para acompanhar o tratamento habitual comagentes dopaminérgicos.

Composições de dosagem unitária podem conter quantidadesdesses submúltiplos como pode ser utilizado para compor a dose diária.

Compreender-se-á, entretanto, que o nível de dosagem específico paraqualquer paciente específico dependerá de uma série de fatores que incluem opeso do corpo, saúde geral, sexo, alimentação, tempo e via de administração,velocidades de absorção e excreção, combinação com outras drogas eseveridade da doença específica sendo tratada.

Estas doses são adminsitradas com base no composto e deverãoser adaptadas para os seus sais, hidratos ou sais hidratados.

A quantidade de cada componente administrado é determinadapelos médicos atendentes levando em consideração a etiologia e a severidadeda doença, da condição e da idade do paciente, a potência de cadacomponente e outros fatores.

A presente invenção é agora ilustrada pelos exemplos a seguir.

Exemplo 1

Tratamento das disfuncões do sono/insônia de PD com agonistasinversos/antagonistas Dfe H3 histamtna

Parkinsonismo foi induzido experimentalmente em grupo de gatospor meio de tratamento com a neurotoxina química MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina) que remove seletivamente os neurôniosdopaminérgicos e reproduz os impedimentos motores de PD humano. O grupode gatos exibiu notável desorganização dos seus padrões de sono é insônia.

Conforme determinado por meio de registros eletrõmiográficos ede EEG, o tratamento com BF 2.649 (3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropiléter), antagonista de H3 potente e seletivo, em dose oral de 10 mg/kg,normalizou estes padrões de sono e insônia. Particularmente, os longosperíodos de sono que substituem, neste modelo de PD em animais, a sucessãode períodos de sono e insônia, alteração propensa a corresponder à sonolênciadiurna excessiva experimentada por grande proporção de pacientes humanos,foram suprimidos em grande parte mediante administração desta droga.

Estes dados, obtidos em modelo muito confiável de PD,demonstram que o tratamento de agonistas inversos e antagonistas dehistamina H3 é capaz não apenas de tratar a sonolência diurna excessiva queé tão prejudicial na vida diária de pacientes com PD, mas também restabelecerarquitetura de sono normal.

Exemplo 2

Tratamento de apnéia do sono obstrutiva com agonistas inversos εantagonistas de histamina H3

Em grupo de dez pacientes machos com diagnóstico de OSA,confirmado por meio de polissonografia realizada durante uma noite emambiente de hospital, avaliação Epswoth acima de 12 e índice de massacorporal de menos de 35, efeito de tratamento de três dias com BF 2.649 (3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter) foi determinado em teste cego isoladocontra placebo, em dose oral fixa de 40 mg uma vez por dia.

Este tratamento resultou em todos os pacientes em clara redução (emmais de 60%) do número de episódios de sonolência diuma e total prevenção daocorrência de episódios de sono diurno. Além disso, a duração do sono noturno nãofoi reduzida e sua qualidade foi aprimorada. Este teste clínico estabelece pelaprimeira vez a utilidade de agonistas inversos e antagonistas de H3 em OSA.Exemplo 3

Tratamento de demência com corpos Lewi com agonistas inversos Eantagonistas de histamina h3

Geralmente, demência com corpos Lewi é tratada com inibidoresda aeêtilcolinesterase, tais como donepezil, rivastigmina ou galantamina. Estesagentes aumentam a concentração de acetilcolina no espaço extracelularcerebral. Combinações de composto de acordo com a presente invenção e umdestes agentes foram testadas em ratos. A droga foi selecionada a partir dedonepezil, rivastigmina ou galantamina e administrada em combinação com 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter em ratos. Análise dos cérebros deratos por meio de microdiálise demonstrou que o aumento da concentração deacetilcolina foi potencializado com coadministração do composto de acordocom a presente invenção. As combinações foram bem toleradas pelos ratos,particularmente com relação aos parâmetros cardiovasculares.

Exemplo 4

Tratamento de PD com agonistas inversos ε antagonistas de histamina H3em combinação com droga antiparkinsoniana

Combinações de composto de acordo com a presente invenção edroga anti-Parkinson foram selecionadas a partir de ropinirol, lisurida, bromocriptina,levodopa, pramiprexol e administradas em combinação com 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter em dose de 40 mg p. o. Sintomas motores foramsignificativamente aprimorados. A combinação de acordo com a presente invençãopermitiu a administração de doses mais baixas da dróga anti-Parkinson.

Exemplo 5

Tratamento de narcolepsia com agonistas inversos ε antagonistas dehistamina h3

Dois estudos clínicos foram conduzidos sobre pacientes quesofrem de apnéia do sono obstrutiva (OSA) em teste cego isolado ou cegoduplo contra placebo com teste polissonográfico sobre pacientes.

Nos dois estudos, pacientes receberam 3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter a 40 mg p. o. uma vez por dia durante três e sete dias.

Nos dois estudos, a sonolência diurna foi melhorada de acordocom o teste de Epworth ou a freqüência de sonecas ou sonolência diurna. Asonolência diurna média pôde ser reduzida em até 50%.

Claims (62)

1. USO DE UM COMPOSTO, caracterizado pelo fato de quepossui a fórmula geral (A): <formula>formula see original document page 81</formula> em que:W é um resíduo que proporciona atividade antagonista e/ouagonista em receptores de H3 histamina quando ligados a um anel de imidazolna posição 4 (5);R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes e representamindependentemente:uma alquila inferior ou cicloalquila;ou estão em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados,um anel que contém nitrogênio saturado:i) NJCRaRb)mem que m varia de 2 a 8; ou- anel que contém nitrogênio insaturado não-aromático: <formula>formula see original document page 81</formula> em que ρ e q variam de O a 3, independentemente, e r varia de Oa 4, desde que ρ e q não sejam simultaneamente 0e2£p + q + r<8;Ra-d são independentemente um átomo de hidrogênio ou grupoalquila inferior, cicloalquila ou carboalcóxi; ou- um grupo morfolino; ou- um grupo piperazino N-substituído:em que R é um grupo alquila inferior, cicloalquila, carboalcóxi,arila, arilalquila, alcanoíla ou aroíla;bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus hidratos,seus sais hidratados, as estruturas cristalinas polimórficas destes compostos eseus isômeros óticos, racematos, diaestereoisômeros e enantiômeros, para apreparação de medicamento destinado ao tratamento do mal de Parkinson,apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e/oudemência vascular.

2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R1 e R2 são independentemente um grupo alquila inferior.

3. USO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que R1 e R2 são independentemente um grupo etila.

4. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que -NR1R2 é um anel que contém nitrogênio saturado: <formula>formula see original document page 82</formula> em que m é conforme descrito na reivindicação 1.

5. USO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que m é 4, 5 ou 6.

6. USO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que -NR1R2 representa um grupo piperidila.

7. USO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que -NR1R2 representa um grupo pirrolidinila.

8. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que -NR1R2 é um anel que contém nitrogênio insaturado não-aromático:<formula>formula see original document page 83</formula>em que Ra_d, p, q e r são conforme descritos na reivindicação 1.

9. USO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que p,qer são 1 ou 2, de maior preferência ρ é 2 e q e r são 1.

10. USO, de acordo com uma das reivindicações 4 a 9,caracterizado pelo fato de que Ra_d representam, cada um, um átomo dehidrogênio.

11. USO, de acordo com uma das reivindicações 4 a 9,caracterizado pelo fato de que o anel que contém nitrogênio (i) ou (ii) ésubstituído, preferencialmente mono ou di-substituído, de maior preferênciamono-substituído, com um grupo alquila.

12. USO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que o anel que contém nitrogênio é mono-substituído com um grupo metila.

13. USO, de acordo com uma das reivindicações 11 ou 12,caracterizado pelo fato de que o(s) substituinte(s) está(ão) na posição meta emrelação ao átomo de nitrogênio.

14. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que -NR1R2 é um grupo morfolino.

15. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que -NR1R2 é um grupo piperazino N-substituído, preferencialmente oN-acetilpiperazino.

16. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o mencionado composto é de fórmula (lia):<formula>formula see original document page 83</formula>em que:R1 e R2 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qualsão ligados, um anel que contém nitrogênio saturado:<formula>formula see original document page 84</formula>em que m varia de 2 a 8; ouRa"b é independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila linear ou ramificado que contém de 1 a 6 átomos de carbono; ea cadeia An selecionada a partir de grupo alquila não-ramificado -(CH2)nM-em que n» é 3;o grupo X" é -O-;a cadeia B1' é uma alquila não-ramificada que compreende 3átomos de carbono; eo grupo Y" representa um grupo fenila, não-substituído ou monoou poli-substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentesselecionados a partir de átomos de halogênio, OCF3, CHO1 CF3, S02N(alquil)2,NO2, S(arila), SCH2(fenila), um alceno ramificado ou não-ramificado, um alcinoramificado ou não-ramificado opcionalmente substituído com radicaltrialquilsilila, -O(alquila), -O(arila), -CH2CN, uma cetona, um aldeído, umasulfona, um acetál, um álcool, um grupo alquila linear ou ramificado que contémde um a seis átomos de carbono, -CH=CH-CHO, -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-O(alquil), -CH=NOH, -CH=NO(alquil), -C(alquil)=NH-NH-CONH2, um grupo O-fenila ou -OCH2(fenil), -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-0(alquil);ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou saishidratados, ou as estruturas cristalinas polimórficas desses compostos ou seusisômeros óticos, racematos, diaestereoisômeros ou enantiômeros.

17. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que -NR1R2 é um anel que contém nitrogênio saturado:<formula>formula see original document page 85</formula> Ra e m são conforme descrito na reivindicação 16.

18. USO, de acordo com uma das reivindicações 16 ou 17,caracterizado pelo fato de que m é 4 ou 5.

19. USO, de acordo com uma das reivindicações 16 a 18,caracterizado pelo fato de que -NR1R2 é selecionado a partir do grupo queconsiste em piperidila, pirrolidinila.

20. USO, de acordo com uma das reivindicações 16 a 19,caracterizado pelo fato de que Ra é um átomo de hidrogênio.

21. USO, de acordo com uma das reivindicações 16 a 20,caracterizado pelo fato de que o anel que contém nitrogênio (i) é um dentremono e di-substituídos.

22. USO, de acordo com uma das reivindicações 16 a 21,caracterizado pelo fato de que o anel que contém nitrogênio (i) é mono-substituído com um grupo alquila.

23. USO, de acordo com uma das reivindicações 16 a 22,caracterizado pelo fato de que o anel que contém nitrogênio é mono-substituídocom um grupo metila.

24. USO, de acordo com uma das reivindicações 16 a 23,caracterizado pelo fato de que o(s) substituinte(s) encontra(m)-se na posiçãobeta em relação ao átomo de nitrogênio.

25. USO, de acordo com uma das reivindicações 16 a 24,caracterizado pelo fato de que Y" representa um grupo fenila pelo menosmono-substituído com um átomo de halogênio, ceto-substituinte que podeincluir uma cetona alifática de cadeia linear ou ramificada que compreende deum a oito átomos de carbono e que contém opcionalmente um grupo hidroxila,uma ciòlòalquilcetoná, uma arilalquilcetona ou arilalquenilcetona em que ogrupo arila é opcionalmente substituído ou uma hetéroarila cetona.

26. USO, de acordo com uma das reivindicações 16 a 25,caracterizado pelo fato de que Yu é um grupo fenila pelo menos mono-substituído com um átomo de halogênio, -CHO, uma cetona, um aldeído, -CH=CH-CHO1 -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-0(alquil), -CH=N-OH1 -CH=NO(alquil), -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquíl)=N-0(alquil).

27. USO1 de acordo com uma das reivindicações 16 a 26,caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de:- 3-fenilpropil-3-piperidinopropil éter;- 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinopropil éter;- 3-fenilpropil 3-(4-metilpiperidino)propil éter;- 3-fenilpropil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino)propil éter;- 3-fenilpropil 3-(3,5-trans-dimetilpiperidino)propil éter;- 3-fenilpropil 3-(3-metilpiperidino)propil éter;- 3-fenilpropil 3-pirrolidinopropil éter;- 3-(4-clorofenil)propil 3-(4-metilpiperidino)propil éter;- 3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-cis-dimetil piperidino)propil éter;- 3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-trans-dimetil piperidino)propil éter;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou saishidratados, ou as estruturas cristalinas polimórficas destes compostos ou seusisômeros óticos, racematos, diaestereoisômeros ou enantiômeros.

28. USO, de acordo com uma das reivindicações 16 a 27,caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidino-propiléter ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas cristalinas polimórficasdeste composto ou seus isômeros óticos, racematos, diaestereoisômeros ouenantiômeros.

29. USO, de acordo com uma das reivindicações 16 a 28,caracterizado pelo fato de que o composto encontra-se na forma de um salfarmaceuticamente aceitável e o mencionado sal é selecionado a partir dogrupo que consiste em cloridrato, bromidrato, maleato de hidrogênio ou oxalatode hidrogênio.

30. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, <formula>formula see original document page 87</formula> ou <formula>formula see original document page 87</formula> em que:R1 e R2 são conforme descritos na reivindicação 1,referente à fórmula geral (A);a cadeia A" representa uma cadeia de hidrocarbonetolinear ou ramificada, saturada ou insaturada, que contém de um a seisátomos de carbono, em que é possível que a cadeia de hidrocarbonetosaturada seja interrompida por um heteroátomo tal como um átomo deenxofre;X" representa átomo de oxigênio ou enxofre, -NH-, -NHCO--N(alquil)CO-, -NHCONH-, -NH-CS-NH-, -NHCS-, -O-CO-, -CO-O-, -OCONH-,-OCON(alquil)-, -OCON(alceno), -OCONH-CO-, -CONH-, -CON(alquil)-, -SO-, -CO-, -CHOH-, -N(alquila saturado ou insaturado), -S-C(=NY,,)-NH-YIII com Ynidênticos ou diferentes, conforme descrito na reivindicação 16, ou -NRn-C(=NR"h)-NR'h-, em que Rn e R'h indicam um átomo de hidrogênio ou umradical alquila inferior e R"n indica um átomo de hidrogênio ou outro grupo comalta eletronegatividade, tal como o grupo ciano ou COYi", em que Y1" indicagrupo alcóxi;a cadeia Β" representa um grupo arila, arilalquila ouarilalcanoíla, uma cadeia alquileno linear -(CH2)nIi-, em que η é um númerointeiro que pode variar de 1 a 5 ou uma cadeia alquileno ramificada quecontém de 2 a 8 átomos de carbono, em que a cadeia alquileno éopcionalmente interrompida por 1 ou uma série de átomos de oxigênio ouenxofre, ou um grupo -(CH2)nIi-O- ou -(CH2)nH-S- em que n» é um númerointeiro igual a 1 ou 2;Y11 representa um grupo alquila linear ou ramificado quecontém de 1 a 8 átomos de carbono; uma cicloalquila que contém de 3 a 6átomos de carbono; grupo bicicloalquila; grupo cicloalquenila; grupo arilatal como grupo fenila opcionalmente substituído; radical heterocíclico decinco ou seis membros que contém um ou dois heteroátomos selecionadosa partir de átomos de nitrogênio ou enxofre, em que o mencionado radicalheterocíclico é opcionalmente substituído; ou também radical bicíclicoresultante da fusão de anel de benzeno a um heterociclo, conformedefinido acima.

31. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 15,caracterizado pelo fato de que possui a fórmula (IIa) e (IIb) a seguir:<formula>formula see original document page 88</formula>ou<formula>formula see original document page 88</formula>em que:R1 e R2 são conforme descritos na reivindicação 1,referente à fórmula geral (A);a cadeia A" representa um grupo alquila não-ramificado,ramificado ou insaturado -(CH2)nH, em que n» é um número inteiro que pode variarde 1 a 8 e, preferencialmente, de 1 a 4; um grupo alceno ramificado ou não-ramificado que compreende de 1 a 8 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a-4 átomos de carbono; um grupo alcino ramificado ou não-ramificado quecompreende de 1 a 4 átomos de carbono;o grupo X" representa -OCONH-, -OCON(alquil)-, -OCON(alceno), -OCO-, -OCSNH-, -CH2-, -O-, -OCH2CO-, -S-, -CO-, -CS-,amina, alquila saturado ou insaturado;a cadeia B" representa uma alquila inferior não-ramificada,ramificada ou insaturada que compreende de 1 a 8 átomos de carbono,preferencialmente de 1 a 5 átomos de carbono; -(CH2)nn(heteroátomo)-, em queo heteroátomo é preferencialmente um átomo de enxofre ou oxigeno e nM é umnúmero inteiro que pode variar de 1 a 5, preferencialmente de 1 a 4;o grupo Yn representa um grupo fenila, não substituído,mono ou polissubstituído com um ou mais substituintes idênticos oudiferentes selecionados a partir de átomos de halogênio, OCF3, CHO, CF3,S02N(alquil)2 tal como SO2N(CH3)2, NO2, S(alquila), S(arila), SCH2(fenila),alceno ramificado ou não-ramificado, alcino ramificado ou não-ramificadoopcionalmente substituído com radical trialquilsilila, -O(alquila), -O(arila), -CH2CN, uma cetona, um aldeído, uma sulfona, um acetal, um álcool, umaalquila inferior, -CH=CH-CHO, -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-0(alquila) eoutros derivados ceto, -CH=NOH, -CH=NO(alquila) e outros derivados dealdeído, -C(alquil)=NH-NH-CONH2, um grupo O-fenila ou -OCH2(fenila), -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-0(alquila), um heterocicloopcionalmente substituído, um heterociclo que compreende heteroátomo deenxofre, uma cicloalquila, um grupo bicíclico e preferencialmente um gruponorbornila, um anel fenila fundido com um heterociclo que compreende umheteroátomo de nitrogênio ou com um carbociclo ou um heterociclo quepossui função ceto; uma alquila inferior ramificada ou não-ramificada quecompreende de 1 a 8 átomos de carbono; um alcino ramificado ou não-ramificado que compreende de 1 a 8 átomos de carbono, preferencialmentede 1 a 5 átomos de carbono; uma alquila linear ou ramificada mono oupolissubstituída com grupos fenila que não são substituídos ou são mono oüpolissubstituídos; uma fenil alquil cetona em que o grupo alquila éramificado, não-ramificado ou cíclico; uma benzofenona substituída ou não-substituída; um álcool fenílico substituído ou não-substituído, ramificado ounão-ramificado ou cíclico; um alceno ramificado ou não-ramificado; um grupopiperidila; um grupo fenilcicloalquila; um grupo policíclico, particularmenteum grupo fluorenila, um grupo naftila ou poli-hidronaftila ou um grupoindanila; um grupo fenol; uma cetona ou derivado ceto; um grupo difenila;um grupo fenoxifenila; um grupo benziloxifenila.

32. USO, de acordo com uma das reivindicações 30 ou 31,caracterizado pelo fato de que X" é selecionado a partir de -O-, -NH-, -CH2-, -OCONH-, -NHCO-, -NHCONH- e representa de maior preferência um átomo deoxigênio.

33. USO, de acordo com uma das reivindicações 30 a 32,caracterizado pelo fato de que Y" é selecionado a partir de um grupo alquilalinear ou ramificado; grupo cicloalquila, particularmente grupo ciclopentila ouciclohexila; grupo fenila não-substituído ou mono-substituído, em que osubstituinte preferido é o átomo de halogênio, particularmente o cloro; umradical heterocíclico, particularmente N-óxido de piridila ou radicais pirazinila;radical bicíclico tal como um radical benzotiazolila, em que Yn é de maiorpreferência um grupo fenila não-substituído ou mono-substituído, conformedefinido acima.

34. USO, de acordo com uma das reivindicações 30 a 32,caracterizado pelo fato de que Yn representa um grupo fenila ao menos mono-substituído com substituinte ceto, particularmente cetona alifática de cadeialinear ou ramificada que compreende de 1 a 8 átomos de carbono e contémopcionalmente um grupo hidroxila, uma cicloalquilcetoná, uma aríl alquil cetonaou arilalquenilcetona, em que o grupo arila é opcionalmente substituído, ouuma heteroaril cetona, preferencialmente cicloalquilcetona; um substituinteoxima ou átomo de hâlogênio.

35. USO, de acordo com uma das reivindicações 30 a 32,caracterizado pelo fato de que Yu é um grupo fenila pelo menos mono-substituído com -CHO, uma cetona, um aldeído, -CH=CH-CHO1 -C(alquil)=N-OH, -C(alquil)=N-0(alquila) e outros derivados ceto, -CH=N-OH, -CH=NO(alquila) e outros derivados de aldeído, -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquil)=N-0(alquila).

36. USO, de acordo com uma das reivindicações 30 a 35,caracterizado pelo fato de que a cadeia A" é uma cadeia -(CH2)nH, em que ηvária de 1 a 6, preferencialmente de 1 a 4 e a cadeia A" representaespecialmente -(CH2)3-

37. USO, de acordo com uma das reivindicações 30 a 36,caracterizado pelo fato de que a cadeia B" é -(CH2)2- ou -(CH2)3-.

38. USO, de acordo com uma das reivindicações 30 a 37,caracterizado pelo fato de que X é um átomo de oxigênio, a cadeia Arepresenta -(CH2)3- e, para compostos da fórmula (lia), a cadeia B tambémrepresenta -(CH2)3-.

39. USO, de acordo com uma das reivindicações 30 a 38,caracterizado pelo fato de que é um dos compostos a seguir:-3,3-dimetilbutil 3-piperidinopropil éter;-3-fenilpropil 3-piperidinopropil éter;-3-(4-clorofenil)propil 3-piperidinopropil éter;-2-benzotiazol 3-piperidinopropil éter;-3-fenilpropil 3-(4-metilpiperidino)propil éter;-3-fenilpropil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino)propil éter;- 3-fenilpropil 3-(3,5-trans-dimetilpiperidino)propil éter;- 3-fenilpropil 3-(3-metilpiperidino)propil éter;- 3-fenílpropil 3-pirrolidinopropil éter;- 3-(4-clorofenil)propil 3-(4-metilpíperidino)propil éter;- 3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-cis-dimetil piperidino)propil éter;- 3-(4-clorofenil)propil 3-(3,5-trans-dimetil piperidino)propil éter;- 3-fenilpropil 3-(N,N-dietilamino)propil éter;carbamato de N-fenil-3-piperidinopropila;carbamato de N-pentil-3-piperidinopropila;carbamato de (S)-(+)-N-[2-(3,3-dimetil)biitiQ-3-piperidinopropila;- 3-ciclopentil-N-(3-(1-pirrolidinil)propil)propanamida;N-ciclohexil-N'-(1-pirrolidinil-3-propil)uréia;- 2-((2-piperidinoetil)amino)benzotiazol;- 5-piperidinopentilanríina;- 2-nitro-5-(6-piperidinohexil)piridina;- 3-nitro-2-(6-piperidinohexilamino)piridina;- 2-(6-piperidinohexilamino)pirimidina;N-(6-fenil-hexil)piperidina;N-fenil-N'-(dietilamino-3-propil)uréia;N-benzil-N'-(3-piperidinopropil)guanidina;N-(3-(N,N-dietilamino)propil)-N'-feniluréia;N-ciclohexilmetil-N'-(3-piperidinopropil)guanidina.

40. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 15,caracterizado pelo fato de que é de fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 92</formula>em que:CnH2n é uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificadaem que η varia de 2 a 8;X é um átomo de oxigênio ou enxofre;R1 e R2 são conforme descritos na reivindicação 1;n3 é número inteiro de 0 a 5; ecada R3 representa independentemente:um átomo de halogênio;um grupo alquila ou cicloalquila inferior, trifluorometila, arila,alcóxi, α-alquiloxialquila, arilóxi, nitro, formila, alcanoíla, aroíla, arilalcanoíla,amino, carboxamido, ciano, alquiloximino, ariloximino, alquilalcoximino, a-hidroxialquila, alquenila, alquinila, sulfamido, sulfamoíla, sulfonamido,carboxamida, carbonilcicloalquila, alquilcarbonilalquila, carboalcóxi, arilalquilaou oxima; outomado em conjunto com os átomos de carbono do anelfenila ao qual é fundido, um anel saturado ou insaturado com 5 ou 6 membrosou um anel de benzeno.

41. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que n3 é zero.

42. USO, de acordo com uma das reivindicações 40 e 41,caracterizado pelo fato de que n3 é 1, em que R3 é conforme descrito nareivindicação 1 e preferencialmente na posição para.

43. USO, de acordo com uma das reivindicações 40 e 42,caracterizado pelo fato de que R3 é uma alquila inferior, preferencialmente umaalquila C1-C4.

44. USO, de acordo com uma das reivindicações 40 e 42,caracterizado pelo fato de que R3 é átomo de halogênio, ciano, nitro, alcanoíla,alquicoximino ou hidroxialquila, preferencialmente CN, NO2, COCH3, COC2H5,H3C-C=N-OH ou H3C-CHOH ou cicloalquil-CO.

45. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que R31 tomado em conjunto com os átomos de carbono do grupo fenilaao qual é fundido, forma um anel saturado ou insaturadõ com 5 ou 6 membros,particularmente um grupo 5,6,7,8-tetraidronaftila.

46. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que R3, tomado em conjunto com o grupo fenila ao qual é fundido,forma um grupo naftila.

47. USO, de acordo com uma das reivindicações 40 a 46,caracterizado pelo fato de que -CnH2n- é uma cadeia de hidrocarboneto linear -(Chfe)n-, em que η é conforme descrito na reivindicação 16.

48. USO, de acordo com uma das reivindicações 40 a 47,caracterizado pelo fato de que X é um átomo de oxigênio.

49. USO, de acordo com uma das reivindicações 40 a 48,caracterizado pelo fato de que X é um átomo de enxofre.

50. USO, de acordo com uma das reivindicações 40 a 49,caracterizado pelo fato de que η varia de 3 a 5 e é preferencialmente 3.

51. USO, de acordo com uma das reivindicações 40 a 46,caracterizado pelo fato de que é um dos compostos a seguir:-1-(5-fenoxipentil)-piperidina;-1 -(5-fenoxipentil)-pirrolidina;N-metil-N-(5-fenoxipentil)-etilamina;-1-(5-fenoxipentil)-morfolina;N-(5-fenoxipentil)-hexametilenoimina;N-etil-N-(5-fenoxipentil)-propilamina;-1 -(5-fenoxipentil)-2-metil-piperidina;-1-[3-(4-ciclopropanocarbonilfenóxi)propil]-piperidina;-1-[3-(4-acetilfenóxi)-2-R-metilpropil]piperidina;-1 -[3-(4-cianofenóxi)propilJ-4-metiípiperidina;-1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-3-metilpiperidina;-1-[3-(4-acetilfenóxi)-2-S-metilpropil]piperidina;-1 -{3-[4-(3-òxobutil)fenóxi]propn}piperidina;-1 -[3-(4-ciano-3-fluorofenóxi)propil]piperidina;-1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]-3-metilpiperidina;-1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2-metilpiperidina;-1-[3-(4-nitrofenóxi)propil]-2-metilpiperidina;-1 -[3-(4-nitrofenóxi)propil]-4-metilpiperidina;-1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-2,6-dimetilpiperidina;-1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-3-metilpiperidina;-1-[3-(4-ciclobutanocarbonilfenóxi)propil]piperidina;-1-[3-(4-cicIopentanocarbonilfenóxi)propil]piperidina;-1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-cis-2-metil-5-etilpiperidina;-1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-trans-2-metil-5-etilpiperidina;-1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-cis-3,5-dimetilpiperidina;-1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-4-metilpiperidina;-1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina;-1 -{3-[4-(1 -hidroxipropil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;-1 -{3-[4-(1 -hidroxipropil)fenóxi]propil}-4-metilpiperidina;-1 -[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidÍna;-1 -[3-(4-propionilfenóxi)propil]-4-metilpiperidina metoxima;-1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-trans-3,5-dimetilpiperidina;-1-[3-{4-cidopropil carbonil fenóxi)propil]-trans-3,5-dimetilpiperidina;-1-[3-(4-ciclopropil earbonil fenóxi)propil]-cis-3,5-dimétilpiperidina;-1-[3-(4-carbometoxifenóxi)propil]piperidina;-1-[3-(4-propenilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina;-1-[3-(4-propionilfenóxi)propil]-2-metilpiperidina;-1-{3-[4-(1-etoxipropil)fenóxi]propil}-2-metilpiperidina;-1-[3-(4-propionilfenóxi)propiI]-4-metilpiperidina;-1 -[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina;-1 -[3-(4-nitrofenóxi)propil]piperidina;-1-[3-(4-N,N-dimetilsulfonamidofenóxi)propil]piperidina;-1-[3-(4-isopropilfenóxi)propil]piperidina;-1-[3-(4-sec-butilfenóxi)propil]piperídina;-1-[3-(4-propilfenóxi)propil]piperidina;-1-[3-(4-etílfenóxi)propil]piperidina;-1-(5-fenoxipentil)-4-propil-piperidina;-1-(5-fenoxipentil)-4-metil-piperidina;-1-(5-fenoxipentil)-3-metil-piperidina;-1-acetil-4-(5-fenoxipentil)-piperazina;-1-(5-fenòxipentil)-3,5-trans-dimetil-piperidina;-1-(5-fenoxipentil)-3,5-cis-dimetil-piperidina;-1-(5-fenoxipentil)-2,6-c»s-dimetil-piperidina;-4-carboetóxi-1-(5-fenoxipentil)-piperidina;-3-carboetóxi-1 -(5-fenoxipentil)-piperidina;-1 -(5-fenoxipentil)-1,2,3,6-tetraidropiridina;-1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1 -[5-(4-clorofenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1-[5-(4-metoxifenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1-[5-(4-metilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1 -[5-(2-naflilóxi)-pentil]-pirrolidina;-1 -[5-(1 -naftilóxi)-pêntil]-pirrolidina;-1 -[5-(3-clorofenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1-[5-(4-fenilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1-{5-[2-(5,6,7,8-tetraidronaftil)-óxi]-pentil}-pirrolidina;-1-[5-(3-fenilfenóxi)-pentil]-pinOlidina;-1-(5-fenoxipentil)-2,5-di-hidropirrol;-1 -{5-[1 -(5,6,7,8-tetraidronaflil)-óxiI-pentil}-pirrolidina;-1 -(4-fenoxibutil)-pirrolidina;-1-(6-fenoxihexil)-pirrolidina;-1 -(5-feniltiopentil)-pirrolidina;-1-(4-feniltiobutil)-pirrolidina;-1-(3-fenoxipropil)-pirrolidina;-1-[5-(3-nitrofenóxi)-pentiI]-pirrolidina;-1-[5-(4-fluorofenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1-[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-3-metil-piperidina;-1-[5-(4-acetilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1-[5-(4-aminofenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1-[5-(3-cianofenóxi)-pentil]-pirrolidina;N-[3-(4-nitrofenóxi)-propil]-dietilamina;N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dietilamina;-1-[5-(4-benzoilfenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1-{5-[4-(fenilacetil)-fenóxl]-pentil}-pinOlidina;N-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-dietilamina;-1-[5-(4-acetamidofenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1-[5-(4-fenoxifenóxi)-pentií]-pirrolídina;-1-[5-(4-N-benzamidofenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1 -{5-[4-(1 -hidroxietil)-fenóxi]-pentil}-pirrolidina;-1-[5-(4-cianofenóxi)-pentíl]-dietilamina;-1-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-piperidina;N-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dimetilamina;N-[2-(4-cianofenóxi)-etil]-dietilamina;N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dimetilamina;N-[4-(4-cianofenóxi)-butil]-dietilamina;N-[5-(4-cianofenóxi)-pentil]-dipropilamina;-1 -[3-(4-cianofenóxi)-propil]-pirrolidina;-1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-piperidina;N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-hexametilenoimina;N-[6-(4-cianofenóxi)-hexil]-dietilamina;N-[3-(4-ciãnofenóxi)-propil]-dipropilamina;N-3-[4-(1-hidroxietil)-fenóxi]-propil-dietiIamina;-4-(3-dietilaminopropóxi)-acetofenona oxima;-1 -[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-piperidina;-1 -[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3-metil-piperidina;-1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3,5-trans-dimetil-piperidina;-1 -[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-4-metil-piperidina;-1-[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-piperidina;-1 -[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3,5-cis-dimetil-piperidina;-1 -[3-(4-formilfenóxi)-propil]-piperidina;-1-[3-(4-isobutirilfenóxi)-propil]-piperidina;N-[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-dietilamina;-1-[3-(4-butirilfenóxi)-propilJ-piperidina;-1-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-1,2,3,6-tetraidropiridina.

52. USO, de acordo com uma das reivindicações 40 acaracterizado pelo fato de que é um dos compostos a seguir:-1 -[5-(4-nitrofenóxi)-pentil]-pirrolidina;-1 -{5-[4-(1 -hidroxietil)-fenóxi]-pentil}-pirrolidina;-1-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-piperidina;N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-hexametilenoimina;N-3-[4-(1-hidroxietil)-fenóxi]-propil-dietilamina;-4-(3-dietilaminopropóxi)-acetofenona oxima;- 1 -[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-3-metil-piperidina;- 1 -[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-4-metil-piperidina;- 1 -[3-(4-propionilfenóxi)-propil]-piperidina;N-[3-(4-cianofenóxi)-propil]-dietilamina;N-[3-(4-acetilfenóxi)-propil]-dietilamina;N-[4-(4-cianofenóxi)-butilJ-dietilamina.

53. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 15,caracterizado pelo fato de que possui a fórmula (III) a seguir:<formula>formula see original document page 99</formula>em que:NR1R2 está na posição 3 ou na posição 4 sobre a porçãode piperidila, em que R1 e R2 são conforme descritos na reivindicação 1,referente à fórmula (A);R2'" indica um grupo alquila linear ou ramificado quecontém de 1 a 6 átomos de carbono; um grupo piperonila, um grupo 3-(1-benzimidazolonil)propila; um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 99</formula>em que nm é 0, 1, 2 ou 3, Xl" é uma ligação simples oualternativamente -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CH=CH- oue R3'" é H1 CH3, halogênio, CN, CF3 ou um grupo acila -COR4"1,em que R4111 é um grupo alquila linear ou ramificado que contém de 1 a 6átomos de carbono, um grupo cicloalquila que contém de 3 a 6 átomos decarbono ou grupo fenila que pode conter um substituinte CH3 ou F; ou,alternativamente, um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 100</formula>em que Zm indica um átomo de O ou S ou um grupo divalente NH,N-CH3 ou N-CN e R51" indica um grupo alquila linear ou ramificado que contémde 1 a 8 átomos de carbono, um grupo cicloalquila que contém de 3 a 6 átomosde carbono que podem conter um substituinte fenila, um grupo (cicloalquila C3-C6) (alquila Ci-C3 linear ou ramificado), um grupo fenila que pode contersubstituinte CH3, halogênio ou CF3, um grupo fenila (alquila Ci-C3 linear ouramificado) ou um grupo naftila, adamantila ou p-toluenossulfonila.

54. USO, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelofato de que R1" representa o grupo:<formula>formula see original document page 100</formula>em que Z1" e R1115 são conforme descrito na reivindicação 39, emque Z1" é especialmente O, S ou NH.

55. USO, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelofato de que R1115 é um grupo cicloalquila (C3-C6).

56. USO, de acordo com uma das reivindicações 53 a 55,caracterizado pelo fato de que é N'-ciclohexiltiocarbamoil-N-1,4'-bipiperidina.

57. USO DE UM LIGANTE DO RECEPTOR H3, caracterizadopelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento demal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, narcolepsia, demência comcorpos de Lewy e/ou demência vascular, a ser administrado em combinaçãocom um medicamento para o tratamento de mal de Parkinson, apnéia do sonoobstrutiva, narcolepsia, demência com corpos de Lewy e/ou demênciavascular, respectivamente.

58. USO, de acordo com lima das reivindicações 1 a 57,caracterizado pelo fato de que o mencionado tratamento do mal de Parkinson,apnéia do sono obstrutiva, demência com corpos de Lewy e/ou demênciavascular destina-se ao tratamento de sintomas de mal de Parkinson, apnéia dosono obstrutiva, demência com corpos de Lewy e/ou demência vascular.

59. USO, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelofato dé que os mencionados sintomas são selecionados a partir de disfunçõesdo sono e insônia.

60. USO, de acordo com uma das reivindicações 58 ou 59,caracterizado pelo fato de que os mencionados sintomas são selecionados apartir da insônia, disfunções de início e manutenção do sono, fragmentação dosono, parasonias, disfunção de respiração no sono, sono diurno excessivo(incluindo "ataques de sono") e disritmia cardíaca.

61. COMBINAÇÃO, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto conforme descrito nas reivindicações 1 a 60 comuma droga anti-Parkinson.

62. COMBINAÇÃO, de acordo com a reivindicação 61,caracterizada pelo fato de que a droga anti-Parkinsori é selecionada a partir delevodopa, ropinorol, lisurida, bromocriptina e pramixepol.