JPH06510295A - 新規な三環式チアゾールおよびオキサゾール誘導体並びにそれを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な三環式チアゾールおよびオキサゾール誘導体並びにそれを含有する薬剤 本発明は、三環式チアゾールおよびオキサゾール誘導体、その製造方法、並びに これらの化合物を含有する薬剤に関するもので本発明は、式■： ＨＥＴは３〜７個の環原子を有する芳香族、部分水素化または水素化複素環を表 し、４個までの環原子かへテロ原子であり得、該ヘテロ原子は同一でも異なって いてもよく、酸素、窒素または硫黄を表し、該複素環は、場合により、１個また は複数の窒素原子上に酸素原子をもつことができ、Ｉ（ＥＴはｌ、２または３個 の同一のまたは異なる基Ｒ１で置換されていてもよく　； Ｙは酸素または硫黄原子、あるいはＳＯまたはＳＯ２基を表し；Ｘは酸素または 硫黄原子であり； Ｒはフェニルで置換されていてもよい、１〜９個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪族基を表し：あるいは フェニル環、または７〜１５個の炭素原子を有する単環、二環もしくは三環式の 炭素環、あるいは５または６個の環原子を有する複素環式単環、二環または二環 系（各環系は１〜４個または１〜５個のへテロ原子を含むことができ、該へテロ 原子は窒素、硫黄または酸素であり、ここでヘテロ原子窒素および硫黄は、場合 により、酸素原子で置換されていてもよい）を表し； そして、上記フェニル環、単環、二環または三環式炭素環、あるいは複素環式単 環、二環または二環系は、場合により、Ｃｔ−Ｃｓアルキル、Ｃｔ−Ｃｍアルコ キシ、Ｃ，−ＣＩアルキルメルカプト、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ， −Ｃａアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃａアルケニル、Ｃ，−Ｃ＠アルキニル、Ｃ ｔ−Ｃ＊アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニルメルカプト、Ｃｔ−Ｃ＠アル キニルオキシ、Ｃ２−Ｃｓアルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ，−ＣＳアルキル アミノ、ジ−Ｃ＋−Ｃｓアルキルアミノ、Ｃ，−ＣＳアルキルカルボニルアミノ 、Ｃ，−Ｃａアルキルアミノカルボニル、Ｃｔ−Ｃｓアルコキシカルボニル、ヒ ドロキシ、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シ アノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシま たはフェニルで１回または数回置換されていてもよく　； Ｒ１は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和もし くは不飽和脂肪族基、またはＣ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃｌ−Ｃｌアルキルメルカ プト、Ｃ４−０６アルキルスルフイニル、Ｃｌ−Ｃ−アルキルスルホニル、アミ ノ、Ｃ１−Ｃ１アルキルアミノ、ジーＣ１−Ｃａアルキルアミノ、スルホンアミ ド、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニト ロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを表し： Ｒ２は水素、Ｃ５−Ｃｇアルキル、ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、Ｃ１−ＣＧアルキル メルカプト、アミノ、Ｃ１−０６アルキルアミノ、ジーＣ＋”−Ｃｏアルキルア ミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、０１〜Ｃ，アルコキンカル ボニル、アミノカルボニル、またはｃ、−ｃ、アルキルアミノカルボニルを表し ；Ｒ”　、Ｒ，”　、Ｒ５はＲ２と同じ意味を有し、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ″および Ｒ５は互いに独立して同一であっても異なっていてもよく、Ｒ３とＲ′は、場合 により、二重結合を表すことができる〕 で表される三環式チアゾロ−［２，３−ａ］ピロールおよびオキサゾロ＝［１， 、，２−ａ］ビロール誘導体、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ マーおよび生理学的に許容される塩に関するものである。

チアゾロ−［２，３−ａ］イソインドール類は、より早いドイツ特許出願明細書 Ｐ　４０３５８０９．７より抗ウイルス性の薬剤として知られている。

本発明の目的は、薬理作用を有する新規な三環式チアゾロ−［２，３〜ａ］ビロ ール類およびオキサゾロ−［１，２−ａ］ビロール類を提供することであった。

この目的は請求の範囲に記載される特徴により達成される。

本発明の化合物は価値のある薬理作用を示す。特に、それらは抗ウィルス作用を 有し、ＤＮＡウィルス、例えば単純ヘルペスウィルス、サイトメガロウィルス、 パピローマウィルス、水痘帯状庖疹ウィルスまたはエプスタイン−バーウィルス 、あるいはＲＮＡウィルス、例、えはトガウィルス、とりわけ腫瘍ウィルスＨＴ ＬＶ−Ｔおよび＝Ｉ！、レンチウィルスビスナおよびヒト免疫不全ウィルスＨＩ Ｖ−１および−２のようなレトロウィルスによって引き起こされる感染症の治療 および予防に適している。

式■の化合物は、特に、ヒトにおけるレトロウィルスＨｒＶ感染の臨床的発現、 例えば持続的全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、進行期のエイズ関連症候群（ＡＲＣ ）　、および完全な臨床像のエイズの治療に適していると思われる。

一般式■の本発明化合物は顕著な抗ウィルス作用を有し、特にウィルスおよびレ トロウィルス感染症の治療に適している。哺乳類、特にヒトのウィルス感染症は 世界中に蔓延している。鋭意努力を尽くしているにもかかわらず、ウィルスまた はレトロウィルス疾患の過程を原因的にまたは徴候的に妨げて、認めうる程度の 成功をもたらす化学療法剤を提供することは以前には可能でなかった。今日でも 、特定のウィルス疾患、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エイズ関連 症候群（Ａ　ＲＣ）およびそれらの前段階、ヘルペス、サイトメガロウィルス（ ＣＭＶ）　、インフルエンザ、その他のウィルス感染症を治療したり、それらの 症状を化学療法によって快方へ向かわせることができないでいる。現在のところ 、シトプシン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）またはレトロビル（ＲｅｔｒｏｖｉｒＲ ）の名で知られる３°−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）がエイズの 治療に利用できるほとんど唯一の薬剤である。ところが、ＡＺＴは非常に狭い治 療域と、その治療域でさえも発現する非常に強い毒性に特徴がある（Ｉｌｉｒｓ ｃｈ、　Ｍ、Ｓ、　（Ｉ９８８）Ｊ、　Ｉｎｆｅｃ、　Ｄｉｓ、　１５７．４２ ７−４３１）。一般式■の化合物はこれらの欠点を備えていない。それらは薬理 学的に適切な用量で細胞毒性を示さずに抗ウイルス的に作用する。

今回、一般式■の化合物がウィルス特異的ＤＮＡまたはＲＮＡの転写レベルてＤ ＮＡおよびＲＮＡウィルスの増殖を抑制することを証明することができた。これ らの物質は逆転写酵素を阻害することによりしトロウィルスの増殖に影響を及ぼ すことができる（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　８ ３．１９１１．１９８６またはＮａｔｕｒｅ３２５、７７３．　１９８７を参照 ）。

レトロウィルスが原因で起こる疾患またはそれらの症状を、自然の身体機能の正 常な進行に影響を与えずに、可能な限り特異的に妨害する化学療法剤が非常にめ られているので、前記化合物は、レトロウィルス感染か病態生理学的に、徴候的 にまたは臨床的に関連している疾患の処置に、予防的にも治療的にも、都合よく 使用することができよう。

ラセミ体の鏡像異性体への分割は分析的に、半調製的に、または通常の溶離剤を 用いる適当な光学活性相でのクロマトグラフィーにより調製的に行うことができ る。

光学活性相の例を挙げると、光学活性ポリアクリルアミドまたはポリメタクリル アミド、部分的にシリカゲルに担持されたちの（例えば、メルク社からのキラス フェア（ＣｈｉｒａＳｐｈｅｒ■）、ベーカー社からのキラルパック（Ｃｈ　ｉ 　ｒａ　Ｉ　ｐａｋ■）　０Ｔ１０Ｐ　）　、セルロースエステル／カルバメー ト（例えば、ベーカー／ダイセル社からのキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ■）　０ Ｂ１０Ｙ　）、シクロデキストリンまたはクラウンエーテルに基ついた相（例え ば、ダイセル社からのクラウンバック（Ｃｒｏｗｎｐａｋ■））あるいは微結晶 質セルローストリアセテート（メルク社）が適している。

芳香族の、部分水素化または水素化された複素環ＨＥＴは３〜７個の炭素原子を 有し、これらの環原子の１〜４個はへテロ原子の酸素、硫黄および／または窒素 で置換され得る。例として、次の複素環を挙げることができるニアシリジン、フ ラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、チオラン、スルホナール、ピロール、 ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、チアゾール、チア ゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダシリン、オキサジア ゾール、フラン、チアゾール、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チアジン、 ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジンまたはアゼピン環並びにそれら のＮ−オキシド。

部分水素化された環の場合は、芳香族環系の１または２個の二重結合が水素化さ れることが好ましく、その結果として、対応するジヒドロまたはテトラヒドロ誘 導体が得られる。ＮＥＴは、好ましくは、１または２個の基Ｒ’（互いに独立し て、同一であっても異なっていてもよい）で置換することができる。

ＲおよびＲ１の定義中の脂肪族基は、１〜９個、好ましくは２〜７個の炭素原子 を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基、例 えばプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルまたは へブチル基を表す。不飽和基としてはＣ２−Ｃｌアルケニルおよびアルキニル基 が考慮され、アリル、ジメチルアリル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニルま たはプロピニル基のようなＣ２−Ｃｓが好ましい。

フェニルで置換された脂肪族基は、特にフェニル−Ｃ，−Ｃ，−アルキル基、例 えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたはフェニルブチル基である。

Ｒの定義中で述べたフェニル環は１．２または３回置換されていてもよい。置換 基は互いに独立してｏＳｍまたはｐ位置であり得る。

７〜１５個の炭素原子を有する炭素環は単環、二環または三環式であってよく、 それぞれの場合に環あたり５または６個の炭素原子を有する。この環は飽和環、 不飽和環、部分飽和環または芳香族環であり得る。例として次の理系を挙げるこ とができる：ナフチル、アントラセニル、フエナントレニル、フルオレニル、イ ンデニル、アセナフチレニル、ノルボルニル、アダマンチル環またはＣ３−Ｃ， シクロアルキルもしくはＣｓ−Ｃｓ　シクロアルケニル基。

さらに、炭素環はモノまたはジ置換されていてもよく、その場合に置換基は互い に独立して０またはｍ位置に存在することが好ましい。

基Ｒの複素環式単環、二環または二環系は環あたり５または６個の炭素原子を含 み、１〜４個または１〜５個の炭素原子を酸素、硫黄および／または窒素のへテ ロ原子で置き換えることができる。

この環系は芳香族であっても、部分的にまたは完全に水素化されていでもよい。

例として次の環系を挙げることができる：ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、 ピラジン、トリアジン、ビロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、 チアゾール、オキサ−ゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、 フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナ フテン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダ ゾール、ベンゾトリアゾール、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリ ン、メチレンジオキシペンゾール、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン 、フェノチアジン、フェナジンまたはプリン系およびそれらのＮ−オキシド（上 記の飽和または芳香族の炭素環および複素環は部分的にまたは完全に水素化され 得る）。さらに、複素環系はモノまたはジ置換されていてもよく、その場合に置 換基は互いに独立して０またはｍ位置に存在することが好ましい。

Ｒは、好ましくは、未置換フェニル、あるいはＣｌ−Ｃｓアルキル、Ｃ，−Ｃ３ アルコキシ、Ｃ，−Ｃ３アルキルメルカプト、Ｃ，−Ｃｌアルキルスルフィニル 、Ｃｌ−Ｃｓアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニ ル、Ｃ３−Ｃ，アルケニルオキシ、Ｃｌ−Ｃ５アルキルアミノ、Ｃｌ−Ｃ１ジア ルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボニルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミ ノカルボニル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ 、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲンで１または２回置換され たフェニルを表す。

炭素環は、好ましくは、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、インデニル、 フルオレニル、アセナフチレニル、°フエナントレニル、ノルボルニル、アダマ ンチル、Ｃｓ−Ｃｓ　シクロアルキル、Ｃｓ−Ｃｍ　シクロアルケニルであり、 該炭素環はＣ，−ＣＳアルキル、Ｃ１−０３アルコキシ、０１〜Ｃ，アルキルメ ルカプト、Ｃｌ−Ｃｓアルキルスルフィニル、Ｃｌ−Ｃｓアルキルスルホニル、 Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ，−Ｃ４アルケニルオキシ、 Ｃｌ−Ｃｓアルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ３ジアルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキル カルボニルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノカルボニル、ＣＩ’−Ｃａアルコ キシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、 シアノまたはハロゲンで１または２回置換されていてもよい。

基Ｒの複素環系は、好ましくは、ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン 、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、トリアジン、インドール、キノリン、イ ソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾイミダゾール、キナゾリン、メチ レンジオキシペンゾール、エチレンジオキシペンゾール、カルバゾール、アクリ ジンおよびフェノチアジンであり、該複素環はＣ，−Ｃａアルキル、Ｃｌ−Ｃｌ アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ５アルキルメルカプト、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル 、Ｃ，−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニ ル、Ｃ３−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ，−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ３ジア ルキルアミノ、Ｃｌ−Ｃｉアルキルカルボニルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミ ノカルボニル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ 、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲンで１または２回置換され ていてもよい。

基Ｒ１としては、水素、Ｃｌ−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃｌアルケニル、Ｃ２−Ｃ ，アルキニル、Ｃ，−Ｃ３アルコキシ、Ｃｌ−０３アルキルメルカプト、Ｃ，− Ｃ，アルキルアミノ、Ｃｌ−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒ ドロキシ、シアノおよびアジドが好適である。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′およびＲ’としての好ましい置換基は水素、ＣＩ”’ＣｉＣＳ アルキル、−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルメルカプト、カルボキシ、Ｃ ｌ−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃｌ−Ｃｓアルキルアミノ カルボニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシ並びにＲ３とＲ４が一緒になっ て形成する環中の二重結合である。

Ｘは好ましくは酸素で、Ｙは好ましくは酸素および硫黄である。

ハロゲンは一般にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素であると解され、フッ素、 塩素および臭素が好ましい。

好適な複素環）ＩＥＴは３〜７個の環原子を有する芳香族、部分水素化または水 素化窒素含有環であり、特に５または６個の環原子を有することが好ましい。

Ｒとして特に好適な基はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃｔ−Ｃｓアルケニル、Ｃ２−Ｃ ，アルキニル、ベンジル、フェネチル、フェニル、（Ｃｌ−Ｃｓアルキル、Ｃｌ −Ｃ５アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルメルカプト、アリル、アリルオキシ、Ｃ ｌ−Ｃｓアルキルアミノ、ジ−Ｃ＋−Ｃｓアルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシ 、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲンでモノまたはジ置換され ている）フェニル、およびメチルまたはハロゲンでトリ置換されているフェニル 、ナフチル、アントラセニル、インデニル、アセナフチレニル、フエナントレニ ル、アダマンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、フリル、チェニル、ピ リジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾ リル、メチレンジオキシフェニル、カルバゾリルおよびフェノチアジニル、並び にメチルまたはハロゲンでモノまたはジ置換されている前記炭素環または複素環 の誘導体である。

Ｒ１としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、メトキシ、エト キン、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルアミノ、メトキシカルボニ ル、エトキシカルボニル、アミノ、アジド、シアノ、ヒドロキシおよびハロゲン が特に好ましく、ハロゲンは塩素と臭素が特に好ましい。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ”およびＲ５としては、メチル、エチル、イソプロピル、メトキ シ、エトキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルアミノ、アミノ、 塩素、臭素およびシアノが特に好ましい。

ＨＥＴとしては、ビロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミ ダゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジン環が 特に好ましい。

式Ｉの化合物は、Ｒ，Ｒ’　、ＸおよびＹが上記の意味を有し、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ ’およびＲ５が水素、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシまたはエトキシで あることが特に好ましく、さらにはＲ２−Ｒ５が水素を表すか、Ｒ２−Ｒ４が水 素で、Ｒ５がＣ，−Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはＣＩ” ’Ｃ３アルギルアミノカルボニルを表すことが特に好適である。

式■の化合物は、Ｒ３とＲ′が一緒になって二重結合を表し、Ｒ２が水素原子で 、Ｒ５が上記の意味を有することが特に好ましい。

ウィルス感染症を治療するための少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有する薬剤 は、液体または固体の剤形て腸内にあるいは非経口的に投与することができる。

この場合、例えば錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、シロップ剤、溶液剤または懸濁 剤のような慣用の投薬形態が考えられる。注射媒体としては、注射液用の通常の 添加剤、例えば安定剤、可溶化剤および緩衝剤を含む水を使うことが好ましい。

このような添加剤には例えば酒石酸およびクエン酸緩衝液、エタノール、錯生成 剤（例えばエチレンジアミン四酢酸およびその無毒性塩）、粘度調節用の高分子 ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）がある。注射液用の液体ビヒクル は無菌でなければならず、アンプルの中に分注することが好ましい。

固体のビヒクルには例えばデンプン、乳糖、マンニトール、メチルセルロース、 タルク、高分散ケイ酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天 、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物脂、固体の高 分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）などがある。経口投与用の適当 な製剤は、所望により、香味料や甘味料を含んでいてもよい。

投与量は適用方法、種、年齢または個々の健康状態といった種々の要因に依存す る。本発明の化合物は、通常、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．２〜８０ｍ ｇ／日／ｋｇ（体重）の量で投与される。１日分の用量を２〜５回に分けて、各 回に０．５〜５００ｍｇの活性物質含量を有する錠剤１〜２個を投与することが 好ましい。また、錠剤を持続性（徐放性）にすることもでき、その結果１日あた りの投与回数が１〜３回に減る。持続性錠剤中の活性物質の含量は２〜１．００ ０ｍｇであり得る。活性物質は連続注入によって投与してもよく、その場合、通 常、５〜１００１００Ｏ日の量が適している。

本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、また、上記感染症の治療および予 防のために他の薬剤と併用することもてきる。

これら他の薬剤の例として、）［Ｖ感染症またはこの疾患に伴う症状の治療およ び予防に使われる薬剤、例えば３−アジド−３−デオキシチミジン：２”、３′ −ジデオキシヌクレオシド類（例えば、２′。

３′−ンデオキシシチジン、２“、３−ジデオキシアデノシンまたは２′。

３“−ジブオキソイノシン）：非環式ヌクレオシド類（例えば、アシクロビル） 、インターフェロン類（例えば、Ａインターフェロン）；腎徘泄の抑制剤（例え ば、プロベネシド）：ヌクレオシド輸送抑制剤（例えば、ジピリダモール）１免 疫調節剤（例えば、インターロイキンＩＩ）　；　または刺激因子（例えば、顆 粒球マクロファージコロニー刺激因子）がある。本発明の化合物および他の薬剤 は別々に、同時に、所望により単一のまたは２つの別個の処方物として、あるい は異なる回数で投与して、相乗的効果を達成するようにする。

一般式Ｉの本発明化合物は、文献に記載される方法に従って、一般式ｌＩ： 〔式中、ＲおよびＲ１は上記の意味を有し、Ａは−ＣＯＯＨである〕の複素環式 ケトカルボン酸を、 一般式ＩＩＩ　： 〔式中、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′およびＲ５は上記の意味 を有する〕の置換または未置換システアミンまたはエタノールアミンと、適当な 不活性溶媒中で室温ないし還流温度で、場合により触媒量の酸（例えば、ｐ−ト ルエンスルホン酸）の存在下に反応させることにより製造し、所望により、その 後、式Ｉの化合物を他の式■の化合物に変換し、そしてクロマトグラフィーまた は再結晶により精製する。ラセミ体は適当な光学活性相（例えば、セルロースト リアセテート）でのクロマトグラフィーにより対掌体に分割することができる。

式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換する後続の工程は、例えばＸ−８である 三環式チアゾロ−［２，３−ａ］ピロール誘導体の製造に関係がある。Ｘ＝Ｓで ある化合物は、Ｘが酸素原子を表す式Ｉの化合物を硫黄基転移化合物（例えば、 ローエツソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’　ｓ）試薬）と反応させると得られる。

一般式１１のケトカルボン酸誘導体の一部は文献より公知であり、例えは式ＩＶ ： 〔式中、Ｒ１およびＨＥＴは上記の意味を有する〕の置換または未置換の複素環 式ジカルボン酸無水物と、場合により置換されていてもよいアレンとの、ルイス 酸（例えば、塩化アルミニウム）の存在下でのフリーデル−クラフト（Ｆｒｉｅ ｄｅｌ−Ｃｒａｆ　ｔｓ）アシル化により、あるいは一般式Ｖ： Ｒ−ＭｇＢｒ　（Ｖ） のグリニヤール試薬または一般式ｖ１：Ｒ−Ｌｉ　（Ｖｌ） 〔各式中、Ｒは上記の意味を有する〕のリチウム有機化合物と、場合により置換 されていてもよい酸無水物とを、適当な不活性溶媒中で低温にて反応させること により製造できる。

式Ｉ１１の化合物は文献より公知であるか、公知方法と同様にして製造すること ができる。いくつかの誘導体は市販もされている。

一般式Ｉの本発明化合物は次の特許明細書または文献に記載される方法と同様に して製造できる：米国特許第３．３３４．１１３号、ＣＨ−４６９，７３３、ベ ルギー特許出願第６５９．５２８号および米国特許第３゜６４６、０２２号、米 国特許第２．８６０．９８５号、ベルギー特許出願第５６４゜５９２号、Ｊ、　 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３０．１５０６　（１９６５）およびＪ、　Ｏｒｇ、　 Ｃｈｅｍ。

３４、１６５　（１９６９）。

すべてを組み合わせることによって得られる化合物のほかに、本発明の趣旨の範 囲内で以下の式■の化合物が考えられ、該化合物はうセミ混合物または光学活性 体もしくは純粋なＲおよびＳ鏡像異性体として存在しうる： ℃フ　９−アントクセ０ル　ＯＳ　Ｃ０ＮＨＣ２Ｈ５実施例１ ベンゼン５０　ｍｌ中にキノリン酸無水物１０　ｇ　（６７ｍｍｏｌ）を懸濁し 、氷上で冷却しながらＡｌＣｌ３１７．９　ｇ　（１３４ｍｍｏｌ）を少しずつ 加え、室温でさらに３時間攪拌し、慎重に水と混和して、存在する沈殿物を吸引 した。粗生成物をシリカゲル６０でカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤と して酢酸エチル／ジクロロメタンｌ／ｌを用いて精製した。

収量３．５ｇ（理論収量の２３％） トルエン５０　ｍｌ中の３−ベンゾイルピリジン−２−カルボン酸１．２ｇ　（ ５ｍｍｏｌ）をシステアミン０．８１　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）および触媒量の１ ）−トルエンスルホン酸と混合し、還流下で１６時間加熱した。冷却しながら溶 媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル６０でカラムクロマトグラフィーにか け、酢酸／イソヘキサン２／１て溶離して精製した。目的の画分を蒸発させて濃 縮し、残留物をエタノールから再結晶した。収量１．０ｇ（理論収量の７１％） 、融点１７８〜１７９　℃。

実施例２ ベンゼン４０　ｍｌ中にキノリン酸βメチルエステルクロリド４．２ｇを懸濁し 、８０°ＣでＡＩＣｈ　８．４　ｇを少しずつ加え、８０℃で４時間攪拌した。

その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を温水で抽出し、不溶性の残留物をシリカ ゲル６０でカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸／１０ｘメタノールで溶離し て精製した。収量１．４２ｇ（理論収量の３０％） ｂ） 実施例１と同様にして、２−ベンゾイルピリジン−３−カルボン酸１．３ｇをシ ステアミン０．８５ｇと反応させた。収量０．４ｇ（理論収量の２６％）、融点 １．７２〜１７６°Ｃ〔“Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅｄ、　Ｃｈｅｍ、”３１゜２ ９５　（１９１０）を参照］。

エーテル５０　ｍｌ中の３−ブロモトルエン８．５　ｇ　（５０ｍｍｏｌ）とマ グネシウム１．２ｇから調製したグリニヤール試薬を、ＴＨＦ１００ｍｉ中のピ ラジン−２，３−ジカルボン酸無水物７．５　ｇ　（５０ｍｍｏりの溶液にｏ− ｉｏｏＣで滴下し、滴下完了後、生成した溶液を室温で４時間攪拌した。次いで 、冷却した飽和Ｎ）１．ＣＩ溶液５００　ｍｌを加え、これを酢酸エチルで抽出 し、有機相を乾燥し、蒸発させて濃縮し、実施例１ａおよび２ａのように精製し た。収量４ｇ（理論収量の３２％）。

ｂ） 実施例１と同様にして、３−（ｍ−メチルベンゾイル）−ピラジン−２−カルボ ン酸１．５ｇをシステアミン１．１５ｇと反応させた。収量３００　ｍｇ（理論 収量の１７％）、融点１７５°Ｃ０実施例３ａと同様にして、フェニルマグネシ ウムプロミドの使用により５６％の収率で製造した。

実施例１と同様にして、３−ベンゾイルピラジン−２−カルボン酸１．１５ｇを キジロール中でシステアミン１．１ｇと反応させた。収量２８０　ｍｇ（理論収 量の２０Ｘ）、融点２１３〜２１６℃。

実施例３ａと同様にして、３，５−ジメチルフェニルマグネシウムブロミドの使 用により３２％の収率て製造した。

ｂ） 実施例１と同様にして、３−（３，５−ジメチルヘンジイル）−ピラジン−２− カルボン酸２．６ｇをキンロール中でシステアミン２ｇと反応させた。収量８０ ５　ｍｇ（理論収量の２３％）、融点１６２〜１６５°Ｃ０実施例６ 実施例１ａと同様にして、３．４−ピリジン−ジカルボン酸無水物から製造し、 エタノールからの分別結晶により３−ベンゾイルピリジン−４−カルボン酸から 分離した。それぞれ理論収量の３４％および２７％の収率。

ｂ） 実施例１と同様にして、４−ベンゾイルピリジン−３−カルボン酸１ｇをシステ アミン６８０　ｍｇと反応させた。収ｊ１４４０　ｍｇ（理論収量の３７％）、 融点１２０〜１２１０Ｃ０実施例７ ３ａ−フェニル−２，３ａ−ジヒドロ−１日−３−チア−５，８ａ−ジアザーシ クロペ実施例６ａて副生物として単離した３−ベンゾイルピリジン−４−カルボ ン酸１．６ｇを、実施例１と同様にしてシステアミン１．０８ｇと反応させた。

収量ｌ、２４ｇ（理論収量の６６％）、融点２２８〜２２９℃。

ａ） エーテル２５ｍ１中の２−シアノメチル−４−ピコリン９．７　ｇ　（７３ｍｍ ｏ　Ｉ　）の溶液を、無水エーテル７５　ｍｌ中のＮ　ａ　Ｈ３，８ｇ　（０， １４６ｍ０１）の懸濁液に１５分以内で滴下し、還流下で１時間加熱した。次い て、エーテル２５　ｍｌ中の２−クロロニコチン酸メチルエステル１３．５　ｇ 　（７３ｍｍｏｌ）を加え、還流下でさらに３時間加熱した。冷却後、生成した 結晶を吸引し、それ以上精製せずに後続の反応で使用した。

ｂ） ６　Ｎ　ＨＣｌ　１５０　ｍｌ中の最終反応の粗生成物を１３０℃のオートクレ ーブ内で３日間攪拌腰結晶を吸引し、そ軌をエタノールから再結晶した。収量５ ．２　ｇ　（２−シアノメチル−４−ピコリンに対して３１％）、融点２７７〜 ２７９℃。

Ｃ） ２−（４−ピコリン−２−イルメチル）−ニコチン酸１．６　ｇ　（７ｍｍｏｌ ）をＫＭｎＯ＋　１．６　ｇと共に水３２　ｍｌ中に溶解し、９５℃で３時間加 熱した。その後二酸化マンガンを分離し、濾液を蒸発させて濃縮し、残留物をシ リカゲル６０でカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ、／ ＥｔＯＨ８／２を用いて精製した。収量１．６ｇ（理論収量の６５Ｘ）、融点２ １０〜２１２℃。

２−（４−ピコリン−２−イルカルボニル）−ニコチン酸０．７　ｇ　（３，１ ｍｍｏｌ）を、実施例１と同様にしてシステアミン０．５ｇと反応させた。収量 ０．３ｇ（理論収量の３４％）、融点１２９〜１３０℃。

ａ）　２−（２−ピリジルカルボニル）−ニコチン酸を、実施例８と同様にして 、２−シアノメチル−ピリジンから出発して製造した。

ｂ） ２−（２−ピリジルカルボニル）−ニコチン酸１．４ｇを、実施例１と同様にし て、システアミンＩｇと反応させた。収量６７０　ｍｇ（理論収量の４１％）、 融点１４９〜１５０’ｃ０実施例１Ｏ ａ）　２−（２−ピコリン−６−イルカルボニル）−ニコチン酸を、実施例８と 同様にして、６−ジアツメチルー２−ピコリンから出発して製造した。

ｂ） ２−（２−ピコリン−６−イルカルボニル）−ニコチン酸１ｇを、実施例１と同 様にして、システアミン０．８ｇと反応させた。収量６５５ｍｇ（理論収量の５ ６％）、融点１３４〜１３５℃。

ａ）　２−（２，４−ルチジン−６−イルカルボニル）−ニコチン酸を、実施例 ８と同様にして、６−ジアツメチルー２，４−ルチジンから出発して製造した。

２−（２，４−ルナノン−６−イルカルボニル）−ニコチン酸８７０　ｍｇを、 実施例１と同様にして、システアミン５３０　ｍｇと反応させた。収量４１４　 ｍｇ（理論収量の４１Ｘ）、油状物。

２−（２−ピコリン−６−イルカルボニル）−ニコチン酸１．２１．ｇを、実施 例１と同様にして、エタノールアミン６１０　ｍｇと反応させた。

収量７３５　ｍｇ（理論収量の５５Ｘ）、融点２３４〜２３６°Ｃ０ａ） エーテル２５　ｍｌ中のｍ−メチルベンジルシアニド１９．６ｇ（０，１５ｍｏ ｌ）をエーテル１２０　ｍｌ中のＮ　ａ　Ｈ７，９２ｇ　（０，３３ｍｏｌ）の 懸濁液に室温で１５分以内で滴下し、還流下で１時間加熱した。その後、エーテ ル２５ｍ１中の２−クロロニコチン酸メチルエステル２５．７ｇを室温で滴下し 、還流下でさらに２時間加熱した。冷却後、生成した沈殿物を吸引し、水で洗い 、イソプロパツールから再結晶し、た。収量３１．２　ｇ（理論収量の７８％） 、融点１０８〜１１０°Ｃ０ｂ） 最終反応のニトリルの加水分解を実施例８ｂと同様にして行った。

収率４３％、融点７３〜７７°Ｃ０ 最終反応の２−ベンジルニコチン酸の酸化を実施例８Ｃと同様にして行った。収 率５１％、融点１６４〜１６６℃。

ｄ） ２−（ｍ−メチルベンゾイル）−ニコチン酸９６０　ｍｇを、実施例１と同様に して、システアミン６２０　ｍｇと反応させた。収量４３８ｍｇ（理論収量の３ ９％）、融点１１９〜１２１℃。

■−ヒドロキシメチルー３ａ−ｍ−ｈリルー２，３ａ−ジヒドｏ−ＩＨ−３−チ ア−２−（メチルベンゾイル）ニコチン酸１２　ｇ　（０，０５ｍｏｌ）を、ト ルエン２５０　ｍｌ中で１０．７　ｇ　（０，１ｍｏｌ）のシスティノール［Ｈ ｅ１ｖ。

Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　Ｖｏｌ、ＸＬＩＶ、Ｆａｓｃｉｃｕｌｕｓ　ＩＩＩ、　 ７０６　（１９６１）、　Ｎｏ、８２；この反応では粗生成物を使用した］と１ ．２ｇのｐ−トルエンスルホン酸の存在下に還流下で４時間加熱した。冷却後、 トルエン相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で数回振とうして抽出し、水で洗い、Ｎａｔ ＳＯｌで乾燥し、蒸発させて濃縮した。残留物をシリカゲル６０でカラムクロマ トグラフィーにかけ、溶離剤としてトルエン／アセトン５／２を用いて精製した 。収量４．２ｇ（理論収量の２７Ｘ）。

（本頁以下余白） 実施例１５ １−メチル−３ａ−ｍ−）クルー３ａＨ−３−チア−４，８ａ−ジアザ−シクロ ペンタ無水ピリジン３０　ｍｌ中の実施例１４のヒドロキシメチル化合物１゜６ 　ｇ　（５，２ｍｍｏｌ）を塩化ｐ−トルエンスルホニル２　ｇ　（１０，３ｍ ｍｏｌ）と徐々に混合し、窒素下に室温で２４時間攪拌した。その後溶媒を除去 し、残留物を酢酸エチルにとり、２　Ｎ　ＨＣＩと飽和ＮａＨＣＯｓ溶液と共に １回ずつ振とうして抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて濃縮し、残留物をイ ソプロパツールから再結晶した。

その後、トシレートをメタノール７０　ｍｌに溶解し、１０　Ｎ　ＮａＯ）ＩＯ １３ｍｌおよびイミダゾール０．２１ｇと混合し、１５０℃（７）オートクレー ブ内で１２時間加熱した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除き、残 留物をクロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）でカラムクロマトグラフィ ーにかけ、溶離剤としてトルエン／メタノール５／１を用いて精製した。収量３ ５０　ｍｇ（理論収量の２３％）。

スクリーニング試験系は、遺伝子工学的手法により大腸菌で発現させたＨ　Ｉ　 Ｖ−１からの精製ＲＴ（逆転写酵素）、開始複合体の成分、およびプライマーと しての部位相補的な１８　ｍｅｒオリゴヌクレオチドを含んでいる。βカウンタ ーで計数することにより［’Ｈ］−チミジンー５′−三リシリン酸込みを測定し た。表示した化合物についてのＩＣ５０値を以下の表に示す。この値はＲＴ活性 の５０％阻害を起こす被験物質の濃度に相当する。

補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法　第１８４条の８） 平成６年３月７日

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 ＨＥＴは３〜７個の環原子を有する芳香族、部分水素化または水素化複素環を表 し、４個までの環原子がヘテロ原子であり得、該ヘテロ原子は同一でも異なって いてもよく、酸素、窒素または硫黄を表し、該複素環は、場合により、１個また は複数の窒素原子上に酸素原子をもつことができ、そしてＨＥＴは１、２または ３個の同一のまたは異なる基Ｒ１で置換されていてもよく； Ｙは酸素または硫黄原子、あるいはＳＯまたはＳＯ２基を表し；Ｘは酸素または 硫黄原子であり； Ｒは１〜９個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂 肪族基を表し、該脂肪族基はフェニルで置換されていてもよく；あるいは フェニル環、または７〜１５個の炭素原子を有する単環、二環もしくは三環式の 炭素環、あるいは５または６個の環原子を有する複素環式単環、二環または三環 系（各環系は１〜４個または１〜５個のヘテロ原子を含むことができ、該ヘテロ 原子は窒素、硫黄または酸素であり、ここでヘテロ原子の窒素および硫黄は、場 合により、酸素原子で置換されていてもよい）を表し； そして、上記フェニル環、単環、二環または三環式炭素環、あるいは複素環式単 環、二環または三環系は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコ キシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１ −Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６アル キニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ 、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒ ドロキシ、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シ アノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシま たはフェニルで１回または数回置換されていてもよく； Ｒ１は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和もし くは不飽和脂肪族基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルメルカ プト、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミ ノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、スルホンアミ ド、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ トロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを表し； Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル メルカプト、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミ ノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボ ニル、アミノカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルを表し； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はＲ２と同じ意味を有し、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互 いに独立して同一であっても異なっていてもよく、Ｒ３とＲ４は、場合により、 二重結合を表すことができる〕 で表されるチアゾロ−［２，３−ａ］ピロールおよびオキサゾロ−［１，２−ａ ］ピロール誘導体、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび 生理学的に許容される塩。
2. ２．ＨＥＴが１または２個の窒素原子を有する芳香族５員環または６員環を表す 、請求項１記載の化合物。
3. ３．ＨＥＴが１個の酸素原子を有するか、１個の酸素原子と１個の窒素原子を有 する５員環または６員環を表す、請求項１記載の化合物。
4. ４．ＨＥＴが１個の硫黄原子と１個の窒素原子を有する５員環または６員環を表 す、請求項１記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アル キニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ７ア ルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキ シ、シアノまたはアジドを表す、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
6. ６．Ｒがフェニル基を表すか、または次の群：ナフチル、アントラセニル、フェ ナントレニル、フルオレニル、インデニル、アセナフチレニル、ノルボルニル、 アダマンチル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロアルケニルか らの炭素環を表す、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
7. ７．Ｒが次の群：ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、 ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾー ル、イソキサゾール、オキサジアゾール、フラン、フラン、チオフェン、インド ール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾオキサゾール 、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール 、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレンジオキシベンゾ ール、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジ ンまたはプリン系からの複素環を表し、これらの複素環は部分的にまたは完全に 水素化されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
8. ８．フェニル環、炭素環または複素環がＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケ ニルまたはＣ２−Ｃ７アルキニル基で置換されているか、あるいはフェニル基を 表し、該フェニル基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルス ルホニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ ルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ ２−Ｃ６アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１ −Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アル キルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジ ルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、 トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシまたはフェニルで１ 回または２回置換されていてもよい、請求項６または７記載の化合物。
9. ９．Ｒ２〜Ｒ５が互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、ある いは基Ｒ２〜Ｒ５の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキ ルメルカプト、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノカルボニ ル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシ を表す、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
10. １０．次の化合物： ３ａ−フェニル−２，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−３−チア−４，８ａ−ジアザ−シ クロペンタ［ａ］インデン−８−オン ３ａ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−２，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ −３−チア−４，８ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−オン３ａ− ｍ−トリル−２，３ａ−ジヒドロ−１Ｈ−３−チア−４，８ａ−ジアザ−シクロ ペンタ［ａ］インデン−８−オン より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
11. １１．請求項１〜１０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の製造方法であって 、一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、ＲおよびＲ１は上記の意味 を有し、Ａは−ＣＯＯＨである〕のケトカルボン酸を、適当な不活性溶媒中で室 温ないし還流温度において、触媒量の酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存 在下に、一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｙは酸素または硫黄であ り、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有する〕の置換または未置換の システアミンもしくはエタノールアミンと反応させ、場合により、その後式Ｉの 化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、続いてクロマトグラフィーまたは再結晶に より精製することから成る、上記方法。
12. １２．請求項１〜１０に記載の化合物の少なくとも１種および製剤上のビヒクル または補助物質を含有する薬剤。
13. １３．抗ウイルス作用を有する薬剤を製造するための請求項１〜１０に記載の化 合物の使用法。