JPH06510287A - ムスカリン作用物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ムスカリン作用物質 １１上段五月透１ 本発明は薬剤に関し、特に環構成元素として炭素原子と窒素原子とを含む複合環 式組成の薬剤に関する。更に限定すれば、本発明は、置換された１、４．５．６ −チトラヒドロピリミジン組成、置換された１、２．３．６−チトラヒドロビリ ミジン組成及び置換された３、４．５．６−チトラヒドロビリミジン組成に関す る。

本発明はまた、そのような組成を用いた哺乳動物の治療に関する。更に、本発明 はまた、そのような組成及び適切な基剤を有する調合薬に関する。

１焦肢蓑 神経伝達物質であるアセチルコリンは、中枢神経内でのさまざまな反応を伝達し 、かつ記憶機能及び認識力に関する重要な役割を果たす。コリン性の反応は、ム スカリン受容体及びニコチン受容体によって大脳中を伝達され、記憶及び認識機 能を司る大脳皮質及び海馬内の受容体によって受け取られる。ムスカリン受容体 のアセチルコリンの作用をブロックする薬剤及び大脳皮質と海馬へのコリン性の 投射の障害が、記憶及び認識機能を損なう。

人間に関しては、大脳皮質及び海馬へのアセチルコリンの源は、マイネルトの基 底核である。基底核内のコリン作用性の細胞は、記憶障害及び進行性の認識力の 低下に関する障害の起こるアルツハイマー病に８よって変質する。アルツハイマ ー病に対する現在の治療法は、アセチルコリンのレベルを増加させるか又は受容 体でアセチルコリンと同じように作用する薬剤を用いた治療法を含む。

アセチルコリンのレベルを高める努力は、アセチルコリン合成の前駆体であるコ リンのレベルを増加させること及びアセチルコリンを変形させる酵素であるアセ チルコリン・エステラーゼ（ＡＣｈＥａｓｅ）をブロックすることに集中されて きた。コリンまたはホスファチジルコリンの何れかを用いた第１の治療法は、ア セチルコリン・エステラーゼ抑制因子が治療上の効果を有するにも関わらず、効 果的なものではなかった。これらの薬剤を調合して使用した臨床実験によって、 認識機能及び日常の仕事を行う能力を向上させることが実証されている。ＡＣｈ Ｅａｓｅ抑制因子の主な欠点は、毒性及び周囲の神経系統の受容体の活性化に関 する副作用があることである。

最近の努力は、ムスカリン受容体及びコリン性受容体のための作用物質を使って アルツハイマー病の患者を治療することに集中している。アルコリン配位子及び ピロカルピン配位子のような天然の生成物は、中枢神経系の受容体でのアセチル コリンの作用を模擬し、かつ実験用の動物の認識の損傷を反転させる。そのよう な配位子を臨床的に用いることは、それらの混合物の低い固有の作用及び迅速な 代射によって妨害される。より高い効能を備えた他のムスカリン作用物質は、生 物に対して使用できる可能性が低いため、または周囲の神経系の受容体を活性化 させるという副作用のために適切ではない。

最近の分子生物学の研究によって、独特のアミノ酸シーケンス、組織を特定する 表現、配位子プロフィール及び関連する生化学反応を各々が備えたムスカリン受 容体の５個の並順形がクローンとして発生させられている。ｍｌ、ｍ３及びｍ４ 受容体が大脳皮質及び海鳥を支配するが、各々の並順形は、中枢神経系内で表現 される。周辺組織では、中心がｍ２受容体を表現し、一方ｍ３受容体は外分泌腺 内に存在する。ピレンゼピン（Ｐｉ　ｒｅｎｚｅｐ　ｉｎ）、ＡＦ−ＧＸ１１６ 及びｐ−Ｆ−ヘキサヒドロシラジフエニドールは、各々Ｍ１、Ｍ２及びＭ３３受 容の選択拮抗質である。３つの並順形（ｍｌ、ｍ３及びｍ５）は、ホスホイノシ タイド（Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ）代射の刺激と選択的に結合し、一 方ｍ２及びｍ４は、アデニルチクラーゼをより効果的に抑制する。

大脳皮質及び海馬内にＭ１１受容が選択的に配置されていることを明らかにした 最近の研究に加えて、ピレンゼピンなとの拮抗物質Ｍ１が、実験用動物の記憶の 損傷を引き起こすことが明らかにされている。

従って、アルツハイマー病に於ける、コリン性ニューロンの損失に関する認識及 び知識障害を治癒するために必要な物質は、高い中枢神経作用を伴った選択ムス カリン作用物質であることが当業者には明らかとなる。この作用物質は、大脳皮 質及び海鳥に選択的に配置されたＭ１ムスカリン受容体と選択的に結合される。

この作用物質は、海馬内のホスホイノシタイドを刺激する。

しかし、より概括的に言えば、中枢神経系統と末梢神経系の種々のムスカリン受 容体の並順形の作用を備えたムスカリン作用物質を提供することが必要である。

免胛旦澗迩 従来必要とされた上述された必要性を満足することが本発明の目的である。本発 明の１つの特徴に基づけば、中枢神経系の高度な作用を伴ったＭ１ムスカリン選 択拮抗物質が提供される。本発明のより広い特徴に基づけば、ムスカリン受容体 を興奮させる改良された組成を提供することによって、治療上の利益がもたらさ れる。

本発明の目的は、以下の化学式（ｉ）、　（ｉ　ｉ）または（ｉ　ｉ　ｉ）を有 する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を提供することによって達成さ れる。

（以下余白） 上述された式では、ＡはＨまたはＮＨＲがらなり、ＲはＨｌ　炭素数１〜８の、 好ましくは炭素数１〜４の、最も好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、−Ｃ（ ０）−Ｒ１または−Ｃ（０）ＯＲ＋がらなり、Ｚは、−Ｃ（０）ＯＲ＋、−ＱＣ （０）Ｒ１、 からなり、ここでＸは０またはＳからなり、ＲＩは、１−８炭素原子、好ましく は１−４炭素原子、最も好ましくは１−３炭素原子を有する１価の炭化水素ラジ カル基からなり、Ｒ２は、１−８炭素原子、好ましくは１−４炭素原子、最も好 ましくは１−３炭素原子のアルキル、８以下の炭素原子の好ましくは３または４ 以下の炭素原子のアルキルチオアルキル、８以下の炭素原子の好ましくは３また は４以下の炭素原子のアルコキシアルキルまたはＮＨＲからなり、Ｒ３は■］ま たは−ＣＨ，からなり、Ｒ１はＨまたは１−８炭素原子のアルキルからなり　Ｒ ５はＨ，１−８炭素原子のアルキル、１−８炭素原子のアルコキシ、または１− ８炭素原子のアルキルチオ基からなる。Ｒ４及びＲ５は１−４炭素原子を含むこ とが適当であるが、より好ましくは１−３炭素原子を含む。たとえば、１価の炭 化水素ラジカル基は、アルキルラジカル基、アルカリルラジカル基、アリルラジ カル基、アラルキルラジカル基、アルケニルラジカル基、またはアルキニルラジ カル基からなる。

非常に望ましい新規な化合物及びそれらの薬学的に受容される塩の例としては、 ５−メトキシカルボニル−１，４−５，６−チトラヒドロピリミジン、５−アセ トキシ−１，４，５，６−チトラヒドロピリミジン、２−アミノ−５−メドキシ カルボニル−３，４，５，６−チトラヒドロピリミジン、５−エトキシカルボニ ル−１，４，５，６−チトラヒドロピリミジン、プロピニル−１，４，５，６− テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸、５（３−メチル−１，２，４−オキ サジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−チトラヒドロピリミジンがある。

これらの化合物も非常に好ましく、ここで２は、たとえば環としての構造（ｉ） の成分１．２．３．４及び６からなる。

更に本発明によれば、コリン作用性の欠陥を有する哺乳動物に、上述された化合 物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を、有毒ではないがムスカリン受容体を 刺激するために有効な量だけ、任意の都合の良い方法で投与する過程を含む哺乳 動物に治療を施すための方法が改善される。

更に本発明によれば、認識機能を刺激するために十分な量の上述された化合物ま たはそれらの薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な個体または液体の基 剤と共に含む調合薬が提供される。

本発明の化合物またはそれらの塩について言及されたとき、そのような学術用語 が、本発明の技術的視点内に種々の形式の化合物及びそれらの塩を含むことは当 業者にはもちろん明らかである。従ってこのような学術用語は、種々の立体異性 体及びたとえば種々の互変体形式を含む。その学術用語は更に、そのような組成 が、生体内に投与されたときの形式をも含む。

穴明を実施する最良の形態を　む−細な説日治療のための使用法 テトラヒドロピリジン環、及びテトラヒドロピリミジン環の塩基性窒素による、 本発明に基づく調合薬の使用法は、調合薬の薬物的に受容可能な塩についても適 用される。その塩は、公知の方法で形成され、好適な塩は有機酸付加塩または無 機酸付加塩からなる。薬物的に受容可能な酸付加塩を形成するために適した酸の 例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロアセテート、安息香酸、クエン 酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸 、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼン スルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン 酸及びヒドロキシェタンスルホン酸などがある。更に詳細な内容については、１ ９７７年発行の“Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉ ｅｎｃｅ”の第６６頁第１行〜第１９行に記載されている。

具体例及び請求項に関する以下の説明では、特に指示されていないが、本発明の 調合薬について言及されたとき、調合薬は、調合薬の薬物的に受容可能な塩を含 み、かつ調合薬または塩と概ね等しい作用成分を解放する塩を形成する。

コリン作用性不全を治療するための薬剤として用いる場合、本発明の薬物的方法 で用いられる調合薬は、ムスカリン受容体を刺激するために、従って中枢神経及 びまたは末梢神経を刺激するために、十分な量を患者に投与される。

本発明の調合薬は、中枢神経系のムスカリンアセチルコリン受容体を刺激するの で、有効量が投与された場合、初老期痴呆及び老年痴呆だけでなく、ハンチント ン舞踏病、痴呆、運動亢進、膿病及びトウーレット病にも効果を有する。

有効量を投与した場合、それらの調合薬は、たとえばリューウマチ、関節炎及び 神経末端部の病気などの痛みを治療する鎮痛剤としても有効であり、更に緑内障 及び無緊張膀胱状態を治療するために末梢神経内で有効である。有効量は一定で はないが、言い替えると１日当たり約０．　７〜約７００ｍｇの範囲の投薬量で ある。体重が約７０ｋｇの一般成人に対して、有効量は１日当たり体重１ｋｇ当 たり約０．０１〜１００ｍｇの投薬量と言い替えられる。しかし使用される投薬 量は、患者の病状による必要量、処理される苦痛の状況、使用される調合薬の効 能に応じて調節される。とはいえ、特定の症状に対する最適な投薬量は、当業者 にはよく知られている。

本発明の調合薬の薬学的組成（または調合薬の薬学的に受容可能な塩）を調合す るとき、薬利作用のない固体または液体の薬学的に受容可能な基剤が用いられる 。固体の調合薬としては、粉末剤、タブレット、顆粒剤、カプセル、カソシェ剤 、及び座薬がある。

固体の基剤は、希釈剤、香料剤、可溶化剤、潤滑剤、混合剤、結合剤、または錠 剤分解剤としても働く１つまたは複数の物質を含み、また固体の基剤はカプセル に包まれた薬剤であっても良い。

粉末剤では、基剤は微細に分割された活性要素の混合物からなる微細に分割され た固体からなる。錠剤では、活性化合物は必要な結合特性を備えた適切な割合の 基剤と共に混合され、所望の形状と寸法に固められる。

座薬を調合するために、脂肪酸グリセリドとカカオバターの混合物の様な低温溶 融ワックスが最初に溶解し、次に活性成分が、例えば拡散によってワックス内に 分散される。

次に溶解した均一な混合物が、適切な寸法の型に流し込まれ、冷却されて凝固す る。

粉末剤及び錠剤は活性成分を約５〜７０重量％含むことが好ましい。適切な基剤 は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ラクトース、砂糖、 ペクチン、デキストリン、デンプン、プラザカント、メチルセルローゼ、サイロ ース・ソジウム、低温溶融ワックス、カカオバター等からなる。

「調合する」という言葉は、カプセルに包む材料としての基剤を、即ち活性成分 を包み（他の基剤を伴う場合と伴わない場合とがある）かつ活性成分と関連する カプセルを提供する基剤を伴った活性成分の詳細な説明の強調を意図するもので ある。同様に、カプセルとしてカッシエ剤も存在する。

錠剤、粉末剤、カッシエ剤、カプセルは、経口投与に適した固体の薬剤として使 用される。

液体の調合薬には、経口投与または非経口投与に適した液剤、または混合液と、 経口投与に適した乳剤がある。水、エタノール、またはプロピレングリコールを 含む活性成分の殺菌された水溶液または溶媒中に溶解した活性成分の溶液は、非 経口投与に適した液体の調合薬の例として適合される。

殺菌された溶液は、活性成分を所望の溶媒内で溶解し、次にその結果として得ら れた溶液を殺菌するために膜フィルタに通すか、代わりに、殺菌された状態で予 め殺菌された溶媒内に殺菌された成分を溶解することによって調合される。

経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望に応じて適切な香料剤 、着色剤、安定化剤及び濃化剤を加えることによって調合することができる。経 口投与のための混合液は、微細に分割された活性成分を、天然ゴムまたは合成ゴ ムまたは天然樹脂または合成樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ チルセルロース、または薬学的組成物の当業者によってよく知られた他の混合液 と共に分散することによって形成できる。

好ましくは、調合剤は投薬量単位の形式で形成される。

そのような形式では、調合薬は適切な量の活性成分を含む単位投薬量に分割され ている。単位投薬量の形式はバラケーンされた調合薬であり、そのバラケーンは 、例えば、バケットされた錠剤、カプセル、及び小瓶またはアンプルに収容され た粉末等の調合剤の分割された量を含んでいる。

単位投薬量の形式は、カプセル、カッシェ剤またはタブレットであってもよい。

日の　・な　Ａ　びそのＡ　と 本発明の調合薬を形成するために（ｉ）、　（ｉ　ｉ）及び（ｉ　ｉ　ｉ）の構 造の様々なＲ置換基が選択されるアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基の代 表は、例えばメチル、エチル及びプロピルチオ基と同様に、メチル、エチル、プ ロピル、ブチル及びその様々な異性体、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキ ソキシからなる。Ｒ１がそれらの構造で選択されるアリール、アルカリル、アラ ルキル、アルケニル及びアルキニル基の代表は、エチニル及びプロピニル即ちプ ロパギル（アルキニル）と同様に、フェニル（アニール）、メチルフェニル（ア ルカイル）、フェニルメチル（アラルキル）、エチニル及びプロペニル（アルケ ニル）からなる。アルキルチオアルキルラジカル基の代表は、メチルチオエチル 及びエチル千オンａピルであり、アルキルチルキルラジカル基の代表は、メトキ シプロピル及びエトキシメチルからなる。例えば、立体障害を表さない等価な成 分は、当業者によって選択される。Ｒ１炭化水素ラジカル基は、１個または２個 の炭素原子のアルキルラジカル基からなることが好ましい。炭化水素ラジカル基 は、プロピル、イソプロピルまたはベンジルでないことが好ましい。

本発明によって意図されるような中枢神経系の高い作用を備え、かつＭ、ムスカ リン受容体を選択的に結合し、がっ頭脳内でのホスホイノシタイド代謝を刺激す るムスカリン作用物質の代表は、次の構造を有するものである。

（ｉ　ｉ）　（７）構造を有し、ここでＲはＣＨ３及びＺｉ；ｔｃ（０）ＯＣＨ ３、即ち１−メチル−５−メトキシカルボニル−１，２，３，６−チトラヒドロ ピリミジン。　（＋）の構造を有し、ここでＲはＨからなり、ＺはＱＣ（０）Ｃ Ｈ３がらなり、ＡはＨからなり、即ち５−アセトキシ−１，４，５，６−チトラ ヒドロピリミジン。　（ｉ　ｉ　ｉ）の構造を有し、ここでＲはＨからなり、５ 位置のＤはＣ（０）　ＯＣＲ３からなり、６位置のＤはＨからなり、即ち２−ア ミノ−５−メトキシカルボニル−３，４，５，６テトラヒドロピリジン。　（ｉ ）の構造を有し、ここでＡはＨからなり、ＲはＨからなり、Ｚは−Ｃ（０）ＯＣ Ｈ３からなり、即ち５−メトキシカルボニール−１，４，５，６−チトラヒドロ ピリミジン。　（ｉ）の構造を有し、ここでＺは−Ｃ（０）ＱＣ２Ｈ５からなり 、ＡはＨからなり、ＲはＨからなり、即ち５−エトキシカルボニール−１，４， ５，６−チトラヒドロピリミジン。

（ｉ）の構造を有し、ここでＺは成分６からなり、ＸはＳからなり、Ｒ５はアル コキシからなり、ＡはＨからなり、ＲはＨからなる。　（ｉ）の構造を有し、こ こでＺは■からなり、Ｒ２はメチルからなり、ＡはＨからなり、ＲはＨからなる 。　（ｉ）の構造を有し、ここでＺはγ−プロピニルオキシカルボニルからなり 、またはＲ及びＡはＨからなる。

本発明の調合薬は、以下の模式的に表現された化学反応の順序（■〜ＸＸＸＶＩ Ｉ）によって調合される。

模式的順序１　（ａ）及びＩ　（ｂ）は上述された構造（ｉ）及び（ｉ　ｉ　＋ ）の化合物の製造を例示している。この反応順序では、適切に置換されたピリジ ンまたはピリミジンは、触媒によって還元されてテトラヒドロ誘導体となり、次 にアルキル化されてこれらの構造となる。ピリミジン反応物質から開始した場合 、構造（ｉ　ｉ）の化合物は、模式的な順序１１　（ａ）及びＩＩ（ｂ）によっ て生み出される。この順序は初めにアルキル化によって第四化合物を生み出す過 程を含み、この第四化合物はホウ水素化ナトリウムによって還元され所望の構造 を生み出す。

反応順序のこの説明では、アルキル化（または脱アルキル）という用語は、明瞭 化のために、分子へのアルキルラジカル基の誘導（または除去）を表すばかりで なく、その他の一価の炭化水素ラジカル基例えばアルカリル、アリール、アラア ルキル、アルケニル等の分子への誘導（除去）も表すために用いられている。

（ｉ）及び（ｉ　ｉ　ｉ）の構造の化合物及び（ｉｉ）の構造の化合物は各々、 適切に置換されたアシルピリジンまたはアシルピリミジンから開始して、反応順 序ＩＩＩ及びＩＶに基づいて製造される。反応順序１１１（ａ）及びＩｌｌ　（ ｂ）に基づけば、反応順序Ｉ　Ｉ　Ｉ　（ａ）のアシルピリジンまたはアシルピ リミジンは、触媒によって還元されてテトラヒドロ誘導体を形成する。このテト ラヒドロ誘導体は、アルキル化され（Ｉｌｌｂ）、次にアシルオキサミンと反応 し、アシルオキシミを形成する。反応順序ＩＶ（ａ）及びＩＶ（ｂ）によって、 構造（ｉｉ）の化合物は初めにアシルオキサミンによって置換されたピリミジン と反応し、次にアルキル化（ＩＶａ）された第四化合物を形成し、この第四化合 物がナトリウム硼化水素によって還元され（Ｉｖｂ）で、構造（ｉ　ｉ）を生み 出す。

反応順序Ｖ　（ａ）、ｖ　（ｂ）、Ｖ（ｃ）は、ヒドロキシトリメチレンジアミ ンから開始して、構造（ｉ）の化合物を生み出す。ヒドロキシトリメチレンジア ミンは、蟻酸塩またはカルバミン酸塩によって縮合反応され（Ｖａ）、次に反応 生成物は有機塩によってエステル化される（ｖｂ）。

次に１．４．５．６−チトラヒドロビリミジンエステルは、アルキル化されて（ Ｖｃ）、化合物（＋）を生み出す。

構造（ｉ）及び（ｉｉｉ）ｌ；！、反応順序Ｖｌｌｌ、ＸＩ■、Ｘ１ｌｌ及びＸ ＩＶによって生み出される。反応順序Ｖｌ１１では、適切に置換されたブロモピ リジンまたはブロモピリミジンがハロゲン−金属交換され、次にカルボキシル化 及びエルテル化され、ピリジンエステルまたはピリミジンエステルが生み出され る。エステルは次に触媒によって還元されて（順序Ｘ１ｌ）、次にアルキル化さ れて（Ｘｌｌｌ）、保護されたテトラヒドロエステルを生み出す。構造（＋）及 び（ｉ　ｉ　ｉ）はこのエステルから順序ＸＩＶによって生み出される。順序Ｘ ＩＶは、適切に置換されたアミドオキシムまたは水酸化グアニジン（またはその 硫黄同族体）が塩基性の触媒（水素化ナトリウム）によって保護されたテトラヒ ドロエステルと反応し、　（ｉ）または（ｉ　ｉ　ｉ）の構造を生み出す手順を 表している。

順序ｘ■は、順序ＸＩＶによって生み出された生成物の非保護化または非アルキ ル化を行い、ＹがＮＲ’からなり、Ｒ′がトリチルまたはＣ（０）ＯＲからなり 、Ｒは１−７炭素原子が１価の炭化水素からなる化合物の構造（ｉ）を生み出す 。

化学構造（ｉ）及び（ｉ　ｉ　ｉ）は、反応順序■■及びＶＩＩに基づいて形成 される。臭素化ピリジンまたは臭素化ピリミジンは初めにハロゲン金属交換及び カルボキシル化され、次に接触還元（ｖＢされて酸が生み出される。この酸は塩 化チオニルによってエステル化され（Ｖｌｌ）、次にアルキル化されて化合物（ ｉ）及び（ｉ　ｉ　ｉ）を生み出す。

構造（ｉｉ）＋４、反応順序Ｖｌｌｌ、ＩＸ及びｘによって生み出される。上述 されたように、反応順序ＶＩＩＩはピリジンエステルまたはピリミジンエステル を生み出すために用いられる。このエステルは次にアルキル化され（ＩＸ）、第 四化合物を生み出し、この第四化合物は次に還元され（Ｘ）、構造（ｉ　ｉ）の 化合物が生み出される。

順序ＶＩＩＩ、ＸＩ及びＸＶＩＩは、構造（ｉｉ）の化合物を生み出すためにも 用いられる。順序Ｖｌｌｌのピリミジンエステルは、塩基性触媒（Ｎ　ａ　Ｈ） によって適切に置換されたアミドキシムまたは水酸化グアニジン（またはその硫 黄同族体）と反応し、順序ＸＩで示されたように、オキサジアゾール置換基また はチアジアゾール置換基を備えたピリミジンが生み出される。この置換されたピ リミジンは次に四級化されるかまたはホウ水素化物によって還元され（順序ＸＶ ＩＩ）、構造（ｉ　ｉ）の化合物を生み出す。

構造（ｉ　ｉ）の化合物はまた、反応順序ＸＶＩ及びＸＶＩ■によって生み出さ れる。この順序では、ピリミジンジオアミドは、置換されたオルソロアミドによ って凝縮され、次に例えばヒドロキシルアミン−〇スルホン酸によってアミノ化 されて環化される（順序ｘｖ　Ｂ。続いて上述された順序ＸＶＩＴが行われる。

構造（ｉｉ）の化合物は、反応順序ＸＸＸ　Ｉ　Ｖによって生み出され、構造（ ｉ）及び（ｉｉｉ）の化合物は反応順序ｘｘｘｖ及びＸＸＸＶＩによって生み出 される。反応順序ＸＸ、ＸＩＶでは、ピリミジンアルデヒドは、適切に置換され たグリフールまたはチオールを用いた脱水を行う過程によってオキサチオランま たはジオキソランに転化され、次に四級化され、ナトリウムホウ水素化合物によ って還元される。構造（ｉ）または（ｉ　ｉ　ｉ）の化合物は、ピリジンアルデ ヒドまたはピリミジンアルデヒドの接触還元及びアルキル化によって、３．４． ５．６−テトラヒドロピリジンまたは１．４．５．６−チトラヒドロピリミジン 構造を生み出すことによって形成される。テトラヒドロピリジンまたはテトラヒ ドロピリミジン組成は、適切に置換されたグリコールまたはチオールによって脱 水され（順序ＸＸＸＶＩ）、構造（＋）及び（ｉ　ｉ　ｉ）の化合物が生み出さ れる。

構造（＋）及び（ｔ　ｉ　ｉ）の化合物はまた、反応順序ＸＩＸ、ＸＸＩ及びＸ ＸＩＶによって生み出され、構造（ｉ）の化合物はまた、反応順序ＸＩＶ、ＸＸ 、ＸＸＩＩ及びＸＸｖによって生み出される。構造（ｊ　ｉ）の化合物はまた、 反応順序ＸＸＸ５　ＸＸＩ及びＸＸＩＩＩによって生み出される。これらの化合 物を生み出す最初の反応は、アミノニトリル中間物を形成するストレッカーの合 成（Ｘ　Ｉ　Ｘ）である。順序ＸＸＩでは、アミノニトリル化合物は、硫化−塩 化物を用いて環化され、ハロチアジアゾールアルキル化剤が生み出される。順序 ＸＸＩＩＩでは、このアルキル化剤は、金属アルキルと反応するかまたはアルコ キシまたはアルキルチアアニオンを含む化合物と反応し、次に四級化されかつナ トリウムホウ水素化合物によって還元され、構造（ｉ　ｉ）のチアジアゾールを 生み出す。反応順序ＸＸＩＶによって、順序ＸＸＩのハロチアジアゾールアルキ ル化剤は、金属アルキルと反応するかまたは、たとえばアルコキシまたはアルキ ルチオアニオンと反応しく順序ＸＸＩＶ）、次に接触還元されかつアルキル化さ れて、構造（ｉ）及び（ｉ　ｉ　ｉ）のチアジアゾール化合物を生み出す。

順序ＸＸＩＶの構造（ｉ）及び（ｉ　ｉ　ｉ）の化合物はまた、ＴＦＡ　（）リ フルオロアセテート）を用いた非保護化によって、ＹがＮＲ’からなり、Ｒ′が ＣＯ（０）Ｒである構造（ｉ）に転化される。

上述されたように、ストレッカー合成（順序Ｘ　Ｔ　Ｘ）によって生み出された アミノリトリル化合物はまた、反応順序ＸＸ、ＸＸＩＩ及びＸＸＶによって構造 （ｉ）の化合物として生み出される。反応順序ＸＸでは、アミノニトリルは生成 物によって加水分解され、次に接触還元及びアルキル化されて、保護されたピリ ミジンアミドを生み出す。この保護されたピリミジンは、次に硫黄−塩化物また はチオニルアニリンを用いて環化され（ＸＸＩＩ）、１．４．５．６−チトラヒ ドロピリミジン環のヒドロキシジアゾール置換基を生み出す。最後に、Ｒ′がＣ （０）ＯＲまたはトリチルからなる順序ＸＸＩｒの組成物を、順序ＸＸｖでアル キル化及び非保護化することによって組成（ｉ）の化合物が生み出される。

ンアメチルピリミジン化合物を用いることによって、構造（ｉｉ）（７）化合物 が、反応順序ＸＸＶ　Ｉ　Ｌ　ＸＸＶ　ｒ　ＩＴ及びＸＸＸによって生み出され る。構造（ｉ）及び（ｉｉｉ）は、適切に置換されたチアツメチルピリジンまた はチアツメチルピリミジン化合物から、反応順序ＸＸＶＩＩ。

ｘｘｖｚｒ及びｘｘｘ　ｒによって生みたされる。構造（ｉ）の化合物もまた、 反応順序ＸＸＶＩＩ、ＸＸＩＶ、ｘｘｒｘ及びｘｘｘｒｉによって生み出される 。

反応順序ＸＸＶＩＩでは、亜硝酸メチルによって塩基接触還元され、チアノオキ シムを生み出す。チアノオキシムはヒドロキシムアミンと反応しく順序ＸＸＶＩ 　Ｉ　Ｉ）、次に五塩化リンを用いて環化され、環化された生成物は、次にジア ゾ化されかつ塩素化されて、アルキル化ハロオキサジアゾールで置換されたハロ ピリジン化合物またはハロピリミジン化合物を生み出す。反応順序ＸＸＸでは、 ピリミジン化合物は金属アルキルまたはＭＸ’　Ｒ化合物と反応し、次に四級化 され、ナトリウムホウ水素化合物によって還元されて、構造（ｉ　ｉ）の化合物 が生み出される。

順序ＸＸＸＩによって、最初に順序ＸＸＶＩＩＩの化合物の全てがＲ’Ｍ化合物 と反応し、次に接触還元され、ＹがＮのときアルキル化されて、構造（ｉ）また は（ｉ　ｉ　ｉ）の化合物が生み出される。非アルキル化または非保護化によっ て、反応順序ＸＸＸＩによって生成された化合物は、ＹがＮＲ’からなり、Ｒ′ がＣ（０）ＯＲまたはトリチルのとき、反応順序ＸＸＸＩＩＩに例示された構造 （ｉ）の化合物に転化されることがこれらの反応順序から分かる。

反応順序ＸＸＶＩＩによって生成されたシアノオキシムもマタ、反応順序ＸＸＸ ＶＩＩＳ　ＸＸＩＸ及びＸＸｌｌ１；：よって構造（ｉ）の化合物に転化される 。反応順序ＸＸｖＩＩでは、シアノオキシムはヒドロキシルアミンと反応し、次 に接触還元され、アルキル化されて適切に保護されたアミノオキシムが生み出さ れる。反応順序ＸＸＩＸによって、この適切に保護されたアミノオキシムは五塩 化リンを用いて環化され、次にジアゾ化及び塩素化されて、アルキル化されかつ クロロオキサジアゾールによって置換されたテトラヒドロピリミジン構造が生み 出さ瓢　このテトラヒドロピリミジン構造は反応順序ＸＸＸＩＩでアルキル化剤 として用いられ、Ｒ’Ｍ化合物と反応して、ＴＦＡによって非保護化されて構造 （ｉ）を生み出す。

種々の反応順序を説明するための例えばＲ’Ｍ、Ｒ等の上述されたシンボルは、 個々の反応順序流れ図で以下に説明される。保護を伴ったアルキル化は、選択さ れた適切に置換された生成物が必要なときに実施されることが明らかとなる。

（以下余白） ｂ Ｒ１炭素数１〜８のア／ル ｋ・吐、炭素数１〜８の炭化水素、トリチルＣ（０）Ｒ”、　ＱＯ）ＯＲ”　（ Ｒ”−Ｊｆｆ素数１〜８の炭化水素）Ａ−Ｈ，ＮＨＲ’ ’ｌ’ｌ１ＩＮ、ＣＨ Ｘ−ハロゲン ｖｂ ＾、、　Ｈ，ｈ’）ＩＲ。

Ｙ冨Ｎ、Ｏ！ Ｘ！ハクゲノ Ｒ１炭素数１〜８の炭化水素 Ｒ’−Ｈ，１ｌｌｆ素数１〜８の炭化水素、トリチＪＩ、ｃ（０）ｏ艮ｃ（ｏ） Ｒ＾璽Ｈ，ｈ−“ ）Ｌ：ｍ　／Ｖｅｌゲン Ｙ舅Ｎ、Ｏ（ Ｒ軍炭素数１〜８の炭化水素 Ｒ−）Ｌｍ素ｕ　１−ｓ　のａ化水素、トＩＪ　＋　ＩＬＩ、Ｃ（０）ＯＲ，Ｃ （０）ＲχＮハロゲ７；　Ｘ’−Ｓ、Ｏ；　Ｘ″−Ｒ，（Ｏち入ｘ’（ｃＨ八へ Ｈ，（ｎ−１−４）、ｈ”ＨＲ’Ｙ奪Ｎ、ＣＭ ｘ Ｙ霧Ｎ、Ｏ（トリチル Ｍ、−油Ｕ二ＭｇＢｒ ＸＸＶＩＩ 上述された反応順序を行う当業者は、本発明の意図する化合物またはそれらの薬 学的に受容可能な塩を生成するために必要な反応開始物質を慣例通りに選択する 。

以下の調合薬の例は、当業者が本発明を実施することを可能にしかつ援助するた めに更に提供されている。これらの例は代表的な合成技術であるが、しかし本発 明を例示するものであって、本発明の技術的視点の限定を意図するものではない 。これらの例は、本発明に基づいて化合物及びその薬物的に受容可能な塩を生成 するための一般的な合成方法を含むのみでなく、代表的な開始物質を準備する技 術をも表現している。

例 例１ ５−メトキシカルボニルピリミジン　５−Ｍｅｔｈｏｘｃａｒｂｏｎ　ｌ　ｒｉ ｍｉｄｉｎｅ ｌ）精製されていないピリミジン−５−カルボン酸１゜２４ｇ、１０ｍｍｏｌ、 １００ｍ１の（ドライ）ＴＨＦと３ｍｇの水に溶解され、かつＭｉｎｉ−Ｄｉａ ｚａｌｄ（商標）装置（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の反応容器内で０ ℃に冷却される。エーテル（２７，５ｍ１）内に溶解されたＤｉａｚａｌｄ　（ 商標）（３ｇ、１４ｍｍｏｆ）に、１５分間に亘ってエタノール／水（１１ｍ　 ｌ）溶液中のＫＯＨ（３ｇ）が温度６５℃で加えられ、ジアゾメタンが生成され る。Ｄｉａｚａｌｄ（商標）が溶解した後に、エーテル（２０ｍｌ）が加えられ 、残留したジアゾメタンを反応フラスコ内に蒸留させる。反応は攪拌されること によって窒素の放出が停止するまで３時間に亘って継続され、次に酢酸を加えて 超過したジアゾメタンが分解される。溶媒は真空内で蒸発させられ、残留物が取 り出されて５０ｍ１の水に投入され、ｐＨ９の塩基性にされ（ＮａＣ０３）、ク ロロホル（３ｘ１００ｍｌ）と共に抽出される。

（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａでの）乾燥、濾過、及び真空内での溶媒の蒸発の後に、１． ２６ｇ（９１％）の精製されていない結晶が形成される。クロロホルム／ヘキサ ンからの再結晶作用は、融点が８１，６〜８６．６℃の薄い黄色の結晶６０６ｍ ｇ（４４％）を形成する。微量分析の計算によって、Ｃが５２１７、Ｈが４．３ ８、Ｎが２０．２９存在することが確認された。また、４００ＭＨｚの核磁気共 鳴によって、Ｃが５１．９５、Ｈが４．３１、Ｎが１９．９６存在することが確 認された。

２）精製されていないピリミジン−５−カルボン酸（２゜ブ及び滴下漏斗を備え た丸底フラスコ内の１００ｍ　ｌのメタノール内で混合され、２．８ｍｌの塩化 チオニルが攪拌されながら滴下される。混合液は一晩に亘って攪拌かつ還流され 、次に室温まで冷却され、溶媒が真空内で蒸発させられる。氷水（５０ｍｌ）が 加えられ、ｐＨ８まで塩基性にされ（飽和したＮａＨＣＯ３）、次にクロロホル ム（３ｘ５０ｍｌ）と共に抽出される。　（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４によって）有機質 が乾燥され、濾過されかつ真空内で蒸発させられることによって、精製されてい ない黄色い結晶２．０７ｇ（７７％）が形成される。

１．４５ｆレーｒ１５旦上！：」ニソしトＬスた止土石ルビ１ミジン　ヒドロプ ロミド　１４５６−Ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘ　ｃａｒｂｏｎ　 Ｉｒ１ｍ１ｄｉｎｅ　Ｈｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅｌ　４３　ｍ　ｌの０．０７１５ ８ＭのＨＢｒ内の５−メトキシカルボニルピリミジン（１，３８１ｇ、１０ｍｍ ｏ　Ｉ）は、３時間に亘って、パー水素化器内（Ｐａｒｒｈｙｄｒｏｇｅｎａｔ ｏｒ）で６００ｍｇのノ（ラジウム上の炭素（Ｐｄ−ｏｎ−ｃａｒｂｏｎ）１０ ％の上で圧力１３５１ｔｏｒｒ　（２６ｐｓｉｇ）で水素化される。混合液は濾 過され、フィルターは熱湯（１０ｍｌ）によって２度洗浄される。濾液は真空内 で蒸発させられ、１．８６ｇの黄色い油（８３％）が得られる。油は無水エタノ ール／ＴＨＦから結晶化され、かつ溶媒を窒素雰囲気中でデカンテーションする ことによって吸湿性の結晶が採取される。過剰な溶媒は、真空内でドライピスト ルから取り除かれ、溶融点が１４９〜１５３℃の白い結晶１、Ｏｌｇ（４５％） が（発生ガスと共に）得られる。微量分析の計算では、Ｃが３２．３、Ｈが４９ ７、Ｎが１２．５６であることが確認され、４００　Ｍ　Ｈｚの核磁気共鳴では 、Ｃが３２．１、Ｈが５゜１５、Ｎが１２．３４であることが確認された。

例２ １４５６−テトラヒドロビリミジン−５−カルボン　塩　１　４　５　６−Ｔｅ ｔｒａｈ、ｄｒ。

ｒｉｍｉｄ↓ｎｅ−５−ｃａｒｂｏｘ　ｌｉｅ　Ａｃ１ｄ　Ｈｄｒｏｃｈｌｏｒ ｉｄｅ ピリミジン−５−カルボン酸（５，０ｇ、４０ｍｍｏ＋）は、１５０ｍ　ｌの水 と濃塩酸（４，０ｇ、４０．５ｍｍ。

ｌ）の混合液内で混合される。混合液は、パー水素化器内で３時間に亘って１． ０ｇのパラジウム上の炭素１０％の上で圧力１３５１ｔｏｒｒ　（２６ｐｓｉｇ ）で水素化される。混合液は濾過され、フィルターは熱湯（２０ｍｌ）で２度洗 浄される。濾液は真空内で蒸発させられ、黄色い油６、ｌ１ｇ（９２％）を得る 。油は無水メタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から結晶化され、２個の ５．７７ｇ（８７％）の白い結晶が得られる。３００ＭＨｚの核磁気共鳴によっ て生成物の存在が指示された。

−一一′−一：１、− ルピリミジン　塩　塩　１　４　５　６−Ｔｅｔｒａｈｄｒｏ−−ｔ’　。

ｄｉｎｅ　Ｈｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｌ、４．５．６−テトラヒドロ−５−カルボン酸　塩酸塩が、無水エタノール（ ４０ｍ　ｌ　）内で加熱されて溶解される。塩化チオニル（１，１ｇ、１．１６ ｍｍｏｌ）が攪拌されながら滴下される。その結果得られた溶液は、２０時間に 亘って還流され、次に真空内で蒸発させられて乾燥される。残留物が取り出され て無水メタノール（５ｍ　ｌ）内に投入され、ドライＴＨＦ　（１０ｍｌ）を加 えることによって、結晶化が誘導され、１．１ｇ（６３％）の融点が１２５〜１ ２７℃の白い結晶が生成される。３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって生成物が確 認された。微量分析の計算によって、Ｃが４３．６４、Ｈが６．７４、Ｎが１４ ゜５５存在するこうが確認され、核磁気共鳴によって、Ｃが４３．４．３、Ｈが ６．５８、Ｎが１４．４０存在することが確認された。

例３ エニプ旦ヱを−」工」工５Ｃ辷＝がし乞ヒジロビリミジＺ二ｊ−カルボン　塩　 塩　塩　ｎ−Ｐｒｏｌ１４　５　６−Ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｌ１ｍ１ｄｉｎｅ １．４．５．６−テトラヒドロビリミジン−５−カルボン酸塩酸塩（１，５ｇ、 ９．１ｍｍｏｌ）が、１−プロパツール（３０ｍｌ）内で溶解される。混合液に 、塩化チオニル（１，１ｇ、１．９ｍｍｏりが加えられ、溶液は２２時間に亘っ て還流される。溶媒は真空内で蒸発させられて乾燥される。残留物をメタノール ／ＴＨＦから結晶化することによって、融点が１２８〜１３０℃の白い結晶１゜ ０６ｇ　（５６％）を得る。３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって生成物の存在す ることが指示された。微量分析の計算によって、Ｃが４６．４９、Ｈが７．２６ 、Ｎが１３．５６存在することが確認さね、核磁気共鳴によって、Ｃが４６．２ １、Ｈが６．９６、Ｎが１７．４１存在することが確認された。

例４ イソプロピル　１４５工」ヒ≦虹トド艶凡ツ旦匹］乏ンー５−カルボン　塩　塩 　−Ｕ」」」ｒｏ　１１　４　−Ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ３，３ｒｉ　１ｄｉｎｅ −５−ｃａｒｂｏｘ　１ａｔｅ　Ｈｄｒｏｃｈｌ。

ｒｉｄｅ） １．４．５．６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩（１，０ｇ、 ６．０８ｍｍｏｌ）が、２−プロパツール（５０ｍｌ）内で混合され、かつ塩化 チオニル（０，７６ｇ、６．３９ｍｍｏ　Ｉ）が滴下される。その結果得られた 混合液が２４時間に亘って還流される。桃色の溶液が木炭によって処理され、次 に反応していないアルコールを蒸発させることによって体積を１５ｍ１にする。

この溶液を一晩に亘って静止させることによって、融点が１７０℃の白い結晶（ １，０８ｇ、８４％）が３個得られる。

３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって生成物の存在が確認された。微量分析の計算 によって、Ｃが４６．４９、Ｈが７゜２６、Ｎが１３．５６存在することが確認 され、核磁気共鳴によってＣが４６．４９、Ｈが７，２５、Ｎが１３．６４存在 することが確認された。

例５ へ之）Ａｔｒ−土一五一」二＝がＥ１上」」」鵠り二２之二５−カルボン　塩　 塩　塩　Ｂｅｎｚ　ｌ　１　４　５６−Ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍｉｄｉｎ ｅ−５−ｃａｒｂｏｘ　１ａｔｅ　Ｈｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｌ、４．５．６− テトラヒドロビリミジン−５−カルボン酸塩酸塩（１，０ｇ、１．６ｍｍｏｌ） が、ドライベンジルアルコール内で混合される。混合液に塩化チオニル（０，７ ６ｇ、６．３９ｍｍｏ　ｌ）が加えられ、その結果得られた混合液は、８０℃の 油浴内で２４時間に亘って加熱される。透明な溶液が無水エチルエーテル（１０ ０ｍｌ）内に注がれ、析出を誘導する。白い固体がメタノール／ＴＨＦから収集 されかつ結晶化されて、１．１８ｇ（７６％）の生成物（融点が１１３〜１１４ ℃）を得る。３００ＭＨ２の核磁気共鳴によって生成物が存在することが指示さ れた。微量分析の計算によって、Ｃが５６．５８、Ｈが５゜８９、Ｎが１１．０ ０存在することが確認され、核磁気共鳴によって、Ｃが５６．３４、Ｈが６，０ ３、Ｎが１１゜１９存在することが確認された。

例６ Ａユ旦日夾−↓−↓−五一盈二ヱ上ｌよ工Ｐヱユ咀ヱクー５−カルボン　塩　塩 　塩　Ｐｒｏｎｌ１４　５　６−Ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍｉｄｉｎｅ−５ −ｃａｒｂｏｘ　１ａｔｅ　ＨｄｒｏｃｈｌｏｒｉすコＬと １．４．５．６−テトラヒドロビリミジン−５−カルボン酸塩酸塩（２，２２ｇ 、１３５ｍｍｏ　ｌ）は、塩化オキサリル（３０ｍｌ）内で混合される。混合液 は攪拌されながら６時間に亘って還流され、次に反応していない塩化オキサリル が蒸発させられて乾燥される。残留物にプロパギルアルコール（２０ｍｌ）が加 えられ、その結果得られた混合液は、室温で１０時間に亘って攪拌される。混合 液は真空内で蒸発させられ乾燥される。残留物はメタノール／ＴＨＦから再結晶 化され、融点１２７〜１２９℃の白い結晶４００ｍｇ　（１４％）を得る。微量 分析の計算によって、Ｃが４５．４０、Ｈが５．６７、Ｎが１３．２３存在する ことが確認され、核磁気共鳴によってＣが４５．５５、Ｈが５，７０、Ｎが１３ ．１８存在することが確認された。

例７ −−　−　′　−−：　７、− ルビリミジン塩　塩　１　４　５　６−Ｔｅｔｒａｈ　ｄ〜　−゛　０ ｄｉｎｅ　Ｈｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｌ、４．５．６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸塩酸塩（６ｇ、３８ ．　５ｍｍｏ　Ｉ）が、攪拌されながら無水メタノール（２００ｍｌ）内で溶解 され、塩化チオニル（２，７４ｍ１，３８．５ｍｍｏｌ）が滴下される。

その結果得られた溶液が１８時間に亘って攪拌されながら還流され、次に真空内 で蒸発させられて白い固体を得る。

この精製されていない生成物は、無水メタノールがら再結晶され、融点が１６０ 〜１６４℃のの白い結晶４．１２ｇ（６０％）を得る。微量分析の計算によって 、Ｃが４０゜３、Ｈが６．２３、Ｎが１５．６９存在することが確認され、核磁 気共鳴によッテ、Ｃが４０．１７、Ｈｅ＋＜６．４１、Ｎが１５．７３存在する ことが確認された。

−ルー　−一一′ロー　− キシカルボニルピリミジン　１−Ｍｅｔｈ　ｌ−１４５６−Ｔｅｔｒａｈ　ｄｒ ｏ−５−ｍａｔｈｏｘ　ｃａｒｂｏｎ　Ｉ　ｒｉｍｉｄｉｎｅ ｌ、４．５．６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニルピリミジン塩酸塩（３ ００ｍｇ、１．３５ｍｍｏ　ｌ）と、ＮａＨ（鉱油内の６０％、１０７ｍｇ、１ ．３５ｍｍｏ　＋）が、窒素雰囲気中で攪拌されながら乾燥器によって乾燥され た丸底フラスコ内で無水ＤＭＦ　（５ｍｌ）内で混合される。１５分間に亘って 攪拌された後に、ＣＨ３１（８４μｍ１１．３５ｍｍｏｌ）がスポイトによって 加えられ、室温で３時間に亘って攪拌が継続される。溶媒は真空内で蒸発させら れ、クロロフォルムと共に粉砕される。その結果得られた混合液は、濾過され、 真空内で蒸発させられる。クロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノ ール、９：１）によって融点９３〜９５℃の結晶１６０ｍｇ　（７６％）が分離 され、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって同定され、質量分析によって質量数ｍ ／ｚ＝１５６であることが確認された。

例８ １−メチル−１４５６−−　−ヒ゛ロー５−３−メチル−１２４−オキサジアゾ ール−５−イル　ピリミジン　１−Ｍｅｔｈ　ｌ−１４５６−Ｔｅｔｒａｈ　ｄ ｒｏ−５−３−ｍｅｔｈ　Ｉ−１２４−ｏａ’−−’　°　１ｅ 水素化ナトリウム（鉱油内に分散された６０％、１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ） 及びアセトアミドキシム（２０７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気中で乾 燥器内で乾燥された丸底フラスコ内で０℃で攪拌されながらドライＴＨＦ（１６ ｍｌ）内で混合される。１０分経過した後に灰色の混合液は３０分間に亘って還 流され白い混合液を得る。

ドライＴＨＦ　（４ｍｌ）内に溶解された１−メチル−１，４，５，６−テトラ ヒドロ−５−メトキシカルボニルピリミジン（５９３ｍｇ、２．８ｍｍｏ　Ｉ） と無水エタノール（１ｍｌ）がスポイトによって加えられ、１５時間に亘って還 流される。混合液は真空内で蒸発させられ、黄色いゴム質が形成され、クロマト グラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノール、９：１）によって固体２４ｍ ｇ（ｒｆ＝０．０７．４％）が分離され、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって同 定され、質量分析によって、質量数ｍ　／　ｚ　＝１８０であることが確認され た。

＃ＩＪ９ Ｙ二り丈ユ五二歩り工西ニ↓−１−五−にｌ上止ｌ上ジニ旦二ｊ」邊シ＝　ｈ　 ／Ｉ／　ｄ危ダリ臼し上表と一工１ニエエ」Ｊｈｅｎ　Ｉｍｅｔｈ　Ｉ−１’　 ４　５　６−ｔｅｔｒａｈｄｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘ　ｃａｒｂｏｎ　Ｉ　ｒｉ 旦１ｄｉｎｅつ− １，４，５，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニルピリミジン塩化塩（１ ，４９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、１．８ジアザビシクロ［５，４，０］　７−ウン デセン（以降はジアザビシクロウンデセン及びまたはＤＢＵと記載する）（２， ５ｍｌ、１６．６ｍｍｏ＋）及びトリチルクロリド（２，３２ｇ、８．３ｍｍｏ ｌ）が、室温の窒素雰囲気中で攪拌されながら無水ＤＭＦ　（２０ｍｌ）内で混 合される。

１８時間に亘って攪拌された後に、混合液は真空内で蒸発させられ、クロマトグ ラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノール、９：１）によって白い結晶２． ２８ｇ（ｒｆ＝０．１５．７１％）が分離され、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によ って同定され、質量分析によって質量数がｍ／ｚ＝３８４であることが確認され た。

に１四１三三邊ソコ」ゴ」−一敷一臥一見ユニ上ｊよ」ロー５−３−メチル−１ ２４−オキサジアゾール−５−イル　ピリミジン　１−Ｔｒｉ　ｈｅｎ　Ｉｍｅ ｔｈ　Ｉ−１４５６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ−５−３−ｍｅｔｈ　１−１　２　 ４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ　−５−１ｒｊｍｊｄｉｎｅ 水素化ナトリウム（鉱油内に分散された６０％、２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ） 及びアセトアミドキシム（４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）が、乾燥器で乾燥され た丸底フラスコ内のドライＴＨＦ　（４ｍ　ｌ）内で、０℃の窒素雰囲気中で混 合される。１５分間攪拌された後、水浴が取り除かれ、灰色の混合液が４５分間 還流され、白い混合液を得る。

１−トリフェニルメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボ ニルピリミジン（２５０ｍ　ｇ、０゜６５ｍｍｏｌ）が加えられ、かつドライＴ ＨＦ　（３ｍ　ｌ）内に溶解され、１８時間に亘って還流される。溶媒が真空内 で蒸発させられ、残留物が取り出されて水（１０ｍｌ）内に投入される。混合水 はクロロホルムと共に完全に抽出され、有機体がＭｇＳＯ４によって乾燥される 。蒸発の後に、残留した有機体はクロマトグラフィー（シリカ、クロロフォルム ／メタノール、９：１）によって分離され、融点が７２〜７４℃の白い結晶９３ ｍｇ　（ｒ　ｆ＝０．２６．３５％）か、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって同 定さね、また質量分析によって質量数がｍ　／　ｚ　＝　４０８であることが確 認された。

１４．５６−チトラヒドロー５−３−　チル−１２４−オキサジアゾール−５− イル　ピリミジル　トリフルオロアセテート　１　４　５　６−Ｔｅｔｒａｈｄ ｒｏ−５−３−ｍｅｔ　Ｉ−１２４−ｏｘ　ｄｉｌ−トリフェニルメチル−１， ４，５，６−チトラヒドロー５−（３〜メチル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）ピリミジン（２５４ｍｇ、１．　６ｍｍｏｌ）が、２４時間に亘っ て室温で攪拌されながらトリフルオロアセテート（ＴＦＡ）（１ｍｌ）内に溶解 される。次に黒ずんだ溶液が真空内で蒸発させられ、かつ残留物がメタノール／ エーテルから再結晶化され、融点１２０〜１２２℃の白い結晶１０５ｍｇ（６２ ％）が、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって同定され、微量分析の計算によって 、Ｃが３８゜５７、Ｈが３９６、Ｎが１９．９９存在することが確認され、かつ 核磁気共鳴によって、Ｃが３８．７２、Ｈが４０９、Ｎが１９．７８存在するこ とが確認された。

例１０ １ユヱよ　？−−−−・　・、≧ ジン　ＨＣＩ　５−Ａｃｅｔｏｘ　−１４５６−９争 ５−ヒドロキシ−１，４，５，６−チトラヒジロピリミジン（ＪＯＣ，１９６６ ３１，３８３８では、１ｇ１１０ｍｍｏｌ）が攪拌されなから氷酢酸（２５ｍｌ ）内で溶解され、塩化チオニル（０，７３ｍ　１）（１０ｍｍｏ　ｌ）が滴下さ れる。その結果得られた溶液が１９時間に亘って還流され、次に真空内で蒸発さ せられて乾燥される。残留物が取り出されて水（５ｍｌ）内に投入され、ｐＨ濃 度が１２に調節され（飽和Ｎａ２Ｃ０３）、クロロホルムと共に抽出される。ク ロロホルムは（Ｍ　ｇ　ＯＳ　ａによって）乾燥されかつ真空内で蒸発させられ て、透明な鉱油４４０ｍｇ（２５％）が生成されたことが、４００ＭＨｚの核磁 気共鳴によって確認された。鉱油は、エーテル内のＩＭのＨＣｌを加えることに よって、無水エタノール内のＨＣｌ塩に転化される。溶媒を蒸発させた後に、結 果として得られた精製されていないＨＣｌ塩は、エタノールから再結晶化され、 融点が２８７〜２８９℃の白い結晶１２８ｍｇ　（７％）が得られたことが、４ ００ＭＨ２の核磁気共鳴及び赤外線によって確認された。微量分析の計算では、 Ｃが４０，３４、Ｈが６．２、Ｎが１５．６９存在することが確認され、核磁気 共鳴によってＣが４０．４５、Ｉ」が６．１９、Ｎが１５．５３存在することが 確認された。

１−メチル−５−メトキシカルボニルピリミジニウム？−一　−〜 ａｒｂｏｎ　Ｉ　ｒｉｍｉｄｉｎｉｕｍ　１ｏｄｉｄｅ５−メトキシカルボニル ピリミジン（５９７ｍｇ、４゜３ｍｍｏｌ）及びメチルイオダイド（１，６ｍｌ 、２．６’　ｍｍｏ＋）が、固定された（ｓ　ｔ　ｏｐｐｅ　ｒｅｄ）丸底フラ スコ内のアセトニトリル（２０ｍｌ）内で溶解され、室温で攪拌される。５日後 に、ジエチルエーテルが加えられ、泡立ちを伴って、融点が１６７〜１７０℃の 赤い結晶３１４ｍｇ　（２６％）が沈殿する。微量分析の計算によって、Ｃが３ ０．０２、Ｈが３．２４、Ｎが１０．００存在することが確認され、核磁気共鳴 によってＣが２９．８８、Ｈが３．３０、Ｎが１０．０７存在することが確認さ れた。

１ニム＋に二ｉ二１上土之左基ｆ三基二↓工２３工ｊ−テトラヒドロピリミジン 　ＨＣＩ　１−Ｍｅｔｈ　１−−ｔｏａｒｂｏ− −ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍｊｄｉｎｅ　ＨＣｌ１−メチル−５〜メトキシ カルボニルビリミジニウ　ムイオダイド（２，８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）が、無水 メタノール（５０ｍｌ）内で溶解され、かつＮａＢＨ４（２７０ｍｇ、７．２ｍ ｍｏｔ）が室温で攪拌されながら加えられる。

−晩に亘って攪拌された後、溶媒が真空内で取り除かれる。

残留物が取り出されて水（５０ｍｌ）内に役人され、クロロホルムと共に抽出さ れ、抽出物が（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４によって）乾燥される。溶媒を取り除いた後に 得られた残留物は、クロマトグラフィー（シリカ、クロロフォルム／メタノール 、９．１）によって分離され、ｒｆ＝０．３５の黄色い樹脂か１８５ｍｇ　（１ ６％）生成されたことが、４００ＭＨｚの核磁気共鳴によって確認された。エー テル内のＩＭのＨＣｌを樹脂のエタノール溶液に加えることによって塩酸塩が得 られ、溶媒を蒸発させ、かつ再結晶（エタノール／エーテル）することによって 、融点が１６０〜１６２℃の黄色い結晶３５ｍｇ（１５％）を得る。微量分析の 計算にょッＴ、Ｃが４３．６４、Ｈが６．８０ＳＮが１５．５４存在することが 確認され、かつ核磁気共鳴によってＣが４３４５５、Ｈカ６．　６５、Ｎが１４ ．４０存在すルコとが確認された。

例１２ ５−１３−ジオキソラン−２−イル　ピリミジン−−〇〇−−３ ｍｉｄｉｎｅＱ− ピリミジン−５−カルボ午ジアルデヒド（１，０１７ｇ。

９．４１ｍｍｏｌ）は、冷却器、乾燥チューブ及びディーリンシュタルクトラッ プ（Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ　ｔｒａｐ）を備えた１００ｍ１の丸底フラスコ内の ベンゼン（２５ｍｌ）内で加熱されて溶解される。ｐ一体トルエンスルホン酸（ ０，１７９ｇ、０．９４１ｍｍｏ　＋）とエチレングリコール（１，１ｍｌ、１ ８．８２ｍｍｏｌ）が加えられ、混合液が一晩に亘って還流される。室温まで冷 却されり後、過剰なベンゼンが真空内で蒸発させられる。飽和した炭酸ナトリウ ム（１０ｍ　ｌ）が加えられ、クロロホルム（７Ｘ１０ｍｌ）と共に抽出される 。抽出されたクロロホルムは、乾燥されて硫化マグネシウムとなり、濾過されて 、かつ溶媒が真空内で蒸発させられて、１．　１６１１ｇ（８１％）の黄色い油 を得る。クロロホルム／メタノール（９：１）を用いたシリカゲル上のＴＬＣ（ 薄層クロマトグラフィー）は、生成物及びある開始物質の存在を示している。

シリカゲル上のコラムクロマトグラフィー分離法及び同様な溶媒システムは、結 晶を得るために凍結乾燥器内で凍結乾燥されたｒｆ＝０．７８の黄色い油０．９ １１ｇ（６４％）を分離する。３００ＭＨｚの核磁気共鳴が生成物の存在を指示 した。微量分析の計算によって、Ｃが５５．２５、Ｈが５．３０、Ｎが１８．４ ２に存在することが確認され、核磁気共鳴によって、Ｃが５５．１２、Ｈが５． ２２、Ｎが１８．２４存在することが確認された。

１−メチル−５−１３−ジオキソラン−２−イルピリミジニウム　イオ　イド　 １−Ｍｅｔｈ　＋　−５−１３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−２−１ｉｒｉｍｉｄｉｎｉ ｕｍ　１ｏｄｉｄｅ ５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリミジン（０，５７３ｇ、３．７７ ｍｍｏ＋）及びアセトニトリル（３ｍｌ）が、ゴム製の密封を備えた竹製の管内 で乾燥した窒素雰囲気中で攪拌される。メチルイオダイド（０，７ｍｌ、１１． ３０ｍｍｏｌ）が加えられ、竹製の管が適切に密封され、かつ−晩に亘って室温 で攪拌が続けられる。

この結果、真空中で濾過される黄色い混合液が得られ、黄色い粉末状の結晶を得 る。粉末はドライピストル内に収納され、黄色い結晶０．　８８１ｇ（８４％） を得る。エタノールから再結晶化することによって、ジメチルスルホキシド（Ｄ ＭＯＳ）内に融点が１８８〜１９０’Ｃの微細な結晶が得られたことが、３００ ＭＨｚの核磁気共鳴によって指示された。微量分析の計算によって、Ｃが３２． 　６７、Ｈが３．７７、Ｎが９．５３存在することが確認さね、核磁気共鳴によ って、Ｃが３２．６６、Ｈが３．８１、Ｎが９゜４２存在することが確認された 。

１−メチル−１２３６−チトラヒドロー５−１ｔ−−ｔｅｔａｄ− ５−１３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−２−１ｒｉｍｉｄｉｎｅ　Ｈｄｒｏｃｈｌｏｒｉ ｄｅｌ−メチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリミジニウムイオ ダイド（０，８８１ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１１３ｍｇ、３ｍｍｏｌ ）が、ゴム製の隔壁を備えた丸底フラスコ内で、乾燥した窒素雰囲気中でメタノ ール（２０ｍｌ）内で攪拌される。この結果、黄色い溶液が得られ、この黄色い 溶液が真空内で蒸発させられ、残留物が取り出されて水に投入され、がっクロロ フォルムと共に抽出される。クロロフォルムの蒸発によって得られた残留物は、 クロマトグラフィー（シリカ、クロロフォルム／メタノール、９：１）によって 分離されて遊離塩基が得られ、この遊離塩基は塩酸塩に転化される。エタノール ／エーテルから再結晶化されて、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって同定された 微細な白い結晶（５００ｍｇ、８０％）が得られる。

例１３ ５−１３−オキサチオラン−２−イル　ピリミジン（５−（１，３−ｏｘａｔｈ ｉｏｌａｎ−２−１ｒｉｍｉｄｉｎｅ ピリミジン−５−カルボクスアルデヒド（Ｉｇ、９．　２５ｍｍｏｌ）、ｐ一体 スルホン酸（０，１７６ｇ、０．　９５ｍｍｏｌ）及び２−メルカプトエタノー ル（０，６５ｍ１．９．２５ｍｍｏｌ）が全て、冷却器、乾燥管及びディーンス タルクトラップを備えた５０ｍ１の丸底フラスコ内に収容される。トルエン（３ ０ｍｌ）が加えられ、混合液が一晩に亘って攪拌されながら還流され、室温まで 冷却されて、余分なトルエンが真空内で蒸発させられる。飽和した炭素化ナトリ ウム１０ｍ１が加えられ、クロロホルム（７ｘｌＯｍｌ）と共に抽出される。こ の抽出液はＭｇＳＯ４によって乾燥され、濾過され、かつ溶媒が真空内で蒸発さ せられ、１．７３ｇ（１１５％）の精製されていない黄色い油が得られる。ＴＬ Ｃ（シリカ、クロロホム／メタノール、９．　８：０．　２）によって生成物と 不純物が存在することが指示されている。

同し溶媒システムを用いたシリカゲルによるコラムクロマトグラフィーによって 、０．７８０ｇ　（５２％）の黄色い油が分離される。３００ＭＨｚの核磁気共 鳴によって純ｒｉｍｉｄｉｎｅ　Ｈｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｌ−メチル−５−（ １，３−ジオキソラン−２−イル）ビリミジニウムイオダイド（１，３２ｇ、４ ．　３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１６１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）が、ゴム製の隔 壁を備えた丸底フラスコ内で乾燥した窒素雰囲気中でメタノール（２０ｍ　ｌ　 ）内で攪拌される。この結果、黄色い溶液が得られ、この黄色い溶液は真空中で 蒸発させられ、残留物が取り出されて水に没入され、クロロホルムと共に抽出さ れる。クロロホルムの蒸発によって得られた残留物は、クロマトグラフィー（シ リカ、クロロホルム／メタノール、９：１）によってラジカル基が分離され、こ のラジカル基はその塩酸塩に転化される。エタノール／エーテルからの再結晶力 によって、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって同定された細かい白い結晶（７７ ２ｍｇ、８０％）が得られる。

例１４ ２−アミノ−５−メトキシカルボニルピリジン　（２−６−アミノニコチン酸（ １，０６ｇ、７．　７ｍｍｏｌ）が、無水メタノール（５０ｍｌ）内で攪拌され て混合され、塩化チオニル（０，５５ｍ！、７．７ｍｍｏｌ）が滴下される。混 合液は１５時間に亘って還流され、透明な溶液を得る。溶媒は真空内で蒸発させ られ、残留物が取り出され粋な化合物が同定された。微量分析の計算によって、 Ｃが４９．９８、Ｈが４．７９、Ｎが１６．６６、Ｓが１９゜０６存在すること が確認され、核磁気共鳴によって、Ｃが５０．０２、Ｈが５．０４、Ｎが１６． ４８、Ｓが１８゜９１存在することが確認された。

１−メチル−５−１，３−オキサチオラン−２−イルピリミジニウム　イオダイ ド　１−Ｍｅｔｈ　ｌ　−５−１３−ｏｘａｔｈｉｏｌａｎ−２−１ｒｉｍｉｄ ｉｎｉｕｍ　Ｉｏｄｉｄｅ ５−（Ｌ３−オキサチオラン−２−イル）ピリミジン（０，７８０ｇ、５．　１ ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３ｍｌ）か、ゴム製の密封を備えた竹製の管内で 乾燥した窒″素雰囲気中で攪拌される。メチルイオダイド（０，７ｍｌ、１１． ３０ｍｍｏｌ）が加えられ、管が適切に密封され、−晩に亘って室温で攪拌が継 続される。その結果、黄色（Ａ混合液が得られ、この黄色い混合液は真空中で濾 過され、黄色い粉末状の結晶が得られる。この粉末はドライピストル内に投入さ れ、１．３２ｇ（８４％）の黄色い結晶を得る。エタノールからの再結晶によっ て、３００Ｍ１４ｚの核磁気共鳴によって同定された細かい結晶か得られる。

１二１汗」ゴ」ニーも　３６−テトラヒドロ−５−１３−オキサチオラン−２− イル　ピリミジン塩　塩　１−Ｍｅｔｈ　］−≦１，２　３，６−ｔｅｔｒａｈ 　ｄｒ。

−５−１３−ｏｘａｔｈｉｏｌａｎ−２−１て水（２０ｍｌ）内に投入される。

溶液はｐＨ濃度９にされ（飽和Ｎａ２Ｃ０３）、クロロホルムと共に抽出され、 Ｍｇ５ｏ４によって乾燥される。クロロホルムを蒸発させることによって、４０ ０ＭＨｚの核磁気共鳴と、赤外線１６９４ｃｍ−’とによって同定された白い結 晶１．１３ｇ（１００％）が生成される。

２　ニアＥ／−３４５，６二＋）−ｙｌニー１ｊｏＭＩ７９＞　−５−カルボン 　ＨＣＩ　２−Ａｍ１ｎｏ−３４５６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｄｉｎｅ− ５−ｃａｒｂｏｘ　ｌｉｅ　ａｃｉｄ　ＨＣｌ ２−アミノ−５−メトキシカルボニルピリミジン（０゜９１２ｇ、６．６ｍｍｏ ｌ）が、９０％のエタノール（１３７ｍｌ）内で溶解され、濃塩酸（３，５ｍｌ 、４０ｍｍｏｌ）が加えられる。溶液はバー攪拌器内で２時間に亘って圧力１５ ０７ｔｏｒｒ　（２９ｐｓｉｇ）及び室温でＰｔＯ，（２００ｍｇ）によって水 素化される。濾過及び蒸発によって、１．０５ｇ（８９％）の精製されていない 白い結晶が生み出され、この白い結晶は４００ＭＨｚの核磁気共鳴及び３３５０ ．３０１１．１７１４ｃｍ−’の赤外線によって生成物として同定された。

λユニ１Ｊ二」ニノ」臼ジαＵリド１［１も一土一五−ｊ−テトラヒドロビリジ ：／ＨＣＩ　２−Ａｍｔｎｏ−５−ｍｅｔｈｏｘ　ｃａｒｂｏｎ　ｌ　−３４５ ６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｄｉｎｅ　ＨＣｌ２−アミノ−３，４，５，６ −テトラヒドロピリジン−５−カルボン酸ＨＣＩ　（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）が 、無水メタノール（１００ｍｌ）内で混合され、塩化チオニル（０，５ｍｌ、７ ｍｍｏｌ）が、室温で攪拌されながら滴下されて加えられる。その結果得られた 溶液は、−晩に亘って還流され、次に真空内で蒸発させられて乾燥される。

その結果得られた精製されていない白い固体をメタノール／エーテルから再結晶 化して、３００ＭＨｚの核磁気共鳴と１７３３ｃｍ−’の赤外線によって生成物 として同定された融点が１７７〜１７９℃の白い結晶５８９ｍｇ　（５４％）を 得る。微量分析による計算によって、Ｃが４３．６４、）（か６．８、Ｎが１４ ．５５存在することが確認され、核磁気共鳴によって、Ｃが４３．６３、Ｈが６ ．７５、Ｎが１４５６であることが確認された。

例１５ λニ１葺−ムニｊエヨ籾−鼻一」辷二デ上う」ニＵ旦」ヨし丙２二３−カルボキ シル醇」パン上−（２−，１’冒１１」」と二」よ−１、Ｌ−ｌ二王ヱユユ、ｕ ”−− ａｒｂｏｘ　Ｉｉｃ　ａｃｉｄ　ｆ（ＣＩ２−アミノニコチン酸（０，９１２ｇ 、６．　６ｍｍｏｌ）が、９０％のメタノール（１３７ｍｌ）内で溶解され、濃 塩酸（３，５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）が加えられる。溶液は、２時間に亘って圧力 １５０７ｔｏｒｒ　（２９ｐｓｉｇ）及び室温でバー攪拌器内でＰ　ｔ　０２　 （２００ｍｇ）によって水素化される。濾過及び蒸発によって、３３００〜２５ ００゜１７２４ｃｍ−’の赤外線で同定された油の生成物１．２２ｇ（１００％ ）が生み出される。

ムニニ主カニ１ニ人上土之左酉ｆ二西二３４５６−チトラヒドロビリジンＭＣＩ 　２−Ａｍｉｎｏ−３−ｍｅｔｈｏｘ　ｃａｒｂｏｎ　ｌ　−３４５６−ｔｅｔ ｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｄｉｎｅ　ＨＣｌ−２−アミノ−３，４，５，６−テトラ ヒドロビリミジン−３−カルボン酸ＨＣｌ　（１，２ｇ、６．　６ｍｍｏ　ｌ） が、無水メタノール（１００ｍｌ）内で混合され、塩化チオニル（０，５ｍｌ、 ７ｍｍｏ　ｌ）が、室温で攪拌されながら滴下されて加えられる。結果として得 られた溶液は、−晩に亘って還流され、次に真空内で蒸発させられて乾燥される 。結果として得られた精製されていない白い固体は、メタノール／エタノールか ら再結晶化され、３００ＭＨｚの核磁気共鳴と１７３７ｃｍ−’の赤外線によっ て同定された融点か１３８〜１３９℃の白い結晶６１３ｍｇ　（４６％）が生み 出される。微量分析の計算では、Ｃが４３．６４、Ｈが６．８、Ｎが１４．５５ であることが確認され、核磁気共鳴によって、Ｃが４３．７５、Ｈが６．８７、 Ｎが１４゜５７であることが確認された。

例１６ λ二１メしんニ良エヨＬ５６−チトラヒドロピリジンー４−カルボンＨＣＩ　２ −Ａｍ１ｎｏ−３４５６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂ ｏｘ　Ｉｉｃ　ＨＣｌ ２−アミノピリジン−４−カルボン酸（Ｆａｒｍａｃｏ。

Ｅｄ、　Ｓｃｉ　１９５８、１３、４８５では、　１．３８ｇ＝　１０ｍｍｏｌ ）が、９０％のメタノール（２１０ｍ１）内で溶解され、濃塩酸（４，９ｍｌ、 ６０ｍｍｏ　ｌ）が加えられる。溶液は、２時間に亘り圧力１５０７ｔｏｒｒ（ ２９ｐｓｉｇ）で室温にてバー攪拌器内でＰ　ｔ　０２（２００ｍｇ）によって 水素化される。濾過及び蒸発によって、３００ＭＨｚの核磁気共鳴と１７２８ｃ ｍ−’の赤外線によって生成物として特定された精製されていない白い結晶１゜ ５７ｇ　（８８％）が生み出される。

２−アミノ−４−メトキシカルボニル−３４５６−テトラヒドロピリジンＨＣＩ 　２−Ａｍｉｎｏ−４−ｍｅｔｈｏｘ　ｃａｒｂｏｎ　１−３　４　５　６−ｔ ｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｄｉｎｅ　ＨＣｌ２−アミノ−３，４，５，６−チト ラヒＦロピリジンー４−カルボン酸ＨＣＩ　（１，５４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）が 、無水メタノール（１００ｍｌ）内で混合され、塩化チオニル（０，６ｍ　ｌ、 ８．　６ｍｍｏ　ｌ）が、室温にて攪拌されながら滴下されて加えられる。その 結果として得られた溶液は、−晩に亘って還流され、次に真空内で蒸発させられ 乾燥される。結果として得られた精製されていない白い固体が、メタノール／エ ーテルから再結晶化され、３００ＭＨｚの核磁気共鳴と１７３３ｃｍ−’の赤外 線によって生成物として特定された融点が１８０〜１８１℃の白い結晶４５２ｍ ｇ　（２７％）が生み出される。微量分析の計算によって、Ｃが４３．６４、Ｈ が６．８、Ｎが１４．５５であることが確認され、核磁気共鳴によって、Ｃが４ ３．４２、Ｈが６．６５、Ｎが１４．６６であることが確認された。

例１７ ん二り旦ムニ主−（−五ユエニテ上ｌ上ＪユＸユ乏之二６−カルボン　ＨＣＩ　 ２−Ａｍ１ｎｏ−３４５６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｄｉｎｅ−６−ｃａｒ ｂｏｘ　ｌｉｃ　ａｃｉｄ　ＨＣｌ ２−アミノピリジン−６−カルボン酸（Ｆａｒｍａｃｏ。

Ｅｄ、　Ｓｃｉ　１９５９、１４、５９４　では、　２゜０１ｇ、１４．　５ｍ ｍｏｌ）が、９０％のメタノール（２００ｍｌ）内で溶解され、濃塩酸（７，２ ｍｌ、８７．４５ｍｍｏ　Ｉ）が加えられる。溶液は、２時間に亘り圧力１５０ ７　ｔ　ｏ　ｒ　ｒ　（２９ｐｓ　ｉ　ｇ）で室温にて、パー攪拌器内でＰ　ｔ 　０２　（３４０ｍｇ）によって水素化される。濾過及び蒸発によって、３００ ＭＨｚの核磁気共鳴と１７２４ｃｍ弓の赤外線によって生成物として特定された 精製されていない白い結晶２．０８ｇ（８０％）が生み出される。

ん二Ｌ１カニ見二り上意ノ左西ｆ三西二１工Ａ工１や１−テトラヒドロピリジン ＨＣＩ　２−Ａｍｉｎｏ−６−ｍｅｔｈｏｘ　ｃａｒｂｏｎ　＋　−３４５６− ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｄｉｎｅ　ＨＣｌ２−アミノ−３，４，５，６−テ トラヒドロピリジン−６−カルボン酸ＨＣＩ　（１，９９ｇ、１１．１ｍｍｏ　 ＋）は、無水メタノール（１００ｍｌ）内で混合され、塩化チオニル（０，８ｍ 　ｌ、１１．　１ｍｍｏ　ｌ）が、室温にて攪拌されながら滴下されて加えられ る。その結果得られた溶液は一晩に亘って還流され、次に真空内で蒸発させられ て乾燥される。その結果得られた精製されていない白い固体は、エタノールから 再結晶化されて、３００ＭＨｚの核磁気共鳴と１７５３ｃｍ−’の赤外線によっ て生成物として特定された融点が１３２〜１３４℃の白い結晶６５６ｍｇ　（３ １％）が生み出される。微量分析の計算により、Ｃが４３゜６４、Ｈが６゜　８ 、Ｎが１４．５５であることが確認され、核磁気共鳴によって、Ｃが４３．８０ 、Ｈが６．８１、Ｎが１４．４６であることが確認された。

例１８ ス：」Σ史２」１すＬス汗」−１且：」Ｌトユまシ！二１−」よ−４゜６−チト ラヒドロピリミジン　（２−Ｔｒｉｆｌｕｏｒ。

ｍｅｔｈ　ｌ　−５−ｈ　ｄｒｏｘ　−１４５６−ｔｅｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍ ｉｄｉｎｅ ｌ、３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（１０ｇ。

ｌｌｌｍｍｏｌ）とエチルトリフルオロアセテート（１３゜５ｍｌ、１１４ｍｍ ｏｌ）がキシレン（８５ｍｌ）内で溶解され、ディーンスタルク（Ｄｅａｎ−８ ｔａｒｋ）装置内で一晩に亘って還流される。溶液は、真空内で蒸発させられ、 ３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって生成物として同定された黒い粘性の油２１ｇ が生み出される。

ｉユニ鬼上土之二ｌ二土ユ１匪ｊｊフ４Ｊ−」工」工」エローテトラヒドロピリ ミジンＨＣＩ　５−Ａｃｅｔｏｘ−２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈ　Ｉ−１４ ５６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍｉｄｉｎｅ　ＨＣｌ２−トリフルオロメチ ル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６−チトラヒドロピリミジン（ｌｌｌｍｍｏ ｌ）が、攪拌されなから氷酢酸（１００ｍｌ）内で溶解され、塩化チオニル（８ ，１ｍｌ、１１１ｍｍｏ　ｌ）が滴下される。結果として得られた溶液は、１９ 時間に亘って還流さね、次に真空内で蒸発させられ乾燥される。残留物が取り出 されて水（５０ｍｌ）内に投入され、ｐＨ濃度が９に調節され（飽和Ｎ８２ｃＯ ３）、クロロホルムから抽出される。クロロホルムは（ＭｇＳＯ，によって）乾 燥され、真空内で蒸発させられ、４００ＭＨｚの核磁気共鳴によって生成物とし て同定された精製されていない透明な赤い油２ｇ（９０％）加えて無水酢酸内で そのＨＣＩ塩に転化される。塩酸塩などの反応しなかった開始物質は、収集され 母液が蒸発させられ、塩基水によって処理され、クロロホルムと共に再び蒸発さ せられる。クロマトグラフィー（シリカ６０、クロロホルム／メタノール）によ り精製されていない鉱油４４が生み出される。

１ｊノ　ピリミジン−５−イル　アセトアミド　Ａｍｔｎｏ　ｒｉｍｉｄｉｎ− ５−ｌ　ａｃｅｔａｍｉ止！去 アミノ　（ピリミジン−５−イル）アセトニトリル（１゜１ｇ、８．２ｍｍｏｌ ）が、１時間に亘って小体積の希塩酸内で還流され加水分解される。飽和炭酸ナ トリウムを更に加えることによってｐＨ濃度が１０に増加され、次に混合液はク ロロホルムと共に抽出される。クロロホルムの蒸発とクロマトグラフィー（シリ カ、クロロホルム／メタノール）によって分離され、質量分析による質量数ｍ／ ｚ＝１４２が特定された黄色の個体９５０ｍｇ（８１％）が生み出される。

アミノ　１４５６−テトラヒドロピリミジン−５−イル　アセトアミドジ　Ａｍ １ｎｏ　１　４５．６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍｉｄｉｎｅ−５−Ｉ　ａ ｃｅｔａｍｉｄｅ　ｄｉｈ　ｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅつ− アミノ　（ピリミジン−５−イル）アセトアミド（９５０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ ）は、５０ｍ１の水と濃塩酸（１３，３ｍｍｏｌ）の混合液内で混合される。混 合液は、３時間に亘ってバー水素化器内で３００ｍｇの鉛の上の炭素１０％の上 で圧力１３５１　ｔｏｒｒ　（２６ｐｓ　ｉｇ）で水素化される。次に混合液が 濾過され、フィルターは熱湯（２０Ｏｍ　ｇが分離され、この鉱油はエタノール 内でその塩酸塩に転化される。溶媒が蒸発した後に、生成されていないＨＣｌ塩 は、エタノール／エーテルから再結晶化され、４゜ＯＭＨｚの核磁気共鳴によっ て確認された融点が１９７〜１９９℃の黄褐色の結晶２４２ｍｇ（０，８％）が 生成される。微少量分析の計算によって、Ｃが３４．０９、Ｈが４．０９、Ｎが １１．３６であるとか確認され、核磁気共鳴によって、Ｃが３４．１３、Ｈが４ ．１４、Ｎが１１゜５０であることが確認された。

例１９ λニノＪソ諭二り二１よ」」野仁二１４５６二カ上ｊヒドロピリミジン　２−Ｍ ｅｔｈ　ｌ−５−ａｃｅｔ。

ｘ　−１４５６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍｉｄエユ至上 ２−メチル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６−チトラヒドロピリミジン（ＪＯ Ｃ１９６６，３１，３８３８では、１．　５ｇ、１３．　３ｍｍｏｌ）が、攪拌 されなから氷酢酸（１００ｍ　ｌ）内で溶解され、塩化チオニル（１ｍｌ、１３ 、　１ｍｍｏｌ）が滴下されて加えられる。その結果得られた溶液は、１９時間 に亘って還流され、次に真空内で蒸発させられて乾燥される。残留物が取り出さ れて水（５ｍｌ）内に投入され、ｐＨ濃度が９に調節され（飽和Ｎａ、Ｃ０３） 、クロロホルムと共に抽出され、有機体が廃棄される。次に水の層がｐＨ濃度１ ２に調節され（飽和Ｎａ０Ｈ）、クロロホルムと共に抽出される。クロロホルム は（ＭｇＳＯａによって）乾燥されかつ真空内で蒸発させられ、４００ＭＨｚの 核磁気共鳴によって確認された融点が１４１〜１４６℃の白い結晶５７５ｍｇ　 （２８％）が生み出される。微量分析の計算により、Ｃは５３．８２、Ｈは７゜ ７５、Ｎは１７．９４であることが確認され、核磁気共鳴によってＣが５３．９ 、■］が７．７３、Ｎが１７．７７であることが確認された。

例２０ 塩化メチル（３８マイクロｌ、０．６ｍｍｏｌ）力（、隔壁を備えた丸底フラス コ内のクロロホルム（１ｍｌ）内の１−トリフェニルメチル−５（３−メチル− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−チトラヒトロビ リミソン（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏ　ｌ）の溶液に室温で攪拌されながら加え られる。１２時間の攪拌の後に、溶媒か真空内で蒸発させられ、３００ＭＨｚの 核磁気共鳴で同定された精製されていない白い結晶が３３０ｍｇ（１００％）生 み出される。

１−メチル−５３−メチル−１２４−オキサジアゾール−５−イル　−１４５６ −チトラヒドロビリミジンＨＣＩ　１−Ｍｅｔｈ　ｌ　−５３−ｍｅｔｈ！−１ ２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−５−１−１４，５，６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　 ｒｉｍｉｄｉｎｅ−几旦」ｙ １−メチル−３−トリフェニルメチル−５（３−メチル−１，２，４−オキサジ アゾール−５−イル）−１，４，５，６−チトラヒドロビリミジニウム　イオダ イド（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が、室温で、固定された丸底フラスコ内で 攪拌されなからＴＦＡ　（１ｍｌ）内で溶解される。１８時間の攪拌の後に、過 剰なＴＦＡが真空内で蒸発させられ、黒い残留物がエーテルと共に粉砕される。

エーテルはデカンテーションされ、油性の残留物が残り、この油性の残留物は取 り出されて、氷によって冷やされた飽和Ｎａ２ＣＯ，の水溶液に投入され、クロ ロホルムと共に抽出される。クロロホルムの一部の乾燥及び蒸発の後に、ラジカ ル基が生み出され、このラジカル基はそのＨＣｌ塩に転化され、　（メタノール ／エタノール）から再結晶化されて、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって同定さ れ、かつ質量分析によってその質量数かｍ　／　ｚ　＝　１８０であることが特 定された黄色い結晶１５ｍｇ　（１２％）が生み出される。

例２１ １−メチル−３−トリフェニルメチル−５−メトキシカ止す三αにニュー２ね一 互、」ニー左上うＩＮＦ旦上」ヨし２二盈Ａイオ　イド　１−Ｍｅｔｈ　ｌ−３ −ｔｒｉ　ｈｅｎＩｍｅｔｈ　Ｉ−５−ｍｅｔｈｏｘ　ｃａｒｂｏｎ　１−１　 ４　５　６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍｉｄｉｎｔｕｍ　１ｏｄｉｄｅ メチルイオダイド（４７μＩ、０．６ｍｍｏ　Ｉ）が、室温にて隔壁を有する丸 底フラスコ内のクロロホルム（５ｍ１）の１−トリフェニルメチル−５−メトキ シカルボニル−１，４，５，６−チトラヒドロピリミジン（２８８ｍｇ。

０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌されながら加えられる。

１２時間の攪拌の後に、溶媒が真空内で蒸発させられ、３００ＭＨｚの核磁気共 鳴によって同定された白い結晶３９５ｍｇ　（１００％）が生み出される。

ＬニムＬ劇二に１１１１Ｇ口り對４に」工」□５６−チトラヒドロピリミジン　 （１−Ｍｅｔｈ　Ｉ−５−ｍｅｔｈｏｘ　ｃａｒｂｏｎ　Ｉ−１４５６−ｔｅｔ ｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍｉｄｉｎｅ ｌ−メチル−３−トリフェニルメチル−５−メトキシカルボニル−１，４，５， ６−チトラヒドロピリミジニウムイオダイド（３９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏ　＋ ）が、室温にて、固定された丸底フラスコ内のＴＦＡ　（１ｍ　ｌ）内で攪拌さ れながら溶解される。１８時間の攪拌の後に、過剰なＴＦＡは真空内で蒸発させ られ、黒い残留物がエーテルと共に粉砕される。エーテルはデカンテーションさ ね、油性の残留物が残され、この油性の残留物は氷によって冷やされたＮ　ａ　 ２　Ｃ０３水溶液内に投入され、次にクロロホルムと共に抽出される。クロロホ ルムの一部を乾燥させがっ蒸発させた後に、ラジカル基が生み出さね、このラジ カル基は（クロロホルム／ヘキサンから）再結晶化され、３００ＭＨｚの核磁気 共鳴によって同定されかつ質量分析によって（７４％）が生み出される。

例２２ アミノ　ピリミジン−５−イル　アセトニトリル　Ａｍ１ｎｏ　ｒｉｍｉｄｉｎ −５−ｌ　ａｃｅｔｏｎ１工工土」ヱ上 シアン化カリウム（６５１ｍｇ、１０ｍｍｏ　ｌ）と塩化アンモニウム（５８８ ｍｇ、ｌｌｍｍｏｌ）が、攪拌されながら水（２，６ｍ１）内で溶解される。メ タノール（２゜６ｍ１）内のピリミジン−５−カルボクスアルデヒド（１゜０８ ｇ、１０ｍｍｏｌ）が、透明な溶液に迅速に加えられ、始めは黄色で次に暗赤色 となる溶液が生み出され、緩やかな発熱反応が起こる。３時間の攪拌の後に水が 蒸発させられ、赤い残留物が（シリカ、クロロホルム／メタノールを用いた）ク ロマトグラフィーによって分離され、核磁気共鳴によって同定されかつ質量分析 によってその質量数ｍ／ｚ＝１３４が特定された黄色い個体１．１ｍｇ（８２％ ）ｍｌ）によって２度洗浄される。濾液は真空内で蒸発させられ、１．４１ｇの 黄色い油（９２％）を得る。油は無水メタノール／ＴＨＦから結晶化され、３０ ０ＭＨｚの核磁気共鳴によって特定された白い結晶１．３３ｇ（８７％）を得る 。

アミノ　１−トリフェニルメチル−１４５６−テトラヒドロピリミジン−５−イ ル　アセトアミド　Ａｍ１ｎｏ　１−ｔｒｉ　ｈｅｎ　Ｉｍｅｔｈ　Ｉ　−１４ ５６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍｉｄｉｎ−５−Ｉ　ａｃｅｔａｍｉｄｅ アミノ　（１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン−５−イル）アセトアミド ジ塩酸塩（１，３３ｇ、５．　８ｍｍｏ１）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢ Ｕ、２．６ｍｍ０１．１７．４ｍｍｏｌ）及びトリチルクロリド（１，６１ｇ、 ５．８ｍｍｏｌ）が、室温で窒素雰囲気中で攪拌されながら無水ＤＭＳ　（２０ ｍｌ）内で溶解される。１８時間の攪拌の後、混合液は真空内で蒸発させられ、 残留物がクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノール、９：１）に よって分離され、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって同定されかつ質量分析によ って質量数ｍ　／　ｚ　＝　３９８と特定された白い結晶か１．６４ｇ（７１％ ）得られる。

１−トリフェニルメチル−５（３−ヒドロキシ−１，２，５−トリアジアゾール −４−イル　−１４．５６−チトラヒドロピリミジン　１−Ｔｒｉ　ｈｅｎ　Ｉ ｍｅｔｈ　ｌ−５３−ｈ　ｄｒｏｘ　−１２５−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−４−ｌ 　−１４５６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｎ−チオニルアニリン（２，６ｍｌ、２３．２ｍｍｏ　Ｉ）が、ピリジン（２５ ｍ　ｌ）内に混合されたアミノ（１−トリフェニルメチル−１，４，５，６−テ トラヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド（１，６４ｇ、１．　４ｍｍｏ １）に加えられる。４５時間に亘って９０℃で加熱された後に、ピリジンは蒸発 させられ、黒い残留物がクロロホルム及び水から分別される。水の層のｐＨ濃度 が５に低下され（ＨＣＩ）、クロマトグラフィー　（Ｄｏｗｅｘ−５０Ｗ、０． 　５Ｎのアンモニウム水酸化物）によって分離されて灰色の固体１．０５ｇ（６ １％）が生成され、この固体はさらにクロマトグラフィー（シリカ、メタノール ）によって精製され、質量数ｍ／ｚ＝４２６の塩酸塩の白い結晶に転化される。

１−トリフェニルメチル−５３１−ｎ−へブタオキシ　−１２，５−チアジアゾ ール−４−イル　−１４５６−チトラヒドロビリミジンＨＣＩ　１−Ｔｒｉｈｅ ｎ　Ｉｍｅｔｈ　１−５　３　１−ｎ−ｈｅ　ｔａｎｏｘ　−１２５−ｔｈｉａ ｄｉａｚｏｌ　−４−１−１，４，５，６−ｔｅｔｒａｈ　ｄｒｏ　ｒｉｍｉｄ １１見一旦渠ユｙ １−トリフェニルメチル−５（３−ヒドロキシ−１，２、５−チアジアゾール− ４−イル）−１，４，５，６−チトラヒドロビリミジン（１，０５ｇ、２．４６ ｍｍｏ　＋）とＮａＨ（６０ｍｇ、２．　４６ｍｍｏ　ｌ）が、ＤＭＦ　（２０ ｍｌ）内で混合され、１−ヨードへブタン（０，４ｍｌ。

２．４６ｍｍｏｌ）が室温でスポイトによって加えられる。

５分間攪拌された後に、６０℃に加熱されて１８時間に亘って反応が続く。次に ＤＭＦが真空内で蒸発させられ、残留物がクロロホルム内で溶解され、水および 飽和したブラインによって洗浄される。クロロホルムの蒸発およびクロマトグラ フィー（シリカ、クロロホルム／メタノール）の分離によって、ラジカル基が生 み出され、この遊離気は質量数ｍ／ｚ＝５２６の塩酸塩５８０ｍｇ　（４２％） に転化柱 １−トリフェニルメチル−５（３（１−ｎ−へブタオキシ）−１，２，５−トリ アジアゾール−４−イル）−１，４，５，６−チトラヒトロビリミジンＨＣＩ　 （５８０ｍｇ。

１ｍｍｏｌ）が、ＴＦＡ　（１ｍｌ）内で溶解され、室温で一晩に亘って攪拌さ れる。ＴＦＡが蒸発させられ、その結果得られた黒い油がエーテルとともに粉砕 される。エーテルがデカンテーションされた後、残りの固体が、メタノール／エ ーテルから再結晶化され、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって同定され質量分析 によって質量数がｍ／ｚ＝３６０であると特定された白い結晶３４４ｍｇ　（８ ７％）が生み出される。

例２３ １４５６−チトラヒドロー５−３−エチル−１λユ１ニオ」」匹ぞρ／　−／ｌ 、ユｉユ乙ｐ　ピリミジン　トリフルオロアセテート　１　４　５　６−Ｔｅｔ ｒａｈｄｒｏ−５−３−ｅｔｈ　Ｉ−１２４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ　−５−１ｒ ｉｍｉｄｆｎｅ　ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ 例９と同様の手順によって、水素化ナトリウム（鉱油内に分散された６０％、５ ６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とプロピオンアミドキシム（１２３ｍｇ、１．　４ｍ ｍｏ　Ｉ）が、０℃で窒素雰囲気中で攪拌されながら、乾燥器によって乾燥され た丸底フラスコ内のドライＴＨＦ内で混合される。

１５分間の攪拌ののちに、水浴が取り除かれ、灰色の混合液が４５分間還流され 、白い混合液を得る。ｌ−トリフェニルメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ −５−メトキンカルボニルピリミジン（５４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）が加えら れ、ドライＴＨＦ内で溶解され、１８分間還流される。溶媒は真空内で蒸発させ られ、残留物はクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノール、９： １）によって分離され、１−トリフェニルメチル−１，４，５，６−チトラヒド ロー５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン ４２０ｍ　ｇ　（７０％）が生み出される。この生成物は、２４時間に亘って室 温で攪拌されなからトリフルオロアセテート（２ｍｌ）内で溶解される。次に黄 色い溶液が真空内で蒸発させられ、残留物がメタノール／エーテルから再結晶化 され、３００ＭＨ７の核磁気共鳴によって同定された融点が１１６〜１１８℃の 白い結晶１４４ｍｇ　（４５％）が得られる。

例２４ 例９の手順と同様に、水素化ナトリウム（鉱油中に分散された６０％、１０８ｍ ｇ、２．　７ｒｎｍｏｌ）とプチルアミトオキシム（２７６ｍｇ、２．　７ｍｍ ｏｌ）が、０℃で窒素雰囲気中で攪拌されながら、乾燥器によって乾燥された丸 底フラスコ内のドライＴ　ＨＦ内で混合される。１５分間攪拌された後に、水浴 が取り除かれ、灰色の混合液が４５分間還流され、白い混合液を得る。１−トリ フェニルメチル−Ｌ　４．５．６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニルピリ ミジン（１，０４ｇ、２．７ｍｍｏ　Ｉ）が加えられ、ドライＴＨＦ内で溶解さ れ、１８時間に亘って還流される。溶媒は真空内で蒸発させられ、残留物がクロ マトグラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノール、９：１）によって分離さ れ、１−トリフェニルメチル−１，４，５，６−チトラヒドロー５−（３−ｎ− プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン７８５ｍｇ（ ６７％）を得る。この生成物は、２４時間に亘って室温で攪拌されながら、トリ フルオロアセテート内で溶解される。次に黄色い溶液は真空内で蒸発させられ、 残留物はメタノール／エタノールから再結晶化され、３００ＭＨｚの核磁気共鳴 によって同定された融点１２６〜１２８℃の白い結晶２４６ｍｇ　（４３％）を 得る。

例２５ １．４．５．６−チトラヒドロー５−３−ｎ−へブチ止ニーＬ２　４−オキサジ アゾール−５−イル　ビ豫ミジン　トリフルオロアセテート　１４５６−Ｔｅｔ ｒａｈ　ｄｒｏ−５−３−ｎ−ｈｅ　ｔ　Ｉ−１２４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−５ −１ｒｉｍｉｄｉｎｅ　ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ例９の手順と同様に 、水素化ナトリウム（鉱油内に分散された６０％、９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ） とれ−オクチルアミドキシム（３８０ｍｇ、２．４ｍｍｏ　＋）がＯ’Ｃで窒素 雰囲気中で攪拌されながら、乾燥器によって乾燥された丸底フラスコ内のドライ ＴＨＦ内で混合される。１５分間攪拌された後に水浴が取り除かれ、灰色の混合 液が４５分間に亘って還流され、白い混合液を得る。１−トリフェニルメチル− １，４，５，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニルピリミジン（９１０ｍ ｇ、２．４ｍｍｏ　ｌ）が加えられ、ドライＴ）ＩＦ内で溶解され、１８時間に 亘って還流される。溶媒が真空内で蒸発させられ、残留物がクロマトグラフィー （シリカ、クロロホルム／メタノール、９：１）によって分離され、１−トリフ ェニルメチル−１，４，５，６−チトラヒドロー５−（３−ｎ−へブチル−１， ２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン８５０ｍｇ（６９％）を得る 。この生成物は、２４時間に亘って室温で攪拌されながらトリフルオロアセテー ト（２ｍｌ）内で溶解される。次に黄色い溶液が真空内で蒸発させられ、残留物 がメタノール／エーテルから再結晶化され、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によって その存在が確認された融点が１０１〜１０２℃の白い結晶を２５８ｍｇ　（４９ ％）得る。

例２６ １４５６−テトラヒドロ−５−３−ｎ−ブチル−１，２４−オキサジアゾール− ５−イル　ピリミジントリフルオロアセテート　１４５６−Ｔｅｔｒａｈ　ｄｒ ｏ−５−３−ｎ−ｂｕｔ　ｌ−１２４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−５−１ｒｉｍｉｄ ｆｎｅｔｒｉｆ　１ｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ 例９の手順と同様に、水素化ナトリウム（９５％、４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ） とバレリルアミドキシム（１９３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）が０℃で窒素雰囲気中 で攪拌されながら、乾燥器によって乾燥された丸底フラスコ内のドライＴＨＦ内 で混合される。１５分間攪拌された後に、水浴が取り除かれ、灰色の混合液が４ ５分間に亘って還流され、白い混合液を得る。１−トリフェニルメチル−１，４ ，５，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニルピリミジン（６４０ｍｇ、１ 、７ｍｍｏ＋）が加えられ、　ドライＴＨＦ内で溶解され、１８時間に亘って還 流される。溶媒が真空内で蒸発させられ、残留物がクロマトグラフィー（シリカ 、クロロホルム／メタノール、９：１）によって分離され、１−トリフェニルメ チル−１，４，５，６−チトラヒドロー５−　（３−ｎ−ブチル−１，２，４− オキサジアゾール−５−イル）ピリミジンを得る。この生成物は、２４時間に亘 って室温で攪拌されながら、トリフルオロアセテート（２ｍｌ）内で溶解される 。次にこの黄色い溶液は真空内で蒸発させられ、残留物はメタノール／エーテル から再結晶化され、３００ＭＨｚの核磁気共鳴によってその存在が確認された融 点９８〜１００℃の白い結晶を１５０ｍｇ　（２７％）得る。

例２・７ １４５６−テトラヒドロ−５−３−ｎ−ペンチル−１２４−オキサジアゾール− ５−イル　ピ１ミジン　トリフルオロアセテ−）１４５６−Ｔｅｔｒａｈ　ｄｒ ｏ−５−（３−ｎ　−ｅｎｔ　Ｉ　−１２４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−５−Ｉ　ｒ ｉｍｉｄｉｎｅ　ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ例９の手順と同様に、水素 化ナトリウム（９５％、４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とｎ−ヘチサアミドキシム （２１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）が、Ｏ’Ｃの窒素雰囲気中で攪拌されながら、 乾燥器によって乾燥された丸底フラスコ内の乾燥ＴＨＦ内で混合される。１５分 間攪拌された後に、水浴が取り除かれ、灰色の混合液が４５分間に亘って還流さ れ、白い混合液を得る。１−トリフェニルメチル−１，４，５，６−テトラヒド ロ−５−メトキシカルボニルピリミジン（６４０ｍｇ、１．７ｍｍｏ　Ｉ）が加 えられ、ドライＴＨＦ内で溶解され、１８時間に亘って還流される。溶媒が真空 内で蒸発させられ、残留物がクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム／メタ ノール、９：１）によって分離され、１−トリフェニルメチル−１，４，５，６ −チトラヒドロー５−（３−ｎ−ベンチルー１．２．４−オキサジアゾール−５ −イル）ピリミジンを得る。この生成物は、２５時間に亘って室温で攪拌されな がら、トリフルオロアセテート（２ｍｌ）内で溶解される。次に黄色い溶液が真 空内で蒸発させられ、残留物がメタノール／エタノールから再結晶化されて、３ ００ＭＨｚの核磁気共鳴によって同爺された融点が９７〜９９℃の白い結晶１１ ０ｍｇ（１９％）を得る。

例２８ １．４５６−チトラヒドロー５−３−ｎ−オクチル−１２４−オキサジアゾール −５−イル　ピリミジン　トリフルオロアセテート　１４５６−Ｔｅｔｒａｈ　 ｄｒｏ−５−３−ｎ−ｏｃｔ　Ｉ−１２４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ　−５−Ｉ　ｒ ｉｍｉｄｉｎｅｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ 例９の手順と同様に、水素化ナトリウム（鉱油内に分散された６０％、１０４ｍ ｇ、２．６ｍｍｏ　１）とｎ−ノナンアミドキシム（４４８ｍｇ、２．　６ｍｍ ｏ　Ｉ）が、Ｏ”Ｃの窒素雰囲気中で攪拌されながら、乾燥器で乾燥された丸底 フラスコ内のドライＴＨＦ内で混合される。１５分間攪拌された後、水浴が取り 除かれ、灰色の混合液が４５分間に亘って還流され、白い混合液を得る。１−ト リフェニルメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニルピ リミジン（１，０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）が加えられドライＴＨＦ内で溶解され、 １８時間に亘って還流される。溶媒が真空内で蒸発させられ、残留物がクロマト グラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノール、９：１）によって分離され、 １−トリフェニルメチル−１，４，５、６−チトラヒドロー５−（３−オクチル −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン７８０ｍｇ　（６０％ ）を得る。この生成物は、２４時間に亘って室温で攪拌されながら、トリフルオ ロアセテート（２ｍｌ）内で溶解される。次に黄色い溶液が真空内で蒸発させら れ、残留物がメタノール／エーテルから再結晶化され、３００ＭＨｚの核磁気共 鳴によって同定された融点が９７〜９９℃の白い結晶１８２ｍｇ（３０％）を得 る。

本発明の代表的な化合物の生物学的な効能は、さまざまな試験によって明示され た。これらの試験は、ムスカリン受容体を結合させるためのこの化合物の有効性 を評価するために、３Ｈ−１−キヌクリジニルベンジレート（ＱＮＢ）、３Ｈ− ピレンジピン（ｐ　ｚ）および３Ｈ−オキソトレモリンＭ　（ＯＸＯ−Ｍ）を使 用する過程を含む。化合物およびそれらの塩の選択Ｍ１作用物質としての効能お よび有効性は、大脳皮質でのホスホイノシタイド（ＰＩ）交代と、海鳥でのＰＩ 交代を測定することによって評価される。試験方法の詳細については、以下に説 明される。

ムスカリンＢ−１との　八 結合は、”　Ｆａｒｒａｒ、Ｊ、Ｒ，Ｈａ　ｓ　ｓＳＷ、、ＨｅｒｎｄｏｎＳ　 Ｒ，Ｍ、ａｎｄ　ＫｕｚｍｉａｋＳ　Ｍ。

Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ　Ｃｈｏｌｉ ｎｅｒｇｉｃ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎ　ｔｈｅ　Ｂｒａｉｎｓ　ｏｆ　Ｃｏｐ ｐｅｒ−Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ　ＲａｔｓＳ　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ。

５　：１０８３−１０８９．１９８５年”に説明されたように実行される。結合 は、脳膜の混合液内の５０ｐＭの［３Ｈ］−１−キヌクリジニルベンジレート（ ［３Ｈ］　−ＱＮＢ）に対抗する化合物の能力によって間接的に決定される。各 サンプルは、４０ｍＭのリン酸ナトリウム／リン酸カリウム緩衝剤中にｐＨ７， ４の約１０ｐＭの受容体（２〜４μｇ　／　ｍ　ｌのタンパク質）と、目的の体 積である１０ｍ１中に異なる濃度の化合物を含む。サンプルは、室温で２時間に 亘って直置され、つぎに受容体の結合作用に適合されたブランデル細胞捕獲器（ １３ｒａｎｄｅｌｌ　ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いてグラスファイバ ーフィルターを通して濾過される。フィルターは５ｍｌづつの低温の緩衝剤で２ 度洗浄される。特定の結合は、サンプルの個々の集合に含まれた過剰なアトロピ ンによって評価されることはない。ＩＣ１゜の値は、抑制データのヒルプロット から決定され、各々３回実行された別個の３種類の実験によって報告されている 。

他の結合は、脳膜の混合液内の１ＨＭの３８−ビレンジビン（３Ｈ−Ｐ　Ｚ　） または３ＨＭの３Ｈ−オキソトレモリンＭ（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）に対抗する化合 物の効能によって間接的に決定される。各サンプルは、１ＨＭのＭｎＣｌ２と共 に２０ｍＮのトリスアミノメタン−Ｃ１緩衝剤中に３Ｈ−ＯＸｏ−Ｍに対する約 ０．１ｍｇ／ｍｍｏｌのタンパク質を含み、目的の体積である１０ｍ１中に異な る濃度の化合物を含む。サンプルは、３Ｈ−ＰＺに対して１時間、３Ｈ−ＯＸＯ −Ｍに対して１５分間に亘って室温で１置され、次に受容体の結合作用に適合さ れたブランデル細胞捕獲器を用いてグラスファイバーフィルターを通して濾過さ れ、フィルターは各々５ｍｌの低温緩衝剤によって２度洗浄される。

特定の結合が、別個の集合のサンプル内に含まれた過剰なアトロビンによって評 価されることはない。ＩＣ６゜の値は、抑制デーグーのヒルプロットによって決 定され、各々が３回実施された別個の３種類の実験によって報告されている。

脳膜の準備 その頚部を脱臼させることによってネズミを殺傷し、その脳が素早く除去される 。組織は、４０ｍＭのリン酸ナトリウムとリン酸カリウムの緩衝剤溶液の９体積 （重量／体積）内で、ブリンクマンポリトロン（ＢｒｉｎｋｍａｎＰｏ　Ｉ　ｙ 　ｔ　ｒｏｎ）型ホモジナイザーによって、１０秒間のうち５秒間の間隔で５回 均質化される。精製されていないホモシュネートは、１００ＯＧで１０分間遠心 分離され、上澄み液が回収され、ペレットが再び９体積（重量／体積）の緩衝剤 内で混合され、１０分間に亘って１００ＯＧで遠心分離される。この時の上澄み 液を先はどの上澄み液と合わせ、再び１７５００Ｇで３０分間遠心分離する。結 果として得られたペレットが、テフロンガラスホモジナイザー内の１０体積の緩 衝液内で再び混合され、３０分間に亘つて１７５０Ｇで遠心分離される。最後の ペレットは、テフロンガラスホモジナイザー内の緩衝液内で手動によって均質化 されて混合される。次に混合液はいくつかに分割されて一７０℃で保存される。

朋象旦慮１ 雄のロングエバンスラット（２００〜３００ｇ）の脳が迅速に取り除かれ、グロ ビンスキー（Ｇｌｏｗｉｎｓｋｉ）とアイバーセン（Ｉｖｅｒｓｅｎ）の方法″ Ｇｌｏｗｉｎｓｋｉ、　Ｊ、　ａｎｄ　Ｔｖｅｒｓｅｎ、　Ｌ、　Ｌ、。

Ｒｅｇｉｏｎａｌ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ　ｉ ｎ　Ｒａｔ　Ｂｒａｉｎ　Ｉ：　Ｔｈｅ　Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　［３ Ｈ］ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉ、［３Ｈ］ｄｏｐａｍｉｎｅ　ａｎｄ　［３＋１ ］　Ｄｏｐａ　ｉｎ　Ｖａｒｉｏｕｓ　Ｒｅｇｉｏｎｓｏｆ　ｔｈｅ　Ｂｒａｉ ｎ、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ。

１３：６５５−６６９．　１９６６、”に従って解剖される。脳の一片（３００ Ｘ３００μｍ）が、マクイルウニイン（Ｍｅ　Ｉ　１ｗａ　ｉ　ｎ）の組織チョ ッパーを用いて準備され、９５％の０２−５％のＣＯ２と平衡したｐＨ７，４の １１８ｍＭのＮａＣＩ、４．７ｍＭのＫＣＩ、１．　３ｍＭのＣａ　ＣＩ　２． １．２ｍＭのＫ　Ｈ２Ｐ　Ｏ４，１，２ｍＭのＭｇＳ　Ｏ４，２５ｍＭのＮ　ａ 　ＨＣＯ３及び１１．７ｍＭのグルコースを含んだグレブスーヘンゼライト（Ｋ ｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｌｅｉｔ）の緩衝剤（ＫＨＢ）内で分散される。脳の−片は 、４５分間に亘って３回緩衝液を交換されて振り混ぜ型水浴内で３５℃で緩やか に攪拌される。

３Ｈ−イノシトールの“Ａと言ン　イノシトールＩＰ生の　の　激 各々の実験を行う直前に、　［３Ｈ］−イノシトールをＮ２によって乾燥し、ド ウエックス（Ｄｏｗｅｘ）のイオン交換樹脂ＡＧＩ−Ｘ８　（蟻塩酸型）の１ｍ ｌのコラムを通過させて汚染物を除去することにより精製する。Ｂｒｏｗｎらに よる連続したラベル付けの転倒（Ｂｒｏｗｎ、Ｅ、ａｎｄ　ＫｅｎｄａｌｌＳ　 Ｄ、Ａ、ａｎｄ　Ｎａｈｏｒｓｋｉ、ｓ、Ｒ，、Ｉｎｏｓｉｔｏｌ　Ｐｈｏｐｈ ｏｌｉｐｉｄ　Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｉｎ　Ｒａｔ　ＣｅｒｂｒａＩ　Ｃｏｒ ｔｉｃａｌ　５ｌｉｃｅｓ：Ｉ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｃｈａｒｐｅｒｉｓａｔｉ ｏｎ、　Ｊ、Ｎｅｕｒ。

ｃｈｅｍ、、４２：　１３７９〜１３８７．１９８４）が平易なため及び感度が 高いために選択される。組織の一片のアリコート（２５μＩ）が、０．３ｍＭの ［３Ｈ］−イノシトール（１５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と２４５μｌの緩衝剤内の１０ ｍＭのＬｉＣｌを含む丸底のベツグマンのバイオバイヤル（容量５ｍ　ｌ）内に ピペットで移される。次にバイヤルはガスを加えられ、蓋をされ、３０分間に亘 って振動する水浴内で温度３７℃で温度される。３０分経過した後、作用物質（ または基礎レベルを決定するための緩衝剤）が（３０μｌ）加えられ、更に４５ 分間温置きれる。４５分の温度の時間は、ラベル付けされたリン酸イノシトール （［ｉＨ］　−Ｉ　Ｐ）がこれらの条件の元で堆積するような時間経過に基づい て決定される。温度は、０．９４ｍ１のＣＨＣｌｘ／ＭｅＯＨ（１：　２、体積 ／体積）を加えて終了され、次に０．３１ｍ１のＣＨＣｌ３と０．３１ｍ１のＮ ２０が加えられる。サンプルは強い振動によって混合され、次に１０分間に亘っ て１００ＯＧで遠心分離され有機体と水に分離される。水の上澄みのアリコート （７５０μｍ）が取り除かれ［３Ｈ］　−Ｉ　Ｐを定量する。ある場合には、有 機体のアリコート２００ｍ１が取り出され、−晩に亘って乾燥され、リン脂質内 に取り込まれた［３Ｈ］−イノシトールを定量するために５ｍｌのシンチレータ （アマ−サム）（Ａｍｅ　ｒ　ｓ　ｈ　ａｍ）内で計数される。

３Ｈ−ラベル・けされたリン　塩イノシトールの検定によって形成された［３Ｈ ］−ＩＰの量は、リン酸イノシトールの分離がアマーサム超分離マニホルド（Ａ ｍｅｒｓｈａｍＳｕｐｅｒ　５ｅｐａｒａｔｏｒ　Ｍａｎｉｆｏｌｄ）を用いて 実施される以外は、ＷｒｅｇｇｅｔｔとＩ　ｒｖｉｎｅ　（Ｗｒｅｇｇｅｔｔ、 　Ｋ、　Ａ、　ａｎｄＩ　ｒ　ｖ　ｉ　ｎ　ｅ、　Ｒ，Ｆ、、　Ａ　Ｒａｐｉｄ 　５ｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄ　Ｆｏｒ　Ｉｎｏｓｉｔ。

ｌ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　Ｉｓ。

ｍｅｒｓＳ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、、　２４５：６５５−６６０．１９８７） に基づいて定量される。簡潔に述べれば、／’ＬＣＣＥＬＬ　ＱＭＡ陰イオン交 換Ｓ　Ｅ　Ｐ−ＰＡＫ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ）カートリッジが 、０．１Ｍの蟻酸内の１，０Ｍ蟻酸アンモニウムの溶液１０ｍ１で始めに洗浄さ れ蟻酸型に転化され、次に蒸留水２０ｍ１で洗浄される。サンプルのローディン グ及び溶液の供給は使い捨てのプラスチック製スポイトを用いることによって実 施され、およその流速は１０〜１５ｍ１／分に保持される。合計の［３Ｈ］−Ｉ Ｐは、　“バッチ”法によって定量され、このバッチ法では、上述されたように 得られた水の層の７５０μ！のアリコートが、蒸留水と共に３ｍｌ蒸留される。

全体の量が、ＡＣＣＥＬＬ　ＱＭＡ陰イオン交換５ＥＰ−ＰＡＫカートリッジに ロードされる。次にカートリッジは１０ｍ１の蒸留水によって洗浄され、続いて ５ｍＭの四ホウ酸ナトリウムによって洗浄される。次に放射性同位体によってラ ベル付けされたＩＰは１ｍｌの０．６Ｍの蟻酸アンモニウム１０，０６Ｍの蟻酸 ／　５　ｍ　Ｍの四ホウ酸ナトリウム（ｐＨ４，７５）と共に溶離さゎ、この溶 離０．５０ｍ１は、計数シンチレータ−水５ｍ１ｌこよって計数される。このよ うな状況では、３−５−ホールドを生み出すカルバコールが、基礎的な刺激され ない値を上回ってＩＰ堆堆積円内増加する。

本発明の化合物及びそれらの薬学的に受容可能な塩、更に他の組成の代表として 、上述された例で生み出された次の化合物の試験結果が表１に示されている。

鍔−」Ｊ１覚名 １．１．４．５．６−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニルピリミジンＨＢｒ ２、　１．４．５．６−テトラヒドロ−５−エトキシカルボニルピリミジンＨＣ ｌ ３　ｎ−プロピル　１．４．５．６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸 塩ＨＣｌ ４、イソプロピル　１．４．５．６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン 酸塩ＨＣｌ ５、ベンジル　１．４．５．６−テトラヒドロビリミジン−５−カルボン酸塩Ｍ Ｃ１ １０、５−アセトキシ−１，４，５，６−チトラヒドロピリミジンＨＣｌ １１、　１−メチル−５−メトキシカルボニル−１，２，３，６−チトラヒドロ ピリミジンＨＣｌ１４、　２−アミノ−５−メトキシカルボニル−３，４，５， ６−チトラヒドロビリジンＭＣ１ １５、２−アミノ−３−メトキシカルボニル−３，４，５，６−チトラヒドロビ リジンＨＣｌ １６、　２−アミノ−４−メトキシカルボニル−３，４，５，６−チトラヒドロ ピリジンＨＣｌ １８、　２−トリフルオロメチル−５−アセトキシ−１，４，５，６−チトラヒ ドロピリミジンＨＣｌ１９、　２−メチル−５−アセトキシ−１，４，５，６− テトラヒドロピリミジン １７．　２−アミノ−６−メドキシカルボニルー３．４．５．６−チトラヒドロ ビリジンＨＣｌ ６　プロピニル　１．４．５．６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸塩 ＨＣｌ ９．１．４．５．６−チトラヒドロー５−（３−メチル−１，２，４−オキサジ アゾール−５−イル）ピリミジン　トリフルオロアセテート 表１では、３８〜ＱＮＢは、ムスカリン受容体への一般的な結合を表し、数値が 大きいほど、高い力価を表している。

３Ｈ−ＰＺは、ムスカリン受容体の結合と、記憶及び認識に含まれるＭ１受容体 の優先順位を表す。３Ｈ−ＰＺの数値が低いほど高い力価を表している。作用物 質の結合を示す３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍについても同様に力価か表されている。一般的 に、！　）（−ＯＸ、　Ｏ−Ｍの数値に対する３Ｈ−ＰＺの数値の比か大きいは と、作用物質の特性が良い。

ＰＩ大脳皮質は、Ｍ３、Ｍ３、Ｍ５受容体に結合されたムスカリン受容体に対す る適切な生化学的反応を測定し、かつＭｌ及び／またはＭ３及び／またはＭ、受 容体での作用物質であることを示す作用を測定する。作用の高い数値は、すべて のムスカリン受容体の作用物質であるカルバコールに関する効能が高いことを示 している。

海馬でのホスホイノシタイド交代は、Ｍ、受容体が支配する頭脳の領域内での生 物学的反応を示す。より高い数値は、Ｍ１受容体のより高い効能及び選択性を表 している。

例　３Ｈ−ＱＮＢ　：Ｈ−ＰＺ　３）（−ＯＸＯ−Ｍ　Ｐ１大脳皮質１　９．２ 　３．９　０．０９　１３１／１００μＭ２　１．９　０．７３　０．１６　１ ５０／１００μＭ３　２．１　１．３３　１．０８５　７．１／１００μＭ４　 ３．５　２．２６　１．７６　７．２／１００μＭ５　−１　１．２６５　１． ０９　３．５／１００μＭ１０　３１．６　１０　０．６４ １１　２５．１　１５　２．４　１８２／１ｍＭ１４　７．３　０，７７　０． １１４　２６５／１００μＭ９　２．０　０．４７　０．０２６　７００／１０ ０μＭ６　１．９　２３０／１００μＭ １５　８３　１３　＞１０　−５，５／１００μＭ１６　１３０’　９．０／１ ００μＭ １８　８．７　＞１０　＞１０ １９　１００　＞１０　＞１０ １７　１３０　＞１０　＞１０　５．９／１００μＭ注：　３Ｈ−ＱＮＢ、３Ｈ −ＢＺ、　及び３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍは、μｍｏｌ（μＭ）を単位とする■Ｃ５゜の 値であり、ＰＩは、５０μＭ〜１ｍＭの範囲の投薬量に対するベースライン上で の最大の％反応を表している。

海馬でのホスホイノシタイド交代が、例１．９．１０．１８及び１９で測定され た。　（上述された注に示されたようにＰＩに対して、たとえば最大の反応／服 用量）の値は、２３７／１ｍＭ（実験１）、７０／１００μＭ　＜実験１０）、 ７０４／１００μＭ（実験９）、０１５０μＭ（実験１８）、及び０１５０μＭ （実験１９）である。

５−アセトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンＨＣＩ（実験１０） は、許容できる結合データを伴ったムスカリン受容体で有効であり、かつＰＩ反 応に関して有効である。しかし、２−トリフルオロメチル−５−アセトキン−１ ，４，５，６−テトラヒドロピリミジン１４Ｃ１（実験１８）は、ＰＩ反応を示 さず、更に重要なことには、２−メチル−５−アセトキシ−１，４，５，６−チ トラヒ）・ロビリミソン（実験１９）は、ＰＩの反応を示さないばかりか、ムス カリン受容体に対してごくわずかな結合しか備えていない。従って、この技術は 予想できない特徴をすでに表している。水素原子（実験１０）をメチル基（実験 １９）に変換することによって、不活性かつ受容不可能な組成か生成される。更 にこれらのことから、単に同じ成分の環の位置を変えることによって大きな変化 が起きることが分かる。化合物２−アミノ−５−メトキシカルボニル−３，４， ５，６−チトラヒドロビリジンＨＣＩ（実験１４）は、位置異性体である２−ア ミノ−３−メトキシカルボニル−３，４，５，６−チトラヒドロビリジンＨＣＩ （実験１５）、２−アミノ−４−メトキシカルボニル−３，４，５，６−チトラ ヒドロピリジンＨＣＩ（実験１６）及び２−アミノ−６−メドキシカルボニルー ３．４．５．６−チトラヒドロビリジン（実験１７）と比較して非常に優れたＰ Ｉ反応を示す。

表１のＰＩ反応データに基づけば、プロピル（実験３）、イソプロピル（実験４ ）及びベンジル（実験５）は、１．４．５．６−テトラヒドロピリミジン−５− カルボン酸化合物またはその塩のエステル型には適さないことが分かる。

以上に本発明が説明されかつ例示されたが、本発明の化合物を他の薬剤を用いて 実施するような変形も可能であることは明かである。しかし、等価の理論を含む これらの変形は、特許法に基づいて、本発明の技術的視点を逸脱するものではな い。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） １、特許出願の表示　ＰＣＴ／ＵＳ９２１０６８４２２、発明の名称　ムスカリ ン作用物質 ３、特許出願人 名　称　ザ・ユニバーシティ・オン・トリド４、代理人 居　所　〒１６２　東京都新宿区神楽坂６丁目４２番地喜多川ビル７階　電話　 ３２６６−９８１１６、添付書類の目録 （１）補正書の翻訳文　１通 逍連Ｊと１１ １、以下の式（ｉ）、　（ｉ　ｉ）、または（ｉ　ｉ　ｉ）を備えた化合物また はそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、ＡはＨまたはＮＨＲからな り、ＲはＨｌ　炭素数１〜７のアルキル基、−Ｃ（０）−Ｒ１、またはＣ（Ｏ） 　ＯＲ】からなり、Ｚは−Ｃ（０）ＯＲ＋、−ＱＣ（０）ＲＩ。

（以下余白） からなり、Ｘは０またはＳからなり、Ｒ１は炭素数１〜８の１価の炭化水素ラジ カル基からなり、Ｒ２は炭素数１〜８原子のアルキル基、炭素数８までのアルキ ルチオアルキル基またはアルコキシアルキル基またはＮＨＲからなり　Ｒ３はＨ または−ＣＨ，からなり、Ｒ４はＨまたは炭素数１〜８のアルキル基からなり、 Ｒ５はＨｌ　炭素数１〜８アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基または炭素 数１〜８のアルキルチオ基からなることを特徴とする化合物またはそれらの薬学 的に受容可能な塩。

２、前記化合物または塩が（ｉ　ｉ　ｉ）の化合物ま帽マ塩力１らなることを特 徴とする請求項１に記載の化合物また（ま塩。

３、前記化合物または塩が（ｉ）または（ｉ　ｉ）の化合物または塩からなるこ とを特徴とする請求項１に記載の化合物または塩。

４、前記化合物または塩か（ｉ）の化合物または塩からなることを特徴とする請 求項３に記載の化合物または塩。

５、前記化合物または塩が（ｉ　ｉ）の化合物または塩からなることを特徴とす る請求項３に記載の化合物または塩。

６、Ｚカｌ５ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはｖＩから選択サレることを特徴とする請 求項１に記載の化合物または塩。

７、前記化合物または塩が（ｉ）からなり、Ｚが１からなることを特徴とする請 求項６に記載の化合物または塩。

８、前記炭素ラジカル基が、アルキルラジカル基、アルカリルラジカル基、アリ ールラジカル基、アラルキルラジカル基、アルケニルラジカル基またはアルキニ ルラジカル基からなることを特徴とする請求項１に記載の化合物または塩。

９、前記ラジカル基が、炭素数１〜２のアルキルラジカル基からなることを特徴 とする請求項８に記載の化合物または塩。

１０、前記ラジカル基が、アルキニルラジカル基からなることを特徴とする請求 項８に記載の化合物または塩。

１１、前記ラジカル基が、ＣＨミＣ−ＣＨ２−からなることを特徴とする請求項 ９に記載の化合物または塩。

１２、ＲＩがプロピル、イソプロピル及びベンジルの何れでもないという条件付 きで、構造（ｉ）からなることを特徴とする請求項４に記載の化合物または塩。

１３、Ｒが−Ｈからなるという条件付きで、構造（ｉ　ｉ　ｉ）からなることを 特徴とする請求項２に記載の化合物または塩。

１４．２がメトキシカルボニルからなることを特徴とする請求項２に記載の化合 物または塩。

１５、ＲがＣＨ３からなり、ＺがＣ（０）ＯＣＨ３からなる構造（ｉ　ｉ）から なることを特徴とする請求項１に記載の化合物または塩。

１６、前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、ＲがＨからなり、ＺがＱＣ（ ０）ＣＨ３からなり、Ａが■１からなることを特徴とする請求項１に記載の化合 物または塩。

１７、前記化合物または塩が構造（ｒ　ｉ　ｉ）からなり、ＲかＩ−１からなり 、ＺがＣ（０）ＯＣＨ３からなることを特徴とする請求項１に記載の化合物また は塩。

１８、前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、ＡがＨからなり、ＲがＨから なり、Ｚが−Ｃ（０）ＯＣＨ３からなることを特徴とする請求項１に記載の化合 物または塩。

１９、前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、Ｚが−Ｃ（０）ｏｃ、Ｈ６か らなり、ＡがＨからなり、ＲがＨからなることを特徴とする請求項１に記載の化 合物または塩。

２０、前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、ＡがＨからなり、ＲかＣＨ３ からなり、Ｚが−Ｃ（０）ＯＣＨ３からなることを特徴とする請求項１に記載の 化合物または塩。

２１、前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、ＡがＨからなり、ＲがＣＨ３ からなり、ＺがＩからなり、Ｒ２がＣＨ３からなることを特徴とする請求項１に 記載の化合物または塩。

２２、前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、ＡがＨからなり、ＲがＨから なり、２がＩからなり、Ｒ２がアルキルからなることを特徴とする請求項１に記 載の化合物または塩。

２３、Ｒ２がＣＨ３からなることを特徴とする請求項２２に記載の化合物または 塩。

２４、請求項２２の化合物のトリフルオロアセテート塩。

２５、前記化合物または塩が、構造（ｉ）からなり、Ｚがγ−プロピニルオキシ カルボニルからなり、ＲがＨからなり、ＡがＨからなることを特徴とする請求項 １記載の化合物。

２６、前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、Ｚが−Ｃ（０）ＯＣＨ３から なることを特徴とする請求項１に記載の化合物または塩。

２７　哺乳動物に治療上の利益を与える方法であって、ムスカリン受容体を刺激 することによって前記利益および改善を与えるべく、前記哺乳動物に有効量の薬 剤を投与する過程を有し、 前記薬剤が請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩からなることを特 徴とする方法。

２８、前記化合物が、５−メトキシカルボニル−１，４，５，６−チトラヒドロ ピリミジンまたはその薬学的に受容可能な塩からなることを特徴とする請求項２ ７に記載の方法。

２９、前記化合物が、５−アセトキシ−１，４，５，６テトラヒドロピリミジン またはその薬学的に受容可能な塩からなることを特徴とする請求項２７に記載の 方法。

３０、前記化合物が１−メチル−５−メトキシカルボニル−１，２，３，６−チ トラヒドロビリミジンまたはその薬学的に受容可能な塩からなることを特徴とす る請求項２７に記載の方法。

３１、前記化合物が２−アミノ−５−メトキシカルボニル−３，４，５，６−チ トラヒドロピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩からなることを特徴とする 請求項２７に記載の方法。

３２　前記化合物が５−エトキシカルボニル−１，４，５，６−チトラヒドロピ リミジンまたはその薬学的に受容可能な塩からなることを特徴とする請求項２７ に記載の方法。

３３、前記化合物または塩が５（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール− ５〜イル）−１，４，５，６−チトラヒトロビリミジン　トリフルオロアセテー トからなることを特徴とする請求項２７に記載の方法。

３４　前記化合物または塩が、プロパギル１．４．５．６−チトラヒドロピリミ ジンー５−カルボン酸塩塩酸塩からなることを特徴とする請求項２７に記載の方 法。

３５、前記化合物または塩か請求項２に記載された化合物または塩からなること を特徴とする請求項２７に記載の方法。

３６、前記化合物または塩が請求項３に記載された化合物または塩からなること を特徴とする請求項２７１こ記載の方法。

３７、前記化合物または塩が請求項４に記載された化合物または塩からなること を特徴とする請求項２７１こ記載の方法。

３８、前記化合物または塩が請求項５に記載された化合物法。

３９、前記利益が改善された認識機能であることを特徴とする請求項２７に記載 の方法。

４０、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受 容可能な固体またｌま液体の基剤１とを有する、ムスカリン受容体を刺激する作 用を備えｔこ調合Ａ’ｌｌ。

４１、前記化合物または塩が、５−メトキシカルボニルルー５−メトキシカルボ ニル−１、２、３、６−チトラヒロアセテート、およびブロノくギル１、４、５ 、６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸塩塩酸塩からなる集合から選択 される少なくとも１つの化合物またはその塩からなることを特徴とする請求項１ に記載の調合剤。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年２月２８日

Claims (46)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）を備えた化合物またはそれら の薬学的に受容可能な塩であって、（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があ ります▼ここで、ＡはＨまたはＮＨＲからなり、ＲはＨ、炭素数１〜７のアルキ ル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、またはＣ（Ｏ）ＯＲ１からなり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｉ．▲数式、化学式、表等があります▼、ＩＩ．▲数式 、化学式、表等があります▼ＩＩＩ．▲数式、化学式、表等があります▼、ＩＶ ．▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ．▲数式、化学式、表等があります▼ま たは、ＶＩ．▲数式、化学式、表等があります▼からなり、ＸはＯまたはＳから なり、Ｒ１は炭素数１〜８の１価の炭化水素ラジカル基からなり、Ｒ２は炭素数 １〜８原子のアルキル基、炭素数８までのアルキルチオアルキル基またはアルコ キシアルキル基またはＮＨＲからなり、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３からなり、Ｒ４ はＨまたは炭素数１〜８のアルキル基からなり、Ｒ５はＨ、炭素数１〜８アルキ ル基、炭素数１〜８のアルコキシ基または炭素数１〜８のアルキルチオ基からな ることを特徴とする化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
2. ２．前記化合物または塩が（ｉｉｉ）の化合物または塩からなることを特徴とす る請求項１に記載の化合物または塩。
3. ３．前記化合物または塩が（ｉ）または（ｉｉ）の化合物または塩からなること を特徴とする請求項１に記載の化合物または塩。
4. ４．前記化合物または塩が（ｉ）の化合物または塩からなることを特徴とする請 求項３に記載の化合物または塩。
5. ５．前記化合物または塩が（ｉｉ）の化合物または塩からなることを特徴とする 請求項３に記載の化合物または塩。
6. ６．ＺがＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩから選択されることを特徴とする請 求項１に記載の化合物または塩。
7. ７．前記化合物または塩が（ｉ）からなり、ＺがＩからなることを特徴とする請 求項６に記載の化合物または塩。
8. ８．前記炭素ラジカル基が、アルキルラジカル基、アルカリルラジカル基、アリ ールラジカル基、アラルキルラジカル基、アルケニルラジカル基またはアルキニ ルラジカル基からなることを特徴とする請求項１に記載の化合物または塩。
9. ９．前記ラジカル基が、炭素数１〜２のアルキルラジカル基からなることを特徴 とする請求項８に記載の化合物または塩。
10. １０．前記ラジカル基が、アルキニルラジカル基からなることを特徴とする請求 項８に記載の化合物または塩。
11. １１．前記ラジカル基が、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−からなることを特徴とする請求項 ９に記載の化合物または塩。
12. １２．Ｒ１がプロピル、イソプロピル及びベンジルの何れでもないという条件付 きで、構造（ｉ）からなることを特徴とする請求項４に記載の化合物または塩。
13. １３．Ｒが−Ｈからなるという条件付きで、構造（ｉｉｉ）からなることを特徴 とする請求項２に記載の化合物または塩。
14. １４．Ｚがメトキシカルボニルからなることを特徴とする請求項２に記載の化合 物または塩。
15. １５．ＲがＣＨ３からなり、ＺがＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる構造（ｉｉ）からな ることを特徴とする請求項１に記載の化合物または塩。
16. １６．前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、ＲがＨからなり、ＺがＯＣ（ Ｏ）ＣＨ３からなり、ＡがＨからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物 または塩。
17. １７．前記化合物または塩が構造（ｉｉｉ）からなり、ＲがＨからなり、ＺがＣ （Ｏ）ＯＣＨ３からなることを特徴とする請求項１に記載の化合物または塩。
18. １８．前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、ＡがＨからなり、ＲがＨから なり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなることを特徴とする請求項１に記載の化合 物または塩。
19. １９．前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５か らなり、ＡがＨからなり、ＲがＨからなることを特徴とする請求項１に記載の化 合物または塩。
20. ２０．前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、ＡがＨからなり、ＲがＣＨ３ からなり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなることを特徴とする請求項１に記載の 化合物または塩。
21. ２１．前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、ＡがＨからなり、ＲがＣＨ３ からなり、ＺがＩからなり、Ｒ２がＣＨ３からなることを特徴とする請求項１に 記載の化合物または塩。
22. ２２．前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、ＡがＨからなり、ＲがＨから なり、ＺがＩからなり、Ｒ２がアルキルからなることを特徴とする請求項１に記 載の化合物または塩。
23. ２３．Ｒ２がＣＨ３からなることを特徴とする請求項２２に記載の化合物または 塩。
24. ２４．請求項２２の化合物のトリフルオロアセテート塩。
25. ２５．前記化合物または塩が、構造（ｉ）からなり、Ｚがγ−プロビニルオキシ カルボニルからなり、ＲがＨからなり、ＡがＨからなることを特徴とする請求項 １記載の化合物。
26. ２６．前記化合物または塩が構造（ｉ）からなり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から なることを特徴とする請求項１に記載の化合物または塩。
27. ２７．哺乳動物に治療上の利益を与える方法であって、ムスカリン受容体を刺激 することによって前記利益および改善を与えるべく、前記哺乳動物に有効量の薬 剤を投与する過程を有し、 前記薬剤が請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩からなることを特 徴とする方法。
28. ２８．前記化合物が、５−メトキシカルボニル−１、４、５、６−テトラヒドロ ピリミジンまたはその薬学的に受容可能な塩からなることを特徴とする請求項２ ７に記載の方法。
29. ２９．前記化合物が、５−アセトキシ−１、４、５、６テトラヒドロピリミジン またはその薬学的に受容可能な塩からなることを特徴とする請求項２７に記載の 方法。
30. ３０．前記化合物が１−メチル−５−メトキシカルボニル−１、２、３、６−テ トラヒドロピリミジンまたはその薬学的に受容可能な塩からなることを特徴とす る請求項２７に記載の方法。
31. ３１．前記化合物が２−アミノ−５−メトキシカルボニル−３、４、５、６−テ トラヒドロピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩からなることを特徴とする 請求項２７に記載の方法。
32. ３２．前記化合物が５−エトキシカルボニル−１、４、５、６−テトラヒドロピ リミジンまたはその薬学的に受容可能な塩からなることを特徴とする請求項２７ に記載の方法。
33. ３３．前記化合物または塩が５（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール− ５−イル）−１、４、５、６−テトラヒドロピリミジントリフルオロアセテート からなることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
34. ３４．前記化合物または塩が、プロパギル１、４、５、６−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸塩塩酸塩からなることを特徴とする請求項２７に記載の方 法。
35. ３５．前記化合物または塩が請求項２に記載された化合物または塩からなること を特徴とする請求項２７に記載の方法。
36. ３６．前記化合物または塩が請求項３に記載された化合物または塩からなること を特徴とする請求項２７に記載の方法。
37. ３７．前記化合物または塩が請求項４に記載された化合物または塩からなること を特徴とする請求項２７に記載の方法。
38. ３８．前記化合物または塩が請求項５に記載された化合物または塩からなること を特徴とする請求項２７に記載の方法。
39. ３９．前記利益が改善された認識機能であることを特徴とする請求項２７に記載 の方法。
40. ４０．請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受 容可能な固体または液体の基剤とを有する、ムスカリン受容体を刺激する作用を 備えた調合剤。
41. ４１．前記化合物または塩がＭ１ムスカリン作用物質からなることを特徴とする 請求項１に記載の化合物または塩。
42. ４２．前記化合物または塩が、５−メトキシカルボニル、１、４、５、６−テト ラヒドロピリミジン、５−アセトキシ−１、４、５、６−テトラヒドロピリミジ ン、１−メチル−５−メトキシカルボニル−１、２、３、６−テトラヒドロピリ ミジン、２−アミノ−５−メトキシカルボニル−３、４、５、６−テトラヒドロ ピリジン、５−エトキシカルボニル−１、４、５、６−テトラヒドロピリミジン 、５（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）−１、４、５、 ６−テトラヒドロピリミジントリ−フルオロアセテート、およびプロパギル１、 ４、５、６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸塩塩酸塩からなる集合か ら選択される少なくとも１つの化合物またはその塩からなることを特徴とする請 求項４０に記載の調合剤。
43. ４３．請求項１に記載の化合物または塩において、ＺがＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ 、Ｖ、およびＶＩから選択されることを特徴とする請求項４０に記載の調合剤。
44. ４４．前記化合物またはその塩が（ｉ）からなることを特徴とする請求項４３に 記載の化合物または塩。
45. ４５．ＲおよびＡがＨからなることを特徴とする請求項４４に記載の化合物また は塩。
46. ４６．ＺがＩからなることを特徴とする請求項４５に記載の化合物または塩。