JPH06510751A - 心筋の再灌流による損傷を減少するための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 心筋の再潅流による損傷を減少するための方法および組成物本発明は、心筋の損 傷を減少させることによる、心臓発作の被害者を治療する方法に関するものであ る。とくに、本発明は、悪い副作用の生じない低投与量においてアデノシンを投 与することにより、心筋の再潅流損傷（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　１ｎｊｕｒｙ ）を減少する方法に関するものである。さらに、本発明は、アデノシンレセプタ ー部位を活性化する化合物を投与することにより、心筋の再潅流損傷を減少させ る方法に関するものである。

！二球所 毎年、約１５０万人の米国人が心臓発作にかかっている。これらの患者の短期間 および長期間の生存は、心筋の損傷量に依存する。急性心臓発作の患者のための 不可避の治療として、効能のある血栓崩壊（血塊溶解）の薬剤およびバルーン血 管形成を導入すると、再潅流が行われる。しかしながら、血塊が溶解するとき、 心筋へ酸素および白血球細胞を導入することは、主動脈から下流の小血管へのさ らなる損傷に関係する。これは、心筋の損傷（“再潅流損傷”）量の増加を生じ る。このことを防ぐ薬剤を投与すれば、心筋を実質的に救い、心臓のポンプ機能 を改善することができる。

アデノシンは、再潅流時に比較的高い濃度で存在する内因性の小動脈の血管拡張 薬である。Ｂｅｒｎｅ、　Ｃｉｒ、　Ｒｅｓ、、４７　：　８０７　（１９８０ 年）。アデノシンは、ＡＴＰの代謝副産物であり、再潅流損傷を減することので きる一種の心臓保護薬である。

再潅流後のアデノノンの投与は、長期の虚血後の血管損傷を制限することが示さ れている。Ｂａｂｂｉｔｔら、サーキュレーノヨン（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ） 　、８０　：１３８８（１９８９年）　：　０１ａｆｆｓｏｎら、サーキュレー ション、７６：１１３５（１９８７年）ＨＦ。

ｒｍａｎら、サーキュレーション、８１　：　ｒｖ−６９（１９９０年）　；　 Ｐｉｔａｒｙｓう、サーキュレーノヨン、８３　：　２３７　（１９９１年）。

しかしながら、アデノシンが人間に注入されるとき、これは不安をもたらし、心 拍数が増加し、胸への圧迫感を生じ、さらに一般的に極度な不快感をもたらす。

これらの悪い影響は、心臓発作の被害者を治療するためにアデノシンを使用する ことに対する制限となっている。

発明の開示 本発明は、非低血圧性投与量（ｎｏｎｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ　ｄｏｓｅ）のア デノシンを投与することにより、心筋の再潅流損傷を減少する方法に関するもの である。驚くべきことに、このようなアデノシンの低投与量は、悪い副作用をも たらすことなく、心筋の再潅流損傷を減少させる。

さらに本発明は、アデノシンレセプター部位を活性化する化合物を投与すること により、心筋の再潅流損傷を減少させる方法に関するものである。

と（に本発明は、アデノシン−ルセプターまたはアデノシン−２レセプターを選 択的に活性化する化合物を投与することにより、心筋の再潅流損傷を減少させる 方法に関するものである。これらの化合物は、これらが、ｒデノシン投与に関係 する悪い副作用をもたらさない低投与量において投与されるものである。

また、本発明の別の有利な点は、再潅流に関係する組織損傷を減少するために、 静脈内にアデノシンまたはアデノシンレセプター部位を活性化する化合物を投与 することである。

図面の簡単な説明 図１は、対照に対して、複数の化合物についての梗塞サイズの変化を示すもので ある。

発明の詳細な説明 再潅流損傷は、患者がどの程度心臓発作から回復するかを決定する制限因子であ る。本発明方法により、ウサギにおける心筋の再潅流損傷が減少することが示さ れた。ウサギの心臓は、人間の心臓を推定するためのよいモデルである。Ｒｏｕ ｓｓｅａｕら、サーキュレーション、８２　：　２６４６　（１９９０年）。先 に述べたように、本発明は、１）アデノンンールセブターを選択的に活性化する 化合物：２）アデノンンー２レセプターを選択的に化合物する化合物または３） アデノシンそれ自体の非低血圧性量を投与することにより、心筋の再潅流損傷を 減少することができるという発見に関係している。また、リドカインを共に投与 することが、有益な結果のために必要となり得ることを注意するべきである。

内因性の化合物のアデノシンは、血管拡張をもたらし、心臓のアドレナリン作用 の応答を調節し、好中球の機能を抑制し、心筋層のためのエネルギー供給および 要求を調節できるというその能力により、心筋の虚血の再潅流損傷を制限する役 割を果している。Ｈｏｍｅｉｓｔｅｒら、「アデノシンおよびリドカインを組み 合わせた投与は、心筋の再潅流損傷を制限する」、サーキュレーション、８２　 ：　５９５−０８（１９９０年）。

同様に、アデノシン−ルセブターの刺激は、有益であることを証明できる様々な 代謝への影響を生じる。第１に、心筋の虚血は、β−アドレナリン作動性レセプ ターの刺激を通じての心筋のエネルギーの利用を増加させる内因性のカテコール アミンの増加と関係する。Ｃａｒｌｓｓｏｎ　Ｌ、＾ｂｒａｈａｍｓｓｏｎ　Ｔ 、＾１ｍｇｒｅｎ　Ｏ：　ｒ急性虚血時のノルアドレナリンの部分的放出」。「 分離した潅流ラット心臓における実験的研究Ｊ　、］、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ 、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７　：　７９１．−８　（１９８５年）。アデノシン は、おもにアデノシン−ルセブターに対しての作用を通じて、交感神経末端から のノルアドレナリンの放出を減少させることが示されている。Ｒｅｃｈａｒｄｔ 。

Ｇ、　Ｗａａｓ、Ｗ、　Ｋｒｏｎｚｈｏｍｔｇ、　Ｒ，Ｍａｙｅｒ、　Ｅ、、Ｓ ｃｈｏｍｉｇ、＾：　「アデノシンは、ラット心臓における内因性ノルアドレナ リンのエキソサイト−シス的な放出を抑制する」、「初期ノ心筋の虚血における 保護メカニズムＪ　、Ｃ１ｒｃ、　Ｒｅｓ、、６１：１１７−２３（１９８７年 ）。第２に、アデノシンは、アデノシン−ルセブターの活性化を通じて、全体的 に低酸素性の心臓へのグルコース流入を増加させることができる。

萱ｙａｔｔ、Ｄ＾、　Ｅｄｍｕｎｄｓ、ＩＩｃ、Ｒｕｂｉｏ、Ｒ，Ｂｅｒｎｅ、 ＲＭ、Ｌａ５ｌｅｙ、ＲＤ、Ｍｅｎｔｚｅｒ、Ｒ，Ｊｒ。

「アデノシンは、Ａ１−アデノシンレセプターにより、分離された潅流ラットの 心臓への解糖流出を刺激する」、アメリカン・ジャーナル・オブ・フイジオロジ 、り（＾ｔ　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）　、２５７　：　Ｈ１９５２−７（１９ ８９年）。第３に、伝導系に対するアデノシン−１の刺激の変時性および変伝導 の両方の効果は、心筋の酸素消費の減少を生じる。Ｂｅ１ａｒｄｉｎｅｌｌｉ、 　Ｌ、　ｔｅｓｔ、＾、Ｃｒａｍｐｔｏｎ、　ＲＳＢｅｒｎｅ。

Ｒ１１：ｒアデノシンの変時性および変伝導効果」、「アデノシンの調節機能」 Ｒ」。

Ｂｅｒｎｅ、　Ｔ、１１．Ｒａ１ｌ、Ｒ，Ｒｕｂｉｏ編集、ボストン、Ｍａｒｔ ｉｎｕｓ／Ｎ１ｊｏｆｆ、　３３７−９６頁（１９８３年）。従って、心筋の再 潅流損傷におけるアデノシンの効果は、二次的に、再潅流された心筋の代謝物質 の改善になり得る。

心筋の虚血は、細胞質のカルシウムの漸進的増加に関係する。Ｓｔｅｅｎｂｅｒ ｇｅｒ、　Ｃ。

Ｍｕｒｐｈｙ、　Ｅ、　Ｌｅｖｙ、　Ｌ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　ＲＥ　：　ｒ潅流 ラット心臓の心筋虚血における初期の細胞質遊離カルシウム濃度の増加Ｊ　、Ｃ １ｒｃ、　Ｒｅｓ、、６０　：　７００−７　（１９８７年）。

１１ａｒｂａｎ、　ＥＳＫｉｔａｋｚｅ、　Ｍ、　Ｋｕｓｕｏｋｗ、　ＨＳＰｏ ｒｔｅｒｆｉｅｌｄ、　ＪＫ、　Ｙｕｏ、　ＤＴ、　Ｃｈａモ汲潤A　ＶＰ ：　ｒ”Ｆ　ＮＭＲ分光計を用いて測定した、健全フエレットの心臓における細 胞間遊離カルシウム濃度、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ’１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　 ＵＳＡ、　８６　：　６００５　９（１９８７年）。アデノシン−ルセブターの 刺激は、生細胞によるカリウム依存カルシウム摂取を抑制するか、あるいはカル シウム依存チャンネルの妨害によるさらなるカルシウム摂取を妨げることにより 、再潅流時、カルシウム過摂取を減少することができる。Ｋｕｒｏｄａ、　Ｙ　 ：　ｒ異なるアデノシンレセプター、ＡＤＯ−１およびＡブレスリミテッド（Ｉ ＲＬ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　、オツクフオード、英国、２３３−９頁 （１９８５年）。５ｃｈｕｂｅｒｔ、　Ｐ：　ｒアデノシンによるシナプスおよ び非シナプス調プレスリミテッド、オソクフォード、英国、１１７−２９頁（１ ９８５年）。

再潅流損傷の病因における酸素から誘導されたフリーラジカルの役割は、論争の 残っているところであり、このことは、最近、ＥｎｇｌｅｒおよびＧ１１ｐｈｉ ｎにより再検討された。Ｃａｒｌｓｓｏｎ、　Ｌ、　ａｂｒａｈａｍｓｓｏｎ、 　Ｔ、＾１＋＊ｇｒｅｎ、　Ｏ：　ｒ急性虚血時のノルアドレナリンの局所放出 」、「分離された再潅流ラット心臓における実験的研究」、Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏ ｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　７　＋　７９１−８　（１９８５年）。ア デノシン−ルセプターの刺激は、理論上では、脂肪分解を減少させる（すなわち 、脂質の過酸化物の形成を抑制する）ことにより、且つ自動過酸化に利用できる カテコールアミンの量を減少させることにより、再潅流に続くフリーラジカルの 形成を減少することができる。

さらに、アデノシン−２レセプターを選択的に活性化する化合物は、心筋の再潅 流損傷を減少することが見いだされた。心筋の再潅流損傷の病因の最近の理解で は、アデノシン−２レセプターの活性化が、アデノシンの保護効果を説明する最 も考えられるメカニズムであることを示唆している。従来の研究は、再潅流が、 大および小血管における構造および機能の異常を生み出すことにより、再潅流時 付近で、血流の漸進的な減少を生じることを示している。Ｆｏｒ■ａｎ、　ＭＢ 、　Ｐｕｅｔｔ、　ＤＷ、、　Ｂｉｎｈａｍ、ＳＥ、Ｖｉｒｍａｎｉ、Ｒ，Ｔａ ｎｔｅｎｇｃｏ、ＭＶ、Ｌｉｇｈｔ、ＲＴ、Ｂａｊａｊ、＾に、Ｐｒ１ｃｅ　Ｒ 。

Ｆｒｉｅｓｉｎｇｅｒ、　ＧＣ：　「再潅流のイヌの試料における冠内ペルフル オロ化学による内皮の細胞構造および機能の保存」、サーキュレーション、７６ 　：　４６９−７９　（１９８７年）　。Ｂａｂｂｉｔ、　ＤＧＳＶｔｒｍａｎ ｉ、　ＲＳＦｏｒｍａｎ、　ＭＢ：　ｒ再潅流後の投与された冠内アデノンンは イヌモデルにおける長期の虚血後の血管損傷を制限する」、サーキュレーション 、８０　：　１３８８−９９　（１９８９年）、＾ｍｂｒｏｓｉｏ、　Ｇ、　ｌ ｅｉｓｍａｎ、　ＩＦ、　Ｍａｎｎｉｓｉ、　Ｊ＾、Ｂｅｃｋｅｒ、　ＬＣ：　 ｒ虚血後の血流の初期回復後の部分的心筋潅流の漸進的損傷」、サーキュレーシ ョン、８０　：１８４６−６１　（１９８９年）。好中球は、細胞毒の酸素フリ ーラジカルおよびタンパク質分解酵素の放出を通じて血管損傷を加速することに より、および毛細管腔を機械的にふさぐことにより、この現象の重要な媒介物で あると考えられている。Ｅｎｇｌｅｒ、　ＲＬＳＳｃｈｍｉｄ−ｓｃｈｏｅｎｂ ｅｉｎ、　（Ｊ。

Ｐａｖｅｌｃｃ、　Ｒ５：　ｒイヌにおける心筋の虚血および再潅流における白 血球毛細封管、Ａｍ、　Ｊ、　Ｐａｔｈｏｌ９．１１１　：　９８−１１１　（ １９３８年）　ｏ　Ｆｏｎｔｏｎｅ、　ＪＣ，Ｗａｒｄ、　Ｐ＾：［多形核の白 血球が媒介した細胞および組織損傷・酸素代謝およびその人間の疾病との関連Ｊ 　、Ｈｕｍａｎ　Ｐａｔｈｏｌ、１６　：　９７３　８　（１９８５年）　。ｆ ｒｉｇｈｔ、　ＤＧ、　Ｇａｔｔｉｎ、　ＪＩ：　ｒ人間好中球の分泌応答」・ 「試験管内の付着時および生体内の放出時の人間好中球による特定（二次）顆粒 のエキソサイト−シスＪ　、Ｊ、　Ｌｍｍｕｎｏｌ、、、１２３　：　２８５− ９６　（１９７０年）。従って、我々は、血管拡張、内皮細胞への好中球の付着 の減少、好中球からのスーパーオキシドの産生の抑制および血小板の凝集とトロ ンボキサンの放出の抑制のような、アデノシン−２レセプターを介して媒介され るアデノシンの薬理学的作用は、再潅流損傷に対するアデノシンの保護効果によ るものであるにちがいないと仮定した。Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎ、　ＢＮ、　Ｌｅｖ ｉｎ、　Ｒ１、Ｂｅ１ａｎｏｆｆ、　Ｊ、　Ｗｅｊｓｓｍａｎ、　Ｇ、　Ｆｌｉ ｒｓｃｈｒｏｎ、Ｒ：　「アデノシン・内皮細胞に対する好中球により媒介され た損傷の内因的抑制Ｊ　、Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、、７８　：　７６ ０−７０（１９８６年）　。Ｔａｎａｂｅ、　ＭＳＴｅｒａｓｈｉｔａ、　Ｚ、 　Ｎ１５ｈｉｋａｖａ、　Ｋ、　Ｆｌｉｒａｔａ、　Ｍ　：　ｒ■■ 閉塞および再潅流時の冠状の循環欠損およびトロンボキサンＡ、の放出の抑制」 、Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、６　：　４４２−８　 （１９８４年）　。Ｂｅｒｎｅ、　Ｒ１１：　ｒ冠状の血流の調節におけるアデ ノシンの役割Ｊ　、Ｃ１ｒｃ、　Ｒｅｓ、、４７　：　８０７−１３　（１９８ ０年）　。Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎ、　ＢＮ、　Ｋｒａｍｅｒ、　ＳＢ、　ｌｅｉｓ ｓｍａｎ、　Ｇ、　Ｈｉｒｓｃｈｒｏｎ、　Ｒ：　ｒアデmシ ン、人間好中球によるスーパーオキシド発生の生理学的モジュレータ−Ｊ、Ｊ、 ＥＸＩ）、　Ｍｅｄ、、１５８　：１１６０−７　（１９８３年）。

この出願において提供されているデータは、アデノシンの保護効果は、ヌクレオ チドブールの補充によるものではなく、むしろ細胞外のレセプターの活性化を通 じて媒介されていることを示唆している。もしアデノシンの効果が、レセプター で媒介されたものではないならば、代謝的に不活性である２つのアデノシン類似 体である、シクロペンチルアデノシンおよび２−［ｐ−（２−カルボキシエチル ）フェネチルアミノ］−５１−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（２−［ｐ −（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｅ＋ｉｎｏ］−５＋ −Ｎ−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｘ　ａｍｉｄｏ　ａр■獅盾唐奄獅■j は有効であるとは考えられない。選択的なアデノンンールセブターおよびアデノ シン−２レセプターアゴニストのいずれかの注入は、アデノシンと同様に良好に 梗塞サイズを減少させることは興味深いことである。この見地の一つの説明は、 アデノシンレセプターの亜類型のいずれかの活性は、十分な保護を与え、同時に 、両方のレセプターの亜類型の活性化が、各個別の活性化と比較して、さらなる 有利さを提供しないことである。他の可能性は、注入の部位で、アゴニストの部 分的な濃度が極端に高（なり、血液中の形成された成分上のそれぞれのレセプタ ーの亜類型において、シクロペンチルアデノシンおよび２−［ｐ−（２−カルボ キシエチル）フェネチルアミノ１５＋Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）の 選択性が失われるということである。すなわち実際に考えられることとして、血 小板や好中球のような形成された成分が、注入カテーテルの先端付近を通過する とき、アゴニストの高いレベルに短時間さらされることが考えられる。またシク ロペンチルアデノシンは、アデノシン−ルセブターに対して１０００倍の選択性 であり、２−［ｐ−（２−カルボキンエチル）フェネチルアミ列−５１−Ｎ−エ チルカルボキサミドアデノシン）は、アデノシン−２レセプターに対して少なく とも１００倍の選択性であるが、両アゴニストのすべての選択性は、注入部位の すぐ付近においてよく損失する。Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、＾Ｊ、　Ｗｅｂｂ、　 ＲＬ、　Ｏｅｉ、　ＨＢ、　Ｇｈａｉ、　Ｇ、　Ｚｉ關ｅｒｍａｎ、　ＭＢ、　 ｆｉｌｌｉａＩｌｓ、　Ｍ：　ｒ特異的な低血圧活性を有する２−［ｐ−（２− カルボキシエチル）フェネチルアミノ］５＋Ｎ−エチル力ルポキサミドアデノン ン）、アデノシン−２選択性アデノシンレセプターＪ　、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ、　ａｎｄ　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、２５１　：　４７　５５　（１９８９年 ）　。Ｌｏｈｓｅ、酊、Ｋ１．ｏｔｚ、　ＫＮ。

Ｓｃｈｗａｂｅ、　ＬＬ、　Ｃｒｊｓｔａｌｌｉ、　ＧＳＶｉｔｔｏｒｉ、　５ ＳＧｒｉｆａｎｔｉｎｉ、　Ｍ：　ｒ２−りａローｎ’−ンクロペンチルアデノ ノン」・ｒ　Ａ　＋アデノンンレセブターでの非常に選択的なアゴニストＪ　、 Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｔ＋ｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　３３７　F ６９７−６８９　（１９８８年）。もしアゴニストに誘因された生化学的な変化 が形成された成分において迅速に起こり、且つアゴニストがそのレセプターを去 った後もこの変化が維持されるならば、またアデノシンアゴニストの保護効果が 、形成された成分上のアデノンンレセブターを経て媒介されるならば、そのとき シクロペンチルアデノシンおよび２−［ｐ−（２−カルボキンエチル）フェネチ ルアミノ］−５１−Ｎ−エチルカルポキサミドアデノンン）は、レセプターの並 順型が循環形成成分に対する生化学的変化を媒介することにかかオ〕からず完全 に効果的であろう。この仮説は、非常に低投与量のアデノシンが、再潅流損傷に 対する保護に完全に有効であるという事実を説明することができる。

この出願において開示されている見地は、急性心筋梗塞の患者の治療に関するも のである。高投与量のアデノノンを投与することは、人間において臨床的に耐性 がない。なぜならば、アデノシン−２レセプターの刺激は、耐え難い大量の副作 用を生じるからである。これらの見地は、アデノシン−ルセブターアゴニスト、 アデノシン−２レセプターアゴニストおよびアデノノンの非低血圧性の投与が、 ウサギモデルにおいて心筋の再潅流損傷を著しく減少させることを示唆している 。

これらの化合物の投与の経路は、好ましくは静脈内であるが、適切に配合された 化合物の紅白（ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ）または経口投与も使用することが できる。投与は、一般的には再潅流の初期に行われるが、化合物は、再潅流前か ら再潅流後杓２４時間まで投与することができる。化合物を活性化するアデノシ ンまたはアデノノン−２レセプター活性化合物は、心筋を保護したが、悪い副作 用をもたらさないことが見いだされた。

アデノシンおよびアデノシン−２アゴニストの好適な投与量は、約３μｇ／ｋｇ ／分〜３０μｇ／ｋｇ／分の範囲であるが、アデノシン−１アゴニストの好適な 投与量は、約０．０３μｇ／ｋｇ／分〜３μｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明 により考えられる広い範囲は、投与の経路により変化するが、アデノシンおよび アデノシン−２アゴニストの場合、約３００μｇ／ｋｇ／分以下、アデノシン− １アゴニストの場合、約３０μｇ／ｋｇ／分以下の範囲にすることができる。実 際、上記の好適な範囲において設定された値よりもさらに低い投与量でも、有益 な効果を提供することができる。本発明において有用な化合物は、アデノシン− ２レセプターアゴニストは、２−［ｐ−（２−カルボキシエチル）フェネチルア ミノコ−５１−Ｎ−−エチルカルボキサミドアデノシン）を含み、およびアデノ シン−ルセブターアゴニストは、シクロペンチル−アデノシンである。

本発明により考えられるアデノシンレセプターアゴニストは、特定のレセプター に非常に選択的であるものであり：すなわち、選択的なアゴニストは、ひとつの レセプター：他のもので、１００：１の選択比をもつものである。

薬理学的な担体は、通常の食塩水のような生理食塩水をすべて含む。

以下、本発明を詳細な実施例により説明するが、本発明は、これらの特定な実施 例により制限されるものではないことが理解されるであろう。

アデノシンは、シグマ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅ■１ｃａｌ）　、セン トルイス、ミズーリ州から得られた。２−　［ｐ−（２−カルボキシエチル）フ ェネチルアミ列５＋　Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）は、チバガイギー 社（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）のドラッグ・ディスカバリ−・ディビジョン、サミ ット（ＳＩＪ■５ｉｔ）　、ニューシャーシー州において合成され、ギフトとし て提供された。シクロペンチルアゾ／　シン（ＣＰＡ）は、リサーチ・バイオケ ミカルズ社（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅ＠１ｃａｌｓＩｎｃ、、チティッ ク、ニューシャーシー州）から購入した。

！鰺！！ 体重３〜４ｋｇの牡のニューシーラント白ウサギを用いた。動物は、静脈内のソ ジウムベントバルビクールにより麻酔され（初期投与量４５−ｇ）、続いて適当 な麻酔が得られるまで、１１０ｆｆ１の静脈内ポーラスを続けた。気管切開を行 い、実験の間中、バーバード式陽圧レスビレ−ターで通気した。さらに、この手 順の間、麻酔状管を維持するために必要であるソジウムベントバルビタールを与 えた。無菌技術を用いながら、動脈の血圧を測定するため、および薬剤の注入の ために太り動脈および静脈にそれぞれカニユーレを挿入した。第４肋間に左胸造 噴を行い、６膜を切開し、回旋動脈の左の鈍い縁の枝（ｌｅｆｔ　ｏｂｔｕｓｅ 　ｍａｒｇｉｎａｌ　ｂｒａｎｃｈ）を確認した。４−０の絹の結糸を、心房の 付属器付近の、その枝に近いほうの動脈の周囲に配置した。次に結糸の末端を、 ポリエチレン管（Ｐ　Ｅ　９０）中に封した。

動脈の閉塞は、この管を心室の壁に押し付けることにより達成された。

実験の観察記録（プロトコル） プロトコルを開始する前に、動物をランダムに１１の処理群の一つに割り当てた ・１）食塩水注入のみ（対照群）＋リドカイン：２）低投与量アデノシン（０゜ ００１１１１ｇ／分）＋リドカイン、３）中間投与量アデノシン（０，０１ｍｇ ／分）＋リドカイン：４）高投与量アデノシン（０，１司ｇ／分）＋リドカイン ；５）リドカインを投与しない高投与量アデノノン、６）低投与量ンクロペンチ ルアデノンン（選択的なアデノノン−ルセプターアゴニスト：０．０００１ｍｇ ／分）＋リドカインニア）中間投与量シクロペンチルアデノシン（０，００］、 ｍｇ／分）＋リドカイン；８）高投与量シクロペンチルアデノシン（０，０１ｍ ｇ／分）」リドカインコ９）低投与量２−［ｐ−（２−カルボキンエチル）フェ ネチルアミノ］−５、−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノノン）（選択的なアデ ノシン−２レセプターアゴニスト；　０．００１ｍｇ／分）＋リドカイン：１０ ）中間投与量２−［ｐ−（２−カルボキンエチル）フェネチルアミノ］−５．− Ｎ−エチルカルポキサミドアデノンン）　（０，０１ｍｇ／分）＋リドカイン、 および１】）高投与量２−［ｐ−（２−カルボキシエチルアデ キサミドアデノ／ン）　（０，１ｍｇ／分）＋リドカイン。

一つの心電図記録誘導（誘導２または３）は、プロトコル全体にわたり、連続的 にモニターされた（工［／クトロニクス・フォー・メディスン、モデルＶＲ−１ ２）。動物を安定させた後、血流力学的な基線の測定が得られた。続いて動物は 、３０分の一時的な閉塞を受けた。Ｉｆｎ管の閉塞は、心外膜のチアノーゼの出 現およびＳＴ部分の上昇により確認された。高投与量アデノシンを受ける群の一 つを除いて、リドカイン（２０＋ｎｇ／ｍｌ）を、閉塞の最初の１５分の間に、 すべての群に投与した。０．５ｍｌのポーラスは、４０ｆｆｉｇの総投与量で、 およそ各４分毎に与えられた。血流力学的なパラメーターは、プロトコル全体に わたり連続的に測定された。処理群において、アデノシンまたはアデノシンアゴ ニストの各種投与は、０９％ＮａＣ＋において希釈され、プレイントリー注入ポ ンプ（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ　１ｎｆｕｓｉｏｎ　ｐｕｍｐ）を用いて大腿の静脈 中に注入した。注入は、再潅流の前の５分間で始め、１２ＩＩｌｌ／時（総量＝ １３１１１）で再潅流の最初の６０分間続けた。対照群は、同じ量の食塩水を受 け入れた。血管の再潅流は、紡糸の解放により達成された。

完全な再潅流は、動脈を流れる動脈の血液の視覚化、心外膜のチアノーゼの消失 およびＳＴ部分の変化の迅速な変形により確認された。再潅流の一時間後、解放 した結糸を固定し、胸部および気管切開部を閉じた。

再潅流の４８時間後、動物を５０１１１ｇのソジウムベントバルビタールで再麻 酔し、気管切開部を通して再挿管した。気管切開部が再び開けられ、紡糸がしっ かりと締められた。危険な状態にある領域を決定するために、モナストラールブ ルー（霧ｏｎａｓｔｒａｌ　ｂｌ、ｕｅ）　（１ｍｌ／ｋｇ）を、１分間にわた り耳の縁の静脈を経て投与した。

心臓を胸部から迅速に取り出し、後染色を防ぐために洗浄し、１０％ホスフェー トバッファーホルムアルデヒドで固定した。

危険な状態にある領域および梗塞形成の領域の分析８職を、後部の冠状溝と平行 に３〜４關間隔で、４〜５の薄片に切断し、危険な状態にある領域の後の確認の ために写真撮影した。右心室を取り除き、左心室の薄片の重量を測定した。次に 組織切片標本を脱水し、パラフィン中に色環した。

顕微鏡的な切片標本（４μ）を切り取り、ヘマトキシリン−エオシンおよびマソ ソントリクロム染色（Ｍａｓｓｏｎ’　ｓ　ｔｏｒｉｃｈｒｏ＋ｗｅ　５ｔａｉ ｎ）により染色した。パラフィン塊を、ガラススライド上の組織切片上およびマ ークされた危険な状態にある領域（ＡＲ）上に重ねた。これはさらに全体写真に より確認された。危険な状態にある領域（ＡＲ）および壊死の領域（ＡＮ）（１ −リフロム染色により染色された灰色）を、顕微鏡的なプロ′）二りターを用い て拡大（ＩＯＸ）Ｌ、電算機処理された面積測定機により測定された。３左心室 の壊死の大きさおよび危険領域は、先に記載Ｌ７たように、処理群を知らない第 三者により、左心室の総面積および重量を用いて電算機処理された。Ｖｉｒｍａ ｎｉ、　ＲＳＫｏｌｏｄｇｉｅ、　ＦＤ、　Ｏｓｍｉｌｏｗｓｋｔ、＾、ＦＯｒ ｌａｎ、ＭＢ：ｒウサギにおける心筋梗塞治癒に対するペルフルオロ化学フルオ ソール−Ｄ　Ａ　（Ｆｌｕｏｓｏｌ−Ｄ＾）の効果」、ＡＭ、　Ｊ、　Ｃａｒｄ ｉｏｖａｓｃ、　Ｐａｔｈ、、３　：　６９−８０　（１９９０年）。

統計学的分析 すべてのデータは、平均値上平均値の標準誤差で表示されている。各パラメータ ーごとに、１１群が分散の１−因子分析により比較された。この分析が、群の平 均値の中で有意差が認められた場合には、対照群は、フィッシャーのＬＳＤ試験 （Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ　ＬＳＤ　ｔｅｓｔ）を用いて、処理群のそれぞれと比較さ れた。複数の群を含む複合（ｃｏｓｐｌｅＸ）帰無仮説が、適当な対比係数を用 いる特定の対比により試験された。統計学的分析は、ナンバー・クランチャーズ ・スタティスティカル・システム（Ｎｕｍｂｅｒ　Ｃｒｕｎｃｈｅｒｓ　５ｔａ ｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｓｙｓｔｅｍ）　（Ｋａｙｓｖｉｌｌｅ、　Ｕｔａｈ）を用 いるＩＢＭ−コノバチプルＰＣにより行った。また、有意の基準は、Ｐ≦０．０ ５除外基準は、研究を開始する前に確立した。これらは、２分間を超えて持続す る心室頻拍または心室細動、危険な状態にあると決定可能な領域がないこと、お よび再潅流後４８時間生存できないことを含む。８６のウサギからのデータが、 最終分析に含まれた。対照が８、リドカインを投与しない高投与量アデノシンが ８、リドカインを投−リした高投与量アデノシンが７、中間投与量アデノシンが ８、低投与量アデノンンが７、高投与量２−［ｐ−（２−カルボキシエチル）フ ェネチルアミノ］−５．−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）が９、中間投 与量２−［ｐ−（２−一カルポキンエチル）フェネチルアミノ１５＋Ｎ−エチル カルボキサミドアデノシン）が８、低投与量２−　［ｐ−（２−カルボキシエチ ル）フェネチルアミノ］５＋Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）が７、高投 与量ンクロベンチルアデノンンが８、中間投与量シクロペンチルアデノシンが８ 、および低投与量シクロペンチルアデノシンが８゜血流力学的パラメーター（表 Ｉ） アデノシンを全（投与しなかったもの、または２−［ｐ−（２−カルボキシエチ ル）フェネチルアミノ］５＋Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）の低および 中間投与量は、心拍数、収縮期、弛緩期または中間の動脈血圧、あるいは心拍数 −血圧の積、心筋の酸素消費量の間接的な測定値を変化させた。しかしながら、 シクロペンチルアデノシン、アデノシン−ルセブターアゴニストの場合は、最も 高い投与量の注入時、顕著な徐脈および低血圧が生じた。

表　１−Ａ：実験プロトコル時の血流力学的パラメーター心拍数　（拍動数７分 ） Ｒ８込Ｘ　シ国　臣」５　＆ヨ１ ′１ｉｌｌ鍼　２６５土１０　２４Ｂ±９　２３１土１１　２コ０土１０　２コ １土９ＡＤＯ−Ｌｏｗ　２４２±１０　２３９±１０　２２３±１２　２２４± １０　２２９±９ＡＤＯ−Ｉｎｔ　２５４土１０　２４４±９　２２８±１１　 ２２６±１０　２３６±８ＡＤＯ−Ｈｉｇｈ　２６１±１０　２５０±１０　２ ：１０±１２　２２６土１０　２コ１±９ＣＰＡ−Ｌｏｗ　２コ８±１０　２１ ６±９　２１９±１１　２１３±１０　．２１６土８ＣＰＡ−Ｉｎｔ　２４９± １０　２２４±９　★１９１土１１　”１７コ±１０　★１７１土８ＣＰＡ−Ｈ 工ｇｈ　２５１！：１０　２３４±９　貴１７６土１１　肴１５１±１０　喚１ コ８±８ＣＧＳ−Ｌｏｗ　２５７±１０　２４０±１１　２２５±１２　２２４ ±１０　２コＱ±９ＣＧＳ−Ｉｎｔ　２４コ土１０　２２７±９　２２２土１１ 　２２２＋１０　２２９±８ＣＧＳ−Ｈ工ｇｈ　２５６±ｌｏ　２４９土９　２ ３９±１１　２５４土１０　２５１±８＊＾Ｄｏ−Ｈｉｇｈ／Ｌｉｄｏ＝リドカ インを投与しない高投与量アデノシン；＾ＤＯ−Ｌｏｗ、＾ＤＯ−Ｉｎｔ、＾Ｄ Ｏ−）１ｉｇｈ＝アデノシンの低、中間および高投与量、Ｂａ５ｅ−基線；　Ｃ ＧＳ−Ｌｏｗ。

ＣＧＳ−Ｉｎｔ、　ＣＧＳ−Ｈｉｇｈ＝ＣＧＳ　２１６８０Ｃ＝　（２［＋］　 （２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキサミ ドアデノシン）の低、中間および高投与量：ＣＰＡ−Ｌｏｗ、　ＣＩ’八−Ｉｎ ｔ、　ＣＰＡ−ｔｌｉｇｂ＝ンクロペンチルアデノシンの低、中間および高投与 量、　０ＣＣ−閉塞中２５分間；Ｒｅｐ＝再潅流直後；　Ｒ−１５＝再潅流後１ ５分間；　Ｒ−４５＝再潅流後４５分間、５ＢＰ＝収縮期血圧。

表　１−Ａ：実験プロトコル時の血流力学的パラメーター収縮期血圧　（＋ＩＩ ＩＨｇ） −８９ｘ　＆ｙ　＆−二　Ｗ 対照　１１４±４９９±７９５±５９２±５１００土５ＡＤＯ−Ｌｏｗ　１１１ 土５　９Ｂ±７　１０１９　１０２±６　１１０ｆ５ＡＤＯ−工ｎｔ　１１Ｂ± ４　９５±６　９３土６　９コ＝ｓ　１０６±５ＡＤＯ−Ｈｉｇｈ　１２２±５ １０１±７１０６±６１ｏＯ±６　１０４＋５ＣＰＡ−ＬｏＷ　１０Ｂ±４　９ ４４６　９８±５９５±５　１０５＋５ＣＰＡ−Ｉｎｔ　１１Ｂ＋４　１００± ７　１０１±５　８８±５　９５±５ＣＰＡ−Ｈｉｇｈ　１０７±４９２±６８ ６±５７８±５　★８０±５ＣＧＳ−Ｌｏｗ　１２１土５　９７４７　１０４± ６　１００±６　１０２４６ｃＧｓ−工ｎｔ　１１コ±４　９０土６　９４±５ 　８８”５　９５土５ＣＧＳ−Ｈ工ｇｈ　１１７ま４１０２±６　９１±５８２ ±５６　六７６土６＊＾ＤＯ−Ｈｉｇｈ／Ｌｉｄｏ＝リドカインを投与しない高 投与量アデノシン；＾Ｄｏ−Ｌｏｗ、＾ＤＯ−Ｉｎｔ、＾ＤＯ’Ｈｉｇｈ＝アデ ノシンの低、中間および高投与量、Ｂａ５ｅ＝基線；　ＣＧＳ−Ｌｏｔ。

ＣＧＳ−Ｉｎｔ、　ＣＧＳ−Ｈｉｇｈ＝ＣＧＳ　２１６８０Ｃ＝　（２−［ｐ− （２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキサミ ドアデノシン）の低、中間および高投与量；　ＣＰＡ−Ｌｏｗ、　ＣＰＡ−１ｎ ｔＳＣＰ＾−１１ｉｇｈ＝シクロペンチルアデノシンの低、中間および高投与量 、０ＣＣ＝ＣＣ中２５分間；　Ｒｅｐ＝再潅流直後；　Ｒ−１５＝再潅流後１５ 分間；　Ｒ−４５−再潅流後４５分間、５ＢＰ＝収縮期血圧。

表　１−Ｂ：実験プロトコル時の血流力学的パラメーター弛緩期血圧　（鵬−Ｈ ｇ） 涯８　Ｚエ　ムｉＲ１址　Ｌ旦 対＠７７土４７４土５６７±４６２±４６７±４ＡＤＯ−Ｌｏｗ　７１±４６５ ±５６７±４６７±４７２±４ＡＤＯ−工ｎｔ　７９土４　６５±５　６３土４ 　６４±４　７１土コＡＤ○−）１ｉｇｈ　７Ｂ±４　６６±５　６９土４　６ ５±４　６４士４ＣＰＡ−Ｌｏｗ　７２±４６２±５６５土４６１±４６４±４ ＣＰＡ−工ｎｔ　ｓｏ±４６５土５６４±４５４±４５６土３ＣＰＡ−Ｈｉｇｈ 　７０±４　６２ｆ５　５５ｆ４　＊４７＋４　＊４４＋］ＣＧＳ−Ｌｏｗ　８ ０土４　６５土６　６〕±４　６８”４　６５±４ｃｃｓ−工ｎｔ　７５±４　 ６１±５　６コ土４　５４土４　５７±コＣＧＳ−Ｈｉｇｈ　８１±４　７２土 ５　５７±４　５２±４　★４６土］＊＾ＤＯ−Ｈｉｇｈ／Ｌｉｄｏ＝リドカイ ンを投与しない高投与量アデノシン：＾ＤＯ−Ｌｏｗ、＾０Ｏ−Ｉｎｔ、＾ＤＯ −Ｈｉｇｈ＝アデノンンの低、中間および高投与量、Ｂａ５ｅ＝基線；　ＣＧＳ −Ｌｏｗ。

ＣＧＳ−Ｉｎｔ、　ＣＧＳ４ｉｇｈ＝ＣＧＳ　２１６８０Ｃ＝　（２−［ｐ（２ −カルボキシエチル）フェネチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドア デノノン）の低、中間および高投与量、ＣＰＡ−ＬｏｗＳＣＰ＾−Ｉｎｔ、　Ｃ ＰＡ−１１ｉｇｈ＝シクロペンチルアデノシンの低、中間および高投与量、ＦＩ Ｒ＝心拍数：　０ＣＣ＝ＣＣ中２５分間：　Ｒｅｐ＝再潅流直後、Ｒ−１５＝再 潅流後１５分間、　Ｒ−４５＝再潅流ｉ＆４５分間、５ＢＰ＝収縮期血圧。

表　１−Ｂ：実験プロトコル時の血流力学的パラメーター平均血圧　（ｍｍＨｇ ） ｎ２　二　ＲＩＩｌＩＬｎ　ｋ旦 対照　８９±４８０土６７５±５７２±４７８±４ＡＤＯ−Ｌｏｗ　８４土４　 ７６±６　７８±５　７９±５　８４±４ＡＤＯ−工ｎｔ　８Ｂ±４　７４土５ 　７２±５　７２土５　８コ±４ＡＤＯ−Ｈｉｇｈ　９３±４　７８”６　、　 ７７±５７５±５７７±４ＣＰＡ−Ｌｏｗ　８４土４７２±５７６土５７２±４ ７６±４ｃｐ八−１ｎｔ　８９±４　７７±５　７６±５　６５±４　６９±４ ＣＰＡ−Ｈｉｇｈ　８２±４７２±５６５±５　☆５７±４＊５６±４ＣＧＳ− Ｌｏｗ　９４±４７６±６７５±５７４±５７７±４ＣＧＳ（ｎｔ　８８±４　 ７１土５　７コ±５　６５±４　７０±４ＣＧＳ−Ｈｉｇｈ　９コ土４　８２± ５　６８±５　６２±５　★５６±４＊＾Ｄｏ−Ｈｉｇｈ／Ｌｉｄｏ＝リドカイ ンを投与しない高投与量アデノシン；　ＡＤＯ−Ｌｏｗ、＾０Ｏ−Ｉｎｔ、＾Ｄ Ｏ−Ｈｉｇｈ＝アデノシンの低、中間および高投与量、Ｂａ５ｅ＝基線：　ＣＧ Ｓ−Ｌｏｗ、ＣＧＳ−Ｉｎｔ、　ＣＧＳ−Ｈｉｇｈ＝ＣＧＳ　２１６８０Ｃ＝　 （２［ｐ（２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ］　−５’−Ｎ−エチルカ ルボキサミドアデノシン）の低、中間および高投与量：　ＣＰＡ−Ｌｏｗ、　Ｃ ＰＡ−Ｉｎｔ、　ＣＰＡ−１１ｉｇｈ＝シクロペンチルアデノシンノ低、中間お よび高投与量、１ｌＲ＝心拍数、０ＣＣ＝閉塞中２５分間；　Ｒｅｐ＝再潅流直 後、Ｒ−１５；再潅流後１５分間；　Ｒ−４５＝再潅流後４５分間、５ＢＰ＝収 縮期血圧。

表　１−Ｂ　実験プロトコル時の血流力学的パラメーター心拍数−血圧のｒｌｌ （ＩＩＲＸＳＩＩＰ／１０００）社Ｈ息　＆四　股−二　圧」５ ＡＤＯ−Ｌｏｗ　２Ｂ、４±２　２３．５±２　２２．６±２　２３．１土２　 ２５．１±２ＡＤＯ−工ｎｔ　］０．０：２　２コ、３土２　２１．０”２　２ ０．８”２　２４．０”２ＡＤＯ−Ｈｉｇｈ　３１．８±２　２５．５±２２４ ゜６±２　２２．９土２　２４．３±２ＣＰＡ−Ｌｏｗ　２６．１±２　２１． ５±２　２２．０１　２０．４＋２　２２．０＋２ＣＰＡ−Ｉｎし　２９．４４ ２　２２．６±２　１９．６±２　１５．１±２　１６．３±４ＣＰＡ−１４ｉ ｇｈ　２６．９土２　２１．５±２　１５．４＋２　ｉ２．ｏ±２　”１１．１ 土２ＣＧＳ−Ｌｏｗ　３１．２土２　２６．１±２　２］、コ±２　２２．６± ２　２１５土２ＣＧＳ−Ｉｎｔ　２７．６±２　２０．７±２　２１．１土２　 １９．７土２　２Ｌ９”２ＣＧＳ−Ｈｉｇｈ　３０．Ｏ４０２５，＋土２　２２ ．３土２　２０．７＋２　１９．６１＊＾ＤＯ−Ｈｉｇｈ／Ｌｉｄｏ＝リドカイ ンを投与しない高投与量アデノシン；＾ＤＯ−Ｌｏｗ１＾ＤＯ−Ｉｎｔ、＾００ −Ｈｉｇｈ−アデノシンの低、中間および高投与量、Ｂａ５ｅ＝基線：　ＣＧＳ −Ｌｏｗ。

ＣＧＳ−Ｉｎｔ、ＣＧＳ−Ｈｉｇｈ＝ＣＧＳ２１６８０Ｃ＝（２−［ｐ　（２− カルボキシエチル）フェネチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデ ノノン）の低、中間および高投与量：ＣＰＡ−Ｌｏｗ、　ＣＰＡ−ＩｎｔＳＣＰ ＾−Ｈｉｇｈ＝シクロベンチルアデノシンノ低、中間および高投与量、ＨＲ−心 拍数、　ｏｃｃ＝閉塞中２５分間；　Ｒｅｐ＝再潅流直ｉ＆：Ｒ−１５＝再潅流 後１５分間：　Ｒ−４５＝再潅流後４５分間、　５ＢＰ＝収縮期血圧。

梗塞サイズ（表ＩＩ、図１） 左心室全体のパーセントとして表示される、危険な状態にある領域における有意 差は、群の中で認められなかった。危険な状態にある領域のパーセントとして表 示される、梗塞サイズは、対照群およびリドカインを投与しない高投与量アデノ シン群においては同様であった（５４７±５．５％に対し、５１．５±５．５± ５．５＋ＮＳ）。対照と比較したとき、梗塞サイズの顕著な減少が、アデノシン のすべての３つの投与量でめられた（低：２９．２±５．８％；ｐ＝０．００２ 、中間・２５．９±５．５％：ｐ＜０．０００４、高：２７．５±５．８　；　 ｐ＝０．０３）。アデノシン−ルセプターアゴニスト、シクロペンチルアデノシ ンの中間および低投与量は両方とも、対照動物と比較したときの危険領域のパー セントとして表示される、梗塞サイズを著しく減少させている（低投与量：３３ ．０±５．５％：ｐ＝０．００６、中間投与量　３２５±５．５％；ｐ＝０．０ ０５）。対照的に、シクロペンチルアデノシンのみの高投与量は、あともう少し で有意差となる中程度の生存率を示した（４０．８±５．５％：ｐ＝０．０８） 。このことは、おそら（シクロペンチルアデノシンの高投与量が、著しい徐脈、 続いて低血圧をもたらし、潅流時に関係する心筋の虚血を生じることによるもの であろう。梗塞サイズの減少は、対照と比較したとき、アデノシン−２レセプタ ーアゴニスト、２−　［ｐ−（２−カルボキシエチル）フェネチルアミ列−５１ −Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）の中間および高投与量の両方に見られ （中間：３１．６±５．５％：ｐ＝０．００４、高・３９．８±５．１％：　ｐ ＝０．０５）　、また低投与量で減少する傾向が見られる（４０．５±５．８％ ＋ｐ＝０．０８）。アデノシンの３つのすべての投与量または選択的なアゴニス トのいずれかの平均効果を対照群と比較したとき（すなわち帰無仮説は、ＸＵ＝ Ｘ低投与量＋ＸＩＩＩｍ！与量＋Ｘ高投与量／３）、梗塞サイズにおいて非常に 顕著な減少が見られた（アデノシン・３１．０±５．２％ｐ＝０．９９４、シク ロペンチルアデノシン：２５０±５．１％：ｐ＝０．ＯＯ３、ＣＧＳ　３７．０ ±５．３％；ｐ＝０．００７）。個々のアゴニストをお互いに比較したとき、差 は見られなかった。すなわち、アデノシン対シクロペンチルアデノシン対２−［ ｐ−（２−カルボキノエチル）フェネチルアミノ］５＋Ｎ−エチルカルボキサミ ドアデノシン）の保護効果における有意差はなかった。また、両アゴニストの組 み合わされた効果は、アデノシン群との有意差はなかった。

［帰無分析　：　（Ｘｉ！ｌ与置アデノンン＋Ｘ帽投与１７デノシン＋Ｘ高投与 量アデノシン／３）　＝　（Ｘｕ与量シクロペンチルアデノノン＋Ｘ１ｍ投与量 ツクＵベンチルアデノンン＋Ｘ高投与量ンクロベンチに７デノシン＋Ｘｌｌ与量 ２−［ｐ−（２〜ｔｈ１キVエチ ｋ）７！拳チルアミｌ３−５．−Ｎ−エチルカルホキ号ミＦ了テ１ノン＋Ｘ帽投 与量２−［ｐ−（２−カルボキシエチル）７工本チルＴミ／n−５１−Ｎ −エチルｆ４にホキ号ミＦアゾ！シン＋Ｘ高投装置２−［ｐ−（２Ｊルポキノエ チル）７工本チル了ミノ］−５１−Ｎ−エチルｈｋボキ号ミeアデノシン） ／６〕　。

本発明を特定の説明のための実施例を参照することにより記載したが、本発明の 精神および範囲内で、様々な変化および変形が当業者には明白であろう。

表　２＝梗塞サイズに対するアデノシンおよび選択性Ａ、およびＡ、アゴニスト の各投与量の効果 対照　アデノシン ☆Ｈｉｇｈ− 匹」Ｊ釦　馳　Ｌ迄 ＡＲ／ＬＶ（ｔｌ　５１．ｌｊ４．９　２９．２±４．９　４６．１”５．２　 ５１４±４．９ＡＭ／ＡＲ（月　５４．６±５．５　５１．５土５．５　２９． ２±５．８　２５．９±５．５ＡＭ／ＬＶ（ｔ）　２９．）”１．８　）１．２ ＋１Ｂ　１３．８±４．Ｏ１３，６士３．８ＡＲ＝ｌＩａ険１ｅａある領域、　 ＡＮ＝壊死の領域、ＬＶ＝左心室、　ＣＧＳ　２１６８０Ｃ＝　（２−Ｃｐ−（ ２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ］　−５’−Ｎ−エチルカルボキサミ ドアデノシン）、ＣＰＡ＝シクロペンチルアデノシン；　ｔｌｉｇｈ−ｎｏ　Ｌ ｉｄｏ＝予防リドカインを投与しない高投与量アデノシン；Ｉｎｔ＝中間投与量 ；ｐ＝０．０５対対照 表　２：梗塞サイズに対するアデノシンおよび選択性Ａ、およびＡ、アゴニスト の各投与量の効果 対照　ＣＰＡ −馳　Ｌ底 ＡＲ／ＬＶ（ｔ）　５１．１±４．９　４６．９±５．２　４７．２±４．９　 ５４．４±４．９ＡＭ／ＡＲ（ｔｌ　５４．６土５．５　３７．５±５．８　３ ９．０±５．５　３２．５±５．５ＡＭ／ＬＶ（ｔ）　２９．３土３．８　１Ｂ 、１４．Ｏ１５，ｌ）、８　１６．７ｉ１．８Ａ　Ｒ”　危険す状部ニある領域 ：＾Ｎ＝壊死の領域、ｌＪ＝左心室、　ＣＧＳ　２１６８０Ｃ＝　（２−［ｐ− （２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ］　−５’−Ｎ−エチルカルボキサ ミドアデノノン）、ｃｐ＾＝シクロペンチルアデノシン：　）ｌｉｇｈ−ｎｏ　 Ｌｉｄｏ＝予防リドカインを投与しない高投与量アデノシン；　Ｉｎｔ＝中間投 与量；ｐ＝０．０５刻対照 表　２＝梗塞サイズに対するアデノシンおよび選択性Ａ、およびＡ１アゴニスト の各投与量の効果 ｌｉｉｇＪｌ　迩　Ｌ　− ＡＲ／ＬＶ（％１　５１．１”４．９　５７．４±４．９　５７．５±５．２　 ５９．１＋４．９　５１．７４４．６ＡＭ／ＡＲ（ｔ）　５４．６土５．５　４ ０．Ｅｌ±５．５　４０．５：５．８　３１．６土５＋、５　３９．８：５．’ Ｌ、八、、＋（／ＬＶ（ｔ）　２９．３”コ、Ｂ　２１９ｆ３．８　２コ、１９ ．０　１Ｂ、５±ＩＪ　２１’、２”３．５ＡＲ＝危険な状態にある領域：＾Ｎ ＝壊死の領域、Ｌｖ＝左心室、　ＣＧＳ　２１６８０Ｃ＝　（２−［ｐ−（２− カルボキシエチル）フェネチルアミノ］　−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドア デノシン）、ｃｐ＾＝ンクロベンチルアデノシン：　ｌｌｉｇｈ−ｎｏ　Ｌｉｄ ｏ＝予防リドカインを投与しない高投与量アデノシン；　Ｉｎｔ＝中間投与鳳； ｐ＝０．０５対対照 Ｉ２１１ 対型Ｈｉｇｈ　Ｌｏｗ　Ｉｎｔ、　Ｈｉｇｈ　Ｌｏｗ　ＩｎＬＨｌｇｈ　Ｌｏｗ 　Ｉｎｔ、　ＨｉｇｈＮｏ　Ｉｉｄ。

アテ、　シン、ＣＰＡ　ＣＧＳ　２１６８０Ｃ危険型域（ＡＲ）のパーセントと して表示された、梗Δサイズ（ＡＮ）に対するアデノシン＜ＡＤＯ）、ｍ択性Ａ １アゴニスト、シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）および選択性Ａ、アゴニス ト（Ｃ（：５２１１３８０Ｃ）の各投与量の効果姉止六わｔ一槽中の箭閤 補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　５年１１月２２日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）アデノシン−１レセプターを選択的に活性化する化合物の有効量（該 アデノシン−１レセプターアゴニストの量は、該患者に対して非低血圧性量であ る）およびリドカインの有効量を共に投与することを包含する、患者の心筋の再 潅流損傷を減少させる方法。
2. ２．化合物がシクロペンチルアデノシンである、請求の範囲第１項に記載の方法 。
3. ３．アデノシン−１レセプターアゴニストが静脈内に投与される、請求の範囲第 １項に記載の方法。
4. ４．ａ）アデノシンの有効量（該アデノシンの該量は、該患者に対して非低血圧 性量である）およびリドカインの有効量を共に投与することを包含する、患者の 心筋の再潅流損傷を減少させる方法。
5. ５．アデノシンが静脈内に投与される、請求の範囲第１項に記載の方法。
6. ６．ａ）アデノシン−２レセプターを選択的に活性化する化合物の有効量（該ア デノシン−２レセプターを選択的に活性化する化合物の該量は、該患者に対して 非低血圧性量である）およびリドカインの有効量を共に投与することを包含する 、患者の心筋の再潅流損傷を減少させる方法。
7. ７．化合物が、２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ］−５′−Ｎ−エチル カルボキサミドアデノシンである、請求の範囲第６項に記載の方法。
8. ８．アデノシン−２レセプターアゴニストが、静脈内に投与される、請求の範囲 第６項に記載の方法。
9. ９．薬理学的に適切である担体中に、アデノシンの有効量（該アデノシンの該量 は、患者に対して非低血圧性量である）およびリドカインの有効量を含有してな る、組成物。
10. １０．薬理学的に適切である担体中に、アデノシン−１レセプターを活性化する 化合物の有効量（該化合物の該量は、患者に対して非低血圧性量である）および リドカインの有効量を含有してなる、組成物。
11. １１．薬理学的に適切である担体中に、アデノシン−２レセプターを活性化する 化合物の有効量（該化合物の該量は、患者に対して非低血圧性量である）および リドカインの有効量を含有してなる、組成物。