JPH06511476A - カルボキサミド−（１，２ｎ）−カルボサイクリック−２−アミノテトラリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 精神病は、モノアミン作用神経系、特にセロトニン（５−ＨＴ）およびドーパミ ン（ＤＡ）をはじめとするモノアミン作用神経系の機能不全によると考えられて いる。

不安症は、増加した５−ＨＴ系の活性に関連している。５−ＨＴ欠損動物におい ては、ベンゾンアゼピン不安緩解薬は、他の場合には効果があるのだが、抗−不 安分析において活性がない。セロトニン・ニューロンは、作用薬により活性化さ れた場合、５−ＨＴ細胞発射速度を抑制する自己受容体を有している。これらの 受容体は５−ＨＴ、Ａサブタイプに属する。それらは５−ＨＴニューロン活性を 抑制するため、５−ＨＴ、Ａ作用薬が効果的な不安緩解薬であることが期待され ている。臨床的に、５　ＨＴ＋Ａ作用薬は不安解消特性を示した。薬剤ブスピロ ンは、現在市販されている唯一の不安緩解活性を有する５−ＨＴ、Ａ作用薬であ る。この化合物は、それが５−ＨＴ、Ａ受容体を刺激するのと同じ投与量でドー パミン受容体に対して拮抗する。同様の薬剤ゲピロンもまた、ドーパミン拮抗特 性を有する。

これらのドーパミン拮抗薬特性は、ドーパミン拮抗薬による長期の治療は晩期運 動異常を起こし得るという理由で、これらの化合物の医療上の有用性を減じてい る。

うつ病は、減少した５−ＨＴ放出に関連していると考えられる精神病の症状であ る。大部分の抗−うっ薬は、神経終末中への再取り込みによる活性終結を遮断す ることにより、５−ＨＴの効果を有効にする。いくつかの５−ＨＴ、Ａ受容体が 、５−ＨＴによりシナプス後部で活性化されるため、５−ＨＴ、Ａ作用薬もまた 抗−うつ薬となりうる。シナプス後部の５−ＨＴ、Ａ受容体が自己受容体よりも 感受性がないこともありうるので、５　ＨＴＩＡ作用薬作用量投与は非常に有効 であり（すなわち、より大きな５−ＨＴ、、の刺激（「有効性」なるパラメータ ー）を引き起こす）、抗−うつ薬であることが期待されつる。ゲピロンは、ある 患者において、ある種のうつ病の終点に関して改善効果を示すことが、すでに示 されている。

セロトニンもまた、食物摂取および性的行動の調節ならびに心臓血管の調節に必 要である。よって、５　ＨＴＩＡ作用薬作用量症および生殖機能不全の治療に有 用でありうる。これらの化合物は、動物における食物摂取および生殖行動を変化 させることが示されている。５−ＨＴ、Ａ作用薬はまた、交感神経放電を抑制し 、よって血圧を下げることが知られている。したがって、それらは、（心臓血管 の後負荷を減少させることにより）高血圧、うっ血性心臓疾患および（心臓への 交感神経のドライブを除去することにより）心臓の不整脈を治療するのに有用で ありうる。

本発明化合物は、５　ＨＴ１Ａ受容体における種々の効果を有し、これらの活性 に関する種々の有用性を提供する。

新しいＣＮＳ活性化合物の検は、ドーパミン受容体に損害的に影響することなく 、選択的５−ＨＴ、Ａ受容体作用薬効果を有する化合物を発見することに的が絞 られている。肝臓における代謝に耐性のある化合物は、より大きな経口生体利用 性を有しており、それゆえ急速に代謝される化合物よりも意味のある治療上の優 位性を有することが期待される。

情報開示の陳述 ゴーシュ、ディー（Ｇｈｏｓｈ、　Ｄ、　）らは、ＤｌおよびＤ２受容体におけ るヘキサヒドロ−３）（−ベンズ［ｅ］インドールの合成および評価（Ｓｙｎｔ ｈｅｓｉｓ　ａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３Ｈ− Ｂｅｎｚ［ｅ］１ｎｄｏｌｅｓ　ａｔ　ＤＩ　ａｎｄ　Ｄ２　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ 刀j　、アメ リカ化学会第２０３回ミーティング、アブストラクト＃　９０　（Ａｂｓｔｒａ ｃｔ　Ｒ９０ａｔｔｈｅ　２０３ｒｄ　ｌｌｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ ｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　、１９９２年４月５−１ ０日、を著している。

アービドソン、エル・イー（Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ、　Ｌ、　−Ｅ、　）ら、ジャ ーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　） 　、第２４巻、９２１頁（１９８１年）は、ヒドロキシ−２−アミノテトラリン を記載しており、そこでは該アミンが１個のｎ−プロピル、１個のベンジルまた は２個のｎ−プロピル置換基で置換さている。

その５−１６−および７−ヒドロキシ化合物は、活性中枢神経作用薬として、ま た、その８−ヒドロキシ化合物は、ドーパミン受容体刺激活性を欠いた中枢５− ＨＴ受容体作用薬として記載されている。

アービドソン、エル・イー（Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ、　Ｌ、　−Ｅ、　）ら、ジャ ーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　１ｉｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　 ）　、第２７巻、４５頁（１９８４年）は、２−アミノテトラリンを記載してお り、そこでは該アミンが１個または２個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、１− プロピル、ｎ−ブチルまたはベンジル置換基で置換されている。また、ピペリジ ニルテトラリンも記載されている。これらの化合物のうちのいくつかは、ドーパ ミン擬態効果を欠いた有効な５−ＨＴ作用薬であることが分かった。

アービドソン、エル・イー（Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ、　Ｌ、　−Ｅ、　）ら、ジャ ーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　） 　、第３０巻、２１０５頁（１９８７年）は、８−ヒドロキシ−１−メチル−２ −（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンを記載している。これらの化合物は５ −ＨＴ受容体作用薬でったる。

アービドソン、エル・イー（Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ、　Ｌ、　−Ｅ、　）らは、８ −ヒドロキシおよび８−メトキノテトラリン化合物をもダーウェント・ドキュメ ンツ（Ｄｅｒｗｅｎｔｄｏｃｕｍｅｎｔｓ）　００３８９　Ｊ　／　４７．９４ ９８１Ｄ１５１および０４５５３５Ｊ、４８に開示している。

マクダーメド（ＭｃＤｅｒｓｅｄ）ら、ジャーナル・オブ・メゾイノナル・ケミ ストリー　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、　）　、第１８巻、３６２頁（１ ９７５年）は、５．６−シヒドロキシー２−アミノテトラリンを記載している。

さらに、その５．８および７，８二置換化合物も開示している。該アミンは、単 純なアルキル基、ベンジル基、アルキルアルコキノ基で置換されうるか、もしく は５または６員炭化水素あるいは複素環アミンでありうる。これらの化合物は、 ある化合物が不活性であると報告されているが、ドーパミン作用薬特性を有する ことが示されている。

マクダーメド（ＭｃＤｅｒｍｅｄ　）ら、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケ ミストリー　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　、第１９巻、５４７頁（１９ ７６年）は、５−１６−または７−ヒドロキシ−２−ノプロビルアミノテトラリ ンを記載している。これらの化合物をドーパミン作用量的化合物として記載して いる。

ルスターホルツ（Ｒｕｓｔｅｒｈｏｌｚ）ら、ジャーナル・オブ・メゾインナル ・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　、第１９巻、９９頁（１９ ７６年）は、水素、メチルまたはンアノプロピル基で置換されたアミンを有する ５、８二置換−２−アミノテトラリンを記載している。これらの化合物のいくつ かは有効なプロラクチン阻害剤であり、ドーパミン作用薬であると信じられてい る。

エイムス（＾ｍｅｓ）ら、ンヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイー（Ｊ、 　Ｃｈｅ（Ｓｏｃ、）、２６３６頁（１９６５年）は、芳香族環がメトキシ、エ トキン、ｎ−またはイソ−プロポキシあるいはｎ−１ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ− ブトキシ基で、その５または８位が置換されており、該アミンが水素または１− ４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されている多数の化合物の調製を記載 している。該化合物は薬理学的試験用に調製されることが示されている。しかし ながら、記載化合物に関して、有用性または薬理学的活性はまだ知られていない 。

ドイツ国特許第ＤＥ−ＡＩ−２８０３５８２号は２−アミノテトラリンを記載し ており、そこでは、その芳香族環の５．６．７または８位がＲ５で置換され、こ こにＲ１は水素、１ないし２０個の炭素原子を有するアルカノイル、あるいはｎ がＯないし５の数で、Ｒ７が以下に定義される置換基を伴ったフェニル基、Ｒ２ は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルキルスルホニルアミノである−Ｃｏ　 （ＣＨ２）−Ｒｔ基、Ｒ８は水素、Ｒ４は水素、ＣＨ，ＯＨ１後記定義を伴った ＣＨ２ＯＣｏ　Ｒ１またはＣＨ２０Ｃｏ　（ＣＨｚ）−Ｒ７、Ｒ６およびＲｏは 水素、さらに定義されるアルキルあるいはアリールまたはアラルキル基であるか 、もしくはＲ５およびＲ６は一緒になって４ないし６個の炭素原子を有するアル キレンとなる。該化合物は、特にアルファーおよびベーターアドレナリン受容体 ならびにドーパミン受容体を刺激する薬力学的活性を有するものとして開示して いる。化合物のうち、水素ではなくＲ，。をその８位に、Ｒ１またはＲ４を有す る化合物を記載している。

英国特許第１，３７７．３５６号は、その芳香族環の５．６．７または８位がＲ １で置換された２−アミノテトラリンを記載しており、ここにＲ１は水素または メチル、該脂肪族環はＲ２で置換されており、ここにＲ２は１−６個の炭素原子 を有するアルキルであって、該アミンはＲ３で置換されており、ここにＲ３は水 素または１−６個の炭素原子を有するアルキルである。かかる化合物は、鎮痛活 性があると述べられている。１，１−ツメチル−２−（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノ ）−７−ヒドロキラテトラリンを、該特許に包含される化合物の一例として述べ ている。

この化合物はまた、ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅ■＾ｂ、）７９　：　１ ４６２９４ｂに、鎮痛および腸運動加速作用のあるものとして記載されている。

ジャーナル・オブ・ファーマノニーティカル・サイエンス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、５ ｃｉ）　、第６７巻、８８０−８８２頁（１９７８年）は、１−メチル−２−（ ンクロブロビルアミノ）−５−メトキノテトラリンを記載しており、該化合物が 局所麻酔活性を有することを示している。

ダーウェント・ドキュメンツ（Ｄｅｒｗｅｎｔ　ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ）　５８． ２４７　Ｂ／　３２．４０　３７８Ａ／３２．８３−７２９３８８／３２．８３ −７２９８７／３２．２９３４８Ｄ／１７および０６７３３Ｖ１０５は８−カル ボキンアミノテトラリンに言及していいる。さらに０７８３３　Ｖｌｏ　５は８ −アミドおよび８−アルキルアミドテトラリンに言及している。

ＥＰＯ特許出願第ＥＰＯ２７０９４７号（１９８８年）は、８−ヒドロキシおよ び８−メトキシテトラリンを開示している。

ＥＰＯ特許出願第ＥＰＯＯ２７２５３４号（１９８８年）は、８−アミド化合物 を含むアミノテトラリンを開示している。

ここに引用した文献は本発明に関連した技術を記載する開示文書である。

ヒョールス、ニス、カールソン、エイ、リンドベルグ、ピー、サンチェス、ディ ー、ウィクストロン、エイチ、アービドソン、エル・イー、ハクセル、ニー、ニ ルリン。

ジェイ・エル・ジー、ジャーナル・オブ・ニューラル・トランスミッ７ョン（Ｊ 。

Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ、　）　１９８２年、第５５巻、１６９頁。

メリン、ノー、ビョルク、エル、カーレン、エイ、ヨハンソン、エイ・エム、サ ンプル、ニス、ケンネ、エル、ネルソン、ディー・エル、アンデン、エヌ・イー 、ハクセル、ニー、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー、１９８８ 年、第３１巻、１１３０頁。

コセリー、ジエイ・エム、ゴズラン、エイチ、スパムピナト、ニー、パーディヵ キス、ンー、ギョーム、ン一、ピカト、エル、ハモン、エム、ヨーロピアン・ジ ャーナル・オブ・ファーフコロン−。１９８７年１４０．１４３頁。

トランス−７−およびトランス−９−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ、　５ ．６゜１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンが合成され、中枢ドーパミン およびα−受容体に対するその効果が調べられている（アービドソン、エル・イ ー（＾ｒｖｉｄｓｓｏｎ、　Ｌ、　−Ｅ、　）ら、ジャーナル・オブ・メゾイン ナル・ケミストリー（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　、　１９８３年、第２７巻４５頁）。

オクタヒドロベンゾ−イソキノリンもダーウェント（Ｄｅｒｖｅｎｔ）　８４　 ０７３３７３／１３に記載されている。

ヘキサヒドロベンゾ−イソキノリンがダーウエント（Ｄｅｒｖｅｎｔ）　５５３ ７０　Ａ／３１（ＤＴ　２８０１　５７６）に記載されている。

ダーウエント（Ｄｅｒｗｅｎｔ）　８３−８４０１８０／　５０および８６−２ ９８３７４／４５は、種々のアンドロゲン受容体に特異的に相互作用し、高血圧 治療に有用なテトラ−ヒドロ−ベンゾ−イソインドール誘導体を開示している。

８６−２９８３７４／４５はまた、該化合物も鎮静活性を有することを開示して いる。

フランス国特許第１．５５５．５５３号（ダーウエント（Ｄｅｒｗｅｎｔ）　３ ７２１６　）は２．３．４．４　ａ、　５．６−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノ リンを記載している。

米国特許第４．６２２．４０５号は、１．２．３．３α、８，８α−ヘキサヒド ロインゾロ（１，２−Ｃ）ピロールを開示している。

ダーウエント（Ｄｅｒｖｅｎｔ）６３５０３Ｔ−Ｂ、５２２０１Ｒ−Ｂ、２３５ ４３Ｒ，３００１６および４１１０２は、ヘキサヒドロイネノビリシノール（ｈ ｅｘａｈｙｄｒｏｉｎｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｏｌｓ）を開示している。

ダーウエント（Ｄｅｒｖｅｎｔ）　６７３２３　Ｗ／　４１は、ベンゾイソイン ドリンを抗−攻撃および鎮痛薬として開示している。

発明の概要 本発明は、式Ｉ・ ［式中、Ｘｌ；Ｌ−（ＣＨｚ）−−７たＩ；に−Ｃ（Ｒ＋ＸＨ）−１Ｒｆ；ＩＣ ，−Ｃｓフルキｈ、Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、水素、Ｃ，−Ｃ，アル キル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびベンジル からなる群より選択され、ｎは１または２を意味する］ の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩を包含する。

好ましい化合物は式１ａ 工ｓ ［式中、Ｒおよびｎは上記定義に同じ］のちのである。

［式中、Ｒおよびｎは上記定義に同じコの化合物が最も好ましい。

ｎが１である本発明の９−カルボキサミド（式Ｉｂ）、およびｎが２である１０ −カルボキサミド（式Ｉｂ）化合物は、選択的な薬理学的特性を有し、うつ病、 不安症、恐怖発作、強迫観念疾患、老人性痴呆、痴呆疾患に関連する情緒障害、 卒中、外傷、偏頭痛および性的活性の刺激を含む中枢神経系疾患の治療に有用で ある。これらの化合物はまた、攻撃的行動、錯乱妄想状態および性的不能を緩和 するのに有用である。

ｎが１である本発明の６．７および８力ルボキサミド化合物ならびにｎが２であ る７、８．９力ルボキサミド化合物は、選択的な薬理学的特性を有し、分裂病お よびパーキンソン氏病の治療に有用である。

その中枢神経系における薬理学的活性に加えて、本発明化合物はまた、高血圧、 うっ血性心臓疾患および心臓の不整脈の治療に有用である。これらの化合物の調 製法、その医薬的使用、およびかかる化合物を用いた医薬調製物は、本発明のさ らなる態様を構築する。

本発明の目的は、治療用化合物、特別には、ヒトを含む哺乳動物の５−ＨＴ、Ａ 受容体における相互作用を介した中枢神経系において治療活性を有する化合物を 提供することにある。本発明化合物は、予期せぬことに、優れた肝臓代謝耐性を 有しており、優れた経口血漿生体利用性を有することが見いだされた。

本発明はまた、式■の化合物を調製するのに重要な中間体である式１Ｉ：ＩＩ ［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＩ　ＣｍアルキルまたはＣＩ−Ｃ，’ｙルコ キシであって、Ｒ４はフェニル、ＣＩ　Ｃｓアルキルおよびベンジルを意味する ］の化合物を包含する。

発明の詳細な説明 本発明化合物を、説明的名称および適当なチャートに含まれるラベルした構造へ の言及による２方法で定義する。状況に応じて、適切な立体化学もチャートに示 す。

本明細書中の（Ｃ，−Ｃ，）なるかっこに入れた語について言えば、（Ｃ，−Ｃ ，）の化合物は工ないし８個の炭素を含有する化合物およびそれらの異性体を含 むごとく包括的なものである。種々の炭素残基を次のように定義する。アルキル は脂肪族炭化水素基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ ンチル、ｎｅｏ−ペンチル、Ｄ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へブチル、イソ へブチルおよびｎ−オクチルのごとき分枝または非分枝形態を含む。

Ｒ，が（Ｃ，−Ｃ，）アルキルの場合、−０Ｒ３により表されるアルコキシとは 、酸素が当該分子の残りの部分に結合したアルキル基をいい、メトキノ、エトキ ン、ｎ−プロポキン、イソプロポキン、ｎ−ブトキシ、イソブトキノ、５ｅｃ− ブトキン、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキノ、イソペントキシ、ｎｅｏ−ペントキ ン、ｎ−ヘキソキ／、イソヘキソキン、ｎ−へブトキシ、イソへブトキシおよび ｎ−オクトキンのごとき分枝または非分枝形態を含む。

アルケニルとは、二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素を意味し、エチニル、 １−メチル−１−エチニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、 ２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニル、ア リル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メ チル−１−ペンテニル、３−メチル−アリル、１−へキセニル、２−へキセニル 、３−へキセニル、４−へキセニル、１−メチル−４−ヘキセニル、３−メチル −１−へキセニル、３−メチル−２−へキセニル、１−へブテニル、２−へブテ ニル、３−へブテニル、４−へブテニル、１−メチル−４−ヘプテニル、３−メ チル−１−へブテニル、３−メチル−２−へブテニル、１−オクテニル、２−オ クテニルまたは３−オクテニルのごとき分枝または非分枝形態を含む。

アルキニルとは、三重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素であって、エチニル、 プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプテニルおよびオクテニル ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素である。

ＬＤＡは、リチウムンイソブロピルアミドである。

本発明化合物がキラル中心を有していてもよいことは、当業者に明らかであろう 。本発明の範囲は、純粋な形態のまたはエナンチオマーもしくはジアステレオマ ー混合物としてのいずれかの形態の式１の化合物のすべてのエナンチオマーまた はノアステレオマ−形態を包含する。式■の化合物は、その脂肪族環残基中に、 窒素原子に隣接した環炭素原子を含む２個の不斉炭素を有する。該化合物の治療 特性は、特定の化合物の立体化学に多かれ少なかれ依存しつる。エナンチオマー またはノアステレオマ−混合物のみならず純粋なエナンチオマーも本発明の範囲 内のものである。

本発明化合物は、以下に記載した方法および適当なチャートに示した方法のうち の１つにより得ることができる。

本発明のカルボキサミド−（１，２Ｎ）−カルボサイクリック２−アミノテトラ リンは、チャートＡ、Ｂ５Ｃ５ＤおよびＥに示した方法に従い合成することがで きる。

チャートＡ。

＾−６ ステップ１において、Ａ−Ｉ　Ｎ、２．３．４−テトラヒドロ−８−メトキシ− ２−才キソー１−ナフタレン酢酸メチル）ステップ１において、Ａ−１（１，２ ，３，４−テトラヒドロ−８−メトキ／−２−オキソ−１−ナフタレン酢酸メチ ルエステル）を、シアノ水素化硼素ナトリウムの存在下、ｐＨ＜５において、メ タノール／テトラヒドロフラン中のＲ−（＋）−メチルベンジルアミンにより還 元的にアミノ化する。１，２，３．４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−オキ ソ−１−ナフタレン酢酸メチルエステルの調製法は、調製例３およびＰＣＴ出願 出願第ＰＣＴ／ＵＳ９０１０３５５１号（１９９０年６月２７日出願、１９９１ 年１月２４日公開）のチャートＢに記載されている。ステップ２において、Ａ− ２を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムにより還元してノア ステレオマ−Ａ−３を得る。液体クロマトグラフィーにより、ジアステレオマー 、Ａ−３を分割する。ステップ３において、クロロベンゼン中の１−クロロエチ ルクロロホルマートを用いて、それぞれのジアステレオマーを個別に脱ペンシル 化する。トリエチルアミンおよび塩化メチレン中の適当な塩化アシルにより、該 ２級アミンをアシル化し、次いで、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウム リチウム／塩化アルミニウム複合体により還元してＡ−４を光学的に純粋な物質 として得る。ステップ４において、Ａ−４を、テトラヒドロフラン中のジフェニ ルホスフィンおよびｎ−ブチルリチウムにより脱メチル化し、８−ヒドロキシ化 合物Ａ−５を得る。ステップ５において、８−ＯＨ誘導体Ａ−５を、塩化メチレ ン中のピリジンの存在下、無水トリフラートと反応させてＡ−６を得る。ステッ プ６においてＡ−６を、気体状−酸化炭素の存在下、メタノール／ジメチルホル ムアミド中の酢酸パラジウムおよびビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンと反 応させて８−カルボキシメチルエステルＡ−７を得る。ステップ７において、Ａ −７を、まず、水酸化ナトリウムを還流させることによりカルボン酸に加水分解 し、これを、ジメチルホルムアミド中のジエチルノアノホスホナート、トリエチ ルアミンの存在下、ガス状アンモニアとカップリングさせて８−カルボキサミド 誘導体Ａ−８を得る。

チャートＢ・ ９−Ｉ　Ｂ−２ チヤートＢ（続き） ステップ１において、Ｂ−１（当該分野で知られた化合物である８−ブロモ−１ 、２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソナフタレン）を、リチウムジイソプロ ピルアミドの存在下、テトラヒドロフラン中の３−ブロモプロピオナートにより アルキル化してＢ−２を得る。ステップ２においてＢ−２を、ジエチルエーテル 中の水素化アルミニウムリチウムにより還元してＢ−３を得る。ステップ３にお いて、Ｂ−３を、イミダゾールの存在下、塩化ｔ−ブチルジメチルンリルを含む ツメチルホルムアミド中でモノシリル化してＢ−４を得る。ステップ４において 、Ｂ−４を、トリエチルアミンの存在下、塩化メタンスルホニルを含む塩化メチ レン中でメ／ル化し、次いで、生じたメンラードを、１．８−ジアザビシクロ［ ５，４，０］ウンデカ−７−エンの存在下、アセトニトリル中で脱離反応させて Ｂ−５を得る。ステップ５において、ジクロロボランメチルスルフィド複合体お よび三塩化硼素の存在下、アジ化ベンジルを含むベンゼン中でＢ−５をアミノ化 してＢ−６を得る。ステップ６において、Ｂ−６を、４８％臭化水素酸とともに 還流してＢ−７を得る。ステップ７においてＢ−７を、炭酸カリウムの存在下、 アセトニトリル中で環化してラセミ体Ｂ−８を得る。Ｂ−８を、メタノール中、 （＋）　−ン−ｐ　−トルオイル−Ｄ−酒石酸で分割して純粋なり−８の（−） エナンチオマーが得られ、次いで、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸１ 水和物により分割して純粋なり−８の（＋）エナンチオマーを得る。ステ１．ブ ８において、Ｂ−８（ラセミ体、（＋）または（−）エナンチオマー）を、テト ラヒドロフラン中のｔ−ブチルリチウムおよびトリメチルシリルイソシアナート と反応させてＢ−９を得る。ステップ９において、Ｂ−９（ラセミ体、（＋）ま たは（−）エナンチオマー）を、炭素上の水酸化パラジウムおよび水素の存在下 、エタノール中て脱ベンジル化してＢ−１０を得る。ステップ１０において、Ｂ −１０（ラセミ体、（＋）または（−）エナンチオマー）を、炭酸カリウムの存 在下、アセトニトリル中の適当なハロゲン化アルキルによりアルキル化し、Ｂ− １１を得る。

チャートＡの方法のステップ１において、適当に置換されたメトキン化合物を８ −エポキシ（ｎ＝２の場合は９−エポキシ）化合物（Ａ−１）に置き換えて、本 発明の５．６、および７カルボキサミド（ｎ＝２である７、８および９）を調製 することができる。これらのメトキシ化合物は、容易に入手できるか、あるいは 当該分野で知られた方法により調製することができる。

チャートＣ： Ｃ−３Ｃ−４ Ｃ−５Ｃ−６ Ｃ−７Ｃ−８ チヤートＣの方法は、式Ｉの化合物を調製するのに好ましい方法である。ステッ プ１において、Ｃ−１（８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキ ソナフタレン）を、テトラヒドロフラン中のりチウムジイソプロピルアミドを用 いて、ブロモ酢酸メチルによりアルキル化してＣ−２を得る。ステップ２におい て、水を共沸的に除去しつつ、トルエンを還流させなからＣ−２を、フェニルグ リシツールに縮合させて四環化合物Ｃ−３を得る。ステップ３において、Ｃ−３ をテトラヒドロフラン中のボランにより還元してアミノアルコールＣ−４を得る 。ステップ５において、Ｃ−４のヒドロキシル基を、ジメチルスルホキシド中の 水酸化カリウムを用いて、塩化ベンジルによりアルキル化してＣ−５を得る。ス テップ５において、Ｃ−５のベンジルのＣ−Ｎ結合を、クロロベンゼン中の１− クロロエチルクロロホルマート処理および続いてのメタツリシスにより開裂させ て２級アミンＣ−６を、得る。ステップ６において、Ｃ−６のアミンを、プロピ オン酸および水素化硼素ナトリウムを用いてアルキル化してＣ−７（Ｒ＝プロピ ル）を得る。ステップ７において、テトラヒドロフラン中のｔ−ブチルリチウム およびトリメチルンリルイソノアナートと反応させてＣ−８（Ｒ＝プロピル）を 得る。

チャートＤ・ （Ｃ−４と同じ） ステップ１において、ノス−（＝！：）−２，３，３ａ、　４．５．９　ｂ−ヘ キサヒドロ−９−ブロモ−３−（２−Ｒ−ヒドロキシメチルベンジル）−１Ｈ− ベンズ［ｅ］インドール（Ｄ−１）を、−酸化炭素雰囲気下、１００℃にてジメ チルポルムアミド、ンイソブロピルエチルアミンおよびヘキサメチルジシリラザ ンの混合物中の酢酸パラジウムおよび１．３−ビスージフェニルポスフィノブロ バンで処理してアリールアミドＤ−２を得た。ステップ２において、Ｄ−２を、 無水エタノール中の炭素上の２０％パラジウムを用いて、４５ｐｓ　ｉの水素下 、５０℃にて加水素分解して２級アミンＤ−３を得た。ステップ３において、Ｄ −３を、炭酸力ｌＪ’７ムの存在下、ツメチルホルムアミド／アセトニトリル中 のブロモプロパンによりアルキル化してＤ−４（Ｒ＝プロピル）を得た。

チャートＥ： Ｅ−２Ｅ−３ ステツプ３〜７と同じ） チャートＥは、重要な合成中間体Ｃ−３のある種の用法を示している。ステップ １ａにおいて、［４ｂＳ−（４ｂ、アルファ、８．ベータ、１０ａＲ＊）］　− ］４−ブロモー４ｂ、　５．８．９．１１．１２−ヘキサヒドロ−８−フェニル −６Ｈ−ベンズ［ｅ］オキサゾＯ［２，３−ｉ］インドール−６−オン（Ｅ−１ ，Ｃ−３と同じ）を、テトラヒドロフラン中のリチウムへキサメチルジンラザン を用いてアルキル化してＥ−２を得る。ステップ２ａにおいて、チャートＣのス テップ３ないし７を行うことにより、Ｅ−２を最終生成物Ｅ−４に変換する。ス テップ１ｂにおいて、Ｅ−１を、−７８℃ないし室温のジクロロメタン中の四塩 化チタンおよび適当な核試薬（例えば、アリルトリメチルシラン）で処理して、 ラクタムＥ−３（実施例ではＲ１がアリルの例）を得る。ステップ２ｂにおいて 、Ｅ−３を下記実施例４記載の一連の反応に供してＥ−５を得る。

臨床的実施において、本発明化合物は、医薬上許容される担体と組み合わせた遊 離塩基あるいは医薬上許容される無毒の酸付加塩のいずれかとしての活性成分か らなる医薬製剤の形態で、通常、経口投与、直腸投与または注射により投与する 。有機および無機双方の酸を用いて、本発明化合物の無毒の医薬上許容される酸 付加塩を形成することができる。代表的な酸は、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、ク エン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パモ酸、エタンノスルホン酸、スルファミン酸、 コハク酸、／クロへキンルスルフアミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香 酸である。これらの酸は、当該技術分野で知られた方法により容易に調製される 。

臨床的に治療されるべき患者への使用および投与は、当業者に容易に明らかとな ろう。

治療的処置において、本発明化合物の適当な毎日の投与量は、経口投与の場合０ ．１−２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５−５００ｍｇ／ｋｇであり、非経 口投与の場合０．１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５−５０ｍｇ／ｋ　ｇ である。

本発明の式１ａの化合物は、一般的にドーパミン作用活性を殆ど有していないか または有していない非常に選択的な５−ＨＴ、Ａ受容体作用薬である。これらの 化合物は、特に有効な不安緩解および抗−うっ薬である。これらの化合物の他の 使用は、恐怖発作、脅迫観念疾患および老人性痴呆、特に痴呆疾患に関連する情 緒障害を包含する。さらに、中枢５−ＨＴ受容体の活性化は、性的行動の媒介に 関与すると信じられている。これらの化合物は性的活性を刺激し、性的不能を改 善するのに有用であろう。本発明化合物はまた、攻撃的行動、錯乱妄想状態の改 善に有用である。

本発明化合物およびその医薬上許容される塩は、予期せぬことに、肝臓代謝に優 れた耐性を有し、優れた経口血漿生体利用性を有することが判明した。一般的に 、５−ＨＴ、Ａ作用薬活性を有するアミノテトラリンは、肝臓で素早く代謝され 、経口血漿生体利用性に乏しい。本発明に包含される化合物の優れた経口血漿生 体利用性は、素晴らしい有効性および該化合物経口投与後の長期にわたる効力の 持続を発揮する。これら両方の特徴は、効果的な臨床的治療にとり有利である。

中枢神経系疾患の治療における本発明化合物の有用性を、行動的、生理学的およ び生化学的試験にて示す。その方法は以下の通りである。

結合：ラン・脳ホモジネートにおける８−０Ｈ−ＤＰＡＴ結合の阻害。有効性は 、ＤＰＡＴ結合を５０％阻害するのに必要な投与量（ｎＭ）として表す。この試 験は５−ヒドロキノトリプタミン（５−ＨＴ、Ａ）受容体への結合能力を測定す る。

低体温：　３０ｍｇ／ｋｇの投与から始めて、４匹のマウスに試験化合物を皮下 注射する。２０分後、体温が２℃またはそれよりも低下した動物数を数えた。４ 匹すべての動物が判断基準に達した場合には、その薬剤を「活性がある」と見な し、投与後６０および１２０分後にひき続いて体温を読み取る。最終的な統計学 的に有意な薬剤の平均体温に対する有効性の持続時間を、分で示す。すべての「 活性がある」化合物について、いずれの動物においても体温を２℃低下させない 投与量にまで、投与量を０．５１ｏｇずつ減じる。活性化合物を、経口投与を用 いて再試験する。有効性を、スペアマン−カーバー（Ｓｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｒ ｂｅｒ）統計表により測定したＥＤ５０　（ｍｇ／ｋｇ）（４匹のマウスのうち ２匹の体温を低下させるに必要な投与量）として表す。

交感神経放電（ＳＮＤ）：クロラール麻酔したネコにおいてＳＮＤを５０％抑制 する静脈注射投与量（ｍｇ／ｋｇ）、ならびに試験投与範囲（０，００１−１， ０ｍｇ／ｋｇ静脈注射）において観察された交感神経活性の最大抑制。

ＢＰ　ＳＮＤ／ＭＡＸ：ＳＮＤを５０％抑制する投与量における対照血圧に対す るパーセント値で表したクロラール麻酔したネコの血圧、ならびに試験投与範囲 （０，００１−１，０ｍｇ／ｋ　ｇ静脈注射）において観察された同じ動物にお ける対照血圧に対するパーセント値としての血圧の最大低下。

５−ＨＴ細胞発射・クロラール水和物麻酔したラットの背中の縫締の５−ＨＴ細 胞発射を５０％抑制する静脈注射投与量（ｍｇ／ｋｇ）。

インビトロ・ラット・肝細胞・新たに調製したラット・肝細胞（５００万個細胞 ／ｍｌ）の懸濁液の存在下、３７℃で６０分インキュベーションした後、３種の 濃度（２，５および１５μｇ／ｍｌ）に対する内因性クリアランス。インキュベ ーションしたそれぞれの部分標品を、インキュベーションの間、あらかじめ決め た時間毎に取り、親化合物についてＨＰＬＣ法にて分析する。内因性クリアラン スは、ｍｌ／分１５００万個細胞として表し、シスー（±）　２．３，３ａ、４ ．５゜９ｂ−へキサヒドロ−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ −ベンズ［ｅ］インドールに対する相対代謝安定性を測定する。

定常注入後の薬力学　クリアランス速度（ｍ１／分／ｋｇ）を、麻酔したラット において化合物を１２時間注入（３００μｇ／時）した後測定する。血漿からの 親化合物の消失を、注入中止後、多くの時点でＨＰＬＣ法により測定する。

経口生体利用性　意識のあるラットに経口投与（６ｍｇ／ｋｇ）および静脈注射 （２ｍｇ／ｋｇ）した後における、血漿からの化合物の消失の比較。投与後、血 漿中の親化合物を、多くの時点てＨＰＬＣ法により測定する。生体利用性を、静 脈注射後のそれと比較して、経口投与後における血漿中の薬剤のパーセンテージ として表す。

結果を以下に示す。

化合物 １　シス−（”、）　２．３．３　ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒドロ−９− カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］コインドール２シ ス−（−）　２．３．３　ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルボキ サミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅコインドール３　シス−（＋ ）　２．３．３　ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルボキサミド− ３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅコインドール４　トランス−（±）　 １．２．３．４．４ａ、５．６．１０ｂ−オクタヒト０−１０−カルボキサミド −４−（ｎ−プロピル）−ベンゾ［ｆ］キノリン５　トラン７、−　（）　１． ２．３．４．４ａ、５．６．１０ｂ−オクタヒト０−１０−カルボキサミド−４ −（ｎ−プロピル）−ベンゾ［ｆ］キノリン６　トランス（＋）　１．２．３． ４．４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒト０−１０−カルボキサミド−４−（ｎ− プロピル）−ベンゾ［ｆ］キノリン５−ＨＴ、Ａ受容体部位における結合。ＩＣ ５０（ｎＭ）としてデータを表す。

化合物１：５２ 化合物２：１０．２ 化合物３・５３３ 化合物４：３．７ 化合物５：１．５ マウス低体温。皮下および経口投与後のＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ）としてデータ を表す。

化合物１：０．９７（皮下注射）、７．３（経口投与）化合物４：０．２３（皮 下注射）、４．１（経口投与）化合物５：１．７３（皮下注射） 交感神経放電。自発的交感神経活性を阻害するＥＤ５０投与量（ｍｇ／ｋｇ、静 脈注射）としてデータを表す。

化合物１・００３７ 化合物２：０．０１９ 化合物３：＞１．０ 化合物５：０．１５ 交感神経活性を５０％阻害した化合物投与後の対照動脈血圧のパーセント。

化合物１；８２％ 化合物２：８４％ 化合物５：８５％ ＥＤ５０　（ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）として表した５−ＨＴ細胞発射の抑制。

化合物１：０．００２ 化合物２：０．００６ 化合物３：＞０．３ 化合物５　：　＞０．１ インビトロ・肝細胞分析：データを、クリアランス（ｍｌ／分１５００万個細胞 ）およびシスー（±）　２，３，３ａ、４．５．９ｂ−へキサヒドロ−９−カル ボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］コインドール対する相 対代謝安定性として表す。

化合物１：０．０１３（クリアランス）、相対安定性、：１．０化合物６：相対 安定性：１．０５ 化合物５：０．０１２（クリアランス）、相対安定性、：３．５９インビボ・定 常状態クリアランス：データをｍｌ／分／ｋｇとして表す。

化合物１；５８ 化合物５・４３ 経口投与および静脈注射投与後の％で表した経口血漿生体利用性。化合物１：実 験１：５９％：実験２ニア０％。２番目の実験例においては、化合物投与２４時 間後に試料を採取したため、より正確な生体利用性の測定となった。化合物５： ８６％。

比較において、８−ＯＨＤＦＡＴの血漿経口生体利用性はく５％である。

さらなる工夫なしに、当業者は、先の記載を用いて、本発明を最も十分に実施で きると信する。以下の詳細な実施例は、いかにして種々の本発明化合物を調製し 、そして／または本発明の種々の方法を実施するのかを記載するものであって、 先の開示を何ら限定するものではない。当業者は、反応物ならびに反応条件と手 法の双方に関する方法から容易に変法を思い付くであろう。

調製例１：シスー（±）−１，３，３ａ、４，９ｂ−へキサヒドロ−９−メトキ シ−３−（２−Ｒ−メチルベンジル）−２Ｈ−ベンズ［ｅコインドール−２−オ ン（Ａ−２、チャートＡ） メタノール／テトラヒドロフラン中の１５．９ｇ（６４ｍｍｏ　ｌ）の１．２． ３．４−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−オキソ−１−ナフタレン酢酸メチル エステル（Ａ−１）および４１．３ｍＬ（３２０ｍｍｏＩ）のＲ−メチルベンジ ルアミンノ溶液を０℃に冷却し、４０ｍ１の酢酸を添加した。１０分後、８．０ ５ｇ（１２８ｍｍｏｌ）のシアノ水素化硼素ナトリウムを添加した。該溶液を２ 日間撹拌し、さらに４ｇのシアノ水素化硼素ナトリウムを添加した。−晩撹拌し た後、ＩＮ水酸化ナトリウムにより反応を停止し、溶媒を減圧除去した。該溶液 を酢酸エチル（３Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を、ブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して褐色油状物質を得た。該油状物質を、 １ｋｇのシリカゲル６０　（２３０−４００メツンユ）上で、ヘキサン／酢酸エ チル（３・１）で溶出するフラッシュクロマトグラフイーを行い、無極性不純物 を除去し、ついで、ヘキサン／酢酸エチル（１：　１）で溶出して所望の生成物 を得た。

均一フラクションを合一し、濃縮して油状物質を標記化合物Ａ−２（１１，１７ ｇ、５４．４％）として得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ）６７．４３− ７．２７　（ｍ。

５Ｈ）、７．１１−７．０６　（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、６．６８−６．６２ （ｍ、２Ｈ）。

５．５７−５．５０（Ｑ、Ｊ＝６Ｈ２，ＩＨ）、３．７８（Ｓ、３Ｈ）、３．４ ２−２．０８（ｍ、５Ｈ）、１．６８−１．６１　（ｄｄ、Ｊ＝６６Ｈｚ、６Ｈ ）、１．２３　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

調製例２：シスー（±）−２，３，３ａ、４，５．９ｂ−ヘキサヒドロ−９−メ トキノ−３−（２−Ｒ−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンズ［ｅコインドール　（ Ａ−３、チャートＡ） ０℃の３００ｍＬのＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム懸濁液に、２００ｍ Ｌのテトラヒドロフラン中の１１．１７ｇ　（３４，７９ｍｍｏｌ）のＡ−２を 添加した。該溶液を一晩還流させた（浴温８５−９０℃）。該溶液を２Ｌのエル レンマイヤー・フラスコに入れ、０℃で、飽和硫酸ナトリウムとともに反応停止 し、ついで、テトラヒドロフランを用いて２Ｌに希釈した。硫酸ナトリウムおよ び硫酸マグネシウムを用いて、該溶液を乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物質 を得た。該油状物質を、Ｉｋｇのシリカゲル６０　（２３０−４００メツンユ） 上で、ヘキサン／酢酸エチル（４１）で溶出するクロマトグラフィーを行った。

該ンアステレオマーを分離し、３つの部分（Ａ−純粋、混合物Ａ＋Ｂ、およびＢ −純粋）に集めた。該混合フラクションを、再度１ｋｇのシリカゲル６０　（２ ３０−４００メツシユ）上で、ヘキサン／酢酸エチル（１２・１）で溶出して精 製した。

均一なフラクションを合一し、純粋なＡ（より極性が小さい）および純粋なり（ より極性が大きい）の生成物を得た（調製例１および２記載の反応を繰り返し、 これらの反応からの生成物を合一し、４．１ｇの純粋なＡ−３Ａおよび８．７８ ｇの純粋なＡ−３Ｂを標記化合物として得た）。

Ａ−３Ａ　：ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．ＴＭＳ）６７．３７−７．１９　（ｍ、 ５Ｈ）、７゜０７−７、ＯＬ（ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）　、６．６９−６． ６４　（ｉ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）。

３．８５−３．７４（Ｑｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３９ −３．３０（ｑｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）　、２．９９−２．９４　（ｍ、ＩＨ）　、 ２．８１−２．６３　（ｍ。

３Ｈ）、２．５３−２．４１　（ｍ、２Ｈ）　、１．７６−１．７０　（ｍ、２ Ｈ）、、１．４３−１．４１　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）　。　［αコ　Ｄ＝＋ ４６°　（ｃ　１．２１．ＭｅＯＨ）ＨＣｌ塩として測定。

Ａ−３Ｂ　：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、ＴＭＳ）δ７．４１−７．２２　（ｍ、 ５Ｈ）　、７゜０７−７．０２　（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）　、６．６８−６． ６５　（ｍ、２Ｈ）　、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３７９　（ｑ、 Ｊ＝９Ｈｚ、ＬＨ）、３．２２−３．１５（Ｑ、Ｊ＝７Ｈ２，ＩＨ）、２．８１ −２．４２　（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．４６　（ｍ。

３Ｈ）、１．４３−１．４１　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

［α］　Ｄ’＝＋９．３１°　（ｃ　１．０２．ＭｅＯＨ）（ＨＣｌ塩として測 定）。

ｖ４製例３：シスー（−）　−２，３，３ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒドロ −９−メトキン−３−（ｎ−プロピル）−１日−ベンズ［ｅ］コインドール（Ａ −４、チャートＡ） １００ｍＬのクロロベンゼン中の４．９８　ｇ　（１６，２ｍｍｏ　＋）のＡ− ３Ｂ。

１６ｍＬの１−クロロエチルクロロホルマートの溶液を、窒素雰囲気下で還流し た。２日後、該混合物を減圧濃縮し、もとの半分の体積にした。それを８０ｍＬ のメタノールで処理し、１時間還流した（浴温１４０℃）。溶媒を減圧除去して 褐色油状物質を得た。該油状物質を８０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、１３．５ ｍＬ　（９７，２ｍｍｏ　＋）のトリエチルアミン、ついで、２．８ｍＬ　（３ ２，４ｍｍｏｌ）の塩化プロピオニルで室温にて処理した。２時間撹拌した後、 約２ｍＬのメタノールを添加し、１時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウムで反 応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ　２　（２ｘ　６００ｍＬ）で抽出した。合一した有機 層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ついで、減圧濃縮 し、褐色油状物質を得た。該油状物質を、ヘキサン／アセトン（２：　１）を溶 出液とした４００ｇのシリカゲル６０　（２３０−４００メツシユ）上の液体ク ロマトグラフィーにより精製し、４０ｍＬのフラクションを集めた。均一なフラ クションを集め、３．４ｇの黄褐色油状物質を純粋なｎ−プロピオナートとして 得た。２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（０，９ ５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で一２０℃に冷却し、５．３　 ｇ　（３９，６ｍｍｏ　Ｉ）の塩化アルミニウム粉末を粉末漏斗を通して５分以 上かけて添加し、処理した。該混合物を１０分間撹拌し、ついで、得られた褐色 油状物質を、ゆっ（りと３０分以上かけて６０ｍＬのテトラヒドロフラン中に添 加した。該混合物を、１時間以上かけて０℃に暖め、１０％水酸化ナトリウムで 反応停止し、５００ｍＬの水を添加し、２×ＩＬの塩化メチレンで抽出した。有 機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物質を得 た。該粗生成物を、ヘキサン／アセトン（２＋１）を溶出液とした４００ｇのシ リカゲル６０（２３０−４００メツ／ユ）上の液体クロマトグラフィーにより精 製し、４０ｍＬのフラクションを集めた。

均一なフラクションを集め、薄黄色油状物質（Ａ−４Ｂ、２．４２ｇ、７８．８ ％）を得た。分析用に、ごく一部をＨＣｌ塩に変換し、酢酸エチル／メタノール ／ヘキサンから再結晶し、標記化合物を白色固体として得た。融点１５０−１５ １℃、［αｌ　ｏ−３７，５°　（ｃ　０．５５．　ＣＨＣｊ　３）　。’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣ］　ｓ、ＴＭＳ）δ７．１５−６．７１　（ｍ、３Ｈ）　；　４． ０　（ｍ、　ＩＨ）　：　３．８３　（ｓ、３Ｈ）　；　３゜６５−１．７５　 （ｍ、１３Ｈ）；１．０３　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

Ａ−４Ａも、上記と同じ方法で調製したが、Ａ−３Ａを用いて（＋）エナンチオ マーを得た。融点１５０−１５１℃ｏ　［α］　ｏ＝　＋　３６．５°　（ｃ　 ０．５７゜ＣＨＣｌ３）。ＩＨＮＭＲはＡ−４Ｂのものと同じ。

調製例４：シス−（−）　−２，３，３ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒドロ− ９−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール　（Ａ −５Ｂ。

チャートＡ） １０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４．９ｍＬ　（２８，２ｍｍｏ　ｌ　）のジ フェニルホスフィン溶液を、窒素雰囲気下、０℃にて３０分以上かけて、１７． ６ｍＬ（２８，２ｍｍｏ　Ｉ　）のｎ−ブチルリチウムで処理した。該赤色溶液 を室温で１０分撹拌し、１０ｍＬのＴＨＦ中の２．３　ｇ　（９，４ｍｍｏ　Ｉ ）のＡ−４Ｂを添加した。該反応物を１８時間還流（浴温８０℃）し、ついで、 ４００ｍＬの水で反応停止し、２Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラ インで洗浄し、Ｍｇ５０４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物質を得た。該粗生 成物を、塩化メチレン／アセトン（１１）を溶出液とした４００ｇのシリカゲル ６０　（２３０−４００メツシユ）上の液体クロマトグラフィーにより精製し、 ４０ｍＬのフラクションを集めた。均一なフラクションを集め、薄黄色油状物質 Ａ−５Ｂ　（２，１３ｇ、９８％）を得た。分析用にＨＣｌ塩をごく少量調製し 、メタノール／酢酸エチルから再結晶し、標記化合物を白色固体として得た。融 点１８３−１８４℃；　［α］ｏ＝−５８．７°　（ＣＯ，６１，ＣＨＣｌ３） ；’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、ＴＭＳ）（５７゜０８−６．６０　（ｍ、３Ｈ）　 ；　４．０６−１．７２　（ｍ、１４Ｈ）　；　１．０６　（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

Ａ−５Ａも、Ａ−４Ａを用いて同じ方法で調製し、その（＋）エナンチオマーを 得た。融点１８３−１８４℃。［α］Ｉ）＝＋５８°　（ｃ　Ｏ，５２，ＣＨＣ ｌ５）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、ＴＭＳ）６７．０８−６．６０　（ｍ、３Ｈ）　：４ ．０６−１゜７２　（ｍ、１４Ｈ）；　１．０６　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

調製例５：シスー（±）　−２，３，３ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒト０− ９−　（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ −ベンズ［ｅ］インドール　（Ａ−６、チャートＡ） １００ｍＬの塩化メチレン中の３．１１ｇ　（１３，５ｍｍｏｌ）の８−ＯＨ化 合物（Ａ−５、ラセミ体）を、窒素雰囲気下、ピリジン（６，５５ｍＬ、８１ｍ ｍｏ］）とともに０℃で撹拌する。無水トリフラート（６，８１ｍＬ、４０．５ ｍｍｏ＋）を滴下漏斗により滴下し、３０分以上かけて３０ｍＬの塩化メチレン を添加した。

次いで、該混合物を室温に暖め、さらに１時間撹拌した。該反応混合物の反応を 、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＞５として停止し、ついで、塩化メチレン（４× ３００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾 燥し、濾過し、濃縮して油状物質を得た。該油状物質を、５００ｇのシリカゲル ６０　（２３０−４００メツンユ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーし、 ヘキサン／酢酸エチル（２：　１）で溶出した。均一なフラクションを合一し、 濃縮して標記化合物Ａ−６を油状物質として得た（３．３２ｇ、６８％）。’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、ＴＭＳ）６７．１７−７．０７　（ｍ、３Ｈ）　：　３． ５９−３．５０　（Ｑ。

Ｊ＝９Ｈｚ、１）：３．１３−３．０７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）；２．９３− １．４７（ｍ、１２Ｈ）：０．９５−０．９１　（ｔ、Ｊ＝Ｈｚ、３Ｈ）。

その（−）−エナンチオマーを、上記と同様の方法で、Ａ−５Ｂを出発物質とし て用い、標記化合物Ａ−６Ｂを薄黄色油状物質として得た。その’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｓ、ＴＭＳ）は上記と同じ。

その（＋）−エナンチオマーを、上記と同様の方法で、Ａ−５Ａを出発物質とし て用い、標記化合物Ａ−６Ａを薄黄色油状物質として得た。そのＩＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｓ、ＴＭＳ）は上記と同じ。

調製例６：／ス−（±）　−２，３，３ａ、４．５．９ｂ−ヘキサヒドロ−９− カルボメトキシ−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール　（Ａ −７、チャートＡ） １０ｍＬのメタノールおよび３０ｍＬのＤＭＦ中の３．２７ｇ（９ｍｍｏ＋）の トリフラートＡ−６および２．５ｍＬ（１８ｍｍｏ　Ｉ）のトリエチルアミンの 溶液を、シリンジを通して窒素で脱気（１０分間）した。ついで、−酸化炭素を 導入し、１０分間吹き込んだ。この間に、１０ｍＬのＤＭＦ中の２０２ｍｇ　（ ０，９ｍｍｏ　ｌ）の酢酸パラジウムおよび４４５ｍｇ　（１，０８ｍｍｏ　Ｉ ）の１，３ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの溶液を溶解し、窒素で１０ 分間脱気しておいた。この溶液を、該反応物に添加し、７０℃に加熱し、還流溶 液全体に一酸化炭素を一晩吹き込んだ。該溶液全体に窒素ガスを吹き込み、つい で、飽和ＨａＨＣＯ８で、その反応を停止した。該混合物を酢酸エチル（３Ｘ５ ００ｍＬ）で抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し 、濾過し、濃縮して油状物質を得た。該油状物質を、５００ｇのシリカゲル６０ 　（２３０−４００メツシユ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーし、ヘキ サン／酢酸エチル（４：　１）で溶出した。均一なフラクションを合一し、濃縮 して標記化合物Ａ−７を油状物質として得た（１．９ｇ、７７．５％）。ＮＭＲ （ＣＤＣＩｓ、ＴＭＳ）δ７．６５，７゜６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＬＨ）：　７ ．２６−７．０８　（ｍ、２Ｈ）：　４．１８−４．０９（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｉ Ｈ）：３．８７（ｓ、３Ｈ）；３．０８−１．３７（ｍ、１３Ｈ）；０．９５− ０．９０　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

その（＝）−エナンチオマーを、上記と同様の方法で、Ａ−６Ｂを出発物質とし て用い、標記化合物Ａ−７Ｂを薄黄色油状物質として得た。その’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｓ、ＴＭＳ）は上記（Ａ−７）と同じ。

その（＋）−エナンチオマーを、上記と同様の方法で、Ａ−６Ａを出発物質とし て用い、標記化合物Ａ−７Ａを薄黄色油状物質として得た。その’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩ　３．ＴＭＳ）は上記（Ａ−７）と同じ。

調製例７：８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−ナフタレ ンプロピオン酸メチルエステル　（Ｂ−２、チャートＢ）テトラヒドロフラン（ ４００ｍＬ）中の８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソナフ タレン（Ｂ−１，４５，０２ｇ、０．２０ｍｏ　Ｉ）の溶液を、−７８℃に冷却 し、シクロヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミド溶液（１，５Ｍ、１５０ ｍＬ、０．２２５ｍｏ＋）を、７分以上がけて添加した。該混合物を一７８℃で １０分間撹拌し、冷浴を取り去り、ついで、該混合物をさらに３０分間撹拌シタ 。３−ブロモプロピオｆ−−ト（４０，１ｇ、０．２４ｍｏｌ）　を、１分以上 かけてシリンジを通して添加した。該混合物を０℃で１９時間撹拌し、ジエチル エーテルで希釈し、ついで、１０％ＨＣＩ、飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯｓおよびブ ラインで洗浄した。溶媒を減圧除去し、黒色油状物質（６６，９ｇ）を得た。

フラッシュクロマトグラフィ−（２３０−４００メツシユのシリカゲル；ヘキサ ン中１５−２０％酢酸エチル）による精製で、標記化合物をコハク色油秋物質と して得ｔ＝　（Ｂ−２，３９，４ｇ、６３％収率）　。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、Ｔ ＭＳ）　６２゜１２　（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−２．６０　（ ｍ、３Ｈ）　、２．７３−２゜８１　（ｍ、　ＩＨ）　、２．９０−３．０１　 （ｍ、ＩＨ）　、３．２７−３．３９　（ｍ、ＩＨ）　。

３、６４　（ｓ、　３．０ＣＨ３）　、３．８４　（ｔ、　Ｊ　＝７．７Ｈｚ、 　ＬＨ）　、　７．０８　（ｔ。

Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＩＨ）、７．１９　（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＬＨ）、７．４８ 　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＬＨ）。ＩＲ（生なピーク）３ｏ６ｏ、１７３８．１ ７１３，１５９５゜１５６３．１４５１，１４３８．１２１９．１２０１．１１ ６８，１１２８．７９８゜７７８゜質量スペクトル　ｍ＋　ｍ／ｚ　３１０．３ １２゜調製例８８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロ キシプロピル）−２−ヒドロキシナフタレン（Ｂ−３、チャートＢ）ジエチルエ ーテル（１００ｍＬ）中の８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オ キソ−ナフタレンプロピオン酸メチルエステル（Ｂ−２，３１，１２ｇ。

０．１００ｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら水素化アルミニウムリチウムの水冷懸 濁液に添加した。冷浴を取り去り、次いで、該混合物を室温で２時間撹拌した。

該混合物を水中で冷却し、ツイテ、水（８，０ｍＬ）　、１５％ＮａＯＨ（８， ０ｍＬ）そして水（２４，０ｍＬ）を続けて添加した。該混合物を室温で２時間 撹拌し、次いで、濾過した。沈澱をテトラヒドロフランで洗浄し、合一した濾液 をＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで、溶媒を減圧除去して標記化合物を油状物質とし て得た（旦二３，２９．２ｇ、１００％）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、ＴＭＳ）６１ ．３５（ｍ、ＬＨ）　、１．７−２．１　（ｍ、５Ｈ）　、２．７−３．１５　 （ｍ、３Ｈ）　、３．３５−３．４５（ｍ、ＩＨ）、３゜４５−３．５７　（ｍ 、ＩＨ）、３．５７−３．８２（ｍ、２Ｈ）。

４．０−４．１　（ｍ、ＩＨ）　、６．９−７．１　（ｍ、２Ｈ）　、７．３８ 　（ｄｄ、ＩＨ）。

ＩＲ（主なピーク）３３４５．３０５５．１５９１，１５５９，１４５４，１４ ３３．１０６０゜７６７゜質量スペクトル　ｍ十　ｍ／ｚ　２８４，２８５゜調 製例９・８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（ｔ−ブチル ジメチルノリルオキシ）プロビルコー２−ヒドロキシ、ンナフタレン　（Ｂ−４ 、チャートＢ） ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシナフタレン（Ｂ−３゜ ２９．１５ｇ、０．１０ｍｏ１）およびイミダゾール（１７，０２ｇ、０．２５ ｍｏｌ）の溶液を水中で冷却し、ついで、を−塩化ブチルジメチルシリル（１７ ，３ｇ。

０．１１５ｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。該混合物をゆっくりと室温に暖め た。合計１８時間撹拌した後、砕いた氷（３０ｍＬ）を添加し、該混合物を室温 で０．５時間撹拌した。該混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、１：１のジエチ ルエーテル／ヘキサンで２回抽出した。抽出物を水で２回洗浄し、ついで、ブラ インで１回洗浄した。該溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去して標記化 合物を油状物質として得た（Ｂ−４，４２，７８ｇ、１００％）。ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩｓ。

ＴＭＳ）δ０．０８３．０．０９９　（２−）、６Ｈ，Ｓ　ｉ　ＣＨｓ）　、　 ０．９１　（ｓ、　９Ｈ。

Ｓ　ｉ　−Ｂｕ）　、１．５０−１．６０　（ｍ、　ＬＨ）　、　１．８−２． ０　（ｍ、５Ｈ）　、２．８−３．０　（ｍ、２Ｈ）、３．１９　（ｄ、Ｊ＝４ ．３Ｈｚ、ＩＨ）　、３．４８　（ｍ、５本線。

ＬＨ）　、３．６５−３．８５　（ｍ、２Ｈ）　、４．０−４．１３　（ｍ、Ｉ Ｈ）　、６．８６　（ｔ。

Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＩＨ）、６．９３　（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＩＨ）、７ ．３０　（ｂｒ。

ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）。ＩＲ（生なピーク）３４１１．３０５７．１５９ ２゜１５５９．１４７２．１４６３．１４３８．１２５６，１１００，１０６７ ．８３５゜７７４゜ＣＩ質量スペクトル　ｍ十　ｍ／ｚ　３３９．４０１゜調製 例１０８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１−［（３−ｔ−プチルジメチルノリル オキシ）プロピル］ナフタレン　（Ｂ−５、チャートＢ）塩化メチレン（２２０ ｍＬ）中の８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（ｔ−プチ ルジメチルンリルオキシ）−２−ヒドロキシナフタレン（Ｂ−４，３８，６２ｇ 、０．０９６７ｍｏ　ｌ）およびトリエチルアミ／（１９，６ｇ、０．１９４ｍ ｏｌ）の溶液を水中で冷却し、ついで、塩化メチレン（５０ｍＬ）中の塩化メタ ンスルホニル（１４，４ｇ、０．１２６ｍｏｌ）溶液を滴下した。該混合物を０ ℃で２０時間撹拌し、−１０℃で１６時間静置し、ついで、室温で３時間撹拌し た。該混合物を水中で冷却し、ついで、水（１００ｍＬ）を添加した。

該混合物を０℃で１時間撹拌し、層分離させた。塩化メチレン層を水で洗浄し、 ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を暗色油状物質（４５， ３２ｇ、　９８％）　ヲｆ４ｆ：。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．７Ｍ５）６５．０　（ ｍ、ＩＨ，０−ＣＨ）。

ＪＲ（ＩＥなｔ：”７）３０５８，３０１３．１５９３．１５６１．１４７２， １４６３゜１４３９．１３６０．１３３７．１１７６．１２５６，１１０２，９ ５２．８３６，７７５゜質量スペクトルはｍ＋を示さず。

該メンラード（４５，３ｇ、０．０９４９ｍｏ　］）をアセトニトリル（３ｏｏ ｍＬ）中に溶解し、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０コウンデク−７−エン （２９，３ｇ、０．１９３ｍｏｌ）を添加した。該混合物を、窒素雰囲気下、油 浴中で１１０−１１５℃に保ち、還流下で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し 、残渣をジエチルエーテルおよび５％塩酸に分配した。該エーテル溶液を５％塩 酸、飽和ＮａＨＣＯｓおよびブラインで洗浄した。該溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し 、溶媒（ｓ、９Ｈ，Ｓ　１−１Ｂｕ）　、１．６０　（ｍ、３Ｈ）　、２．０５ 　（ｍ、２Ｈ）　、２．６０（ｂｒ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９　 （ｂｒ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３゜５６　（ｔ、Ｊ＝＝６．６Ｈｚ、２ Ｈ，ｏ−ＣＨ２）　、６．１４　（ｂｒ、　ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ。

ＬＨ，＝ＣＨ）、６．９２　（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＬＨ）、７．１０　（ｂｒ 、ｄ、Ｊ＝６゜１Ｈｚ、ＬＨ）、７．４１　（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ ）。ＩＲ（主なピーク）３０５４．３０３０，１６２３，１５９０，１５６１， １５５２．１４７２，１４６２゜１４３９．１２５６．１１０６．８３６，７７ ３゜質量スペクトル　ｍ＋　−ｔＢｕ３２３．２３５゜ 調製例１トドランスー８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（３− ヒドロキシプロピル）−１−［（フェニルメチル）アミノコナフタレン　（Ｂ− ６、チャートＢ） ベンゼン（５０ｍＬ）中の８−ブロモ−３，４−ジヒドｏ−１−［（３−ｔ−プ チルシメチルンリルオキシ）プロビルコナフタレン（Ｂ−５，１９，２０ｇ。

０．０５０３ｍｏｌ）の溶液をアルコンで脱気し、水中で冷却した。ヘキサン中 の三塩化硼素（１，０Ｍ、５０．３ｍＬ、０．０５０３ｍｏ＋）を、４分以上か けて添加した。ジクロロボランメチルスルフィド（７，４０ｇ、０．０５１１ｍ ｏｌ）を、５分以上かけて、シリンジを通して添加した。該混合物を室温で３０ 分間撹拌し、ついで、室温で２時間撹拌した。該混合物を水中で冷却し、アジ化 ベンジル（６，７ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を２分以上かけて添加した。該混合物 を０℃で１５分、室温で１時間撹拌し、ついで、加熱して還流させた。該混合物 を再度水中で冷却し、アジ化ベンジル（６，６ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を添加し た。該混合物を室温で１５分撹拌し、２０分間還流した。該混合物を水中で冷却 し、水（１００ｍＬ）、ついで、１０％塩酸をゆっくりと添加した。該混合物を ３０分撹拌し、ジエチルエーテルで２回抽出した。該抽出物を水そしてブライン で洗浄し、該溶液をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して黄色油状物質（ ２６，７９ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メツシ ユのシリカゲル、ヘキサン中の５０％酢酸エチルから純酢酸エチルまで）による 精製で、標記化合物を黄色油状物質（旦二旦、６．７６ｇ、３６％）を得た。Ｎ ＭＲ（ＣＤＣＩ　、。

ＴＭＳ）　６１．３−１．４５　（ｍ、ＩＨ）、１．４５−１．６　（ブロード 、２Ｈ，ＮＨおよびＯＨ）　、１．６−１．７７　（ｍ、３Ｈ）　、１．７７− １．９１　（ｍ、ＩＨ）　、１゜９１−２．０５　（ｍ、　ＬＨ）　、２．６５ −２．７８　（ｍ、　７本線、ＩＨ）、３．０４　（ｄ。

Ｊ＝１０．５Ｈｚ、ＩＨ）、３．１２　（ｍ、ＬＨ）、３．６２　（ｍ、２Ｈ） 、３．８２８（ＡＢｊ＝１３．３Ｈｚ、Ｎ　ＣＨｚ、２Ｈ）、６．９２　７．０ ４　（ｍ、２Ｈ）、７２０−７．３９　（ｍ、６Ｈ）。ＩＲ（主なピーク）３５ ８５．３３１９．３０８４゜３０５９．３０２６．１６０２．１５８６，１５５ ９．１４９５，１４５３，１４３７゜１１３１．１０６２．：ｌ−０２８，７７ ３，７４７，７３０，６９９゜質量スペクトルｍ＋　ｍ／ｚ　３７３．３７５ 調製例１２．トランスー８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（３ −ブロモプロピル）−１−［（フェニルメチル）アミノコナフタレンおよびトラ ンス−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０　ｂ−オクタヒドロ−１０−ブロ モ−４−（メチルフェニル）ベンゾ［ｆ］キノリン　（Ｂ−７，８、チャートＢ ）トランス−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（３−ヒドロキ シプロピル）−１−［（フェニルメチル）アミノコナフタレン（Ｂ−６，１，８ ｇ。

４、８ｍｍｏ　ｌ　）および４８％臭化水素酸（２０ｍＬ）の混合物を、１００ ℃に保った油浴中、３時間還流させて撹拌した。過剰の臭化水素酸を減圧除去し 、Ｂ−７を臭化水素塩として得た。炭酸カリウム（３゜Ｏｇ、２２ｍｍｏｌ）お よびアセトニトリル（４０ｍＬ）を添加し、該混合物を２２時間還流させて撹拌 した。

該混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。該抽出物をブライン で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、褐色油状物質（１ ，６５ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メツシユの シリカゲル、ヘキサン中の５％酢酸エチル）による精製で、標記化合物を薄黄色 油状物質（１，１５ｇ、６７％）として得た。該化合物をジエチルエーテルに溶 解し、過剰のエーテル性ＨＣＩを添加した。沈澱を遠心分離し、ジエチルエーテ ルで洗浄し、アミン（Ｂ−８）の分割、該アミン遊離塩基（４，６４ｇ、０．０ １３０ｍｏ　＋）をジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸１水和物（５，２７ｇ、０ ．０１３０ｍｏｌ）と混合し、該混合物を、メタノールから２回再結晶させ、無 色結晶（２，８８ｇ）を得た。ジエチルエーテルおよび希アンモニア水に分配さ せることにより該化合物を遊離塩基として放出させて無色油状物質を得た。１． １６ｇ、［α］、＝＋１００．６°　（２５℃、ＴＨＦ、Ｃ＝１．０３）。

合一した濾液を減圧下てエバポレーションし、ジエチルエーテルおよび希アンモ ニア水に分配させることにより残渣を遊離塩基に放出した。生じた暗色油状物質 （３，２６ｇ、９．１５ｍｍｏ　ｌ）をジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（３， ５４ｇ。

９．１６ｍｍｏｌ）と−緒にして該混合物をメタノールから２回再結晶し、無色 固体（２，６８ｇ）を得た。ジエチルエーテルおよび希アンモニア水に分配させ ることにより該化合物を遊離塩基として放出させて無色油状物質を得た。１．１ １ｇ、［αコ　ｏ＝　１０２．１°　（２５℃、ＴＨＦ、Ｃ＝　１．０３）　。

調製例１３ニドランス−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０　ｂ−オクタヒ ト０−１０−（アミノカルボニル）−４−（メチルフェニル）ベンゾ［ｆ］キノ リン　（Ｂ−９、チャートＢ） 乾テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のトランス−１，２，３，４，４ａ、　５ ．６゜１０ｂ−オクタヒドロ−１０−ブロモ−４−（メチルフェニル）ベンゾ［ ｆ］キノリン（Ｂ−８，６，６０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素Ｗ囲気 下、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、　２２．３ ｍＬ、　３８．１ｍｍｏｌ）を約１０秒かけて添加した。該混合物を一７８℃で ５分間撹拌し、トリメチルシリルイソシアナート（４６，５ｍｍｏｌ）を、シリ ンジを通して一度に添加した。冷浴を取り去り、該混合物を室温で１．５時間撹 拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、該混合物を１０分撹拌した。塩酸（１０％、 １０ｍＬ）を添加し、該混合物を３０分撹拌した。該混合物を、１５％ＮａＯＨ で塩基性とし、塩化メチレンで３回抽出した。抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、溶 媒を減圧除去して溶媒を含有する白色固体（１０，７６ｇ）を得た。試料（０， ５２ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）から結晶化し、標記化合物（−）Ｂ−９ を白色結晶として得た（０．２１　ｇ、融点１８９−１９０℃、［α］、＝−１ ８３．７°（２５℃、ＴＨＦ。

Ｃ−０，７０５）　）。

その（＋）−アミド（＋）Ｂ−９を、（＋）Ｂ−８を出発物質として、上記（− ）Ｂ−９に関するのと同様の方法で調製した（融点１８５−１８６℃、［α］ｏ ＝＋１８９．５°　（２５℃、ＴＨＦ、Ｃ＝０．６９５））。

そのラセミ体Ｂ−９を、ラセミ体Ｂ−９を出発物質として用い、上記（−）Ｂ− ９に関するのと同様の方法で調製した（融点１８２−１８３．５℃）。

調製例１４ニドランス−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０　ｂ−オクタヒ ト０−１０−（アミノカルボニル）ベンゾ［ｆ］キノリン　（Ｂ−１０、チャー トＢ）溶媒和物としてのトランス−１，２，３，４，４ａ、　５．６．１０　ｂ −オクタヒドロ−１０，２ｇ、〜１８．５ｍｍｏ　ｌ）　、パールマン（Ｐｅａ ａｒｌｍａｎ）の触媒（炭素上の２０％水酸化パラジウム、１．０ｇ）およびエ タノール（２００ｍＬ）の混合物を、初期水素圧４８ｐｓｉを用いてパール（Ｐ ａｒｒ）の装置中で１８．５時間振とうした。該混合物を、セライトで濾過し、 濾液をエバポレーションし、固体（５，４ｇ）を得た。該混合物を、１：１のテ トラヒドロフラン／ジエチルエーテルおよび１０％炭酸ナトリウム（３０ｍＬ） に分配させた。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、再度１：１のテトラヒドロフ ラン／ジエチルエーテルで抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、白色固体（４，１５ｇ）を得た。試料を アセトニトリルから結晶化し、標記化合物（−）Ｂ−１０を黄色結晶として得た （融点２０８−２１４℃）。

［α］　、＝−２９８，０°　（２５℃、ＣＨ３０Ｈ，ｃ＝０．７２５）。

トランス＝（＋）　−１，，２，３，４，４ａ、５．６．１０ｂ−オクタヒドロ −１０−カルボキサミド−ベンゾ［ｆｌキノリン（（＋）−Ｂ−１０）を、（＋ ）Ｂ−９を出発物質として用いて、Ｂ−１０の（−）異性体に関するのと同様な 方法て調製した。融点１９２．５℃、［α］　、＝＋３７８．７°（２５℃、Ｔ ＨＦ、ｃ＝０．４７５）。

ラセミ体Ｂ−１０を、ラセミ体Ｂ−９を出発物質として用いて、その（−）異性 体に関するのと同様な方法て調製した。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、ＴＭＳ）６１．０ ０（ｄのｑ、ＩＨ）　、１．４０−１．７０　（ｍ、３Ｈ）　、１．７７　（ｍ 、ＩＨ）　、２．３８（ｂ　ｒ、　ｑ、２Ｈ）、２．６１　（ｄのｔ、ＩＨ）、 ２．６７２　（ｄのｄ、ＩＨ）、２．８７（ｂｒ、ｔ、２Ｈ）、２．９８　（ｍ 、ＬＨ）、３．３５−３．５５（ｂｒ、ｓ、６Ｈ，ＯＨ／ＮＨ）、７．０９５　 （ｍ、３Ｈ）、７．２９５　（ｓ、ＩＨ）、７．７８１　（ｓ、ＩＨ）。

調製例１５：　（±）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−ブロモ−２−オキ ソ−１−ナフタレン酢酸メチルエステル　（Ｃ−２、チャートＣ）滴下漏斗およ びメカニカル・スターシーを装備した５Ｌ容３つ首フラスコ（オーブンで乾燥し である）に、化合物３（７１，７３ｇ、０．３２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２Ｌ） を入れた。該フラスコを一３０℃に冷却し、ＬＤＡ　（１，５Ｍ、２３４ｍＬ、 　０．３５ｍｏ　！　）をゆっ（つと３０分以上かけて添加した。添加終了後、 撹拌を３０分以上続けた。５００ｍＬのＴＨＦ中のブロモ酢酸メチル（３６，２ ｍＬ。

０．３８２ｍｏｌ）を、４５分以上かけてゆっくりと添加し、暗褐色溶液を４時 間撹拌した。濃ＨＣＩ　（５５ｍＬ）によりｐＨ＜３とし、反応を停止した。溶 媒を減圧除去し、濃縮物を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機層を水、ブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して暗褐色油状物質を得た。該 油状物質を、１ｋｇのノリ力ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製 した。最初はヘキサンで、ついで、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、４０ ０ｍＬのフラクションを集めた。フラクション１４−２５を合一し、減圧濃縮し て化合物４を褐色油状物質（７８ｇ、　８２％）として得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ３）：δ７．４８　（ｄｊ＝７．８Ｈｚ、ＬＨ）、７．１８　（ｄ、Ｊ＝７ ．８Ｈｚ、ＬＨ）、７゜０９　（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＩＨ）、３．９７　（ｔ 、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）　、３．５７−３．４５　（ ｍ、ＩＨ）、３．３１−３．２４　（ｍ、ＩＨ）　、３゜０９−２．９１　（ｍ 、２Ｈ）、２．８４−２．７７　（ｍ、ＩＨ）、２．６１−２．４９（ｍ、Ｈ− ｆ）。ＩＲ（練り込み法）　シ、、、１７４２．１７１２．１５９５および１５ ６３ｃｍ”。質量スペクトル：　Ｍ’２９６、他のイオン　ｍ／ｚ　２６５゜２ ３６．２２３．２１７．１９５．１７５．１５７．１４４．１２９．１１５゜元 素分析：ＣｌｓＨ＋３Ｂｒ０３として、計算値：Ｃ，５２，５５；Ｈ，４，４１ 、実測値：　Ｃ，５２゜６１：Ｈ，４，４５゜ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７　（ヘキ サン／酢酸エチル（４：　１））。

調製例１６　：　［４ｂＳ−（４ｂアルフア、８．ベータ、１０ａＲ＊）］　− ］４−ブロモー４ｂ、５．８．９．１１１２−へキサヒドロ−８−フェニル−６ Ｈ−ベンズ［ｅｌ　ｔキ”ｔソｏ　［２，３−ｉ］　インドール−６−オン（Ｃ −３、−ｆ＋　−トｃ）１Ｌ丸［Ｉ７ラス：＋ｉ：、’ｙトーｘスｆルｃ−２（ ２９，１８ｇ、０．０９８ｍｏ　Ｉ）、トルエン（４９０ｍＬ）および（Ｒ）− ２−フェニルグリ７ノール（２０，２１ｇ、０．１４７ｍｏｌ）を入れ、ディー ンースターク・トラップを装備した。該反応懸濁液を加熱して還流させ、約１時 間後に反応物が均一となった。加熱を１８時間続けると、トラップに約２．０ｍ Ｌの水（理論的には１．８ｍＬ）が溜まった。

該反応混合物を室温まで冷却し、ついで、減圧濃縮した。このようにして得た粗 生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたプレグ（Ｐｒｅｐ）　５００上 のクロマトグラフィーにより精製し、３４．７５ｇ　（９２％）のＣ−３を薄黄 色固体として得た。融点１２３．０−１２５．５℃。Ｒｆ　Ｏ，２４（酢酸工ｆ −ル／ヘキサ：ｚ）。

ＩＲ（練り込み法）２９４９．２９２６．２８５５，１７１０，１４４７，１３ ６４゜１０２５．７８６．７１８．７０２ｃｍ−’。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ５）７、３７（ｍ、　６Ｈ，芳香族）、７．１２　（ｄ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、ＬＨ，芳香族）、７．０５（ｔ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　ＩＨ，芳香族）、 ５．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＩＨ，Ｎ−ＣＨ）。

４、７０　（ｄ　ｄ、　Ｊ＝８．７．８．１Ｈｚ、　ＩＨ，ＯＣＨ２−）　、　 ４．２３　（ｄ　ｄ、　Ｊ＝８゜８、６．６Ｈｚ、　ＩＨ，０−ＣＨ２−）　、 ３．８４　（ｔ、　Ｊ＝９．８．　ＩＨ，Ｐｈ　ＣＨ，＋）　。

３．５１　（ｄｄ、Ｊ＝１７．１．９．５Ｈｚ、ＬＨ，０＝Ｃ−ＣＨ２−）　、 ２．８４　（ｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ、　２Ｈ，Ｐｈ　ＣＨ２）　、　２．５７　（ｄｄ、　Ｊ　＝１ ７．１．１０．３Ｈｚ。

ＬＨ，Ｏ＝ＣＣＨ２−）、２．０９　（ｍ、ＩＨ，Ｐｈ　Ｃ（Ｈ）　２　ＣＨ２ −）、１．８５（ｍ、　Ｉ　Ｈ，Ｐ　ｈ−Ｃ（Ｈ）　２　ＣＨ２−）　。１３Ｃ ＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　５）１７６９．１３９．８．１３８．７ ．１３６．３，１３１．２，１２８．８，１２８．１゜１２７．６．１２５．５ ．１２４．７．１０１．２．７３．４．５７．５．４４．９．４１．１゜３０、 ７．２７．３゜［α］。−２６５°（ｃ　Ｏ，９６１，メタノール）。元素分析 ：ＣＨＨＨＮＩＯ２Ｂｒ　１として、計算値：Ｃ，６２，５１；Ｈ，４，７２； Ｎ、３．６５、実測値Ｃ，６２，５５；Ｈ，４，７６；Ｎ、３．６１゜調製例１ ７：ンスー（±）　−２，３，３ａ、４．５，９ｂ−ヘ＋サヒドロー９−ブロモ −３−（２−Ｒ−ヒドロキシメチルペンシル）−ＬＨ−ベンズ［ｅ］インドール 　（Ｃ−４、チャートＣ） ａ）ボラン法・無水ＴＨＦ　（１０ｍＬ）中のラクタムＣ−３（０，７６９ｇ。

２、００ｍｍｏ　ｌ　）の溶液を一７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍポラン溶液 （６，０ｍＬ、　６．００ｍｍｏ　Ｉ　）を滴下した。該反応物を２時間−７８ ℃で撹拌し、そして、室温で２時間撹拌し、ついで、最後に３時間還流させた。

室温で一晩撹拌した後、該反応物にＬＭ　ＨＣ＋Ｃｌ液（５ｍＬ）を滴下し、勢 い良く気体を発生させた。再び該反応物を１時間還流させ、ついで、室温まで冷 却し、ブライン（３０ｍＬ）中に注いだ。水層を、５Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にし ｐＨ１０として、ジクロロメタン（３Ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層 をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ついて、濃縮して無色油状物質を得た。このよ うにして得た該粗生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いた６０ｇのシリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６９２ｍｇ　（９３％ ）のＣ−４を無色のべとついた固体として得た。Ｒｆｏ、２０　（１５％酢酸エ チル／ヘキサン）。

ＩＲ（ニート（ｎｅａｔ））２９３６．１４５３．１４４２．１１７７．１０８ １．１０６０．１０３５．１０２９．７６７．７０３ｃｍ−１ｏ’ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ。

ＣＤＣ１３）７．３６　（ｍ、４Ｈ，芳香族）、７．２３　（ｍ、２Ｈ，芳香族 ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＬＨ，芳香族）、６．６９　（ｔ、Ｊ＝７ ．７Ｈｚ、ＩＨ，芳香族）。

４．０７（ｍ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｐｈおよび０−ＣＨ２，）、３．６９（ｄｄｊ ＝９．２゜４、１Ｈｚ、　ＩＨ，ＯＣＨ２１，）　、　３．４２　（ｄｄ、　Ｊ ＝１８．４．９．１Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ，、）、３．１０　（ｍ、２Ｈ ，ＯＨおよびＮ−ＣＨ，、）、２．９５　（ｔｊ＝７゜８Ｈｚ、　ＬＨ，Ｎ−Ｃ Ｈ２，）　、２．７９　（ｍ、　ＬＨ，Ｐｈ−ＣＨ２，）　、　２．５０ｍ、　 ２Ｈ。

Ｐｈ−ＣＨ２，およびＮ−Ｃ（Ｈ）２−ＣＨ２，）、２．３０　（ｍ、ＬＨ，Ｎ −ＣＨ２，）。

２、１８（ｑのｄ、Ｊ＝１３．７．３．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｎ　Ｃ（Ｈ）　ＣＨ２， ）　、１．４８（ｍ、　ＬＨ，Ｎ　Ｃ（Ｈ）　ＣＨ２−）　、　Ｃ３３（ｍ、　 ＩＨ，Ｎ　Ｃ（Ｈ）　２　ＣＨ２−）。

１３ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１４０．２．１３９．４．１３４ ．７．１３０゜３、１２９．２．１２８．０．１２７．７．１２７．３．１２６ ．５．１２４．５．６２．７゜６１、１．５６．４．４４．６．４１．０．３１ ．６．２６．０．２５．９゜［α１Ｄ−１２７゜（ＣＯ，：５６６、メタ／−／ ｌ／）。元素分析：　Ｃ２０Ｈ２２ＮＩＯＩＢｒ＋　・０．５Ｈ２０トシテ、計 Ｘ値：Ｃ，６３，００：Ｈ，６，０８：Ｎ、３．６７、実測値：　Ｃ，６３゜０ ２　：Ｈ，５，８３；Ｎ、３．６０゜ｂ）ＤＩＢＡＬ法、無水ＴＨＦ　（５０ｍ Ｌ）中の水素化ンイソブチルアルミニウム冷（−７８６Ｃ）溶液（２５ｍＬ、ト ルエン中ＩＭ、２５ｍｍｏ＋）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＣ−３溶液（１，９ ２ｇ、５．０ｍｍｏ　Ｉ）を１５分以上かけて滴下した。該反応物を一晩撹拌し 、徐々に冷浴に入れた。ついで、該無色透明混合物にメタノール（１０ｍＬ）を 添加して反応停止し、気体発生が止まるまで室温で撹拌した。該反応物をジクロ ロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ／に一酒石酸（０，３Ｍ、１００ｍＬ） 水溶液で処理した。生じた２層混合物を３０分間激しく撹拌し、総分離させ、水 層をＣＨ２Ｃｌ□（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。

合一した有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４て乾燥し、濾過 し、ついて、減圧濃縮した。この物質を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いた シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、１．６５ｇ（９８％）のＣ− ４を無色油状物質として得た。

Ｃ）アラン（Ａｌａｎｅ）法：無水ＴＨＦ　（８０ｍＬ）中の水素化アルミニウ ムリチウム冷（−７８℃）溶液（３０ｍＬ、ＴＨＦ中ＬＭ、　３０ｍｍｏ　Ｉ　 ）に、注意深く塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（４，ＯＯｇ、３０ｍｍｏｌ）を数 回に分けて添加した。

−７８℃で１０分間撹拌した後、生じた白色懸濁液を、ＴＨＦ　（４０ｍＬ）中 のＣ−３溶液（２，３１ｇ、　６．０ｍｍｏ　］　）を滴下することにより処理 し、−７８℃で１時間撹拌を続けた。該反応物を室温まで暖め、ついで、連続的 に水（１，１ｍＬ）　、５Ｎ　ＮａＯＨ（１，０ｍＬ）　、および再度水（４， ０ｍＬ）で処理した。

生じた懸濁液をＩＮ　ＮａＯＨ（２００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２× ３００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し 、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物質を得た。この物質を２ ０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたノリ力ゲル（２００ｇ）上のクロマトグラフ ィーにより精製し、１．７０ｇ　（７５％）のＣ−４を、僅かに黄色がかったべ とついた固体として得た。

調製例１８　シスー（±）　−２，３，３ａ、４，５．９ｂ−ヘキサヒドロ−９ −ブロモ−３−（２−Ｒ−ペンジルオキシメチルベンジル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ ］コインドール（Ｃ−５、チャートＣ） 無水ＤＭＳＯ（１４８ｍＬ）中のアミノ−アルコールＣ−４（１６，５０ｇ、４ ４゜３ｍｍｏ１）溶液に、新鮮に粉末化した水酸化カルシウム（１１，７１ｇの ８５％標品、０．１８ｍｏ　ｌ）を添加すると、すぐに暗橙色反応混合物を生じ た。該反応物を室温で１０分間撹拌した後、塩化ベンジル（１０，２ｍＬ、　８ ８．７ｍｍｏ　ｌ　）を滴下した。さらに該反応物を５０分撹拌し、その間反応 物の色が徐々に黄色に変化した。この時点で、該反応物を氷水（３００ｍＬ）に 添加し、生じた乳状の水性懸濁液をジクロロメタン（３Ｘ　４００ｍＬ）で抽出 した。合一した有機層をブライン（３００ｍＬ）て１回洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２１．１．７ｇの寅色／ロソブを得た。このそ生 成物を、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたブレブ５００上のクロマトグラフィ ーによ精製し、１６．９９ｇ（８３％）のＣ−５を、薄黄色７０ツブとして得た 。ＲｆＯ，２８（５％酢酸エチル／ヘキサン）ｃ　ＩＲ（練り込み法）２９６６ ．２９４４．２９２４．２８８８゜２８６１．２８０７．１４５３．１１１０． ７３４．６９５ｃｒｒｒ’０’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２８ 　（ｍ、１１Ｈ，芳香族）、７．０１　（ｄ、Ｊ＝７゜４Ｈｚ、ＩＨ，芳香族） 、６．９２　（ｔｊ＝７．７Ｈｚ、ＬＨ９芳香族）、４．５０（ｄｄ、　Ｊ　＝ １５．７．１２．２Ｈｚ、　２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２０）　、４．０７　（ｔ、　Ｊ ＝６゜３Ｈｚ、　ＩＨ，Ｎ−ＣＨ−Ｐｈ）　、３．８７　（ｄｄ、　Ｊ＝９．７ ．６．１Ｈｚ、　ＩＨ。

Ｐｈ−Ｃ（Ｈ）　−ＣＨ２，）　、３．７７　（ｄｄ、Ｊ＝９．７．６．６Ｈｚ 、ＩＨ。

Ｐｈ−Ｃ（Ｈ）−ＣＨｚ−）、３．４０（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｐｈ−ＣＨ１＋ ）、３．０７（ｍ、ＩＨ，Ｎ−ＣＨ，＋）、２．８３（ｍ、２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ， 、およびＮ−ＣＨ２，）、２゜５６（ｍ、　３Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２−およびＮ−Ｃ Ｈｌ、ならびにＮ−Ｃ（Ｈ）２　ＣＨ２−）。

１．９３（ｍ、ＩＨ，Ｎ−Ｃ（Ｈ）　ＣＨｚ、）、１．５３（ｍ、ＬＨ。

Ｎ　Ｃ（Ｈ）　ＣＨ２−）、１．３８　（ｍ、ＩＨ，Ｎ　Ｃ（Ｈ）２　ＣＨ２− ）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｓ）１４０．４，１３９．９，１３８ ．７，１３８゜４．１３０．４．１２８．８１２８．３．１２８．０．１２７． ５．１２７．４，１２７．２゜１２６．２．１２５．０．７３．２．７３．１． ６３．８，５８．０．４７．９，４１．７，３１゜４、２７．３゜２４．８゜［ αコ。−９２°　（ｃ　Ｏ，９８９５，メタノール）。元素分析：　Ｃ２７Ｈ２ １１ＮＩＯＩＢｒ＋とじて、実測値　Ｃ，７０，１３：Ｈ，６，１０；Ｎ、３゜ ０３、実測値：Ｃ，６９，９４：Ｈ，６，０１；Ｎ、２．８７゜調製例１９　シ スー（±）　−２，３，３ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒドロ−９−ブロモ− ＩＨ−ベンズ［ｅ］コインドール（Ｃ−６、チ＋−）Ｃ）りｏロベンセン（７０ ｍＬ）中のベンジルエステルＣ−５（１６，９６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液 を、１−クロロエチルクロロホルマート（２０，０ｍＬ。

０．１８３ｍｏｌ）で処理し、加熱して還流（浴温１５０℃）させた。加熱を始 めて数分の間に、該反応物が深いエメラルドグリーンになった。還流１８時間後 、褐色となった混合物を室温まで冷却し、次にクロロホルマート試薬（２０ｍＬ ）で処理し、さらに４時間還流を続けた。ついで、反応物を、メタノール（５０ ０ｍＬ）で処理し、再度加熱して１時間還流させた。この時点で、該反応物を室 温まで冷却し、濃縮して褐色油状物質を得た。この物質をクロロメタン（３００ ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ塩酸（ａ　ｑ）で３回洗浄した。合一した酸洗浄液を氷 浴て冷却し、５０％水酸化ナトリウムでｐＨ＞１３とし、乳状の溶液を生じた。

この塩基性水層をジクロロメタン（２ｘ６００ｍＬ）で抽出し、合一した有機層 をＭｇ５Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、７．９１ｇ　（８６％）のＣ−６ を薄褐色油状物質として得た。この物質をさらに精製しなかった。ＩＲに−ト） ２９６１．２９３４．２８６２．２８４１．１５６０．１４５３．１４４０，１ ４００．１１７６．７７４ｃｍ”ｏ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）７ ．４０　（ｄ、Ｊ＝７゜７Ｈｚ、ＩＨ，芳香族）、７．０５　（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、ＩＨ，芳香族）、６．９５（ｔ。

Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＩＨ，芳香族）　、　３．５１　（ｍ、　２Ｈ，Ｎ−ＣＨおよ びＰｈ−ＣＨ）。

３、０６　（ｍ、　ＩＨ，Ｎ　ＣＨ２−）　、　２．９２　（ｍ、　ＩＨ，Ｎ　 ＣＨ２−）　、　２．７６　（ｍ。

ＩＨ，Ｐｈ−ＣＨｔ、）　、２．６５　（ｍ、２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２−およびＰｈ −Ｃ（Ｈ）　−ＣＨ２，）　、２．２３　（ｂ　ｓ、　ＬＨ，ＮＨ）　、　１． ８０　（ｍ、　ＩＨ。

Ｎ　Ｃ（Ｈ）　ＣＨ２，）−１，６５（ｍ、ＩＨ，Ｎ−Ｃ（Ｈ）　ＣＨ２−）、 １．４１（ｍ、　Ｌ　Ｈ，Ｐ　ｈ　Ｃ（Ｈ）　ＣＨ２−）　。１３ＣＮＭＲ（７ ５，５ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩ　ｓ）１３９、８．１３９．５．１３０．６．１２ ７．７．１２６．８．１２５．６，５６．２，４５゜３．４２．６．３３．８． ２８．４．２７．３０　［αコ　、−１１３°　（ｃ　０．６４６１゜メタノー ル）。

調製例２０：／スー（±）　−２，３，３ａ、４，５，９ｂ−へキサヒドロ−９ −ブロモ−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］コインドール（Ｃ−７、 チャートＣ） プロピオン酸（５０ｍＬ）中の２級アミ：／Ｃ−６（７，３４ｇ、２９．０ｍｍ ｏ　＋）を、窒素雰囲気下、５０℃に加熱した。この薄褐色反応混合物に、水素 化硼素ナトリウム（５，０７ｇ、０．１３４ｍｏｌ）を、均等に５部に分けて１ ５分以上かけて添加した。この水素化硼素ナトリウム試薬の添加は、激しい発泡 を伴い、反応物の色を薄くした。５０℃で一晩撹拌した後、該反応物を室温にま で冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液（３０ＱｍＬ）で反応停止し、ついで、ジクロ ロメタン（３Ｘ　５００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（３００ ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１０．６３ｇの黄 色油状物質を得た。該油状物質を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるブレプ ５００上のクロマトグラフィーにより精製し、７．３８ｇ　（８６％）のＣ−７ を薄黄色流動性油状物質として得た。ＲｆＯ，３２（１５％酢酸エチル／ヘキサ ン）。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）７．３６（ｍ、ＬＨ，芳香族） 、７．０２　（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＬＨ，芳香族）、６．９３Ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、ＩＨ，芳香族）、　３．５７（ｑ、　Ｊ　＝９．１Ｈｚ、ＩＨ，Ｐｈ　Ｃ Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ，Ｎ　ＣＨｚ−１）。

２．８８　（ｍ、ＩＨ，Ｐｈ　ＣＨ２，）、２．７６　２．６６　（ｍ、３Ｈ， Ｎ　ＣＨおよびＮ−ＣＨ２，、ならびにＰｈ−Ｃ（Ｈ）　ＣＨ２−）、２．５３ （ｍ、ＩＨ，Ｐｈ　ＣＨｚ−）。

２、２０　（ｍ、　２Ｈ，Ｎ　ＣＨ２−１およびＮ−ＣＨ２−ｅ）　、　１．９ ０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ。

Ｎ　Ｃ（Ｈ）　ＣＨ２，）、１．４９　（ｍ、４Ｈ，Ｃ（Ｈ）　３　ＣＨ２およ びＮ−Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２，ならびにＰｈ−Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２，）、０．９５　（ ｔ、Ｊ＝７゜１Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ３）、”ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３）１４０．９，１４０゜１．１３０．４．１２７．５．１２６．６．１２４゜ ９．６２．３．５６．３．５２．５．４１゜８、３２．５．２６．４．２１．８ ．１２．１゜調製例２１：ノスー（±）　−２，３，３ａ、４．５．９ｂ−へキ サヒドロ−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅコイ ンドール　（Ｃ−８、チャートＣ） ｔ−ＢｕＬｊ溶液（２，５ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ、　４．２ｍｍｏ　ｌ　） を、無水ＴＨＦ　（６ｍＬ）を入れて前辺て冷却（−７８℃）しておいたフラス コに滴下した。生じた混合物に、ＴＨＦ　（３ｍＬ）中のＣ−７溶液（０，５９ ｇ、　２．０ｍｍｏ＋）を５分以上かけて添加した。該黄色反応混合物を一７８ ℃でさらに１０分撹拌し、ついで、素早く新鮮に蒸留したトリメチルシリルイソ シアナート（０，４１ｍＬ、　３．０ｍｍｏ　ｌ　）で処理した。撹拌を１．５ 時間続け、ついで、室温まで暖め、飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液（２５ｍＬ）で反応停 止した。気化しやすい物質を減圧除去し、生じた水層を２０％ＮａＯＨでｐＨ＞ １３とした。該塩基性の層を酢酸エチル（３Ｘ　２５ｍＬ）で抽出し、合一した 有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。このよう にして得た残渣を、５０％アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲル（２５ｇ）上 のクロマトグラフィーにより精製し、０．４１ｇ（７９％）のＣ−８を得た。［ α］［＋＝−２２７”。

調製例２２　／スー２．３．３ａ、４．５，９ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルボキ サミド−３−［２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルベンジル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］ コインドール（Ｄ−２、チャートＤ） ／スー２．３．３　ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒドロ−９−ブロモ−３−［ ２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルベンジル）−１Ｈ−ベンズ［ｅｌインドール（Ｄ −１、チャーｈＤ）（６９ｇ、１８５．５ｍｍｏｌ）を、還流濃縮器およびガス 導入管（焼結ガラス管でない）を装備した、酢酸パラジウム（２，０８ｇ、　０ ．０５　ｅ　ｑ）および１．３−ビスーノフェニルホスフィノブロバン（ｄｐｐ ｐ）（４，６０ｇ、０．０６ｅｑ）の入ったＩＬ容３つ首丸底フラスコに入れ、 窒素を吹き込んだ。ＤＭＦ（１９０ｍＬ）　、ヘキサメチルンシリラザン（２７ ４ｍＬ、７ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（６５ｍＬ、２ｅｑ）（こ れらはすべて新たに開封した）を添加した。ガス導入管から一酸化炭素をスラリ ーに１０分間吹き込んだ。該スラリーをスチーム・バスで１００℃に加熱し、激 しく撹拌した。−酸化炭素の吹き込み速度を、還流濃縮器の頂上部に取り付けた ミネラル・オイル・バブラー（■１ｎｅｒａｌ　ｏｉｌ　ｂｕｂｂｌｅｒ）によ り調節した。気体が、かろうじて泡になる程度にした。

１６時間撹拌後、該黒色溶液を冷却し、塩化メチレン（４００ｍＬ）およびエー テル（８００ｍＬ）を添加した。これを１５０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液（１０００ｍＬの水に溶解したもの）で抽出した。有機層を水（３Ｘ５００ｍ Ｌ）で洗浄した。溶媒を除去（大部分のジイソプロピルエチルアミンを除去しよ うとした）し、黒色ンロツプを得た。これを塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解 し、振り混ぜながら２Ｎ塩酸（３００ｍＬ）を添加した。水（６００ｍＬ）を添 加し、ついで、エーテル（１０００ｍＬ）をゆっくりと振り混ぜながら添加した 。抽出後、水層をとっておいた。有機層を水（５００ｍＬ）で逆抽出した。該水 層を合一し、塩化メチレン（４００ｍＬ）を添加し、ついで、３Ｎ水酸化ナトリ ウム（２５０ｍＬ）を振り混ぜながら添加した。エーテル（１０００ｍＬ）　を 添加し、該混合物を激しく振とうし、層分離させた。該有機層を水（５００ｍＬ ）そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去して薄 褐色泡秋物質（５９，８ｇ）を得た。これを、酢酸エチル／ヘキサン（８５：１ ５）とともに、ついで純酢酸エチルに切り替えてシリカゲル（２３０−４００メ ツンユ）の層に通して濾過した。溶媒を除去するとほとんど白色の泡状物質（５ ５，８ｇ。

１６６ｍｍｏ　］、８８９．５％を得た。融点８０℃ｏ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ。

ＣＤＣＩ３）　：　７．４　７．１８　（ｍ、７Ｈ）　、７．１１　（ｔ、　Ｉ Ｈ，Ｊ＝７．８）　、５゜７６（ＢＳ、２Ｈ）、４．１０−３．９７　（ｍ、２ Ｈ）、３．７６−３．６５　（ｍ、２Ｈ）。

３．２３　（ｍ、ＩＨ）、３．１３　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝９．３）、２．９３− ２．８０　（ｍ。

２Ｈ）、２．５９　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１５．１．３）、２．３６−２．２４　 （ｍ、２Ｈ）。

２．１５−２．１０　（ｍ、ＩＨ）、１．５６−１．３８　（ｍ、２Ｈ）、　Ｉ ３ＣＮＭＲ（７５ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）：　１７２．６（ｑ）、１３９．５（ｑ ）、１３８．３　（Ｑ）。

１３５．０　（ｑ）、１３４．９　（ｑ）、１３０．２　（ｔ）、１２９．３（ ｔ）、１２８゜１　（ｔ）、１２７．８　（ｔ）、１２５．１　（ｔ）、１２４ ．７　（ｔ）、６３．０　（ｔ）。

６１、１　（ｄ）　、５６．３　（ｔ）　、４４．８　（ｄ）　、３７．８　（ ｔ）　、３３．９　（ｄ）　。

２６．７　（ｄ）、２６．２　（ｄ）。ＩＲ（練り込み法）：３６００．３０５ ０．２９８０．１６６０，１６００．１４３６．１３７８ｃｍ”。質量スペクト ル（７０ＥＶ。

ｍ／ｅ）：　４２９　（Ｍ’）、３０６．３０５．２６０．２１６゜調製例２３ ．シス−２，３，３ａ、　５．４．９　ｂ−へキサヒドロ−９−カルボキサミド −ＩＨ−ベンズ［ｅ］コインドール（Ｄ−３、チャートＤ）パー（ｐａｒｒ）の ビンの空間的制約のため、加水素分解反応を、２部（はぼ等量）に分けて（合計 ５５．８ｇ、１６６ｍｍｏ　ｌ）行った。カルボキサミドＤ−２（チャートＤ） （２７，６ｇ、８２．１４ｍｍｏｌ）、炭素上の２０％０％水酸化パラ／ラム、 　７　ｇ）および無水エタノール（１５０ｍＬ）をバーの水素化ビンに入れ、恒 温マントルヒーターを備え付けた。該スラリーを、５０℃、４５ｐｓ　ｉで１６ 時間加水素分解した。冷却後、該スラリーを、ジアマタセアス・アース（ｄｉａ ＬＩａｔａｃｅｏｕｓ　ｅａｒｔｈ）により濾過し、メタノールで濯いだ。溶媒 を減圧除去し、Ｄ二３および２−フェニルエタノールからなる粘性油状物質を得 、それらは放置すると別々に固化した。分析用試料をエタノールから結晶化した （融点１８９℃）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：　７．２５−７．１１　（ｍ、３Ｈ） 、３．８２（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１８．３．８．４Ｈｚ）　、３．５２　（ｍ、 　１．Ｈ）　、３．０４−２．９７（ｍ、ＩＨ）、２．８９−２．７０　（ｍ、 ４Ｈ）、２．４７−２．３８　（ｍ、ＩＨ）、１７９−１．７１　（ｍ、２Ｈ） 　、１．５９−１．４６　（ｍ、ＩＨ）。ＩＲ（練り込み法）：３４００．３１ ９５．２９６０．１６４０．１６３０．１６０９．１５８２．１４５５゜１３９ ０．１１００ｃｍ−１０質量スペクトル（７０ＥＶ、ｍ／ｅ）：　２１６　（Ｍ ’）。

１９８．１８７．１７０．１５６．１４３．１２８゜：Ａ製例２４・ノスー２． ３．３　ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルボキサミ１”−３−ｎ −プロピル−ＩＨ−ベンズ〔ｅコインドール　（Ｄ−４、チャートＤ）ｇ、１． ２ｅｑ）　、ｎ−ブロモプロパン（７５ｍＬ、５ｅｑ）　、アセトニトリル（２ ７５ｍＬ）およびＤＭＦ　（５５ｍＬ）と混合し、８０℃で１４時間加熱した。

該２級アミンがゆっくりと溶液に溶は込んだ。冷却後、該スラリーを、エーテル （５００ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）とともに分液漏斗に入れ、水（ ２ｘ　５００ｍＬ）で洗浄した。有機層に２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）および水（２ ５０ｍＬ）を添加し、激しく振とうした。水層をとっておき、該有機層を再度水 （２５０ｍＬ）で抽出した。該水層を合一し、エーテル（３００ｍＬ）で抽出し た。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７５ｍＬ）を該水層に添加し、ついで、エ ーテル（４００ｍＬ）および塩化メチレン（１５０ｍＬ）を添加した。これを抽 出し、有機層を水（２００ｍＬ）そしてプリンで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧除去して、標準物質Ｕ−９３３８５と同一な、わずかに灰色が かった白色固体（３２，１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）（融点１６５℃）を得た。最後 の２段階に対して収率７５％、Ｄ二↓からの全収率６７％（チャートＤ）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　７．２６　７．１０　（ｍ、３Ｈ ）、５．７４（ｂｓ、２Ｈ）、３．９２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８．５．７）、 ３．０９　（ｍ、ＩＨ）、２゜９１−２．６５　（ｍ、３Ｈ）　、２．５９−２ ．４　（ｍ、４Ｈ）　、１．９２　（ｍ、ＩＨ）　、１゜６５−１．４　（ｍ、 ４Ｈ）　、０．９３　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７）。

Ｄ−４のマレイン酸塩の調製： Ｄ−４（チャー）Ｉ））の遊離塩基（５０，７ｇ、１９６．５ｍｍｏ　Ｉ）をメ タノールに溶解し、加温した。これにマレイン酸（２３，９４ｇ、１．０５ｅｑ ）の熱メタノール溶液を添加した。撹拌しながらエーテルを添加し、結晶化させ た。冷却後、最初の生成物（６９ｇ）を得た（融点２１６℃）。グラジェント溶 出の逆相ＨＰＬＣのトレース図で２個のピークのみが認められた。マレイン酸（ １４８分）　、Ｕ９８３３８５　（４，６３分）。ＨＰＬＣ条件・１０％アセト ニトリル／ｐＨ３（リン酸バッファー）水から８５％アセトニトリル／ｐＨ３（ リン酸）（・ソファ−）水までのグランエンド（１５ｍｌ／分）。３．９Ｘ３０ ０ｍｍ　ポンド−パック（Ｂｏｎｄ−Ｐａｃｋ）　Ｃ−１８カラム使用。検出： ２１５ｎｍ０調製例２５　：　［４ｂＳ−（４ｂ、アルファ、８．ベータ、１０ ａＲ＊）コー４−ブロモ−４ｂ、　５．８．９．１１．１２−へキサヒドロ−５ −メチル−８−フェニル−６Ｈ−ベンズ［ｅｌオキサゾロ［２，３−ｉコインド ール−６−オン　（Ｅ−２、チャートＥ） ＴＨＦ　（４０ｍＬ）中のＥ−１（７，６９ｇ）溶液を一７８℃に冷却し、ＴＨ Ｆ（２２ｍＬ）中のＩＭのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を滴下 して処理した。−７８℃で１時間撹拌した後、該反応物をインドメタン（３，７ ５ｍＬ）で処理し、徐々に室温まで暖めながら該反応物を１６時間撹拌した。該 反応物に飽和アンモニア水（１２０ｍＬ）を添加し、気化しゃすい物質を減圧除 去した。残った水層を、ＩＮ　ＨＣｌで酸性にし、ｐＨ＜２とし、ジクロロメタ ンで３回抽出した。合一した有機層を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７．６３ｇ（収率９６％）のＥ−２ （Ｒ＋＝Ｍｅ）　を？Ｉた。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）δ７．５ ０　７．０３（ｍ、８Ｈ，芳香族）、５゜３５　（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、 Ｎ−ＣＨ）　、４．７３　（ｔ。

ＩＨ，Ｊ　＝８．１Ｈｚ、０−ＣＨ）　、４．１６　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ　＝８． １Ｈｚ、０−ＣＨ）　。

３．８４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、Ｐｈ−ＣＨ）、２．８５−２．６８　 （ｍ、３Ｈ。

Ｍｅ−ＣＨ，Ｐ　ｈ−ＣＨ２）、　２．２５（ｄ　ｔ、　ＬＨ，Ｊ　＝９．７． ３．１Ｈｚ、−ＣＨ２）。

１．５１　（ｄｔ、ＬＨ，Ｊ＝３．１．９．７Ｈｚ、ＣＨ２）、１．４２　（ｄ 、３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ２，ＣＨ３）　。Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．７５．５Ｍ Ｈｚ）δ１７９．６゜１４０．７．１４０．０．１３７．２．１３１．４．１２ ８．８，１２８．１．１２７．５゜１２７．４．１２５．４．１２４．２．１０ ０．９．７２．８．５７．１．５２．３．４８．８゜３３、４．２７．２．１５ ．６゜元素分析：　Ｃ２１Ｈ２ＯＮ＋０２Ｂｒ　ｌとして、計算値：ｃ。

６３．３３　；Ｈ，５，０６＋Ｎ、３．５２、実測値：Ｃ，６３，１３：Ｈ，５ ，０４；Ｎ。

３．４８゜ 調製例２６　ノア、−（±）　−２，３，３ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒド ロ−９−ブロモ−３−（２−Ｒ−ヒドロキシメチルベンジル）−３ａ−（３−プ ロペニル）＝１Ｈ−ペンス［ｅｌインドール　（Ｅ−３、チャートＥ）ジクロロ メタン（２００ｍＬ）中のＥ−１（７，６９ｇ）およびアリルトリメチルンラン （７，０ｍＬ）の溶液を一７８℃に冷却し、四塩化チタニウム（４，８ｍＬ）で 処理した。冷浴を除去し、１時間以上かけて該反応物を室温まで暖めた。

ついで、該反応を飽和アンモニア水で停止し、気化しゃすい物質を減圧除去した 。

生じた水層をジクロロメタンで４回抽出し、合一した有機層をプリンで洗浄し、 Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。生成物を、２０％アセトン／ヘ キサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ−３（７，７８ ｇ。

収率９１％、Ｒ１＝アリル）を、白色固体として得た。融点１５６．５−１５７ ．５　。

’Ｃｏ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、３００ＭＨｚ）６７．４７−７．２６　（ｍ、 ６Ｈ）　、７゜１１−６．９９　（ｍ、２Ｈ）　、５．３２−５．２１　（ｍ、 ＩＨ）　、４．９１　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、４．８６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ）、４．４８− ４．３４（ｍ、２Ｈ）　、４．１４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．４．１．５Ｈｚ ）　、４．０４−３．９８（ｍ、ＩＨ）、３．７１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．２ ．７．４Ｈｚ）、３．２２　（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２０．１．６．４Ｈｚ）、２．９１　（ｍ、ＩＨ）、２．７５−２．６０　 （ｍ、ＬＨ）。

２．２５−２．０２　（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．６９　（ｍ、ＬＨ）。１３ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ、　７５．５ＭＨｚ）δ１７６．６．１３９．０．１３ ８．８，１３７．３゜１３１、８．１３１．２．１２８．６．１２７．９．１２ ７．７．１２５．０．１２０．０゜６７、９．６５．３．６０．７．４３．３． ４０．６．３８．６．３０．２．２６．３゜元素分析　Ｃ２３８２４Ｎ＋０２Ｂ ｒ＋とじて、計算値：Ｃ，６４，８０；Ｈ，５，６７：Ｎ、３゜２９、実測値： Ｃ，６４，６２；Ｈ，５，６１；Ｎ、３．２２゜実施例ト シス−（出）　−２，３，３ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルボ キサミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅコインドール　（Ａ−８、 チャートＡ）１．９ｇ　（６，９５ｍｍｏ　Ｉ）のシス−（±）　−２，３，３ ａ、４．５，９ｂ　−ヘキサヒドロ−９−カルボメトキン−３−（ｎ−プロピル −ＩＨ−ベンズ［ｅ］コインドールＡ−７）（ラセミ体）　、２ｍＬの１２．７ ５Ｎ　ＮａＯＨ，２ｍＬの水および１０ｍＬのメタノールの溶液を一晩還流（浴 温７０−８０℃）した。ＴＬＣは出発物質が存在しないことを示した。該混合物 を６Ｎ　ＨＣＩで中和（ｐＨ５に）した。該溶液を、メタノールおよびトルエン を用いて濃縮乾固した。薄黄色固体を回収した。４ＯｍＬのＤＭＦおよび２．９ ｍＬのトリエチルアミン中の該固体の溶液にアンモニア（気体）を１０分間吹き 込み、２．２５ｍＬ　（１３，９０ｍｍｏｌ）のジエチルシアノホスホナートで 処理し、ついで、アンモニアを吹き込みながら一晩撹拌した。ＴＬＣへの直接ス ポットは、出発物質が残存しないことを示した。該反応混合物を減圧濃縮し、固 体を得、メタノールに溶解した。この溶液を、ヘキサン／酢酸エチル（１：　１ ）で最初溶出する４００ｇのシリカゲル６０　（２３０−４００メツツユ）上の フラッシュクロマトグラフィーにかけて無極性の不純物を除去した。ついて、２ ．５Ｍ　ＮＨ３を伴うＣＨ２Ｃｈ／Ｈ２Ｃ−ル（９５：５）を用いて溶出した。

均一なフラクションを合一し、濃縮して標記化合物を白色固体として得た。該固 体をアセトンを用いて再結晶し、白色固体（Ａ−８，１，４６ｇ、８１．５％） を得た。融点１４９℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２゜ＴＭＳ）６７．２５−７．０ ９　（ｍ、３Ｈ）　：　５．７−５．６　（ｂｄ、２Ｈ）　：　３．９（Ｑ、Ｉ Ｈ）＋　３．１−１．５　（ｍ、１４Ｈ）：　０．９３　（ｔ、Ｊ＝Ｈｚ、３Ｈ ）。

その（−）エナンチオマーを、Ａ−７Ａを出発物質として、上と同様の方法によ りＳ製し、白色固体（シス−（−）　−２，３，３ａ、　４．５．９　ｂ−へキ サヒドロ−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］コ インドールを得、これをアセトンから遊離塩基として再結晶した。融点１６４− １６５℃。

［α］。＝−２４０，９°　（Ｃ領４３．ＣＨＣｌ３）。その’ＨＮＭＲ（ＣＤ ＣＩｓ。

ＴＭＳ）は上記、Ａｔ　−８と同じ。

その（＋）エナンチオマーを、Ａ−７Ｂを出発物質として、上と同様の方法によ り調製し、白色固体（シス−（＋）　−２，３，３ａ、　４．５．９　ｂ−へキ サヒドロ−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］コ インドールを得、これをアセトンから遊離塩基として再結晶した。融点１６３− １６４℃。

［７２Ｆ　−＝＋　２３５．６°（ｃ　Ｏ，８１５，ＣＨＣｌ３）。その’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣＩｓ。

ＴＭＳ）は上記Ａ−８と同じ。

実施例２ニ ドランス−（±）−１，２，３，４，４ａ、５．６，１０ｂ−オクタヒドロ−１ ０−カルボキサミド−４−（ｎ−プロピル）−ベンゾ［ｆ］キノリン　（Ｂ−１ １、チャートＢ） アセトニトリル（４０ｍＬ）中のトランス−１，２，３，４，４ａ、　５．６． １０　ｂ　−オクタヒドロ−１０−力ルホキサミドーベンゾ［ｆ］キノリン（Ｂ −１０゜０．４６ｇ、２．０ｍｍｏ１）、１−ブロモプロパン（０，９９ｇ、８ ．０ｍｍｏ　＋）および炭酸カリウム（０，５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物 を還流下６時間撹拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した 。水層をジエチルエーテルで逆抽出し、合一した抽出物をプリンで洗浄し、Ｍ　 ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。

アセトニトリルから結晶化し、標記化合物の（−）エナンチオマーを、わずかに 灰色がかった白色固体として得た（０．３１ｇ、融点２００−２０２℃、［α］ ｏ＝−２８７．１°）。

その（＋）−エナンチオマーを、（＋）Ｂ−１０を用いて、上と同様の方法で調 製した（融点２０２．５−２０３．５℃、［α］Ｄ＝＋２９４．４°）。

標記化合物のラセミ体を、Ｂ−１０のラセミ体を用いて、上と同様の方法で調製 し、Ｂ−１１のラセミ体（融点２０７−２０９℃）を得た。

実施例３：シス−（±）　−２，３，３ａ、４．５．９ｂ−ヘキサヒドロ−９− カルボキサミド−１−メチル−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イン ドール（Ｅ−４、チャートＥ） 化合物Ｅ２（Ｒ＋−メチル）を、チャートＣのステップ３〜７の一連の反応に供 し、最終的にＥ−４（Ｒ＋＝メチル、Ｒ＝プロピル）を得た。融点１７２−１７ ４℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、ＴＭＳ）６７．２９　（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、 ＩＨ）。

７．１１　（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＩＨ）、６．１３　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、５ ．９２　（ｂｒｓ、ＬＨ）、３゜７９　（ｔ、９．５Ｈｚ、ＬＨ）、３．１１　 （ｄｄ、Ｊ＝１０．２，６．９Ｈｚ、　ＩＨ）　、２．９９　（ｄｄ、　Ｊ＝１ ０．１．４．５Ｈｚ、　ＩＨ）　、２．８８　（ｄ　ｔ。

Ｊ＝１２．１．８Ｈｚ、ＩＨ）、２．７４−２．６２（ｍ、ＩＨ）、２．４９（ ｂｒ　ｄ。

Ｊ＝＝１４．１Ｈｚ、　ＩＨ）　、２．３７−２．２６　（ｍ、　ＩＨ）　、　 １．９８−１．８８　（ｍ；２Ｈ）　、１．８４−１．６８　（ｍ、　ＩＨ）　 、１．６２−１．４２　（ｍ、２Ｈ）　、１．３２（ｔｔ、Ｊ＝１４．０．１． ７Ｈｚ、ＩＨ）、１．０１　（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０゜９３　（ｔ、 Ｊ＝６．５）（ｚ、３Ｈ）。

実施例４・シス−（±）　−２，３，３ａ、　４．５．９　ｂ−ヘキサヒトｏ− ３ａ−７リルー９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ ］インドール　（Ｅ−５、チャートＥ） ＤＭＳＯ（２２０ｍＬ）中のＥ−３（Ｒ＋＝アリル、２８．０２ｇ、６５．７ｍ ｍｏｌ）溶液を、粉末ＫＯＨ（１７，３５ｇ、２６３ｍｍｏ　りで処理し、室温 で１６時間撹拌した。ついで、該反応混合物を水（ＩＬ）に注ぎ、酢酸エチル（ ３Ｘ１．２Ｌ）で抽出した。合一した有機層をプリンで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、ついで濃縮して残渣を得た。そこから１３．３２ｇのわずか に灰色がかった白色固体を沈澱させた。さらに８６４ｇを母液から得ることがで き、該エン−アミドの全収量は、２１．９６ｇ（８２％）となった。この物質の 一部（１９，７３ｇ、　４８．３ｍｍｏ　ｌ　）をＴＨＦ　（４８０ｍＬ）中に 溶解し、ＨＣＩ水溶液（４８ｍＬの５％溶液）で処理し、該混合物を加熱して８ 時間還流させた。冷却した反応混合物を濃縮し、水（７５０ｍＬ）で希釈し、ｃ Ｈａｃｔｓ（２ｘｌＬ）で抽出した。合一した有機層をプリンで１回洗浄し、Ｍ ｇ５Ｏ＊で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。そこから１２．０４ｇの薄黄 色固体を沈澱させた。さらに１．７６ｇを母液から得ることができ、該アミドの 全収量は、１３．８０ｇ（９３％）となった。この物質の一部（１１，６４ｇ、 ３８ｍｍｏ　］）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃のＴＨＦ　（２４０ ｍＬ）中のアラン（ａｌａｎｅ）　（１１４ｍｍｏ＋、１４ｍＬのＩＭ　ＬＡＨ （ＴＨＦ中）および１５．２０ｇのＡ　Ｉ　Ｃ］　ｓから調製）溶液に添加した 。該反応物を加熱して２時間還流させ、室温まで冷却し、連続的に、水（４，３ ｍＬ）　、５Ｎ　Ｎａ０Ｈ（３，９ｍＬ）そして水（１５，１ｍＬ）で処理した 。塩化メチレン（１，２Ｌ）を添加し、生じた混合物を濾過し、プリンで洗浄し 、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ついで濃縮して残渣を得た。この残渣をエーテ ル（２００ｍＬ）に溶解し、気体ＨＣＩで処理して７２７ｇの白色固体を得た。

さらに１．２ｇを母液から得ることができ、該２級アミンの全収量は、８．４４ ｇ（６８％）となった。この物質を、チャートＣのステップ６および７記載の方 法に供し、Ｅ５（Ｒ＋’＝アリル、Ｒ＝プロピル）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．７Ｍ５）６７．２６−７．０７　（ｍ、３Ｈ）　、５ ．９３　（ｂｒｓ、ＬＨ）、５．８８−５．７２（ｍ、ＩＨ）、５．７１（ｂｒ 　ｓ、ＩＨ）、５．０２−４．９６　（ｍ、２Ｈ）　、３．６３　（ｔ、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、　ＩＨ）　、３．０１−２．８７　（ｍ。

ＩＨ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝７．４．１．８Ｈｚ、ＩＨ）、２．７４　２．６ ３（ｍ。

ＩＨ）　、２．Ｌ）９−２．４５　（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．３３　（ｍ、 ＩＨ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５．７．８Ｈｚ、ＩＨ）、２．１５　（ｄ ｄ、Ｊ＝１０．５．７．８Ｈｚ。

ＬＨ）、１．８１−１．７１　（ｍ、ＬＨ）、１．５７−１．３４　（ｍ、４Ｈ ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物シスー（−）　−２，３，３ａ、　４．５．９　ｂ−へキサヒドロ−９− カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールならび にその抗−うつおよび抗−不安薬としての有用性は、本発明の最良の実施態様を 表す。

、　１１＋　ＰＣＴ／ＵＳ　９２／Ｊ：Ｊ３８７１フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４７　 ９４５４−４Ｃ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＳ ＦＩ （７２）発明者　ロメ口、アーサー・シイアメリカ合衆国ミシガン州４９００８ 、カラマズー、レイク・チェビイ・チェイス・ドライブ２７２１番 （７２）発明者　ダーリントン、ウィリアム・ハロルドアメリカ合衆国ミシガン 州４９００９、カラマズー、ムーンリット・ストリート４５２４８（７２）発明 者　エニス、マイケル・ディアメリカ合衆国ミシガン州４９００２、ポーテイジ 、ストーンブリッジ・ナンバー１２３３５０番

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−または −Ｃ（Ｒ１）（Ｈ）−、ＲはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｒ１およびＲ２は同一または 異なり、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキ ニル、アリールおよびベンジルからなる群より選択され、ｎは１または２を意味 する］ を有する化合物およびその医薬上許容される酸付加塩。
2. ２．式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルで あって、ｎは１または２を意味する］を有する請求項１記載の化合物。
3. ３．式１ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）［式中、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルで あって、ｎは１または２を意味する］を有する請求項２記載の化合物。
4. ４．ｎが１である請求項２記載の化合物。
5. ５．シス−（±）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルボキ サミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールである請求項４ 記載の化合物。
6. ６．シス−（＋）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルボキ サミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールである請求項４ 記載の化合物。
7. ７．シス−（−）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルボキ サミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールである請求項４ 記載の化合物。
8. ８．ｎが２である請求項３記載の化合物。
9. ９．トランス−（±）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ −１０−カルボキサミド−４−（ｎ−プロピル）−ベンゾ［ｆ］キノリンである 請求項８記載の化合物。
10. １０．トランス−（＋）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロ−１０−カルボキサミド−４−（ｎ−プロピル）−ベンゾ［ｆ］キノリンであ る請求項８記載の化合物。
11. １１．トランス−（−）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロ−１０−カルボキサミド−４−（ｎ−プロピル）−ベンゾ［ｆ］キノリンであ る請求項７記載の化合物。
12. １２．式Ｉｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）［式中、Ｒ１およびＲ２のうち１つ は常に水素以外であって、Ｒは請求項１に記載したものと同じである］ を有する請求項１記載の化合物。
13. １３．シス−（±）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルボ キサミド−１−メチル−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール である請求項１２記載の化合物。
14. １４．シス−（±）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１−ベンジ ル−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドー ルである請求項１２記載の化合物。
15. １５．シス−（±）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３ａ−アリ ル−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インド− ルである請求項１２記載の化合物。
16. １６．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ １−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８アルコキシであって、Ｒ４はフェニルまたは Ｃ１−Ｃ８アルキルあるいはベンジルを意味する］を有する化合物。
17. １７．Ｒ３がハロゲンである請求項１６記載の化合物。
18. １８．［４ｂＳ−（４ｂ．アルファ，８．ベータ，１０ａＲ＊）］−４−ブロモ −４ｂ，５，８，９，１１，１２−ヘキサヒドロ−８−フェニル−６Ｈ−ベンズ ［ｅ］オキサゾロ［２，３−ｉ］インドール−６−オンである請求項１７記載の 化合物。