JPS6282972A - ビリルビン除去剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血液中のビリルビンの除去剤に関するもので
ある。

（従来の技術および解決すべき問題点）肝不全に対する
治療法として、近年、活性炭を用いた直接血液潅流やプ
ラズマフエレーシスなどが実施されるようになった。し
かしながら活性炭などにおいては蛋白結合性物質や高分
子量物質などの吸着除去は不完全であシ、プラズマフエ
レーシスでは多量の代用血漿が必要とされるなど解決す
べき問題も多い。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、肝不全時に増加する物質の一つであるビ
リルビンに溜目し、その除去剤につき鋭意研究した結果
、多孔性塩基性陰イオン交換樹脂が血液中のビリルビン
の除去剤として優れた効果を持つことを見出した。

又多孔性塩基性陰イオン交換樹脂は長時間血液と接触さ
せるとヘパリンや血液有形成分を吸着して、樹脂粒内へ
の血液の浸透を阻害する現象が生じるが、樹脂の表面を
抗凝固剤で処理することにより、ヘパリン吸着が抑えら
れ、又抗血栓性材料でコーティングすることにより、血
液有形成分の付着を防止でさることを見出した０本発明
はこれらの知見をもとに完成されたものであり、その要
旨はその表面に抗凝固剤を反応させ、更にその表面を抗
血栓性高分子材料でコーティングした多孔性塩基性陰イ
オン交換樹脂からなる血液中のビリルビン除去剤に存す
る。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明の多孔性塩基性陰イオン交換樹脂は、内部表面積
／　ｊ　ｒｎ／１１以上（ＢＩＴ法で測定）の物理的細
孔を有する陰イオン交換樹脂であり、イオン交換基とし
てはトリメチルアンモニウム基、ジメチルエタノールア
ンモニウム基等のダ級アンモニウム基やジメチルアミノ
基、アミン基、コーアミノエチルアミノ基、６−アミノ
エチルアミノ基、コー（＝−アミノエチル）アミノエチ
ルアミノ基等の１１コ、３級アミン基を有する隘イオン
交換樹脂でめる。交換容には０、　ｊ　ｍｅｑ／Ｊ’以
上、好ましくは八ｊ　ｍｅｑ／ＩＪＩ以上のものが好適
である。

このような陰イオン交換樹脂は既に公知でるり、例えば
市販のイオン交換樹脂では、ダイヤイオンＨＰＡ−コＳ
、ダイヤイオンＨＰＡ−７１。

ダイヤイオンＯ−５，ダイヤイオンＡ−５，ダイヤイオ
ン０Ｒ−２０（三菱化成工業■登録商８Ａ）等が挙げら
れる。

本発明のビリルビン除去剤は上記の隘イオン交換樹脂の
表面に抗凝固剤を反応させ、更に抗血栓性高分子材料で
表面をコーティングしたものである。

抗凝固剤としてはヘパリンが最もよく知られている物質
であるが、高価であるため、他の物質でも代用すること
ができる。テキストランスルホン酸ナトリウムは抗凝固
剤として好適に使用できる。

多孔性陰イオン交換樹脂と抗凝固剤との反応は、抗凝固
剤の水溶液とイオン交換樹脂を混合、接触させればよい
。

抗凝固剤は陰イオン交換樹脂と、いわゆるポリイオンコ
ンプレックスを形成して、陰イオン交換樹脂の表面部を
被覆するものと推定される。

抗凝固剤の使用量は、イオン交換樹脂の表面部のイオン
基と反応するに足る量でよい。

本発明で使用される抗血栓性高分子材料としては、アセ
チルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリヒドロキシエチ
ルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ホルマ
ール化ポリビニルアルコールやこれらの共重合体、アル
ギン酸塩、ゼラチン、コラーゲン、等が挙げられる。

これらの高分子材料でイオン交換樹脂をコーティングす
る方法は特に限定されるものではないが、例えば次のよ
うな方法が挙げられる。

一つは高分子材料の溶液と、多孔性塩基性陰イオン交換
樹脂とを混合接触させた後、イオン交換樹脂を戸別する
ことによって多孔性塩基性陰イオン交換樹脂の表面に高
分子材料の溶液を付着させ、ついで乾燥や抽出で溶媒を
除くことによっておこなわれる。

この方法では高分子材料の溶液ｆＩｋ度を調節すること
によってイオン交換樹脂の表面をコーティングする高分
子材料の量を調節することができる。

コーテイング量は高分子材料の種類によって適宜選択さ
れる。例えばアセチルセルロースの場合は、乾燥イオン
交換樹脂／ｌｉあたシ０．００／１１ないしはｏ、ｚ　
１１、好ましくは０．０　／　、９ないしｏ、ｏ　３ｇ
である。コーテイング量が小であると、イオン交換樹脂
の表面に未コーティング部分が残って、血液有形成分付
着防止の効果が少なく、又コーテイング量が犬に過ぎる
とビリルビンの吸着を阻害することになるので好ましく
ない。

他のコーティングの方法としては、高分子材料溶液をイ
オン交換樹脂の表面に噴霧しながら、乾燥する流動槽コ
ーティング法等によっておこなわれる。

あるいは公知のマイクロカプセル法等も採用される。

（発明の効果） 本発明のビリルビン除去剤は、ヘパリンや血液有形成分
の吸着が少いので直接血液、ｆＩ流の吸着剤として使用
され、肝不全の治療に有効なものである。

（実施例） 以下、本発明を実施例によシ更に具体的に説明するが、
本発明は、その要旨を超えない限り以下の実施例に限定
されない。

実施例／（吸着剤の製造） 乾燥した多孔性塩基性陰イオン交換樹脂ダイヤイオンＨ
ＰＡ−２，１ｔ、コ５ｏｔｉと所定濃度のデキストラン
スルホン酸ナトリウム（分子Ｈｒｏｏ、ｏｏｏ）水溶液
１０１００Ｏとを室温で６０分混合、接触させて反応さ
せた後、イオン交換樹脂を戸別した。

次いでこれを１０００−のアセトンで洗浄して脱水をお
こなった。次いでこれと／重量−のアセチルセルロース
（アセチル基金ｆ［Ｊ　９．ｇ％）のアセトン溶液１０
００−とを室温で３０分混合接醜させた後、イオン交換
樹脂を戸別し、更に、２．Ｓ−℃で減圧乾燥しアセトン
を除去した。

吸着剤　　　使用したテキストランスルホン酸ナトリウ
ム水溶液＃１度 吸着剤−／　　　　　　　　１０　　　重量％吸着剤−
２５ 吸着剤−３／、２！；　　＃ 比較例／（テキストランスルホン酸ナトリウム処理のみ
をおこなった吸着剤の製造） 乾燥した多孔性塩基性陰イオン交換樹脂、ダイヤイオン
ＨＰＡ−２左、２！０１１とへコｊ重量％デキストラン
スルホン酸ナトリウム（分子量ｓｏｏ、ｏｏｏ）水溶液
１０００−とを室温で６０分混合接触させた後イオン交
換樹脂を炉別した。次いでこれを１０００ｔｒｔｌのア
セトンで洗浄して、脱水をおこない、更に２！℃で減圧
乾燥しアセトンを除去した。

比Ｍ例！（アセチルセルロースコーティングのみをおこ
なった吸着剤の製造） 乾燥した多孔性塩基性陰イオン交換樹脂、ダイヤイオン
ＨＰＡ−２５、，２５０１１と７重量％のアセチルセル
ロース（アセチル基含有率、７？、５％）のアセトン溶
液１０００−とを室温で３０分間混合接触させた後、イ
オン′９．換樹脂を戸別し、次いで−Ｓ℃で減圧乾燥し
、アセトンを除去した０実施例２（ヘパリン吸着試験） 生理食塩水にヘパリンを加えて／　０００　ｕ／ｄｌと
した試験溶液１００−に下記の吸着剤を各々／１を加え
て、３７℃で７時間振盪、混合した。

振盪後−００μｔの液を採取し、これとピーグル犬より
採血した血液−一とをヘモクロンテストチューブに加え
て混和し、へそクロン時間（血液が凝固する迄の時間）
を測定した０吸着剤として、実施例／の吸着剤−３，比
較例／で製造した吸着剤、比較例コで製造した吸着剤、
全く何も処理を施さないダイヤイオンＨＰＡ−，２ｊを
使用した。

結果は図−／のとおりで、本発明の吸着剤はヘパリンの
吸着が少いためへモクロン時間が非常に長かった。

実施例３（ビリルビン吸着試験） ユＯＷｑのビリルビンを１００ｍ１の脱塩水に浴解し、
これに実施例λと同じ吸着剤各１ｊ９を加えて、３７℃
で、３時間混合接触させた０この間の液中のビリルビン
濃度の変化を測定した。

結果は図−一のとおりで、本発明の吸着剤は、表面処理
を施してもビリルビンの吸着能が、良好であることが示
されている。

実施例ダ（ビリルビン吸着試験） ２０■のビリルビンを１００−の脱塩水に溶解し、これ
に下記の吸着剤を各々、Ｏ０／９．０、．３１１．０．
５１を加え、３７℃で２１Ｉ時間振盪混和し、２弘時間
後の液中のビリルビン濃度を測定し各吸着剤の等温吸着
曲線を求めた。

吸着剤として、実施例／の吸着剤−７〜吸着剤−３及び
何も処理を施こさないＨＰＡ−コＳを用いた。

結果は図−３に示すとおりであった。

本発明の吸着剤は表面処理によって、ビリルビンの吸着
性能が多少低下はしているが、充分に大であることが示
される。

実施例１Ｉ（動物実験） 吸着剤１Ｉｏｙを充填したカラム（直径ｊ　ａｎ　）を
用い、総胆管結紮離断、胆のう一後大静脈吻合した実験
的黄痘犬に対し、血液蓋１００ｍｔ／ｍで３時間の血＆
溢流をおこない、海流中の血清ビリルビン値、血小板、
カラム圧力損失の変動を測定した。

吸着剤は実施例／の吸着剤−３と比較例−の吸着剤と何
も処理を施こさないＨＰＡ−２３を使用した。

結果を図−ダ、図−３１図−６に示す。

本発明の吸着剤は血小板の吸着も少なく、カ２ムの圧力
損失の変化もなく順調に血液！ＩＩ流がおこなえて、か
つビリルビンの吸着も良好であった０ 何も処理を施こさない吸着剤は、すぐにカラムの圧力損
失が高くなり、血液潅流が実施できなかった。

又、比較例コの吸着剤の場合も血小板の吸着が大であっ
たシ、カラムの圧力損失が経時と共に増大するという問
題を示した。

【図面の簡単な説明】

図−／は実施例−におけるヘパリン吸着試験の結果を示
す図であり、図−コおよび図−３は、各々、実施例３お
よび弘におけるとリルビン吸着試験の結果を示す図であ
る。 図−弘一図−６は実施例ダの結果を示す図であり、図中
・は実施例／の吸着剤−３を、Ｇは比較例−の吸着剤を
示す。 出　願　人　　三羨化成工莱株式会社 代　理　人　弁理士長谷用　　− ほか７名 図−ｆ 時間 し′１ルごン平イ到し褒Ｕ　（／％会γ２）巳−４ （ｍｍＨｇ）＞訃６ Ｐｙ聞

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）その表面に抗凝固剤を反応させ、更にその表面を
   抗血栓性高分子材料でコーティングした多孔性塩基性陰
   イオン交換樹脂からなる血液中のビリルビン除去剤