JPH0651064B2 - ビリルビン除去剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血液中のビリルビンの除去剤に関するもので
ある。

（従来の技術および解決すべき問題点） 肝不全に対する治療法として、近年、活性炭を用いた直
接血液潅流やプラズマフエレーシスなどが実施されるよ
うになつた。しかしながら活性炭などにおいては蛋白結
合性物質や高分子量物質などの吸着除去は不完全であ
り、プラズマフエレーシスでは多量の代用血漿が必要と
されるなど解決すべき問題も多い。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、肝不全時に増加する物質の一つであるビ
リルビンに着目し、その除去剤につき鋭意研究した結
果、多孔性塩基性陰イオン交換樹脂が血液中のビリルビ
ンの除去剤として優れた効果を持つことを見出した。

又多孔性塩基性陰イオン交換樹脂は長時間血液と接触さ
せるとヘパリンや血液有形成分を吸着して、樹脂粒内へ
の血液の浸透を阻害する現象が生じるが、樹脂の表面を
抗凝固剤で処理することにより、ヘパリン吸着が抑えら
れ、又抗血栓性材料でコーテイングすることにより、血
液有形成分の付着を防止できることを見出した。

本発明はこれらの知見をもとに完成されたものであり、
その要旨はその表面に抗凝固剤を反応させ、更にその表
面を抗血栓性高分子材料でコーテイングした多孔性塩基
性陰イオン交換樹脂からなる血液中のビリルビン除去剤
に存する。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の多孔性塩基性陰イオン交換樹脂は、内部表面積
１５m²/g以上（ＢＥＴ法で測定）の物理的細孔を有する
陰イオン交換樹脂であり、イオン交換基としてはトリメ
チルアンモニウム基、ジメチルエタノールアンモニウム
基等の４級アンモニウム基やジメチルアミノ基、アミノ
基、２−アミノエチルアミノ基、６−アミノヘキシルア
ミノ基、２−（２−アミノエチル）アミノエチルアミノ
基等の１、２、３級アミノ基を有する陰イオン交換樹脂
である。交換容量は０．５meq/g以上、好ましくは１．
５meq/g以上のものが好適である。

このような陰イオン交換樹脂は既に公知であり、例えば
市販のイオン交換樹脂では、ダイヤイオンＨＰＡ−２
５，ダイヤイオンＨＰＡ−７５，ダイヤイオン０−５，
ダイヤイオンＡ−５，ダイヤイオンＣＲ−２０（三菱化
成工業（株）登録商標）等が挙げられる。

本発明のビリルビン除去剤は上記の陰イオン交換樹脂の
表面に抗凝固剤を反応させ、更に抗血栓性高分子材料で
表面をコーテイングしたものである。

抗凝固剤としてはヘパリンが最もよく知られている物質
であるが、高価であるため、他の物質でも代用すること
ができる。デキストランスルホン酸ナトリウムは抗凝固
剤として好適に使用できる。

多孔性陰イオン交換樹脂と抗凝固剤との反応は、抗凝固
剤の水溶液とイオン交換樹脂を混合、接触させればよ
い。

抗凝固剤は陰イオン交換樹脂と、いわゆるポリイオンコ
ンプレツクスを形成して、陰イオン交換樹脂の表面部を
被覆するものと推定される。

抗凝固剤の使用量は、イオン交換樹脂の表面部のイオン
基と反応するに足る量でよい。

本発明で使用される抗血栓性高分子材料としては、アセ
チルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリヒドロキシエチ
ルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ホルマ
ール化ポリビニルアルコールやこれらの共重合体、アル
ギン酸塩、ゼラチン、コラーゲン、等が挙げられる。

これらの高分子材料でイオン交換樹脂をコーテイングす
る方法は特に限定されるものではないが、例えば次のよ
うな方法が挙げられる。

一つは高分子材料の溶液と、多孔性塩基性陰イオン交換
樹脂とを混合接触させた後、イオン交換樹脂を別する
ことによつて多孔性塩基性陰イオン交換樹脂の表面に高
分子材料の溶液を付着させ、ついで乾燥や抽出で溶媒を
除くことによつておこなわれる。

この方法では高分子材料の溶液濃度を調節することによ
つてイオン交換樹脂の表面をコーテイングする高分子材
料の量を調節することができる。

コーテイング量は高分子材料の種類によつて適宜選択さ
れる。例えばアセチルセルロースの場合は、乾燥イオン
交換樹脂１ｇあたり０．００１ｇないしは０．５ｇ、好
ましくは０．０１ｇないし０．０３ｇである。コーテイ
ング量が小であると、イオン交換樹脂の表面に未コーテ
イング部分が残つて、血液有形成分付着防止の効果が少
なく、又コーテイング量が大に過ぎるとビリルビンの吸
着を阻害することになるので好ましくない。

他のコーテイングの方法としては、高分子材料溶液をイ
オン交換樹脂の表面に噴霧しながら、乾燥する流動槽コ
ーテイング法等によつておこなわれる。

あるいは公知のマイクロカプセル法等も採用される。

（発明の効果） 本発明のビリルビン除去剤は、ヘパリンや血液有形成分
の吸着が少いので直接血液潅流の吸着剤として使用さ
れ、肝不全の治療に有効なものである。

（実施例） 以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明は、その要旨を超えない限り以下の実施例に限定
されない。

実施例１（吸着剤の製造） 乾燥した多孔性塩基性陰イオン交換樹脂ダイヤイオンＨ
ＰＡ−２５，２５０ｇと所定濃度のデキストランスルホ
ン酸ナトリウム（分子量５００，０００）水溶液１００
０mlとを室温で６０分混合、接触させて反応させた後、
イオン交換樹脂を別した。次いでこれを１０００mlの
アセトンで洗浄して脱水をおこなつた。次いでこれと１
重量％のアセチルセルロース（アセチル基含量率３９．
８％）のアセトン溶液１０００mlとを室温で３０分混合
接触させた後、イオン交換樹脂を別し、更に２５℃で
減圧乾燥しアセトンを除去した。

吸着剤 使用したデキストランスルホン酸 ナトリウム水溶液濃度 吸着剤−１ １０ 重量％ 吸着剤−２ ５ 〃 吸着剤−３ １．２５〃 比較例１（デキストランスルホン酸ナトリウム処理のみ
をおこなつた吸着剤の製造） 乾燥した多孔性塩基性陰イオン交換樹脂、ダイヤイオン
ＨＰＡ−２５，２５０ｇと１．２５重量％デキストラン
スルホン酸ナトリウム（分子量５００，０００）水溶液
１０００mlとを室温で６０分混合接触させた後イオン交
換樹脂を別した。次いでこれを１０００mlのアセトン
で洗浄して、脱水をおこない、更に２５℃で減圧乾燥し
アセトンを除去した。

比較例２（アセチルセルロースコーテイングのみをおこ
なつた吸着剤の製造） 乾燥した多孔性塩基性陰イオン交換樹脂、ダイヤイオン
ＨＰＡ−２５，２５０ｇと１重量％のアセチルセルロー
ス（アセチル基含有率３９．８％）のアセトン溶液１０
００mlとを室温で３０分間混合接触させた後、イオン交
換樹脂を別し、次いて２５℃で減圧乾燥し、アセトン
を除去した。

実施例２（ヘパリン吸着試験） 生理食塩水にヘパリンを加えて１０００u/dlとした試験
溶液１００mlに下記の吸着剤を各々１ｇを加えて、３７
℃で１時間振蘯、混合した。

振蘯後２００μｌの液を採取し、これとピーグル犬より
採血した血液２mlとをヘモクロンテストチユーブに加え
て混和し、ヘモクロン時間（血液が凝固する迄の時間）
を測定した。

吸着剤として、実施例１の吸着剤−３，比較例１で製造
した吸着剤、比較例２で製造した吸着剤、全く何も処理
を施さないダイヤイオンＨＰＡ−２５を使用した。

結果は図−１のとおりで、本発明の吸着剤はヘパリンの
吸着が少いためヘモクロン時間が非常に長かつた。

実施例３（ビリルビン吸着試験） ２０mgのビリルビンを１００mlの脱塩水に溶解し、これ
に実施例２と同じ吸着剤各１ｇを加えて、３７℃で、３
時間混合接触させた。

この間の液中のビリルビン濃度の変化を測定した。

結果は図−２のとおりで、本発明の吸着剤は、表面処理
を施してもビリルビンの吸着能が、良好であることが示
されている。

実施例４（ビリルビン吸着試験） ２０mgのビリルビンを１００mlの脱塩水に溶解し、これ
に下記の吸着剤を各々、０．１ｇ、０．３ｇ、０．５ｇ
を加え、３７℃で２４時間振蘯混和し、２４時間後の液
中のビリルビン濃度を測定し各吸着剤の等温吸着曲線を
求めた。

吸着剤として、実施例１の吸着剤−１〜吸着剤−３及び
何も処理を施さないＨＰＡ−２５を用いた。

結果は図−３に示すとおりであつた。

本発明の吸着剤は表面処理によつて、ビリルビンの吸着
性能が多少低下はしているが、充分に大であることが示
される。

実施例４（動物実験） 吸着剤４０ｇを充填したカラム（直径５cm）を用い、総
胆管結紮離断、胆のう−後大静脈吻合した実験的黄疸犬
に対し、血液量１００ml／minで３時間の血液潅流をお
こない、潅流中の血清ビリルビン値、血小板、カラム圧
力損失の変動を測定した。

吸着剤は実施例１の吸着剤−３と比較例２の吸着剤と何
も処理を施こさないＨＰＡ−２５を使用した。

結果を図−４、図−５、図−６に示す。

本発明の吸着剤は血小板の吸着も少なく、カラムの圧力
損失の変化もなく順調に血液潅流がおこなえて、かつビ
リルビンの吸着も良好であつた。

何も処理を施こさない吸着剤は、すぐにカラムの圧力損
失が高くなり、血液潅流が実施できなかつた。

又、比較例２の吸着剤の場合も血小板の吸着が大であつ
たり、カラムの圧力損失が経時と共に増大するという問
題を示した。

【図面の簡単な説明】

図−１は実施例２におけるヘパリン吸着試験の結果を示
す図であり、図−２および図−３は、各々、実施例３お
よび４におけるビリルビン吸着試験の結果を示す図であ
る。 図−４〜図−６は実施例４の結果を示す図であり、図中
・は実施例１の吸着剤−３を、 は比較例２の吸着剤を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】その表面に抗凝固剤を反応させ、更にその
   表面を抗血栓性高分子材料でコーテイングした多孔性塩
   基性陰イオン交換樹脂からなる血液中のビリルビン除去
   剤