JPH06511248A - 高い融点および高純度を有する多形形態のテルフェナジンの製造方法、およびこうして得られた生成物 - Google Patents
高い融点および高純度を有する多形形態のテルフェナジンの製造方法、およびこうして得られた生成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
高い融点および高純度を有する多形形態のチルフェナジンの製造方法、およびこ
うして得られた生成物技術分野
本発明は、高い融点および高純度を有する多形形態をチルフェナジンの製造方法
に関し、この方法は、水とジメチルホルムアミドＨＣＯＮ （ＣＨ，＞ ｒの混
合物を使用する結晶化からなる。
背景技術
チルフェナジン、すなわちα−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−
４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールは、ヒスタミ
ンｌ拮抗体の群に属する非鎮静性、抗ヒスタミン物質である。
慣例的なチルフェナジン合成の一方法は、次のようである：トルエン中のα、α
−ジフェニルー４−ピペリジンメタノール（Ｔ）、１−４−（１，Ｉ−ジメチル
エチル）フェニル−４−クロロ−１−ブタノン（■）、重炭酸カリウム、および
ヨウ化カリウムの混合物を、
還流下で周囲温度で攪拌しながら処理する。
なまぬるい反応混合物を濾過し、冷却された濾液を過剰量のエーテルを含んだ塩
酸で処理する。
こうして得られた沈殿を、ｌ−４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル−４−
４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル−■−ブタノン塩酸塩
（ｎＩ）を得るためにメタノール／イソプロパツール混合物を使用して２回結晶
化させる。
（ＩＩ［）の溶液を、それが塩基性になるまで、メタノール中の水酸化カリウム
の溶液を使用してメタノール中で処理する。
得られた混合物を冷却し、攪拌し、水素化ホウ素カリウムで一部分ずつ処理する
。冷却浴を取り除き、反応生成物を攪拌し次いで固体残留物を得るように、減圧
下に蒸気浴上で濃縮する。
水を使用した洗浄およびアセトンを利用する２回の再結晶化操作の後、チルフェ
ナジン（ＩＶ）が得られる。
（Ｉ）
（ＩＩ［）
（ＩＶ）
チルフェナジンは、いくつかの多形形態を取り得るように見える。
現在まで、３種類の異なった多形形態および２種類の溶媒和生成物が同定された
。
これらの形態は、異なる溶媒を使用したチルフェナジンの再結晶化から生成され
た。
多形形態■：メタノール／水混合物（１４９℃〜１５２℃１７）ｔ＋ ）から再
結晶化により得られた。
多形形態■：メタノール（１４６℃〜１４８℃の１．）から再結晶化により得ら
れた。
多形形態■： （準安定）：プロピレングリコール（１４２℃〜１４４℃の１＋
）から再結晶化により得られた。
これらの結晶化形態は、
融点
融解熱
溶解度
スペクトル特性（特に、赤外、Ｘ線粉末回折）に関するそれらの物理化学的性質
によって区別される。
現在市販されている製品に関しては、多形形態■と■とがいろいろな割合で共存
する。多形形態■および■は、水中での煮沸により形態■に転換できる。
結晶化抑制剤の存在は、この変換を遅らせることができる。
更に、ガラス質形態のチルフェナジンを、溶融医薬の急速冷却により容易に得る
ことができる。
現在市販されている物質から得られる結晶は、それらが円形の、積層された結晶
を有するから自形的であるが、一方多形形態■は薄い薄片で被覆された粉末とし
て存在する。
化学文献は、それぞれ１４６℃と約１４９〜１５１℃の融点を有する２種類の異
なった多形形態の固体チルフェナジンを記載しているが、後者が商業的大局観か
ら望ましいことを証明する形態である。
所望の量でこれらの両方の形態を得るために使用される手順が既に処方されてき
た。
特に、ヨーロッパ特許出願発行番号ＥＰＡ−０３３９１１８は、高い融点を有す
る多形変種のチルフェナジンの製造方法を記載しており、それによればチルフェ
ナジンは水に混合可能なＣ１〜Ｃ＠アルカノールに溶解される。このようにして
得られた溶液は、およそその還流温度まで加熱され、チルフェナジンを結晶化す
るために攪拌しながら十分な量の水をゆっくり添加される。結晶化された生成物
は、次いで冷却されて収集される。
その上、ヨーロッパ特許出願発行番号ＥＰＡ−０３９６１００は、高い融点を有
する多形変種のチルフェナジンの製造方法を記載しているが、そこではチルフェ
ナジンはアセトンに溶解され、その溶液はアセトンの一部を除去するように蒸留
点まで加熱され、残留する混合物は攪拌しながら水で徐々に希釈される。
チルフェナジンの結晶化の後、溶液は数時間冷却され、結晶化された生成物は濾
過して収集される。
しかしながら、融点の測定は、多形形態の純度を確かめるために十分に正確な操
作ではない。示差熱量測定またはＸ線粉末回折を利用する多形性の注意深い研究
は、チルフェナジンは、それぞれ１４９〜１５２℃、１４６〜１４８℃、および
１４２〜１４４℃の融点を有する３種類の多形形態を有し、第１のものが最も安
定であり、従って最も望ましいという結論を引き起こす（Ａ、Ａ、Ｂａｄｗａｎ
： Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ ５ｕｂｓｔａ
ｎｃｅｓ、 １９． Ｐ６２７ （１９９０）参照）。
発明の開示
本出願人は、従来の技術は、ただ困難にだけ最高量の生成物を生じうることを発
見した。我々は、本発明の目的である、高融点形態のチルフェナジンに適用可能
な新しい精製方法を開発した。
本発明の別の目的は、この手順を使用して得られた、高い融点を有する多形形態
の精製チルフェナジンである。
チルフェナジンは、ジメチルホルムアミドに容易に溶解するが、水には殆んど不
溶である。
これらの２種類の溶媒の混合物を利用する結晶化は、そのＸ線回折スペクトルが
高い融点を持つもの以外の多形形態による汚染から免除されることを証明する生
成物を絶えず供給することが発見された。
精製は、水とジメチルホルムアミド中のチルフェナジンの予め調製された溶液と
を混合することにより行なわれる。精製チルフェナジンは沈殿させられて濾過、
遠心分離、または他の任意の従来の手順により収集される。混合順序は臨界因子
でないが、攪拌しながら、有機溶液を水にゆっくり添加することが好ましい。
使用される水とジメチルホルムアミドの量は臨界因子でないが、生産性の目的に
とってはできるだけ少量であるべきである。典型的に、原料のチルフェナジン１
部に対し、ジメチルホルムアミド１〜５部および水１−１０部が使用される。
さまざまなパラメータの変化の範囲は、製造方法が完成されるように具体的に述
べられた：
溶解工程におけるチルフェナジン／ジメチルホルムアミドの重量／体積比の好ま
しい範囲は、１００〜１０００ｇ＃であることがわかった。同様に、希釈工程に
おけるチルフェナジン／水の重量／体積比は、５０〜２０００ ｇ／ｌであった
。その上、ジメチルホルムアミド／水の体積／体積比は０．１〜２であった。
ジメチルホルムアミド中ヘテルフエナジンを溶解させる工程の間じゅう、浴温は
０℃〜１００℃に保持すべきである。
水に予め調製されたチルフェナジン溶液を希釈する工程の間じゅう、温度は＋１
０℃〜＋９０℃、さらに特に２０℃〜３０℃に保持すべきである。
発明を実施するための最良の形態
温度をおよそ３５℃に保持しながら、５００ｇの原料チルフェナジンをジメチル
ホルムアミド５００ｍｌ中に溶解した。次に攪拌しながら２０℃〜２５℃にて、
このようにして生成された溶液を水２５００ｍ１中に２時間かけて注ぎ入れた。
２０℃で２時間攪拌した後、結晶を濾過して水５００ｍｊ！を用いて洗浄した。
それらを水３５００ｍｌ中の懸濁液に戻してもう一度濾過し、水１０１００Ｏを
使用して洗浄した。
７０〜９０℃で２４時間乾燥後、４９６ｇの精製チルフェナジンを得た。Ｔ、＝
１５０．４℃（収率９９．２％）。
Claims (7)
- １．その方法が、次の工程： ａ）ジメチルホルムアミド中に原料テルフェナジンの多形性混合物を溶解する； ｂ）拌拝しながら、得られた溶液を希釈する；ｃ）高い融点を有する多形形態の 結晶の沈殿により精製する；ｄ）結晶の抽出および乾燥をする、 に従って、水とジメチルホルムアミド中のテルフェナジンの溶液との混合物を使 用してテルフェナジンを結晶化することからなる、高い融点を有する多形形態の 精製テルフェナジンの製造方法。
- ２．工程ａ）におけるテルフェナジン／ジメチルホルムアミドの重量／体積比が 、１００〜１０００ｇ／ｌである、請求の範囲第１項記載の高い融点を有する多 形形態の精製テルフェナジンの製造方法。
- ３．工程ｂ）におけるテルフェナジン／水の重量／体積比が５０〜２０００ｇ／ ｌである、請求の範囲第１項記載の高い融点を有する多形形態の精製テルフェナ ジンの製造方法。
- ４．ジメチルホルムアミド／水の体積／体積比が０．１〜２である、請求の範囲 第１項記載の高い融点を有する多形形態の精製テルフェナジンの製造方法。
- ５．ジメチルホルムアミド中にテルフェナジンを溶解させる工程が、０℃〜１０ ０℃で行なわれる、請求の範囲第１項記載の高い融点を有する多形形態の精製テ ルフェナジンの製造方法。
- ６．水でテルフェナジン／ジメチルホルムアミド溶液を希釈する工程が、１０℃ 〜９０℃で行われる、請求の範囲第１項記載の高い融点を有する多形形態の精製 テルフェナジンの製造方法。
- ７．水でテルフェナジン／ジメチルホルムアミド混合物を希釈する工程が、好ま しくは２０℃〜３０℃で行われる、請求の範囲第１項記載の高い融点を有する多 形形態の精製テルフェナジンの製造方法。
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