JPH06510749A - 慢性疲労症候群の治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 慢性疲労症候群の治療用組成物 本発明の背景 慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、容易に疲労しやすい事、長引く倦怠、睡眠障害を 特徴とし、必ずではないか時に急性のウィルス性疾患の症状に伴って現れる病気 として知られている。ＦＨｏｌｍｅｓら、Ａｎｎ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ　１０ ８（３）、３８７−３８９　（１９８８）、および、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、ＪＡ ＭＡ　２５７（１７）、２３０３〜２３０７　（１９８７）］。元来は、慢性の エプスタイン拳バー　φウィルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ　Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ）感 染症に起因すると考えらｔｔたか、この感染症とＣＦＳとの因果関係はほとんど 疑問視さｔｌているＬＫｏｏ、Ｄ、、Ｗｅｓｔ　Ｊ　Ｍｅｄ　１５０　（５０） 、５９０〜５９６　Ｏ９８９）］。

最近の研究によると、この症候群の最も顕著な特徴は認識障害である。この障害 は、患者から報告され、また医者からも逸話風に証言されてきたが、定量された ことはない。この障害の頻度に関する全国的な調斉は行われていないが、この症 候群が一般薬物診療においてよくあることを示した報告がある［Ｂｕｃｈｗａｌ ｄら、ＪＡＭＡ　２５７　（１７）、２３０３〜２３０７　（１９８７）］　。

ペプチドＴは、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）を持つ人の無視できない認識 障害の改善に、かなり関与する二とか示された［Ｂｒｉｄｇｅら、Ｌ　ａ　ｎ　 Ｃｅ　ｔＩＩ　（８６５６）、２２６　（１９８９）１゜最近の研究で、ヒトの プロテインギナーゼＡ（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅＡ）活性かペプチドＴに よって上昇することが示された。この酵素系は、記憶や暦日１ｊスムを含む多数 の中枢神経系の機能の、第二次的な伝達物質であるサイケ！１ツタＡＭＰ　（ｃ 　ｙ　ｃ　ｌ　ｉ　ｃ　ＡＭＰ）系活性の促進に寄与する。慢性疲労症候群の患 者ではこの酵素の活性か抑制される事が観察されており、ペプチドＴは試験管内 （ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）実験においてこの酵素のｐｋａ活性を増加させる。二ｉｔ らの観察結果は、初期のＨＩＶ研究に見られたペプチドＴの効果が、もつと一般 的なウィルス感染症の人に関するものであり、ＨＩＶ感染症のみに限られるもの ではないことを示している。

発明の概要 本発明の目的は、慢性疲労症候群の治療を提供することである。

一つの態様においては、本発明はＨＩ　Ｖ感染症ど関連を持たない慢性疲労症候 群の治療法に関する。この治療法は、次の物質を薬剤上許容できる担体と共に、 慢性疲労症候群の患者に投与す−ることからなる：（１）神経精神学的に有効量 の、配列（Ｉ）の線形ペプチド：Ｒ’−５ｅ［−Ｔｈｒ−丁ｈｒ−Ｔｈ＋−Ａｓ ｎ−Ｔｙｒ−Ｒ’　（１）（式中、Ｒ９は　Ａｌａ、　Ｄ−Ａｌａまたは　Ｃｙ ｓ−Ａｌｍ−であり、Ｒ’　は　Ｔｈｒ、Ｔｈｒ−アミド、Ｔｈｔ−Ｃｙｓ　ま たは　Ｔｌ１ｒ−Ｃｙｓ−アミド）あるいはペプチド■の誘導体またはその生理 学上許容できる魔；または（２）神経精神学的に有効量の、配列（ｎ）の線形ペ プチド：Ｒ’−Ｒ２−Ｒ”−Ｒ４−Ｒ’　（ｎ）（式中、Ｒ’　ハＸ−Ｙ　マタ ｌｉ　Ｙ−Ｃ’あり、：：テＹＩｉ　Ｔｈｒ−１Ｓｅｒ−１Ａｓｏ−１Ｌｅｕ− １ｌｌｅ−１Ａｒｇ−または　Ｇｌｏ−であり、Ｘは　Ｃｙｓ　；Ｒ２は　Ｔｂ ｒ−１Ｓｅ「−１ま！二は　Ａｓｐ　；Ｒ３は　Ｔｂｒ、Ｓｅｒ、　Ａｓｃ、Ａ ｌｌ５　Ｇｉｎ、　Ｌｙｓ　または　Ｔｒｐ　；Ｒ′はＴｙｒ； Ｒ５は　Ｚ−Ｘ　または　Ｚであり、ここで２はいずれかのアミノ酸であり、　 Ｘは　Ｃシ・ｓ） あるいはペプチドＵの誘導体またはその生理学上許容できる塩：または（３）神 経精神学的に有効量の、配列（ＩＩ［）の線形ペプチド：Ｒｘ−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ ′−Ｒゞ　（■）（式中、Ｒ１は　Ａｌａ−Ｒ’、　Ｄ−Ａｌａ−Ｒ’　または 　Ｘ−Ａｌａ−Ｒ’であり、ここでＸＸＲ’、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ’は上記の通り、 そしてＲ１は　Ｔｈｒ、Ｔｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−Ｃｙｓ　）あるいはペプチド ｍの誘導体またはその生理学上許容できる塩。

本発明のその他の多様な目的や長所は、次に述べる発明の説明から明らかになる だろう。

発明の詳細な説明 本発明は、ＨＩ　Ｖ感染症と関連を持たないＣＦＳの治療法に関する。本発明者 は、ＨＩ　Ｖに感染していないが、ＣＦＳを有する患者に投与すると、疲労、緊 張、怒り、錯乱を減少させ、認識や運動神経支配の能力を高める類のペプチドを 発見した。本発明の方法は、神経精神学的に有効量のここに記載するペプチドを 、薬剤上許容できる担体と共に、ＨＩｖに感染していない慢性疲労症候群の患者 に投与することを含む。

本発明の方法を用いるに適した線形ペプチドには、三つのグループがある。第一 のグループは、配列（１）の線形ペプチドからなる：Ｒ’−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔ ｈｒ−Ｔｂｒ−＾５ｎ−ＴｙｒＲ’　（１）（式中、Ｒ′　は　Ａｌｌ、Ｄ−Ａ ｌａまたは　Ｃｙｓ−Ａｌｍ−であり、Ｒ５は　Ｔｈｒ、　Ｔｈｒ−アミド、Ｔ ｂｒ−Ｃｙｓまたは　Ｔｋｒ−Ｃｙｓ−アミド）あるいはその誘導体、例えば、 エステル、またはアミド誘導体。

好マシイ配列（Ｉ）のペプチドは、ペプチドＴ、　Ｄ−Ａｌａ−５ｅｒ−Ｔｈｒ −Ｔｈｒ−Ｔｂｒ−Ａｓａ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ　とＤ−Ａｌｓ−５ｅｒ−Ｔｂｒ− Ｔｈｒ−Ｔｂｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｂｒ−アミドを含む。

第二のグループは、配列（ＩＩ）の線形ペプチドからなる：Ｒ’−Ｒ”−Ｒ３− Ｒ’−Ｒ’　（ＩＩ　）（式中、Ｒ１は　Ｔｂｒ−１Ｓｅｒ−１Ａｓｎ−１Ｌｅ ｏ−１Ｉｌｅ−１Ａｒ（−１Ｇ１ｍ−１Ｃｙｓ−Ｔｂｔ−、Ｃｙｓ−５ｅｒ−１ Ｃｙｓ−Ａｓｎ−１Ｃｙｓ−４ｅａ−１Ｃｙｓｉｌｅ−１Ｃｙｓ−Ａｒ（−また はＣｙｓ−Ｇｌｕ−；Ｒ２は　Ｔｈｒ、Ｓｅｒ　または　Ａｓｐ　；Ｒ３は　Ｔ ｈｒ、　５ｅｒ１Ａｓｎ、Ａｒｇｚ　Ｇｌｎ、Ｌｙｓ　または　Ｔｒｐ；Ｒ′は Ｔｙｒ　； Ｒ５は　ｚ−Ｘ　または　２であり、ここで２はいずれかの天然アミノ酸（好ま しくは、ＴｂｒＳＡｒ！　またはｃｒｙ）であり、Ｘは　Ｃｙｓ。

好ましい配列（ｎ）のペプチドは、ＴｈｒＡｓｐ−Ａｓｏ−Ｔｙｒ−ＴｂｒとＴ ｂｒ−Ｔｈｒ−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔ ｈ「、これらのＤ−同族体（つまり、アミノ末端がＤ−Ｔｈｒ）および７／また はカルポギ、末端がアミドの同族体を含む。

Ｒ５の位置を占めるアミノ酸は、このペプチドの活性に影響がないので重要では ない。この位置にはあらゆる置換の、または非置換の天然型アミノ酸を用いうる 。実際、Ｒ５の位置は空けておいてもよい。

第三のグループは、配列（ｍ）の線形ペプチドを含む：Ｒ”−Ｒ’−Ｒ’−Ｒ’ −ＲＶ　（ＩＩＩ）（式中、Ｒ”　ハＡｌｔ−Ｒ’、Ｄ−Ａｌａ−Ｒ’　＊タハ Ｘ−Ａｌ５−Ｒ’テＪ’）’）、ココｆＸＳＲ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　ハ上記（ ｒ）通’）、ソシテＲＹ　は　Ｔｈｒ、　Ｔｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−Ｃ７ｓ　） あるいはこれらの誘導体、例えばエステルやアミド誘導体。

この三つのグループのペプチドに加えて、生理学上許容できるこれらのペプチド の塩も用いることができる。

本発明のペプチドは、既知の方法で修飾して、血脳関門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉ ｎ　ｂａｒｒｉｅｒ）の分子の通過性を高めてもよい。アセチル化はペプチドの 結合活性を高めるのに特に有用であることが分がっている。端のアミノ末端とカ ルボキン末端は、修飾するのに特に好ましい部位である。更にこれらのペプチド は、例えば無理な配座を変えるなどして、安定性や経口での有効性を高めるよう に修飾してもよい。例えば、Ｄ−Ａｂを加えたりペプチドのアミドの形を用いる と、ペプチドの安定性か増加する。

本発明のペプチドは、多数の既知の技術を用いて生産できる。例えば、このペプ チドは既知の方法を用いて、注文に応じて合成したりウィルスがら単離したりで きる。ペプチドはまた、固相法を用いても液相法を用いても生産できる。

例えば、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）の固相法、米国特許第３．５ ３１．２５８号を用いることかできる。この方法では、ペプチド鎖のカルボキン 末端か不溶性の支持体に共有結合した状態で、ペプチドが順次合成される。合成 の中間段階でペプチドか固体支持体に結合しているため、扱いが便利である。

固相支持体は、塩化メチル化スチレン−ジビニルベンゼンの共重合体でよい。

カルボキシ末端かアミノ酸のＮ−保護形、例えばｔ−ブトキシカルボニルで保護 された（Ｂ　ｏ　ｃ−）アミノ酸は、塩化メチル化スチレン−ジビニルベンゼン 共重合樹脂のクロロメチル残基と反応して、樹脂の保護されたアミノアシル誘導 体を形成し、アミノ酸かベンジルエステルとして樹脂に結合する。これを脱保護 して、保護した形の次に必要なアミノ酸と反応させ、こうして樹脂に結合した保 護されたジペプチドが合成される。アミノ酸は一般的に、例えばカルボジイミド や活性化エステルを用い′で活性化した状態で使用する。この一連の工程を繰り 返して、アミノ末端に次に必要なＮ−保護されたアミノ酸か縮合し、−回に一つ の残基か増えてペプチド鎖か伸び、必要とされるペプチドが樹脂の上に合成され る。

次にこのぺ／チドー樹脂を無水のフ／化水素酸で処理して、樹脂とのエステル結 合を切って必要なペプチドを遊離させる。合成過程の間、慣用的な方法でブロッ クされていなけれ１」ならないアミノ酸側鎖の官能基も、同時にはずれるかもし れなし・。カルボキン末端にアミ）・基をもつペグチド合成はどんな慣用的方法 でも、例えは、４−メチルベシズヒドリルアミン樹脂を用いて実施できる。

合成ペプチドは、ウィルスや細胞の破片が混入していないので好ましい。従って 、合成ペプチドを用いれは混入物との好ましくない反応は起こらない。

本発明のペプチドは、製薬学的に基準を満たし又いる担体や賦形剤を含む医薬組 成物としてＲ製できる。他の活性成分、抗菌剤や保存剤なとも組成物に含めてぜ 〕よいっこのベプブ何ごは、鼻腔的投与、口腔内投与、非経口投与、局所あるい はｉ■腸投与用組成物とＲ７て調製できる。この組成物は叶イクロデキストリン 含有複合体、あるいは凍結乾燥パウダーの形態にもできる。

本発明のペプチドは、鼻腔あるいは静脈経路で投与できる。好ましくは、このペ プチドは鼻腔内に投与される。患者への投与方法は、投与経路や患者の状態を含 めたいくつかの要因に依存するだろう。これらの要因は、診察する医者によって たやすく評価され、適当な方法か決定される。

注射あるいは点滴による投与では、体重約７０ｋｇの大人の投薬量は、−日に０ ．０１ｍｇから１０ｍｇ好ましく、−日に０．１ｍｇら２ｍｇが更に好ましい。

投与経路や患者の状態に依って、１回から４回で投与される。鼻腔内あるいは舌 「投与では、いくらか多めの薬量が好ましい。体重約７０ｋｇの大人の投薬量は 、−［Ｊに０．２ｍｇから３０ｍｇが好ましく、−日に１．２ｍｇから６０　ｍ 　ｇか更に好まジアジ１゜好ましくは、本発明の化合物は、スプレーとして鼻腔 的投与さｔｚる。

下記の制限の無い実施例は、本発明を更に詳述する目的で記載するものであり、 本発明を限定するものと考えるへきではない。

実施例 ペプチドＴか、慢性疲労症候群の症状と診断された五人の患者に、鼻腔的投与さ れた。患者は１８才から６０才の間で、二つの認識機能ドメイン（例えば、記憶 、空間視覚に関する、など）において少なくともｌｓ、Ｄ、の障害を示すか、ま たは下記の繰り返し可能なテストを三回繰り返した後に、一つのドメインにおい て２５．Ｄ、の障害を示し、対照平均に対し１．５３．Ｄ、あるいはそれを上回 るヒトヘルペスウィルス（ＨＨＶ）ＰＣＲシグナルを有し、８０％以下のカルノ アスキー（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ）実行状態を有し、気分状態試験（ＰＯＭＳ）上 、疲労指数が５０を上回り活力指数が５０を下回るものである。

薬物投与の開始に先立ち、患者達は、生命兆候（血圧、脈拍、体温、呼吸）や身 長、体重の測定を含む身体検査を受けた。実験室のテストでは他と異なるＣＢＣ １血小板数の測定、そして肝機能検査や尿検査、イライザ（ＥＬＩ　ＳＡ）にょ るＨＩＶ抗体検査を含む血液化学検査を行った。遅延性過敏症のためのスキンテ スト（Ｍｅｒｉｅｕｘ　Ｍｕｌｔｊｔｅｓｔ）も行った。

実験室で前検査を受けた患者達の結果は、次の値と同じがあるいはそれを越えテ ィｆ：　：　ＷＢＣ）２０００７ｍｍ”、Ｈｇ＞１０Ｇ／ｄ　Ｌ血小板　７５， ０００／ｍｅ’、プロトロンヒンタイム〉対照の９０％、クレアチニン（１，５ ｍｇ／ｄ１．５ＧＯＴ＜通常値’７）　、＋＝、　ヒリルヒン〈２．ｏ０患者達 には、次の様な神経心理学的試験もまた与えられた。ベノクテス１−（ｔｈｅ　 Ｂｅｃｋ　ｔｅｓｔ）［Ｂｅｃｋら、ベックの欝病調査記録（ＢｅｃｋＤｅｐｒ ｅｓｓｉｏｎ　Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ザンディエゴ、心理学コーポレイ／ヨン（ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ−）、１９８７］、溝付きペグボード（ ｔｈｅ　Ｇｒｏｏｖｅｄ　Ｐｅｇｂｏａｒｄ）、トレールＢテスト（Ｔｒａｉｌ ｓ　Ｂ　ｔｅｓｔ）　ｒＢｏｒｎｓｔｅｉｎ、ＲＡ、、Ｊ　Ｃ１１ｎ　Ｐｓｙｃ ｈｏｌ　４１，３９８−４０８　（１９８５年）］　、ＰＡＳＡＴ試験［Ｇｒｏ ｎｗａｌｌ、ＤＭＡ、、Ｐｅｒｃ　Ｍｏｔｏｒ　５ｋｉｌｌｓ　４４．３６７− ３７３　（１９７７年）］、ｔｈｅ　５ｔｒｏｏｐ　ｔｅｓｔ　［Ｊｅｎｓｅｎ ら、ＡｃＬａ　Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａ　２５．３６−３９　（１９６６年） ］、ｔｈｅ　ＰＯＭＳ試験［ＭｃＮａｉｒら、気分状態（ｔｈｅ　Ｐｒｏｆｉｌ ｅｏｆ　Ｍｏｏｄ　５ｔａｔｅｓ）の編集マニュアル。サンディエゴ、教育用・ 工業用テストサービス（Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ Ｉ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　５ｅｒｖｉｃｅ、１９７１年］、そしてカルノアスキー試 験ｆＫａｒｎｏｆｓｋｙら、Ｃａｎｃｅｒ　ｌ、６３４−６５６　（１９４８年 ）］。

どの障害患者も、ヒトヘルペスウィルス（ＨＨＶ−６）の血清に陽性だが、ヒト 免疫不全ウィルスＩ（ＨＩＶ−１）には陰性である。。治療期間は１２週間続き 、その間、患者は５またはｌ　ｏｍｇのペプチドＴを、鼻腔内投与用の製剤で１ 日３回、８週間にわたって投与された。患者は薬量と薬物の状態に関し、知らさ れていない。薬量は無作為に割り当てられた。更に、初めにペプチドＴを８週間 投与してからプラセポを４週間与えるグループと、初めに４週間プラセポを投与 した後ペプチドＴを８週間投与するグループとへの患者の割り当ても、無作為の 盲検である。

患者は、症状の報告と神経精神学的評価の両方で評価された。

調剤は、２．５％マンニトール１２００　ｍ　ｌと３．５６グラムのペプチドＴ を混ぜて、９１．７％のペプチドが含まれるように調整された。この混合物は、 ｐＨか６．１５に調整された。この溶液は０．２２ミクロンのＤ　ｕ　ｒ　ａ　 ｐ　ｏ　ｒ　”’フィルターで濾過され、この滅菌された溶液は、螺動ポンプに よって滅菌された５ｍｌの血清バイアルに、２ｍｌずつ等分された。これらのバ イアルは栓をして凍結乾燥機に移した。乾燥が終了すると、バイアルは密閉され 、数カ月の間凍結保存された。

あるいは、８５％のペプチドを含むＰｅｎｌｎｓｕｌａ社のペプチド下９．９グ ラムに蒸留水（７６８ｍｌ）を加えて組成物が調製された。この粉末ペプチド製 剤は、非常に軽く、また変質しにくい。この溶液は、貯蔵濾過装置に移され、０ ．２２ミクロンのＤ　ｕ　ｒ　ａ　ｐ　ｏ　ｒ　”’フィルターを通して滅菌容 器へ濾過された。この滅菌溶液は前述の方法で、バイアルへ分配され、乾燥され た。

第一に確認された観察は、との患者にも薬物に関連のある毒性の証拠が見られな かったことである。研究基準によると、血液化学や血液学概観にとって、基本に なる研究室的評価は、ベースラインにおいて本質的に規範的である。それ故、ペ プチドＴの投与が慢性疲労症候群におけるこれらのパラメーターの改善に関与し ているのかどうかを述べることは不可能である。

症状の特徴をみると、この研究の対象となった全患者は、薬物試験に先立つ二つ の別々の神経心理学バッテリー試験において、認識障害が正常よりも少なくとも ｌｓ、Ｄ、劣っている。このバッテリーにおいて用いられた試験は、下記の通り である（ドメインと試験された配置領域を含む）：神経心理学的機能の配置 考慮された２０の試験（５試験／−人の患者　×　４人の患者）のうち、１２の 試験のベースラインにおいて、正常よりも少なくともｌｓ、Ｄ、劣った。これら 異常が見られた１２の試験のうち１０試験の結果が、この実験の終わりまでに正 常に戻った。下記に示したのは、このバッテリーにおける各試験結果の平均値と 、バッテリー全体の平均値である。

正常Ｓ、Ｄ、を持つ集団における 神経心理学試験の得点結果の平均 上の表に関し、”ベースライン”は神経心理学的試験の初回セツションであり、 ”訓練後”は薬物投与前の運動神経支配の認識試験の三回目セツションである。

この一連の三回試験センンヨンは、学習効果を最小にする。′プランーボ“はこ の研究の初めの４週間である、プラシーポ期が終了した後の試験である。”ＲＸ の終わり″は、薬物試験中止の前の最終試験七ノＶ！Ｉンである。示された数値 は・年齢、性別、教育水準を調整し、この試験に適当である母集団の標準に対す る上下の標準偏差の平均である５個別的に、これらの事項は、神経心理学的な試 験かベースラインにおいて異常であるときに試験結果が正常化することを示しＩ ；、（ｐ＜　、００５、ｔｗｏ　ｔａｉｌｅｄ、）４　’７シヤー（Ｆｉｓｈｅ ｒ）の正確度試験）。

その上、それらは訓練後のセンジョンに較べ、神経心理学的機能が平均ＩＳ。

Ｄ　全体で改善したことを示し、治療上重要であると見なされる。これらの試験 のブランーポと比較すると、約０．８５．Ｄ、の機能における改善があり、慣用 的に約３０から４０の事例において統計的に有意とみなせるレベルに到達したと 、発明者は見なしている。

症状の記録 ユニに報告する関連する症状は、気分状態の概観（ＰＯＭＳ）、疲労と活力の補 助尺度となる：ベックの欝病調査記録（ｔｈｅ　Ｂｅｃｋ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏ ｎ　Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、主観的記憶質問表（ＳＭＱ）、カルノフスキーの実 行尺度（ＫＰＳ）を含む。このサンプルからのデータを下に表にした：ペプチド Ｔ患者における症状の記録スコアの変化上のデータに関して、ＫＦＳを除いて各 自の記録尺度があり、それは観測者の評価であることに注意しなければならない 。しかし、どの場合も学習効果は期待されず、訓練後の得点との比較は必要ない 。

ＰＯＭＳのスコアはＴスコアで記録されており、１０点ごとにｌｓ、Ｄ、の変化 を表している。活力については、増加が改善を表し、疲労については逆である。

ベックの欝病調査記録（ｔｈｅ　Ｂｅｃｋ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｉｎｖｅｎ ｔｏｒｙ）で記録された変化は、治療上意味のある変化ではない。ベックの欝病 調査記録において治療上意味のあるスコアは２４以上である。ＳＭＱは母集団の 基準に標準化されていない。

これらの事項は、考慮すべき記憶機能の総合的症状を記録しているといえ、その 記録機能はプラシーポと活性薬物の両方で向上している（スコアの範囲はニー４ ８から＋４８：低いスコアはどひどい障害を表す）。プラシーポのスコアに対し 、疲労のスコアのＩＳ、Ｄ、の減少と、活力のスコアの０．５５．Ｄ、の増加が みられる。疲労のスコアの変化は治療上意味がある。ＫＦＳスコアに関しては、 患者グループは平均して、自身の面倒を見ることは出来るが通常の活動や仕事を 行うことはできないと評価されるところから出発し、なんらかの疾病の兆候や症 状を示しながらも努力により通常の活動を遂行できるようになったことは注目で きる。

免疫学 この研究における主な免疫学的試験は、ＨＨＶ−６に対する。ＰＣＲシグナルだ った。この患者達においては、投薬後にこのシグナルの減少は見られなかった。

よって、観察された種々の向上はこの薬物の抗ウィルス活性とは直接関係無い様 である。

作用機序 近年、これらの事項やペプチド１服薬後の通常の管理についてのデータが入手出 来るようになってきた。それによるとペプチドＴは、サイクリックＡＭＰ　（ｃ −ＡＭＰ）系を通して、特にプロティンキナーゼＡ（ｐｋＡ）のＲ１タイプとＲ ２タイプに特異的に、その兆候的な効果を発揮する。この系は、多数の神経伝達 物質系の機能を調節する、二次的な伝達系である。これらの事項の例においては 、ペプチドＴは投薬中、初めの状態に較べて、ｐｋＡ活性のかなりの上昇（６倍 まで）を示した。この効果は、試験室内実験において、ｐｋＡが要求する代謝基 買を増加させるだめのサイクリックＡＭＰ類似体が存在すると強まる。

結論 プロティンキナーゼＡを強めるペプチドＴは、慢性疲労症候群と診断された患者 におい−Ｃ１症状と機能の両面を改善させることがわかった。この改善は、潜在 するウィルス感染を変化させる事なく成された。患者の記録では、プラシーボと 比較し２て、活力は増大し疲労は減少している。それらは日常生活の活動のため の機能的状態の増大を示すと評価される。神経心理学的試験は、認識機能と運動 神経機能における、プラシーポコントロール期間と比較して治療上着しい改善を 示している。

上記の全ての文献は、参照と１２で本明細書中に包含される。

前述の発明は、明確性と理解の目的である程度詳細に記述されているが、当業者 は、この明細書を読むことによって、形式と細部における種々の変容が、本発明 の範囲を逸脱することなく可能であることを正しく認識することができる。

フロントページの続き （７２）発明者　グツドウィン、フレデリック・ケイアメリカ合衆国メリーラン ド州２０８１５．チェヴイ・チェイズ、ウオーウイック・プレース　５７１２

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．薬剤上許容できる担体とともに、以下の物質を慢性疲労症候群の患者に投与 することからなる、ＨＩＶ感染と関わりの無い慢性疲労症候群の治療法：（１） 神経精神学的に有効量の、配列（Ｉ）の線形ペプチド：【配列があります】（Ｉ ） （式中、ＲａはＡｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＣｙｓ−Ａｌａ−であり、ＲｂはＴｈ ｒ、Ｔｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴｈｒ−Ｃｙｓ−アミド）あるいは 該ペプチドの誘導体またはその生理学上許容できる塩；または（２）神経精神学 的に有効量の、配列（ＩＩ）の線形ペプチド：Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５（ ＩＩ）（式中、Ｒ１はＸ−ＹまたはＹであり、ここでＹはＴｈｒ−、Ｓｅｒ−、 Ａｓｎ−、Ｌｅｎ−、ｌｌｅ−、Ａｒｇ−またはＧｌｎ−であり，ＸはＣｙｓ； Ｒ２はＴｈｒ−、Ｓｅｒ−またはＡｓｐ；Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａｒ ｇ、Ｇｌｎ、ＬｙｓまたはＴｒＰ；Ｒ４はＴｙｒ；そして Ｒ５はＺ−ＸまたはＺであり、ここでＺはいずれかのアミノ酸であり、ＸはＣｙ ｓ） あるいは該ペプチドの誘導体またはその生理学上許容できる塩；または（３）神 経精神学的に有効量の、配列（ＩＩＩ）の線形ペプチド：Ｒｘ−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ ４−ＲＹ（ＩＩＩ）（式中、ＲｘはＡｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−Ｒ１またはＸ− Ａｌａ−Ｒ１であり、ここでＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記の通り、そして ＲＹはＴｈｒ、Ｔｈｒ−アミドまたはＴｈｒ−Ｃｙｓ）あるいは該ペプチドの誘 導体またはその生理学上許容できる塩。
2. ２．投与されるペプチドが（Ｉ）： 【配列があります】（Ｉ） （式中、ＲａはＡｌａ、Ｄ−ＡｌａまたはＣｙｓ−Ａｌａ−であり、ＲｂはＴｈ ｒ、Ｔｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴｈｒ−Ｃｙｓ−アミド）あるいは 該ペプチドの誘導体またはその生理学上許容できる塩である請求項１に記載の方 法。
3. ３．投与されるペプチドがペプチドＴまたは、【配列があります】−アミドであ る請求項２に記載の方法。
4. ４．Ｒ５が、Ｔｈｒ、ＡｒｇまたはＧｌｙである請求項１に記載の方法。
5. ５．上記誘導体が、エステルまたはアミド誘導体である請求項１に記載の方法。
6. ６．上記組成物がサイクロデキストリン含有複合体である請求項１に記載の方法 。