JPH06510041A - 抗ｈｉｖ（ａｉｄｓ）薬剤 - Google Patents

抗ｈｉｖ（ａｉｄｓ）薬剤

Info

Publication number
JPH06510041A
JPH06510041A JP5504333A JP50433393A JPH06510041A JP H06510041 A JPH06510041 A JP H06510041A JP 5504333 A JP5504333 A JP 5504333A JP 50433393 A JP50433393 A JP 50433393A JP H06510041 A JPH06510041 A JP H06510041A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulas
tables
mathematical
chemical
chemical formulas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5504333A
Other languages
English (en)
Inventor
ベネット，フランク
ギャングリー，アシット
ギリジャバラバン，ヴィヨール
パテル，ナギンバイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of JPH06510041A publication Critical patent/JPH06510041A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ＨＩＶ　（ＡＩＤＳ）薬剤 いはその異性体に関する Ａ「は下記のものである （月よ異性体の混合物を表す） Ｒ，＋ｏはＩ４またはＯＨである。
ＪｌｉＯまたは電子対である７ Ｗは Ｑは Ｚは＋４であるか、またはＺとＱは一緒になって−（ＣＩ［Ｚ）　、−まｔこｔ よ−（Ｃ１１２）　４−である。
Ｐは１１．ＣＢＺまたはｔ　［３０Ｃである。
Ｒ１は Ｙは一５Ｏ−１５（ｈ−１Ｓまたは０でありＬは である。
Ｒ７は −〇−Ｃ，−Ｃ２アルキル、−〇−（ＣＺ）□Ｐｈ　。
ｌ ｍは０、ｌまたは２である。
［）はＯｌｌまたは２である。そして ｑはＯｌｌまたは２である］。
ＹがＳである式Ｉの化合物が奸まい１゜である式■の化合物が好ましい。
である式Ｉの化合物か好ましい。このような化合物のうち好ましいものはＡｒが であるものである。
このような化合物のうち特に奸ましいのはＡｒがである式ｌの化合物である。
である式■の化合物も好ましい。このような化合物のうち好ましいのはＡｒがＷ かＣＯである化合物か式■の化合物か好ましい。
Ｚｈ・ＩＩである式Ｉの化合物か奸ましい。
Ｑが下記のものである式Ｉの化合物か好ましい。
Ｒ，が下記のものである式■の化合物が好ましい。
Ｕが下記のものである化合物が好ましい。
Ｊか電子対である式Ｉの化合物か好ましい。
Ｌが または−ＮＨＰｈである式Ｉの化合物が好ましい。
最も好ましいものは、すく上に記載したＲ２がＮＨｔＢｕである化合物である。
本明細書中では、置換フェニル（ｌ換ＮＨＰｈなとの場合のように）とは、アル キル、アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ，ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ−アルキル、− ８Ｏ２−アルキル、−ＣＯ−アルキル、Ｃ０ＯＨ，Ｃｏｏアルキル、ナフタレン 、置換ナフタレン、キノリン、および置換キノリンからなる群より選択される５ まての置換基で置換されたフェニルをいうが、１つのフェニル環上に同し置換基 を３より多くはもたない。
置換ナフタレンとは、アルキル、アルコキシ、ハロケン、Ｎ　ｌ−［２、Ｏｌｌ 、ＮＯ，、ＣＮ、Ｓ−アルキル、−８Ｏ２−アルキル、−ＣＯ−アルキル、Ｃ０ ＯＨ，Ｃ０Ｏアルキルからなる計より訓択される７までの置換基で置換されたナ フタレンをいうか、１つのナツタレノ環上に同し置換基を４より多くはもたない 。
百換キノリノとは、アルキル、アルコキン、ハロゲン、Ｎ　１−１２、ＯＴ（、 Ｎ　０２、ＣＮ、Ｓ−−アルキル、−８Ｏ２−アルキル、−〇〇−アルキル、Ｃ ０ＯＨ，、ＣＯＯアルキルからなる計より選択される６までの置換基で直換され たキノリンをいうが、１つのキノリン環上に同じ置換基を４より多くはもたない 。
アルキルきは、１−から］２個の炭素原子を含む直鎖または分枝状飽和炭化水素 をいう。代表的例としては、メチル、ブチル、イソブチル、イソアミルなどを含 む。あるいは、特定のアルキルには炭素数を特定することもある。例えば、Ｃｌ Ｃ７アルキルとは１から７個の炭素原子をもつアルキルをいう。
アルコキンとは、−〇−アルキルをいい、ここでアルキルは上で定義したもので ある。
環状アルキルとは、３から１０個の炭素原子をもち、１または２以上の融合また は架橋環を任意にもつ環状アルキルをいう。
ｐｈとはフェニルをいう。
ハロゲンとは塩素、フン素または臭素をいう。
本明細書では、肉太線−は紙面の上に出る結合をいう。点線・・・田は紙面の下 に出る結合をいう。波線−はラセミ混合物を表すか、あるいはその結合の立体化 学か未知であることを表す。
本発明の例示化合物は以下のものを含むトこのキシル中心における異性体混合物 ａ＝このキシル中心における異性体混合物および 本明細書中でｔＢｕとはｔｅｒｊ−ブチルをいい、ｎＢｕとはノルマル−ブチ本 発明の好ましい化合物は以下のものである（式中、ａ、ｂおよびＣと記載した炭 素原子では可能性のあるすべてのエピマーが存在する） および 本発明の最も奸ましい化合物は以下のものであるこの化合物の化学名はＮ−（， １，、１，−７メチルエチル）−２〜ｆｒｒ：３−ｆＮ−（２−＋ノリニルカル ボニル）−Ｌ−アスパラギニルｊアミノｌ　−３（Ｓ）　−フェニルメチル−２ （Ｓ）−ヒドロキシプロピル１チ第１−ヘンズアミトである。
本発明はまた、式Ｉの化合物を基剤的に許容しうる担体物質と組み合わせてなる 医薬組１戊物に関する。
本発明はまた、このような治療を必要とする患者に抗ＨＩ　Ｖ有効量の式■の化 合物を投与することからなるＡ　＋　Ｉ）　Ｓの治療法に関する。
ここで指摘するように、式■の化合物もＨＩＭを含むレトロウィルスに対して活 性であり、またレニン合成に対しても活性であるので、高血圧に対して活性であ ることが信じられる。式Ｉの化合物の製造の中間体である式■の化合物の例を以 下に記載する。これらの中間体化合物の番号は下記の表で使用するものと同じで ある。下記の表において例えば”　ＩＮ　１”とは中間体１を表す。以下の中間 体化合物それぞれの物理データも示す。これらの中間体化合物は以下に記載する 化学式および記載にしたがって製造される。
中間体１ Ｃ１−１３ 中間体２ 発明の詳細な説明 本発明の式Ｉの化合物には不斉中心が存在する。したがってこのような式Ｉの化 合物は立体異性体を含む。
このような異性体およびその混合物のすべてが本発明の範囲に含まれる。特に記 載しない限り、本発明の製造法では可能なすべての構造異性体を含む生成物を与 えるが、立体化学構造によって生理学的応答は変化すると理解される。異性体は 分別結晶またはＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）などの慣用法を用い て分離できる。
式■の化合物は非溶媒和物としてのみでなく、例えば半水和物などの水和物を含 む溶媒和物として存在しうる。一般に、水、エタノールなどの薬剤的に許容しう る溶媒との溶媒和物は本発明の目的にとっては非溶媒和物と均等である。
式Ｉの化合物は薬剤的に許容しうる塩を形成する。好ましい薬剤的に許容しうる 塩は、本発明の化合物におよそ化学量論的量のＨＣＬ　ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４また はＨ３ＰＯ４などの鉱酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、吉草酸、オレイン酸、 ／（ルミチン酸、ステアリン酸、ラウリル酸、安息香酸、乳酸、）くラドルエン スルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、コノ＼り 酸などの有機酸をそれぞれ加えることによって形成される非毒性な酸付加塩であ る。
式■°の化合物は反応模式図１を参照して以下に記載する方法によって製造され る。
反応模式図１ （式中、ＸはＨまたは陰電荷である。
ＹおよびＬは上で定義した通りであり、Ｌ’　はＲ２がＯＨである以外はＬに対 応する。
Ｐ゛はｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカル式■の化合 物は公知であり、公知の方法または本明細書に記載の方法によって製造される。
例えば、その特定の立体異性体を含む式■の化合物はＤｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ 　Ｆｕｔｕｒｅ、　１９９１．１６（３）：２１０−２１２およびＧｈｏｓｈ　 ｅｔ　ａｌ、、　、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ　Ｓｏｃ　Ｃｈｅｗ@Ｃｏｍｌ１ ｕｎ　１９９２．　ｐ、２７３　（上記文献は参照することにより本明細書に包 含される）に記載の方法と類似の方法によって製造される。
ＹかＳである場合には、弐■の化合物は、メタノール、ジメチルスルホキシド（ ＤＭＳＯ）　、またはより好ましくはエタノールなとの有機溶媒中、約り℃〜約 ８０℃の範囲の温度、より好ましくは２５°Ｃてチオレートと反応させることに より式Ｖ゛の化合物に変換できる。得られる式■゛の化合物は結晶化またはクロ マトグラフィーなどの慣用法によって単離でき、あるいは化合物Ｖを製造するた めに、本発明による合成の次の工程に直接使用できる。
また、ＹかＳである場合には、式■の化合物はＤＭＳＯ、メタノール、またはよ り奸ましくけエタノールなとの有機溶媒中、約０°Ｃ〜約８０℃の範囲の温度、 より奸ましくは２５°Ｃてチオレートと反応させることにより式■の化合物に変 換できる。得られる式Ｖの化合物は結晶化またはクロマトグラフィーなどの慣用 法によって中だてき、あるいは本発明による合成の次の工程に直接使用できる。
Ｙか０である場合には、弐■の化合物はＤＭＳＯｌより好ましくはＤＭＦなどの ＦＴ機ｒ′８収中、約［旧）°Ｃ〜Ｃｌ−５０’Ｃの範囲の温度、より好ましく は１２０℃でアルコール（Ｘ’ｙ１．か１■０−川、）と反応させることにより 式■の化合物に直接変換しなければなら！、末い。この反応は酸またはンリカケ ルにより触媒される。得られる式■の化合物は結晶化またはり１：Ｉマドグラフ ィー乙どの慣用法によって（１１離でき、あるいは本発明による合成のへの工程 に直接使用できる。
式■の化合物は、１−７１ヘギンカルボニル（ｒ３０ｃ）、ヘンソルオキシカル ボニル（ＣＢ　Ｚ）またはアンドでありうる保護基Ｐをまず除去することにより 式１′の化合物に変換できる。ＢＯＣの場合、ＣＨＣ１３またはＣＨ２Ｃｌ２な どの溶媒中、約り℃〜約２５℃の範囲の温度で、トリフルオロ酢駿の存在下で除 去を行う。ＣＢＺの場合、１０％Ｐｄ／Ｃなどの水素化触媒の存在下に、メタノ ールまたはエタノールなどの溶媒中、約２５℃〜約３５℃の範囲の温度で除去を 行う。
は１０％Ｐｄ／Ｃなどの水素化触媒の存在下に、メタノールまたはエタノールな どの溶媒中、約２５℃〜約３５℃の範囲の温度で、その対応するアミンに変換さ れる。この反応は水素１気圧下で行う。この反応に次いで、脱保護したアミンを 適当な溶媒、好ましくはＣＨＣ１３またはＣＨｔＣｔｚ中で、の活性エステルま たは混合無水物と反応させる。
の活性エステルまたは混合無水物は、酸を、トリエチルアミンなどの酸スカベン ジャーの存在下に、有機溶媒、好ましくはＣＨＣＬまたはＣＨ２Ｃｌ□中、ベン ヅ］−リアノ゛−ルー１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム へキサフルオロホスフェート（Ｉ３０Ｐ）　と反応させることにより製造されろ 。
の混合無水物は慣用法により、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下 に、Ｏ′Ｃ〜−６０℃でＣＨ２ＣＩ□などの有機溶媒中、ピバロイルクロリドを 用い得られる式■゛の化合物は結晶化またはクロマトグラフィーなどの慣用法に より単離できる。
あるいは、式Ｉ°の化合物は式Ｖの化合物から式■の中間体を経由して得ること ができる。
式Ｖの化合物は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）　、ベンジルオキシカルボ ニル（ＣＢＺ）またはアジドでありうる保護基Ｐをまず除去することにより式■ の化合物に変換できる。ＢＯＣの場合、ＣＨＣｌ３またはＣＨ２Ｃｌ□などの溶 媒中、約Ｏ′Ｃ〜約２５°Ｃの範囲の温度で、トリフルオロ酢酸の存在下で除去 を行う。
ＣＢＺの場合、上記した水素化触媒の存在下に、メタノールまたはエタノールな との溶媒中、約２５°Ｃ〜約３５°Ｃの範囲の温度で除去を行う。
は上記した水素化触媒の存在下に、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、 約２５°Ｃ〜約３５°Ｃの範囲の塩度で、その対応するアミンに変換される。こ の反応は水素［気圧下で行う。この反応に次いて、脱保護したアミンを適当な溶 媒、Ｑ子ましく（まＣＩＩＣｈまた（まＣＩｈＣ１゜中で、の活性エステルまた は混合無水物と反応させる。
の活性エステルまたは混合無水物は、酸を、トリエチルアミンなどの酸スカベン ジヤーの存在下に、有機溶媒、好ましくはＣＨＣＩｓまたはＣＨｚＣｈ中、ベン ゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキ サフルオロホスフェート（ＢＯＰ）　と反応させることにより製造される。
の混合無水物は慣用法により、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下 に、Ｏ℃〜−６０℃でＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中、ピバロイルクロリドを用 い得られる式■の化合物は結晶化またはクロマトグラフィーなどの慣用法により 単離できる。
式■の化合物は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカル ボニル（ＣＢ　Ｚ）でありうる保護基Ｐをまず除去することにより式■°の化合 物に変換できる。ＢＯＣの場合、ＣＨＣｌ３またはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、 約０°Ｃ〜約２５℃の範囲の温度で、トリフルオロ酢酸の存在下で除去を行う。
ＣＢＺの場合、上記した水素化触媒の存在下に、メタノールまたはエタノールな どの溶媒中、約り５℃〜約３５°Ｃの範囲の温度で除去を行う。
は上記した水素化触媒の存在下に、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、 約２５°Ｃ〜約：３５゛Ｃの範囲の塩度で、その対応するアミンに変換される。
この反応は水素１気圧下で行う。この反応に次いで、脱保護したアミンをトリエ チルアミンなどのアミン塩基の存在下に、適当な溶媒、好ましくはＣＨＣｌ５ま たはＣｌ１□Ｃ１２中で、ＡｒＣＣｈＨまたはＡｒ５ＯｓＨの活性エステルまた は混合無水物または酸クロリドと反応させる。
（Ａ　ｒ　Ｃ０２ＨまたはＡｒ５Ｏ３Ｈの活性エステルまたは混合無水物は、酸 を、トリエチルアミンなどの酸スカベンジヤーの存在下に、有機溶媒、好ましく はＣＨＣｌ３またはＣＨ２Ｃｌ２中、ヘンシトリアゾール−１−イルオキシ−ト リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）　 と反応させることにより製造される。ＡｒＣＣｈＨまたはＡｒ５ＯｓＨの混合無 水物は慣用法により、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、０° Ｃ〜−６０°ＣでＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中、ピバロイルクロリドを用いて ピバロイル混合無水物　斗Ｃ○　として製造される。） 得られる式Ｉ“の化合物は結晶化またはクロマトグラフィーなどの慣用法により 単離できる。
−Ｙ−ＬはＴであるので、式■°の化合物は本発明の式Ｉに含まれることが理解 されよう。
反応模式図１は化合物の右側部分 におけるＯＨの立体化学を示さない式で描かれているが、ＯＨをもつ炭素上に特 定の立体化学を有する化合物が製造しうろことが理解されるであろう。
■ の化合物をプレートクロマトグラフィーによって単離して式・の化合物を得て、 次いでこれを最終的に下記の立体化学をもつ式■の化合物に変換することができ る また下記のエポキシドの開環 およびこれに続く酸化およびクロマトグラフィー分離によって下記の式のヒドロ キシ化合物を得ることもできる。
ＹかＳである式Ｉの化合物は、下記の実施例に記載するのと類似の方法を用いて Ｙｈ（ＳＯまたはＳＯ２である対応する式■の化合物に変換することができる。
ＹかＯである式■の化合物は図示する特定のアルコール配置をもつ式■”の化合 物を含む。式■”の化合物は下記の反応模式図２にしたがって式■”′のエピマ ーに逆変換することができる。
式Ｖ”の化合物はメタンスルホニルクロリドで処理することにより式■の化合反 応模式図２ （式中、Ｐ’　、Ｒ，および［、は上で定義した通りであり。
同様にして、Ｙ、６”Ｓ−である式Ｉの化合物は慣用法により酸化してＹが一３ 物に変換できる。この反応はＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下に、ＣＨＣｌ３および ＣＨ２ＣＩ□などの有機溶媒中、約り℃〜約３５°Ｃの範囲の温度で行う。得ら れる式■の化合物は結晶化またはクロマトグラフィーなどの慣用法により単離で き、あるいはこれを精製することなく次の工程に用いてもよい。
式■の化合物は酢酸セシウムで処理することにより式■の化合物に変換すること かできる。この反応は窒素雰囲気下に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または ジメチルスルホキシｌ”（ＤＭＳＯ）などの極性有機溶媒中、約５０°Ｃ〜約１ ２０°Ｃの範囲の温度、好ましくは９０°Ｃで行う。得られる式■の化合物は結 晶化またはクロマトグラフィーなどの慣用法により単離できる。式■の化合物は メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、炭酸カリウムで処理することにより 式Ｖ″′の化合物に変換することができる。この反応は約Ｏ′Ｃ〜約３５°Ｃの 範囲の温度、より好ましくは２５℃で行う。得られる式Ｖ”２の化合物は結晶化 またはクロマトグラフィーなとの慣用法によりｌｉ離できる。
反応模式図２と同し反応を用いて、式Ｖ”′の化合物は式■”に変換できる。
式■”と式ｖ゛の化合物は反応模式図１の式■に含まれる。したがって、式Ｖの 化合物を式１′の化合物に変換するための反応模式図１に示した化学反応を用い て、式Ｖ”またはＶ”′の化合物を、−〇■］に関して対応する立体化学をもつ 式Ｉ゛の化合物に変換することかできる。
Ｏ−または−３Ｏ２−である式ｌの化合物を得ることができる。また、Ｑの側鎖 はＳを含むことかでき、これらの側鎖は同じ反応条件で−ＳＯ−および一３Ｏｚ −に酸化できる。
式■の化合物はまた、保護基Ｐを含むこともでき、これを上記した条件を用いて 除去して式■の別の化合物を得ることができる。
酸化および立体化学的逆変換を含む上記した反応の記載により、本発明の式Ｉの すべての化合物かここに記載する化学によって合成できることが明らかである。
式■の化合物はヒトのＡＩＤＳを引き起こすＨＩＶなどのレトロウィルスに対し て活性である。式Ｉの化合物がそれに対して活性である同様なレトロウィルスに は、ネコＡＩＤＳを引き起こす１ノトロウイルスおよびニワトリの病気であるラ ウス肉腫を引き起こすレトロウィルスか含まれる。
式Ｉの化合物はレニン合成の阻害剤であり、したかって高血圧に対しても活性で あることが明待される。
式■の中間体化合物もまたヒトにＡＩＤＳを引き起こすＨ［Ｖなどのレトロウィ ルスに対して活性である。式■の中間体化合物がそれに対して活性である同様な レトロウィルスには、ネコＡＩＤ’を引き起こすレトロウィルスおよびニワトリ の病気であるラウス肉腫を引き起こすレトロウィルスが含まれる。
式■の中間体化合物はレニン合成の阻害剤であり、したがって高血圧に対しても 活性であることか明待される。
上記した通り、式ｌおよび式■の化合物は）Ｔ　Ｉ　Ｖ　ｌを含むＨＩｖプロテ アーゼに対して活性である。
式ｒおよび式Ｖｌの化合物かＨＩＶに対して活性である限り、これらはＡＩＤＳ の治療剤として活性である。
式Ｉおよび式■１の化合物の抗−１１１Ｖ活性は以下の試験プロトコルによって 示される。
１試験１−：ｌ＋１Ｖ−Ｌ−プ１′Ｊテア′−セのタンパク質分解活性の阻害本 発明の化合物かＩｔ　ｌ　Ｖ−Ｌ−プロテアー七のタンパク質分解活性を阻害す る能力は、ルイス（Ｌｏｕｉｓ）らのＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒ ｅｓ、　Ｃｏ＋ｉ＠、　１５９：８７−９４゜１９８９　（該文献は参照として 本明細書に包含される）に記載の方法を用いて測定される。ルイスらの方法を用 いるに当たって、ノナペプチド基質Ｖａｌ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ− Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｖａ　１−Ｇｉｎ−アミドに変えて、Ｂａｃｈｅｍ　Ｂｉｏｓ ｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ、（フィラデルフィア、ペンシルベニア）から購入したＨ ＩＭ基質■、Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｖａｔ−Ｌｅｕ−ｐＮＯｚＰｈ ｅ　−Ｇ　ｌ　ｕ−Ａ　ｌ　ａ−ＮＩ　ｅ−８ｅ　ｒ　−ＮＨ２を用いた。
試験２　組織培養細胞におけるＨＩＶ−１の増殖阻害本試験では本発明化合物の 組織培養細胞におけるＨＩＶ−１の増殖阻害能を測定した。ＣＥＭ−３Ｓ細胞（ ヒトＴＩＪンパ球由来の組織培養細胞）を組織培養により生産されたＨＩＶ−１ 単離体ＩＩ［Ｂて感染した。７日後に、旺盛な合胞体形成（細胞融合）によって モニターされるように、ウィルスか細胞を殺した。本試験では、化学合成化合物 か合胞体形成と細胞死を阻止する能力を測定した。ＣＥＭ細胞は５％ＣＯ２雰囲 気下、３７°Ｃて増殖した。Ｈ［Ｖ単離体■ＢはＣＥＭ細胞中で増殖させ、該細 胞の粗精製によって調製した。化学合成化合物を９６ウエルのマイクロタイター プレートに添加してプレートのウェル上で各種段階に希釈した。細胞とウィルス を各ウェルに加えて、７日後に合胞体形成を５０％阻害するのに必要な化学合成 化合物の濃度（ＩＣＳＯ）を測定した。ｌ−（Ｉ　Ｖ　−１単離体ｍＢでｇｚし なかったＣＥＭ細胞の生存性を、Ｍｏｓｓｍａｎ、　Ｊ、　ＩｍｍｕｎｏＬｏｇ 、　ｉ［ｅｔｈｏｄｓ　６５５５−６３．１９８３　（該文献は参照として本明 細書に包含される）に記載のＭＴＴア／セイによって同時に測定した。
本発明の式Ｉを有する一連の化合物の−Ｌ紀試験１（プロテアーゼ活性）および 試験２（抗−川１１Ｖ）におけるＩＣ５ｏを下記の表１に示す。マススベク］・ ル（ＭＳ）も表１に示す。化合物の番号はすてにＪ小銭した番号に対応する。
試験３　ノノチレーノコノ近接アッセイ（ＳＰＡ）によって測定したＬＩＩＶ− １−プロテアーゼのタンパク質分解活性のｌｌｌ’ｌ害本試験は試験１に代替す るアッセイであり、化合物のＩＩ　Ｉ　Ｖ　Ｌプロテアーゼ活性の阻害能を測定 するのに使用する。ＨＩ　Ｖ　１プロテアーゼのためのＳＰＡアッセイはＡｍｅ ｒｓｈａｍ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　（アーリントンハイツ、イリノイ）によ って開発され、市販されている。この試験系では、ＨＩ　Ｖ　１ブロテアーセの 基質であるＡｃＮ　−（ＩＩ２５）　Ｔｙ　ｒ−Ａｒ　ｇ−Ａ　ｌ　ａ−Ａｒ　 ｇ−Ｖａ　１−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−Ａｒ１−Ａ１．ａ−Ａｌ　ａ−Ｌｙ ｓ−３ＰＡビーズがＰｈｅ−Ｐｈｅ結合の位置でＨＩＶｌ−によって切断されて ＳＰＡビーズから１１２５−標識ペプチドを放出する。これによって、放射能の 減少（ＣＰＭで測定）によって示唆される小球ビーズからの検出しうるシグナル が除去され、これがプロテアーゼ活性に比例する。基質およびＨＩ　Ｖ　１ブロ テアーセを各種希釈率の合成化合物の存在下に室温で４０分間インキュベートし 、タンパク質分解活性を５０％ド且害するのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５ｏ） を測定した。
上記表中で”　−−−”は試験しなかったことを示す。ＮＡは活性でないことを 示す。いくつかの化合物はＮＡと記載されているが、このような化合物も別の条 （Ｉでアッセイすると活性となるであろう。”２．１／ＮＡ”と記載されたもの かつある。これは１つの試験ではＩＣ５ｏが２．１μｇ／ｍＬであったが、別の 試験では活性を示さなかったことを意味する。
本明細書では、ＦＡＢＭＳは高速原子衝撃マススペクトルを意味する。ＨＲｌＡ ＢＭＳは高性能高速原子衝撃マススペクトルを意味する。上記表から明らかなよ うに、マススペクトルのあるものは水素を用い、その他はナトリウムを用し）で 行った。
化合物２８のＮＭＲデータは以下の通りである：δＨ（４００ＭＨｚ；　ｄ６− ＤＭＳＯ）　１．２５　（９Ｈ，Ｓ、　Ｃ（ＣＨ３）、　２．３０　（２Ｈ１Ｉ Ｊｊ、５）、２．４３−２．７６　（７Ｈ，ｍ、　）、　２．９６　（１Ｈ，ｄ ｄ、　Ｊ＝１３．８　ａｎｄ　３．０）、　３．５０−３．U０　（ｉＨｌ ｍ）、　３．８７−３．９７　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　４．６６−４．７５　（Ｉ　 Ｈ，ｍ）　５．０９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．４）　６．X２−６．９８ （２Ｈ，ｍ）　７．０２−７．０８　（２Ｈ，ｍ）　７．１４−７．１９　（２ Ｈ，ｍ）　７．４２−７．４８　（２１−！、　ｍ　）、　V．７２− ７．７７　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　７．８７−７．９６　（２Ｈ，ｍ）、　８．１２　 （２Ｈ，ｌ、　Ｊ＝８．９）、　８．１９　（Ｉ　Ｈ，ｄ　i＝８．５）。
８．６０　（ｉＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５）　ａｎｄ　８．８５（１）−１，ｄ、　 Ｊ＝８．１）中間体７のＮＭＲデータは以下の通りであるｌ　Ｘ　Ｃ（ＣＨ３） ５）　１．４８　（９Ｈ，Ｉ　Ｘ　Ｃ（ＣＨ３）５）　１．５５−Ｌ６５　（ｉ Ｈ，ｍ）　２．７２・２．８９　（２g。
ｍ）、　２．９８・３．１２　（２Ｈ，ｍ）　３．５３−３．５９　（１Ｈ，ｍ 　）、　３．７１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　８．８　ａｎп@６．２）。
４．２３−４．３２　（ＩＨ，ｍ）　４．９９　（１Ｈ，ｂｒ、　ｃｌ）　５． ８７（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、　ｓ）　５．９４　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、@ｄ、　） ７．１３−７．４０　（９Ｈ、ｍ）、ａｎｄ　７．５４　（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝　７ ．７）上記表中のＩｃｓ。は式（の化合物力用ｔＶに対して活性であり、したが ってＡＩＤＳの治療にｆ１川であることを示唆する。
中間体化合物・ もまたＨＩｖ−１−プロテアーゼのタンパク質分解の阻害試験１において３μＭ のＩＣ５ａを有しており、ＨＩＶＩに対して活性である。
本発明の化合物は多数の通常の網形、例えば経口、非経口、経直腸、吸入などの いずれによって投与してもよい。経口または経直腸網形にはカプセル剤、錠剤、 ピル、粉剤、カシェ剤、および座薬を含む。液体経口剤形には溶液剤および懸濁 剤を含む。非経口製剤には滅菌溶液および懸濁液を含む。吸入投与は、経鼻また は経口スプレー、あるいはガス注入の形でありうる。
上記網形によって企図する製剤および医薬組成物は、慣用法を用いて慣用の薬剤 的に許容しうる賦形剤および添加物とともに調製される。このような薬剤的に許 容しうる賦形剤および添加物には、担体、結合剤、風味剤、バッファー、増粘剤 、着色剤、安定剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、香料、保存剤、滑沢剤 などを含む。
適当な薬剤的に許容しうる固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ ウム、タルク、蔗糖、ラクトース、ペクチン、デキストラン、サイクロデキスト リンα、βおよびγならびにその誘導体、デンプン、ゼラチン、トラガカント、 メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、 カカオバターなどである。本発明の活性化合物は薬剤的に許容しうる賦形剤と混 合するか、または賦形剤な（７て黴扮末状にしてカプセルに封入できる。同様に カシェに封入できる。
液体製剤には溶液、懸濁液および非経口注射用の水または水−プロピレングリコ ール溶Ｈ！ｉなどのエマルノヨノを含む。液体製剤はまた、水を含んでいてもよ いポリエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール中の溶液として 製剤することもできる。経口投与に適した水溶液は水に活性化合物を加えて、さ らに適当な着色剤、香料、安定化剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を所望によ り加えて調製される。経口投与に適した水性懸濁液は水中に微細状活性化合物を 、粘性物質、すなわち薬剤的に許容しうる天然または合成ゴム、樹脂、メチルセ ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他の公知の懸濁剤 とともに分散させることにより調製される。
さらに、使用直前に経口または非経口投与用の液体製剤に変換することを目的と した固体製剤形も含まれる。このような液体製剤は溶液、懸濁液およびエマルシ ョンを含む。これらの特定の固体製剤は、１回分の液体投与量単位を与えるよう に単位投与量で提供することが最も便利である。あるいは、液体に変換した後、 シリンジ、ティースプーンまたはその他の容器によって液体製剤のあらかじめ定 められた容量を測定することにより複数の単位液体製剤が得られるように、十分 量の固体を提供することもできる。複数の液体製剤がこのようにして調製される 場合には、未使用の液体製剤部分は起こり得る分解を遅らせるような条件下に維 持することが好ましい。液体形に変換する目的の固体製剤は、活性物質に加えて 、薬剤的に許容しうる風味剤、＠色剤、安定化剤、／稼ファー、合成および天然 の甘味料、分散材、増粘剤、可溶化剤などを含んでよい。液体製剤の調製に用０ る溶媒は水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなど、お よびそれらの混合物である。一般に、使用する溶媒は投与経路に応じて選択され 、例えば大量のエタノールを含む液体製剤は経口投与には適していない。
本発明の化合物は、各形態に適した抗ウイルス的有効量の本発明の化合物を用い ていかなる便宜的ｒｉ没与形態によっても投与しうる。投与量は担当医師の判断 により患背の必要度、治療すべき症状の重症度および使用する特定化合物に応じ て変更される。特定の状況における適当な投与量の決定は当業者の技術範囲内で ある。治療は化合物の最適役ｌｊ量よりも少ない投与量から開始することができ る。
その後、状況下での最適効果か得られるまで投与量を徐々に増加する。所望する ｒ、ｆらば、ｌ［−１の全没す量を分割して数回で段５することか便１１１であ る。
したがって、上記形態に応じて、１日当たり約０１−〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重 が抗ウィルス活性を与えるために投与される。例えば、経口投与する場合には、 約２０〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重が使用され、非経口投与、例えば静脈内投与する 場合には、約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重が使用される。
投与すべき投与量および投与経路は、使用する特定化合物、患者の年齢および一 般的健康度、ならびにウィルス状態の重症度による。したがって、最終的な投与 量の決定は熟練した医師の判断に委ねなければならない。
本発明の化合物はＡＺＴなとの他の公知の抗ウィルス剤と同時に投与してもよい 。本発明の化合物はＡＺＴなどの他の公知の抗ウイルス剤投与の前後いずれに投 与してもよい。上記の組み合わせ治療は、投与する本発明の特定化合物と他の抗 ウィルス剤との間の相乗的作用をもたらすものと信じられる。
本明細書で開示した本発明を以下の製造例によって例示するが、これらは開示の 範囲を限定するものと解してはならない。本発明の範囲に含まれる別の製造経路 および類似構造が当業者には明らかであろう。
実施例１ 公知であるか、あるいは公知の方法によって製造できるメチルエステル（１）を 、Ｒｉｃｈ　ｃｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｃａ、、　４３．３６２４ 　（該文献は参照することにより本明細書に包含される）に記載の１）［ｌ３Ａ Ｌ−１−１を用いて還元した。
トルエン１．フ０ ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩ　ＢＡＬ−Ｈ）の［、ＯＭ溶Ｍ９８． ５ｍ１を窒素雰囲気下に一７８°ｅｌｆ’ライアイス／アセトン浴）で７１１１ えた。得られる混合物を上記温度で６分間撹拌し、次いてメタノール１０ｍ１を カロえた後、ロシエル（Ｒｏｃｈｅ　ｌ　ｌ　ｅ）塩て処理した。
得られる粗アルデヒド（過還元されたアルコール約１０％を含む）を精製せずに 、直接次の合成段階に使用した。
ＴＨＦ　（３２０ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムプロミド２８．１ ７ｇの撹拌懸濁液にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のへキサメチルジシラシド ナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）の１．ＯＭ溶Ｍ７８．８ｍｌを滴下した。３０分間 撹拌後、ＴＨＦ　（約５ｍ１）中の粗アルデヒドを加えて１，さらに３時間撹拌 した。
反応物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離して乾燥し、濃縮して２５。
２７ｇの咀生戎物を得、これをクロロホルムに溶解してシリカゲル（約５０ｇ） 上に吸着させてカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル−ヘキサン（１：１０） を溶出剤として用いて精製した。この反応はアルケノ（２）（６．４７ｇ）を白 色固体として与えた。
実施例２ クロロホルム２５０ｍ１中のアルケン（２）６．４７ｇの撹拌γ８液１こ８０％ メタークロロバーオキシ安１、香酸（ＭＣＰＢＡ）９．１２ｇを、窒素雰囲気下 （こ０’Ｃ　（水浴温度）でゆっくりと８口えた。添加か終了したら、混合物を 室温で一夜放置した。
反応混合物を酢酸エチルと１０％亜硫酸ナトリウム（こ分配しｔこ。有機層を分 離して、（ｍ硫酸ナトリウムで洗浄し、Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　０１水溶液で飽を口し て乾燥し、濃縮することにより表題化合物６　４９ｇを得た。
実施例３ フェノール（４）２７．２ｍｇおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍ１ ）中のエポキシド（３）３７．０ｍｇを窒素雰囲気下に一夜（約２０時間）１２ ０℃（油浴）に加熱した。冷却後、褐色溶液を酢酸エチルおよび水に分配した。
有機層を分離して水で６し浄（３回）し、乾燥して濃縮した。
残渣につき、溶出液として酢酸エチル−へキサン（４・６）を用いるプレートク ロマトグラフィー（ｐ　ｌ　ｃ）を行いエーテル（５）（１４．４ｍｇ）を得た 。
かなりの量の出発物質が残っていたが、これを分離しなかった。
実施例４ エタノール中のエポキシド（３）１．１０９ｇおよびチオサリチル酸（６）　０ ゜６５ｇの撹拌溶液に、窒素雰囲気下に室温で水酸化ナトリウム０．３７ｇを加 えた。薄層クロマトグラフィー（ｔｉｃ）でエポキシド（３）が残っていないこ とを示すまで（約２．５時間）得られる混合物を室温で撹拌した。混合物を酢酸 エチルと５％　ＨＣＩに分配した。有機層を分離して水で洗浄して生成した。生 成物は白色泡状物（７）１．６６１９ｇ　（９５％）を与え、これを精製するこ となく次の工程に用いた。
実施例５ テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）中の酸（７）１．６００９ｇおよび Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド０゜４８６ｇの撹拌溶液に１．３−ジシクロヘキ シルカルボジイミド（ＤＤＣ）０．８７１ｇを窒素雰囲気下に室温で加えた。
得られる混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し て水で洗浄（２回）生成した。生成物は白色泡状物として（８）２．２１９ｇ　 （１１２％、若干のＤＣＵ含有）を与えた。この物質を精製することなく次の工 程に用いた。
実施例６ シオキサン１５ｍ１のスフシミシルエステル（８）０．７０３３ｇの撹拌溶液に ｔ−ＢｕＮＨｚＯ，４３ｍ１を窒素雰囲気下に室温で滴下した。得られる混合物 を５．５時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄（ ２回）して、屹燥して生成した。
粗反応生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキガン（３７）を溶出剤とするカラムクロマトグ ラフィーにかけて所望の生成物（９）、（０，３１７０ｇ）を得た。
実施例７ （Ｒ） １　第１工程−アシトリシス カルバメート（９）１８．９ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２溶液にトリフルオル酢酸（ＴＨ Ａ）０．５ｍｌを窒素雰囲気下にＯ’Ｃ（水浴）で加えた。得られる溶液を０． ５時間Ｏ℃に維持して、次いで減圧下に揮発分を除去して塩（１０）１９．５ｍ ｇ（１００％）を得た。
２　第２工程−カッブリング ＣＨｚＣｌｚｏ、５ｍｌ中の塩（１０）０．０１９５ｇおよび酸（１１）０．０ １３０ｇの撹拌溶液にヘンジチアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルア ミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）０．０２０ｇと 、次いでＥｔ、Ｎ（２４μｌ）を加えた。得られる混合物を窒素雰囲気下に室温 で１６時間撹拌した。減圧下に揮発分を除去して、溶出剤として２ｘＥｔＯＡｃ −ＭｅＯＴ（（５：　ｌ）を用いるｐｌｃによって残渣を精製し、所望の生成物 （１２）（１６，０ｍｇ；全体で６２％）をオフホワイト固体として得た。
上記の表で記載した残りの−Ｓ−含有化合物は実施例４．５．６および７に類似 の方法によって製造した。
実施例８ クロロホルム１ｍｌ中のスルフィド（１２）１６．４ｍｇ　（１当量）の撹拌溶 液に約８０％ＭＣＰＢＡ１６．６ｍｇ　（２当量）を室温で一度に加えた。得ら れる混合物を７２時間撹拌し、濃縮して、残渣を（２ｘＥｔＯＡｃ・Ｍ　ｅ　Ｏ Ｈ）を溶出液として用いるｐｌｃによって精製した。
表題化合物（１３）を白色固体（１０，１ｍｇ；５９％）として得た。
スルフィド（１２）は実施例４．５．６および７と類似の方法によって製造した 。
Ｙが−Ｓ〇−である化合物は、［当量のＭＣＰＢＡの変わりに１当量のスルフィ トを用いることにより、上記の実施例８と類似の方法によって得ることができる 。
この反応ではＲ−およびＳ−スルホキシドの両方が形成される。
実施例９ 酸（１）９７．５ｍｇおよびヒドロキシアミン（２）０．ｔ６ｇを出発材料とし てｒ記の実施例２７に記載の方法を実施し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４・６）を 溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーを行ってペプチド（３）　（０゜ ２３：（８ｇ　：　９−１％）を白色固体として得た。
実施例１０ 前記実施例で得たカルバメート０．１５１３ｇを出発材料とし、下記の実施例２ ６に記載の方法を実施してアミン（’１）（９２，２ｍｇ；　７４％）を得た。
この生成物を精製することなく次の工程に用いた。
実施例１１ 前記実施例で得たヒドロキシアミン０．０７５３ｇおよびキナルジン酸ｏ、０２ ７７ｇを出発材料とし、下記の実施例２７に記載の方法を実施し、ＥＬＯＡｃ／ ヘキサン（１：　１）を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーを行って ベブチＦ（Ｌ）（０，０９０５ｇ；９１％）を白色半固体として得た。
実施例１２ クロロホルム１ｍｌ中のアミン（１）３０．０ｍｇの撹拌溶液に、約８０％Ｎ度 のメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）１６．６ｍｇを加えて、得られる溶液を １遍間室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液 に分配した。有機層を分離して、千オ硫酸ナトリウム水溶液（３回）、次いで炭 酸水素ナトリウム水溶液で飽和した。有機層を乾燥して濃縮した。粗反応生成物 をＥ　ｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（２０：　１）を溶出液とするカラムクロマトグラフ ィーに力けてＮ−オキソト（２）（１９，７ｍｇ　；　６４％）を白色粉末とし て得た。
実施例１３ テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌ中のトリエチルホスホノアセテートＩ Ｌ、２１ｇの撹拌溶液にＫＯｔＢｕ５．１４ｇを加えた。混合物を窒素雰囲気下 に水浴中で冷却した。添加が完了したら得られる混合物を室温で１時間撹拌し、 −７８℃に冷却してさらに０．　５時間撹拌し、次いでフェニルアセトアルデヒ ド５゜００ｇを加えた。混合物を一７８℃で０．　５時間撹拌し、ＥｔＯＡＣ中 に注ぎ、塩化アンモニウムで飽和し、次いで水性工程を行った。粗反応生成物の ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（１：１０）にょるカラムクロマトグラフィーを行って（ Ｅ）−アルケン（１）（４，３３ｇ；５５％）を無色部、実質的に単一のジアス テレオマー、エチル（Ｅ）　−４−フェニル−ｂｕｔ−２−エノエートとして得 た。
ＶｍａｘｌＣＭ−”　（Ｃ）（Ｃ１３）、　１７０５．１６５５　ａｎｄ１６０ ３δＨ（４００ＭＨ乙’ＣＤＣｌ５）、１．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，１，Ｃ○ ２ｃＨ２ｃＩｉ）、　３．５２（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　６．９　ａｎｄ　ｃａ 、　ｉ　、３．　Ｃ１：ｌＢ　Ｐｈ）、　４．１８　（２Ｈ，ｑ、Ｊ　＝　７． １　、ＣＯQＣＭ２Ｃ０２Ｃ。
５．８１．　（＋Ｈ，ｄｔ、　Ｊ　＝　＋５．６　ａｎｄ　（，１１，７）、７ ．０９　（ＩＨ，ｃｈ、Ｊ　−＋５．６　ａｎｄ　６．８１@ａｎｄ ７．１５−７．３３　（５Ｈ，ｍ、　ａｒｙｌ　Ｃ−Ｈ）実施例１４ を無色部として得た。
アリルアルコール（１）（２，９０ｇ）および（Ｄ）−（−）−酒石酸ジエチル を出発材料として、Ｋａｔｕｓｋｉ　ａｎｄ　５ｈａｒｐｌｅｓｓ、　Ｊ、　Ａ ｔ　Ｃｈｅ＋＋、　Ｓｏｃ、、　１９８０．１０２゜５９７４およびに、Ｌ、Ｌ ｅｎｔｚ　ａｎｄ　Ｎ、Ｐ、Ｐｅｅｔ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ ｒｓ、　１９９０．３１．８１１に記載の方法と類似の方法を用いて粗生成物（ ２）を得た。これらの文献は参照として本明細書に包含される。粗生成物のカラ ムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ−へキサン（３：　７）　）により所望のエ ポキシド（２）（２，６９ｇ、８４％）を無色部として得た。
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシランメタノールＶｍａｘ１ｃｍ−’　（Ｃ ＨＣＩ３） ３０６０、δＨ（４００ＭＨ２；ＣＤＣｌ３１．２．２７　（ＩＨ，ｂｒｓ、　 ０ｆＪＪ、　２．８４　（ｔＨ，ｄｄ、　Ｊ　−＋４．５　≠獅■ ５．３．１　ｘ　Ｃ１−１２Ｐｈｉ、　２．９３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　５ ．８ａｎｄ　１４．５．１　ｘｃＨ２Ｐｈ）、　２．９６−Q．９９ （１８，ｍ１ｘＣＨＯ）、３．１６−３．２０（１８，ｍ、１　ｘＣ，ｌ：ｌ○ ）、　３．５８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　−１２，８ａｎｄ４．３，１　ｘ　Ｃ Ｈ２０Ｈ）、　３．８７　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　１２．８　ａｎｄ　２．２ ．　Ｉ　Ｘ　０Ｍ２０Ｈ）　ａｎｄ　７D２０− ７．３３　（５Ｈ，ｍ、　ａｒｙｌ　Ｃ−Ｈ１実施例Ｌ６ エポキシド（］、）２．２６ｇを出発材料として５ｈａｒｐ１．ｅｓｓ　ｅｔ　 ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ、　１９８８．５３．５１８７に記載の方 法と工程を行い、カラムクロマトグラフィーを行った後、アシトーンオール２． ０３ｇ　（７１％）を得た。この文献は参照として本明細書に包含される。
δＨ（４００ＭＨｚ：　ＣＤＣ１３）、　２．３３　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、　２Ｘ Ｏ１ｉ、　２．８０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　９．ｉ　ａｒｊ　＋４．１）、　３ ．０６　（１Ｈ，ｄｄ　Ｊ　＝　ａ、ｌ　ａｎｄ　＋４．１）　３．６４−３． ８３　（４Ｈ，ｍ）@ａｎｄ ７．２０−７．４７　（５Ｈ，ｍ） 実施例１７ ピリジン５ｍｌ中のジオール（１）０．５６３１ｇの撹拌溶液に塩化トシル０゜ ５２４ｇを０℃（水浴）でゆっくりと加え、添加が完了したら得られる混合物を 室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ−５％　ＨＣＩ水溶液中に注いだ。有機層を分 離し、５％　ＨＣＩ水溶液で洗浄し、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液で飽和し、乾燥し て濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ　ヘキサン（１：１０）を溶出液とするカ ラムクロマトグラフィーにかけて中間体トシレート（０，５２７ｇ、５３％）を 得た。
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のこのトシレート（２）　（０，５２７ｇ、１．５ｍｍｏ　 ｌ）を、水浴中で冷却したＤＭＦ　（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中 に５０％分散したもの８４ｍｇ；１８ｍｍｏｌ；ヘキサンで２回洗浄）の撹拌溶 液に窒素雰囲気下に加えた。得られる混合物を０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃお よび水に分配した。有機層を分離し、乾燥して濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡ ｃ　ヘキサン（１：２０）を溶出液とするカラムクロマトグラフィーにかけて所 望のエポキシド（３）（０，１８４３ｇ、６７％）を無電池として得た。ここで はＴｓはトシレートを意味する。
δｌ−１（４００ＭＨ２；　ＣＤＣ１３）、　２．７９−２．８５　（３１−１ ，ｍｌ　２．９９　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　４．６　ａ獅п@１４．０）。
３．０４　・３．０８　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　３．５７−３．６２　（Ｉ　Ｈ９ｍ ｌ　ａｎｄ　７．２０−７．３７　（５Ｈ１ｍ）、。
上記データはＡ、に、　Ｇｈｏｓｈ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｃｈｅ＠、　Ｓｏ ｃ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｌ１ｌ！ｏｎ、、　１９９２．２７R の方法によって製造した化合物と極めてよく一致する。該文献を参照として本明 細書に包含する。
実施例１８ エタノール５０ｍ１中のアジド−ジオール（１）１　３７ｇおよび触媒１０％Ｐ ｄ−Ｃ２５０ｍｇの懸濁液を水素雰囲気下に室温で１６時間おいた。セライトパ ッドで黒色懸濁液を濾過し、固形物を酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液を濃 縮して粗アミノ−ジオール（２）　（１，０５ｇ；８７％）を得、これをさらに 精製することなく次の工程に用いた。
δＨ（４００Ｍ）−１ｚ；　ＣＤＣ１３）、　２．６１　（＋８．　ｄｄ、　Ｊ 　＝　１０ｊ　ａｎｄ　１３．４）、　２．７４　（４Ｈ，ｂ窒唐戟B ２．９３　（１Ｈ，ｄｄ　Ｊ　＝　４．２　ａｎｄ　１３．４）、　３．３０− ３．３６　（１）−１，ｍ）、　３．６０−３．６５　（Ｉg，ｍ）。
３．７６　（ｉＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　３．９　ａｎｄ　１１．８）、　３．９１ 　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−４，４ａｎｄ　１１．８）、　ａｎｄ@７．＋５− ７．３６　（５Ｈ，ｍ） 実施例１９ ノオキサン２５ｍ１中のアミン（Ｌ）１．０４６ｇおよびピロ炭酸塩１．　４０ ２ｇの撹拌溶液に、Ｅ　ｔｖＮｏ、９８ｍ　ｌを滴下して加えた。混合物を窒素 雰囲気下に水浴中で冷却した。添加か完了したら、得られる混合物を室温で３時 間撹拌した。反応物を濃縮して残渣をＥｔｃ）Ａｃ−ヘキサン（６４）を溶出液 とするカラムクロマトグラフィーにより精製して所望のカルバメート（２）　（ １，３１ｇ、８０％）を白色名状物として得た。
！ＩＲＦ　Ａ　ＢＭＳ　（Ｍｌｌ’、２８２．　１７０７　：　Ｃｌ５１［２Ｎ Ｏ１として３−１算値Ｍｌ＋’。
２８２．１．７０５）。
実施例２０ ピリジン１５ｍ１中のジオール（Ｌ）　１．　．１ｇおよび塩化トシル０．８９ ５ｇの溶液に、ＤＭＡＰ２９ｍｇをＯ’Ｃ（水浴）、窒素雰囲気下に加えた。得 られる溶液を室温で３時間撹拌し５％　ＨＣＩ水溶液中に注ぎ、有機物をＥｔＯ Ａｃで抽出した。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキ サン６４）で精製してトシレート０．８３５４ｇ　（４１％）を白色固体として 得た。
また、出発物質０．５３１５ｇ　（４１％）回収した。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌ中のトシレート（１）０．８２３７ｇ溶 Ｍ（２ｍｌ）を、ＤＭＦ中のＮ　ａ　Ｈ撹拌Ｆ＋！濁液（鉱物油中にＮａＨを５ ０％分散したちの１８３ｍｇ、これをヘキサンにて２回洗浄）に０℃、窒素雰囲 気下に加えた。得られる混合物を室温で０．５時間撹拌してＥｔＯＡｃおよび水 に分配し、次いで水性工程を行った。
粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１５）を溶出液とするカラムクロマトグラ フィーにかけてエポキシド（２）（領　４：２１７ｇ：８４％）を白色固体とし て得た。
働点　１２３−１２４°Ｃ０δ）Ｉ　（４００ＭＨｚ・ＣＤＣｌｓ）　、１．　 ４０　（９Ｈ。
ｓ、Ｃ（ＣＨ，）　３）、２．　７３　２．　９４　（４Ｈ，ｍ）、２．　９８ 　（ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ＝５２および１４．　０）、３．　７０　（ＩＩｌ、ｂｒｓ）、４．　４４　 （ＩＨ，ｂｒｓ）および７．　２０−７．　３７　（５Ｈ，ｍ）。
上記データはＢ、Ｅ、　Ｅｖａｎｓ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　１９８ ５．５０．４６１５に記載の別ルートで製造した同じ化合物とよく一致した。
実施例２２ シクロロメタン５ｍｌ中のアルコール（１）０．２７０８ｇおよび塩化メソル５ １μｌの撹拌溶液にＥｔ、＋ＮＬ２４μｍを室温て滴下して加えた。得られる混 合物を３時間撹拌し、ＥｔＱＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、水で洗 浄（２回）し、乾燥して濃縮し、メシレート（２）（０，３０６ｇ；９７％）を 白色固体として得た。
実施例２３ Ｃ３２ＣＯ！０．３２０４ｇ　（０，９８ｍｍｏ　ｌ）　、ＡｃＯＨ（１７１ｕ ｌ）　、ＭｅＯ８８ｍｌ、メソレート（Ｌ）０．３９０７ｇ　（０，７３ｍｍｏ ｌ）およびＤ〜ＩＦ４ｍｌを用いて、ＪＷ、■ｕｆｆｍａｎ　ａｎｄ　Ｒ，Ｃ， Ｄｅｓａｉ、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１９８３．１３（７）、　５ ５３に記載の方法てＣｓ０Ａｃを製造した。上記文献を参照として本明細書に包 含する。乾ｆｆｌＤＭＦ４ｍｌ中のメシレート０．３９０７ｇをＣｓ０Ａｃに加 えて、出発物質（１）か残っていないことをｔｉｃか示すまで（約３時間）、得 られる混合物を窒素雰囲気下、９０°Ｃに８口熱した。冷却後、混合物をＥｔＯ ＡＣおよび水に分配して標準的水性工程を行った。
ｔ４？５をカラムクロマトグラフィーにかけてアセテート（２）　（０，２５８ ８ｇ、７１％）を白色固体として得た。Ｍｔｌ”、４９９．　２８２５ｏＣｚ＊ Ｉｌ＋＊ＮｚＯｓとして計算値Ｍａｌ°、４９９．２８０８゜実施例２４ ＭｅＯ８３ｍｌ中のアセテート（１）０．２２９５ｇの撹拌溶液にに２Ｃ０３２ ４ｍｇを加えた。出発物質が残っていないことを薄層クロマトグラフィー（ｔｌ ｃ）が示すまで（約３時間後）、得られる混合物を撹拌した。混合物をＥｔＯＡ ｃと水に分配した。
粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３７）を溶出液とするカラムクロマトグラフ ィーにかけてアルコール（２）（０，１６６４ｇ＋７８％）を白色固体として得 た。ＦＡＢＭＳ　ＭＨ’、４５７゜実施例２５ ＮＨ＋Ｂｕ ＮＨ旧υ エタノール（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のエポキシド（１）（０，１０１ｇ ）およびキサンチン（２）（０，１１４ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５０ ゜７ｍｇ）を加えた。得られる混合物を窒素雰囲気下に室温で３時間撹拌し、Ｅ ｌＯＡｃおよび水に分配した。標準的水性工程とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３７） を溶出液とするシリカケルのカラムクロマトグラフィーによって所望のスルフィ ト（３）（０，１４４６ｇ＋８０％）を白色固体として得た。、ＨＲＦＡＢＭＳ ＭＨ’、４７３．２４８５゜Ｃ２ａ　Ｈ３７Ｎ　ｚ　Ｏ４Ｓとして計算値ＭＨ” ″、４７３．　２４７４゜ 実施例２６ シクロロメタン（１ｍｌ）中のカルバメート（２）（６１，２ｍｇ）の溶液に、 トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を窒素雰囲気下に室温で加えた。得られる混合物を ３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解して過剰のＥｔ３Ｎ を加えた。有機層を水で洗浄し、乾燥して濃縮し、粗ヒドロキシアミン（２）　 （４８ｍｇ）を最終産物として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ　ＭＨ’、３７３．１９５ ３゜Ｃ２１Ｈ２９Ｎ　２０２　Ｓとして計算値ＭＨ”、３７３．１９５０゜実施 例２７ ノクロロメタン（１ｍｌ）中のヒドロキシアミン（２）　（４１，４ｍｇ）　、 酸（１）（３５，１ｍｇ）およびＢＯＰ　（５４，１ｍｇ）試薬の撹拌懸濁液に 、トリエチルアミン（２ｘ　Ｏ，１１，ｍｍｏ　ｌ　；約０５時間離して添加） を加えた。得られる混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配し た。標準的水性工程と粗生成物のＥｔＯＡｃからの結晶化によってペプチド（３ ）（２７，２ｍｇ）を最終産物として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ　ＭＨ”、６４２． ２７６１゜Ｃ３５Ｈ，。Ｎ　、Ｏｓ　Ｓとして計算値５４２．２７５００実施例 ２８ トはこれらの中心での絶対的立体化学が未知であるが、相対的立体化学がわかっ ていることを意味する。
エポキシド（１）０．１９７ｇおよびトランスラセミチオエステル（２）　０． 　２４３ｇから出発して実施例２５に記載の方法を用いて、カルバメート（３） と（４）を分離できない混合物Ａとして白色固体で得た（０．３３５ｇ；９３％ ）。
実施例２９ 崖はこれらの中心での絶対的立体化学が未知であるが、相対的立体化学がわかっ ていることを意味する。
実施例２８で得たカルバメートから出発して実施例２６に記載の方法を用いて、 アミン（１）と（２）を分離できない混合物として淡黄色粘性油で得た。生成物 １および２はさらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例３０ 會はこれらの中心での絶対的立体化学力味知であるか、相対的立体化学がわか− ）でいることを色味する。
酸（１）　（２６，１ｍｇ）　、実施例２ｑからのアミン（３１，８ｍｇ）から 出発して、実施例２７と類似の方法を用いて粗反応生成物を得て、これをＥｔＯ Ａｃ／ＭｅＯＨ（２０：　１）を溶出液とするシリカゲルのカラムクロマトグラ フィーにかけて精製した。これによって（ｉ）非極性異性体（異性体Ａ；１５． ６ｍｇ）融点１８０−１８２℃、（社）２種の成分の混合物（１７，０ｍｇ）お よび幅）極性異性体（異性体Ｂ：１４．３ｍｇ）を得た。ＨＲＦＡＢＳ　ＭＨ″ ″、６５４゜２７６７−Ｃ、ｓＨ＜ｏＮｓｏｓ　Ｓとして計算値６５４．２７５ ０゜実施例３１ 酸（１）（０，１８９ｇ）、ヒドロキシアミン（２）（領　２４１３ｇ）から出 発して実施例２７に記載の方法を用い、粗生成物からの沈殿として付加物（３） （０，１８３ｇ；４６％）を得た。
実施例３２ エタノール（１０ｍｌ）中のへノンル力ルバメート（実施例３１から）（０゜１ ９８ｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の懸濁液を室温で水素雰囲気下に一 装置いた。懸濁液をセライトで濾過して固形物をＥｔＯＡｃでよく洗浄した。
濾液を濃縮して粗アミン（１）（０，１２４ｇ）を白色固体として得た。生成物 をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＨＲＦＡＢＭＳ　ＭＨ’、４７１ ゜２６１２゜Ｃ２Ｓ　Ｈ１５Ｎ　４０　ｓとして計算値ＭＨ＋、４７１．２６０ ７゜実施例３３ この工程は窒素雰囲気下で実施した。ジオキサン２５０ｍＩ中のアミン（１）１ ０ｇおよびｔ−ブチルピロカーボネート（２）１２．２１ｇの溶液に、Ｅｔ。
Ｎ６．２ｇ　（８，６ｍ１）を水浴で冷却しながら滴下して加えた。反応混合物 を３時間撹拌し、減圧下に濃縮し、粗残渣を（５０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）を 溶出液とする５１０２のクロマトグラフィーにかけて、生成物１４．０ｇを得た 。
実施例３４ ＤＭＦＬＯｍｌ中のヒドロキシエステル（１）１．０ｇの溶液に、ｔ−プチルン メチルノリルクロリト（ｔ−ＢＤＭＳ　Ｃ１）０．５６ｇと、次いでイミダゾー ル０．３５ｇを加えて、混合物を２日間室温で撹拌した。
反応混合物を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ　（ｌｏＯｍｌ）に分配した。有機 層をブラインで洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯＪ　Ｌ、、て濃縮した。
残渣を５ｉＯｚカラムクロマトグラフイー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精 製して、生成物１．３ｇを得た。
実施例３５ 工程 トル１２７ｍｌ中のエステル（１）０．６ｇの撹拌溶液に、−７８℃でヘキサン 中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（Ｄｉｂａｌ）の１．０Ｍ溶液３．７４ ｍ１を加えた。得られる混合物を６分間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（０，５ｍ１ ）、次いでロツンエル塩溶液（５ｍｌ）で終了させ、放置して室温まで戻した。
エーテル１０ｍ１を加えた。有機層を分離して水層をエーテルで抽出した。エー テル抽出物を併せて乾燥（ＮａｚＳＯＪ　し、濃縮して生成物０．５５ｇを得た 。
実施例３に の工程は窒素雰囲気下に行−っだ。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌ中の メチルトリフェニルホスホニラ１、プロミド１．６７ｇの懸濁液に、ＴＨＦ中の ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｎ溶液２．８８ｍ１を加え、黄橙色混合物を室温で０．　 ５時間撹拌し、−７８°Ｃに冷り口し、ＴＨＦ中のアルデヒド（１）０．５４６ ｇを加えた。反応混合物を放置して室温に戻し、−夜撹拌した。ｔｉｃ（５％Ｅ ｔＯＡＣ／ヘキサン）は非極性生成物のスポｌトを示した。反応混合物を水およ びＥｌＯＡｃに分配し、有機層を分離してブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ ｎ）して濃縮した。残渣をＳｉＯ□のカラムクロマトグラフィーにかけて精製し 、生成物０．２３ｇを得た。
実施例３７ ＣＨＣ１３５ｍｌ中のアルケン（１）０．５４６ｇの溶液に、７０％ｍ−クロロ 過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）１５０ｍｇを加えて、混合物を室温で２日間撹拌し た。
反応混合物を５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液て洗浄した。Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾 燥して濃縮した。生成物（２）０．２２ｇをさらに精製することなく次の工程に 用いた。
実施例３８ 実施例３７で得たエポキシドを用いて実施例４．５．６．２６および２７と類似 の方法を実施して化合物（１）を得た。ＭＨ”、６５８．５゜実施例３９ ８および２７に記載の方法を実施して化合物（１）を？ｓｔこ。
実施例４０ （ｏｍｐａｎｙ社から入手可能）を用いて、実施例１６．１７．３．１８および ２７に記載の方法を実施して化合物（１）を得た。マススペクトルの測定結果。
５７８．２９８９゜ 実施例４１ アット０．３ｇおよび９０％酢酸１０ｍ１の混合物に、５％Ｒｈ／Ｃ触媒０８ｇ を加えて、パンソニーカー上、６０ｐｓ　ｉ、５５°Ｃて２４時間アシドを水素 添加した。
触媒を濾過して除去した。：ａ液を減圧下に濃縮した。残留酢酸をトルエンと共 沸することによって除去した。粗生成物のＮＭＲは芳香族プロトンの存在を示さ なかった。生成物鉤　２８ｇを得た。
粗生成物をさらに生成することなく次の工程に用いた。
実施例４２ 前記反応で得られたアミンを用いて、実施例１９．２０．２１．４．５．６．２ ６および２７と類似の方法を実施して生成物（１）を得た。ＨＲＦＡＢＭＳＭＨ ”、６４Ｂ、３２３３゜ 国際調査報告　ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０６５２５フロントペ・−ジの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４７　 ＡＤＹ　９４５４−４Ｃ３１／４９５　９４５４−４Ｃ ３１１５０９４５４−４Ｃ ３１／６９５　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｃ２３７／４２　７１０６−４Ｈ３１１／１５　７４１９−４Ｈ ３１７／４８　７４１９−４Ｈ ３２３／６０　７４１９−４Ｈ ３２３／６１　７４１９−４Ｈ ３２３／６３　７４１９−４Ｈ Ｃ０７Ｄ　２１３／８１　９１６４−４Ｃ２１３／８９　９１６４−４Ｃ ２１５／４８　７０１９−４Ｃ ２３３／６１　１０３　９３６０−４Ｃ２３３／６４　１０６　９３６０−４Ｃ ２３７／２８　８６１５−４Ｃ ２４１／４４　８６１５−４Ｃ ４０１／１２　２１１　７６０２−４Ｃ２３５７６０２−４Ｃ ２３９７６０２−４Ｃ ４７１１０４１１４Ａ　７６０２−４Ｃ４７５１０４８４１５−４Ｃ Ｉ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ。
ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、 ＵＳ （７２）発明者　ギリシャパラバン、ヴイヨールアメリカ合衆国ニューシャーシ ー州０７０５４゜パージツバニー、メイプルウッド・ドライブ１０ （７２）発明者　パテル、ナギンバイ アメリカ合衆国ニューシャーシー州０８８５４゜ビスカタウェイ、シャーシー・ アベニュー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式で表される化合物またはその薬剤的に許容しうる塩、あるいはその 異性体： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の Ａｒは下記のものである： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼（は異性体の混合物を表す） または▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ１０はＨまたはＯＨである； ＪはＯまたは電子対である； Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ である； Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数 式、化学式、表等があります▼である；ＺはＨであるか、またはＺとＱは一緒に なって−（ＣＨ２）３−または（ＣＨ２）４−である； ＰはＨ、ＣＢＺまたはｔＢＯＣである；Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式 、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である；Ｕは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である ；Ｔは−Ｙ−Ｌであり、ここで Ｙは−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＳまたはＯであり；Ｌは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，または−（ＣＨ２ ）ｑ−ＣＯＲ２である； Ｒ２は −Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＰｈ、▲数式、化学式、表等 があります▼Ｃ１−Ｃ１２アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼（ＣＨ ２）ｐＰｈ、▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ３−Ｃ１０環状アルキル、▲ 数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、また は▲数式、化学式、表等があります▼である；ｍは０、１または２である； Ｐは０、１または２である；そして ｑは０、１または２である］。 ２．Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼である請求の範囲第１項記載の化合 物。 ３．ＺがＨである請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．Ｕが（Ｓ）ＨＯ■である請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．Ａｒが▲数式、化学式、表等があります▼である請求の範囲第１項記載の化 合物。 ６．Ｔが−Ｙ−Ｌであり、ＹがＳである請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．Ｌが▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり ます▼であり、Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ１−Ｃ１２アルキル または▲数式、化学式、表等があります▼である請求の範囲第６項記載の化合物 。 ８．Ｒ２がＮＨｔＢｕまたはＮＨＰｈである請求の範囲第１項記載の化合物。 ９．以下の群から選択される請求の範囲第２項記載の化合物またはその薬剤的に 許容しうる塩： １．▲数式、化学式、表等があります▼２．▲数式、化学式、表等があります▼ ３．▲数式、化学式、表等があります▼４．▲数式、化学式、表等があります▼ ５．▲数式、化学式、表等があります▼６．▲数式、化学式、表等があります▼ ７．▲数式、化学式、表等があります▼８．▲数式、化学式、表等があります▼ ９．▲数式、化学式、表等があります▼１０．▲数式、化学式、表等があります ▼１１．▲数式、化学式、表等があります▼１２．▲数式、化学式、表等があり ます▼１３．▲数式、化学式、表等があります▼１４．▲数式、化学式、表等が あります▼、および以下で使用する＊は、２つのキラル中心の相対的立体化学が わるが、絶対的立体化学が未知の場合を意味する。 １５．▲数式、化学式、表等があります▼１６．▲数式、化学式、表等がありま す▼１７．▲数式、化学式、表等があります▼１８．▲数式、化学式、表等があ ります▼１９．▲数式、化学式、表等があります▼２０．▲数式、化学式、表等 があります▼２１．▲数式、化学式、表等があります▼２２．▲数式、化学式、 表等があります▼２３．▲数式、化学式、表等があります▼２４．▲数式、化学 式、表等があります▼２５．▲数式、化学式、表等があります▼２６．▲数式、 化学式、表等があります▼２７．▲数式、化学式、表等があります▼２８．▲数 式、化学式、表等があります▼２９．▲数式、化学式、表等があります▼アダマ ンチル３０．▲数式、化学式、表等があります▼アダマンチル３１．▲数式、化 学式、表等があります▼３２．▲数式、化学式、表等があります▼３３．▲数式 、化学式、表等があります▼３４．▲数式、化学式、表等があります▼３５．▲ 数式、化学式、表等があります▼３６．▲数式、化学式、表等があります▼３７ ．▲数式、化学式、表等があります▼３８．▲数式、化学式、表等があります▼ ３９．▲数式、化学式、表等があります▼４０．▲数式、化学式、表等がありま す▼４１．▲数式、化学式、表等があります▼４２．▲数式、化学式、表等があ ります▼４３．▲数式、化学式、表等があります▼４４．▲数式、化学式、表等 があります▼４５．▲数式、化学式、表等があります▼４６．▲数式、化学式、 表等があります▼４７．▲数式、化学式、表等があります▼４８．▲数式、化学 式、表等があります▼４９．▲数式、化学式、表等があります▼５０．▲数式、 化学式、表等があります▼５１．▲数式、化学式、表等があります▼５２．▲数 式、化学式、表等があります▼５３．▲数式、化学式、表等があります▼５４． ▲数式、化学式、表等があります▼５５．▲数式、化学式、表等があります▼５ ６．▲数式、化学式、表等があります▼５７．▲数式、化学式、表等があります ▼５８．▲数式、化学式、表等があります▼５９．▲数式、化学式、表等があり ます▼６０．▲数式、化学式、表等があります▼６１．▲数式、化学式、表等が あります▼６２．▲数式、化学式、表等があります▼６３．▲数式、化学式、表 等があります▼６４．▲数式、化学式、表等があります▼６５．▲数式、化学式 、表等があります▼６６．▲数式、化学式、表等があります▼６７．▲数式、化 学式、表等があります▼６８．▲数式、化学式、表等があります▼６９．▲数式 、化学式、表等があります▼７０．▲数式、化学式、表等があります▼７１．▲ 数式、化学式、表等があります▼ａ＝このキラル中心における異性体混合物７２ ．▲数式、化学式、表等があります▼ａ＝このキラル中心における異性体混合物 ７３．▲数式、化学式、表等があります▼７４．▲数式、化学式、表等がありま す▼７５．▲数式、化学式、表等があります▼７６．▲数式、化学式、表等があ ります▼７７．▲数式、化学式、表等があります▼７８．▲数式、化学式、表等 があります▼７９．▲数式、化学式、表等があります▼８０．▲数式、化学式、 表等があります▼８１．▲数式、化学式、表等があります▼８２．▲数式、化学 式、表等があります▼８３．▲数式、化学式、表等があります▼８４．▲数式、 化学式、表等があります▼８５．▲数式、化学式、表等があります▼８６．▲数 式、化学式、表等があります▼および ８７．▲数式、化学式、表等があります▼１０．以下の群から選択される請求の 範囲第１項記載の化合物またはその薬剤的に許容しうる塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ａ、ｂおよびｃと記載した炭素原子では可能性のあるすべてのエビマーが存在す る） ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ １１．以下の式で表される請求の範囲第１０項記載の化合物またはその薬剤的に 許容しうる塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ １２．以下の式で表される請求の範囲第１０項記載の化合物またはその薬剤的に 許容しうる塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ １３．以下の式で表される化合物またはその薬剤的に許容しうる塩：▲数式、化 学式、表等があります▼ＶＩ（式中、Ｐ′はｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ） またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であるか、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼であり ；そしてＱ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは請求の範囲第１項で定義した通りであ る）。 １４．以下の式で表される化合物またはその薬剤的に許容しうる塩：▲数式、化 学式、表等があります▼Ｖ′（式中、Ｐ′はｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ） またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であるか、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼であり ；そして Ｒ１、ＹおよびＬは請求の範囲第１項で定義した通りである）。 １５．以下の式で表される請求の範囲第１４項記載の化合物またはその薬剤的に 許容しうる塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ １６．以下の式で表される請求の範囲第１４項記載の化合物またはその薬剤的に 許容しうる塩； ▲数式、化学式、表等があります▼ １７．請求の範囲第１項に記載の化合物を薬剤的に許容しうる担体と組み合わせ てなる医薬組成物。 １８．そのような治療を必要とする患者に、抗ＨＩＶ有効量の請求の範囲第１項 記載の化合物を投与することからなるＨＩＶの治療方法。 １９．以下の工程からなる式Ｉの化合物の製造法：（ａ）以下の式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１０、Ｗ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１、ＵおよびＴは本明細書中で定義した通りで ある） をその対応するＮ−オキシドに酸化する；または（ｂ）以下の式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒ、Ｗ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１、Ｕ、ＹおよびＬは本明細書中で定義した通り であり；そしてＹはＳである） を、Ｙが−ＳＯ−または−ＳＯ２−である対応する化合物に酸化する；（ｃ）以 下の式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒ、Ｗ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１、Ｕ、ＹおよびＬは本明細書中で定義した通り であり；そしてＷはＳである） を、Ｗが−ＳＯ−または−ＳＯ２−である対応する化合物に酸化する；（ｄ）以 下の式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｐ′、ＺおよびＲ１は本明細書 で定義した通りである）を、反応模式図１に記載の方法によって以下の式の化合 物：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ′（式中、Ａｒ、Ｗ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１、 ＹおよびＬは本明細書中で定義した通りである） に変換する；または （ｅ）反応模式図２に記載の方法によって、以下の式の化合物：▲数式、化学式 、表等があります▼Ｖ′′（式中、Ｐ′、ＬおよびＲ１は本明細書で定義した通 りである）を、以下の式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ′′′に変換し、そして反応模式図１に記 載の方法と逆の立体化学をもつ式Ｖ′′′の化合物を用いて本発明の式Ｉの化合 物を得る；または（ｆ）反応模式図２の方法によって、以下の式の化合物；▲数 式、化学式、表等があります▼Ｖ′′′（式中、Ｐ′、ＬおよびＲ１は本明細書 で定義した通りである）を、以下の式の化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ′′に変換し、そして反応模式図１に記載 の方法と逆の立体化学をもつ式Ｖ′′の化合物を用いて本発明の式Ｉの化合物を 得る。
JP5504333A 1991-08-13 1992-08-11 抗ｈｉｖ（ａｉｄｓ）薬剤 Pending JPH06510041A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74412691A 1991-08-13 1991-08-13
US744,126 1991-08-13
PCT/US1992/006525 WO1993004043A1 (en) 1991-08-13 1992-08-11 Anti-hiv (aids) agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06510041A true JPH06510041A (ja) 1994-11-10

Family

ID=24991531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5504333A Pending JPH06510041A (ja) 1991-08-13 1992-08-11 抗ｈｉｖ（ａｉｄｓ）薬剤

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5516784A (ja)
EP (2) EP0533342A1 (ja)
JP (1) JPH06510041A (ja)
AU (1) AU2469092A (ja)
CA (1) CA2115581A1 (ja)
WO (1) WO1993004043A1 (ja)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07504654A (ja) * 1992-03-11 1995-05-25 ナルヘックス　リミテッド オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5693815A (en) * 1993-01-17 1997-12-02 Schering Corporation Peptides
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
CN1530372A (zh) * 1995-03-10 2004-09-22 G.D.ɪ����˾ 杂环羰基氨基酸羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
GB9605437D0 (en) * 1996-03-15 1996-05-15 Iaf Biochem Int Cytomegalovirus inhibiting compounds
US5945431A (en) * 1996-03-15 1999-08-31 Biochem Therapeutics Incorporated Cytomegalovirus inhibiting compounds
JP2000509717A (ja) * 1996-05-07 2000-08-02 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド オキシランメタンアミン誘導体の調製方法
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
WO1998042656A1 (en) * 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
HUP0101263A3 (en) 1998-01-28 2002-04-29 Nippon Kayaku Kk Process for producing optically active threo-3-amino-1,2-epoxy compounds
US6271265B1 (en) * 1998-05-19 2001-08-07 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2000051998A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
DE60124080T2 (de) * 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
EP1299352B1 (en) * 2000-06-30 2005-12-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
EP1401452A1 (en) * 2001-06-27 2004-03-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in the treatment of alzheimer's disease
US6992177B1 (en) 2004-12-10 2006-01-31 Roche Diagnostics Operations, Inc. Saquinavir derivatives useful in immunoassay
WO2007132182A2 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Spi Lasers Uk Limited Apparatus for providing optical radiation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988003022A1 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Pfizer Inc. Relatively low molecular weight polypeptides as renin inhibitors
DK523288A (da) * 1987-10-06 1989-04-07 Hoffmann La Roche Aminosyrederivater
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5256677A (en) * 1989-05-23 1993-10-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5238923A (en) * 1989-05-26 1993-08-24 Warner-Lambert Company Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors
US5212157A (en) * 1989-06-06 1993-05-18 Bio-Mega, Inc. Enzyme inhibitors
DK0431520T3 (da) * 1989-12-04 1995-04-10 Searle & Co Heterocycliske acylaminodiol-beta-aminosyrederivater

Also Published As

Publication number Publication date
EP0599983A1 (en) 1994-06-08
US5516784A (en) 1996-05-14
WO1993004043A1 (en) 1993-03-04
AU2469092A (en) 1993-03-16
CA2115581A1 (en) 1993-03-04
EP0533342A1 (en) 1993-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06510041A (ja) 抗ｈｉｖ（ａｉｄｓ）薬剤
CA2337857C (en) Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate
JP3749253B2 (ja) 環状ポリアミン
US4517183A (en) N-Substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives
EA003509B1 (ru) Сульфонамидные производные в качестве пролекарств, ингибиторов аспартилпротеаз
JP6621329B2 (ja) 新規化合物、それらの合成及びそれらの使用
JP2006504621A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのカルバミン酸エステル
EP0233762B1 (en) Use of aromatic diamines for the treatment of angina pectoris, and diamines therefor
JPH05148205A (ja) 対称構造を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
EP0695184B1 (en) Hiv protease inhibitors
EP0104614B1 (en) Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
US3931212A (en) Method for treating cardiovascular circulatory insufficiencies and hypotonia with 2-hydroxy-phenyl-1-oxa-4-azaspiroalkane derivatives
WO1992001681A1 (en) Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JPH04257520A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼの阻害剤
JPH10310576A (ja) イソキノリンスルフォンアミド誘導体及びこれを有効成分とする医薬
EP0047358B1 (en) Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
JP3178070B2 (ja) ラクトンおよびラクタム化合物
JP3169144B2 (ja) シクロペンタン誘導体
RU2015964C1 (ru) Способ получения замещенных производных амина
KR20000005466A (ko) 신규한 n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드;신규한 도파민 수용체 서브타입 특이적 리간드
JP2000509389A (ja) Ａｉｄｓの治療に有効なｈｉｖプロテアーゼインヒビター
JP2001509151A (ja) マトリックス金属プロテイナーゼおよびＴＮＦα分泌の大環状阻害剤
US4845284A (en) Substituted 3-nitrobenzenesulfonamides useful as adjuncts in radiation therapy
US4279910A (en) Quinazoline therapeutic agents
US3989836A (en) Method for treating cardiovascular circulatory insufficiencies and hypotonia with 2-hydroxyphenyl-1-oxa-4-azaspiroalkane derivatives