JPH0651621B2

JPH0651621B2 - 抗糖尿病性薬剤として有用なインドール誘導体

Info

Publication number: JPH0651621B2
Application number: JP63213498A
Authority: JP
Inventors: デニス・ビッグ; サロモン・ラーンジェ; クロード・モレル; ミレイ・セブレン
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1987-10-07
Filing date: 1988-08-25
Publication date: 1994-07-06
Anticipated expiration: 2009-07-06
Also published as: DE3882875D1; DE3882875T2; US4904684A; FR2621486B1; ATE92317T1; EP0311467B1; EP0311467A3; FR2621486A1; EP0311467A2; JPH0196129A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、２−（4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−
２−イル）−ピロロ［3,2,1-hi］インドール誘導体を含
有する抗糖尿病性医薬組成物および糖尿病の処置方法に
おけるその用途に関するものである。

（従来技術）本発明に関する上記インドール誘導体、すなわち一般式
［Ｉ］（式中、Ｒは水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキル基であり、Ｒ_１およびＲ_２は同一であ
っても、異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲ
ン原子またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である）で示される化合物は、米国特許第4,617,313号に開示さ
れている。

該インドール誘導体は、純粋な鏡像異性体または鏡像異
性体混合物の形態とすることができ、また遊離塩基また
は医薬的に許容される酸付加塩の形態とすることもでき
る。

該インドール誘導体は、上記米国特許に開示されている
方法に従って製造することができる。この鏡像異性体
は、酒石酸またはジベンゾイル酒石酸のような光学活性
酸の鏡像異性体により形成する付加塩の分別結晶化によ
ってラセミ化合物から製造することができる。

（課題を解決するための手段）本発明は、一般式［Ｉ］（式中、Ｒは水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキル基であり、Ｒ_１およびＲ_２は同一であ
っても、異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲ
ン原子またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である）で示される化合物の純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性
体混合物またはそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を
有効量含有することから成る抗糖尿病性医薬組成物を提
供するものである。

さらに、本発明は、上記化合物の純粋な鏡像異性体もし
くは鏡像異性体混合物またはそれらの医薬的に許容でき
る酸付加塩を患者に投与することから成る患者の糖尿病
を処置する方法を提供するものである。

以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例１２−（4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）
−1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ［3,2,1-hi］インド
ール (a)1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ［3,2,1-hi］インド
ール−２−カルボン酸エチル磁気攪拌器、塩化水素ガス挿入口、塩化カルシウム保護
管を有する空気冷却式コンデンサーおよび温度計を装着
した容量1000m1の３つ口フラスコをドライアイスおよび
イソプロピルアルコールから成る浴中に置き、該フラス
コ内に、4,5−ジヒドロ−ピロロ［3,2,1-hi］インドー
ル−２−カルボン酸エチル１5.8g（0.073mol）およびエ
タノール150m1を入れた。

この混合物を−20℃に冷却し、溶液を得るまで、この温
度で塩化水素ガスをコンデンスした。次いで、粒状スズ
２6.1g（0.22グラム原子）を１度に添加し、冷浴を取り
外し、室温で20時間攪拌し続けた。黄色の懸濁液を得、
該懸濁液を水浴上で濃縮し、無水アルコール550m1にと
った。この混合物を冷却し、pHが９〜10になるまでアン
モニアを吹き込み、スズ塩を沈澱させ、該スズ塩沈澱物
を氷冷エタノールで洗浄しながら固化させ、得られた濾
液を蒸発乾固させた。残渣をシリカカラムクロマトグラ
フィにかけ、ジクロロメタンで溶離した。最終的に油状
黄色生成物１1.65gを回収した。

(b)２−プロピル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ［3,
2,1-hi］インドール−２−カルボン酸エチル磁気攪拌器、温度計、アルゴン挿入口および滴下漏斗を
装着した容量150m1のケラーフラスコ(Keller flask)を
冷浴上に置き、アルゴン下、該フラスコ内にジイソプロ
ピルアミン34m1(2.43gまたは0.024mol)およびテトラヒ
ドロフラン20m1を入れた。

この反応混合物を−75℃に冷却し、次いで、15分以内
に、ブチルリチウムをヘキサンに溶解した1.6M溶液15m1
(0.024mol)を入れた。

得られた無色透明溶液を−70℃で１時間攪拌し、15分以
内に、−70℃で、テトラヒドロフラン15m1に1,2,4,5−
テトラヒドロ−ピロロ［3,2,1-hi］インドール−２−カ
ルボン酸エチル4.3g(0.02mol)を溶解した溶液を添加し
た。得られた黄橙色溶液を−70℃で１時間さらに攪拌
し、15分以内に、−70℃で、テトラヒドロフラン10m1に
ヨウ化ｎ−プロピル9.８m1（17gまたは0.１mol)を溶解
させた溶液を添加した。得られた赤味を帯びた懸濁液を
−70℃で１時間さらに攪拌し、次いで、室温で３時間放
置した。次いで、反応混合物を氷水400m1中に注ぎ、塩
化ナトリウム溶液の存在下、ジエチルエーテルで抽出し
た。この抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、有機層を分離し、減圧下、水浴上で蒸発乾固させ
た。

褐色液体5.4gを得た。

溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（99／１）混
合物を用いてシリカカラムクロマトグラフィにより精製
した。生成物2.3gを得た。該生成物はそのまま次工程に
用いた。

(c)２−（4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イ
ル）−２−プロピル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ
［3,2,1-hi］インドール磁気攪拌器、還流冷却器、温度計、アルゴン挿入口、滴
下漏斗およびディーン−スターク(Dean-Stark)装置を装
着した容量50m1のケラーフラスコ内に、アルゴン下、ト
ルエン６m1およびトリメチルアルミニウム（ヘキサン中
濃度２5.２％）2.９m1(0.5gまたは0.0064mol)を入れ
た。

この混合物を−10℃に冷却し、次いで、10分以内に、ト
ルエン３m1にエチレンジアミン0.45m1(0.4gまたは0.006
3mol)を溶解した溶液を添加した。

この混合物を−10℃で10分間さらに攪拌し、室温に戻
し、次いで、50℃に加熱し、この温度で、10分以内に、
トルエン６m1に２−プロピル−1,2,4,5−テトラヒドロ
−ピロロ［3,2,1-hi］インドール−２−カルボン酸エチ
ル1.1g(0.0042mol)を溶解した溶液を添加した。

この混合物を９時間還流し、次いで、室温で一晩アルゴ
ン下に放置した。

この全混合物を−15℃に冷却した後、攪拌しながら、水
2.９m1を用いて加水分解させ、次いで、酢酸エチルで抽
出した。各有機層を合わせて、塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥させ、濾過し、蒸留した。

薄いマロン色の残留物1gを得た。この残留物はそのまま
塩酸塩の製造に用いた。

(d)２−（4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イ
ル）−２−プロピル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ
［3,2,1-hi］インドール塩酸塩磁気攪拌器を装着した容量1000m1のフラスコをアルゴン
下に置き、このフラスコ内に、２−（4,5−ジヒドロ−1
H−イミダゾール−２−イル）−２−プロピル−1,2,4,5
−テトラヒドロ−ピロロ［3,2,1-hi］インドール5.1g
(0.02mol)、ジエチルエーテル200m1および0.1Nの塩酸ジ
エチルエーテル100m1を入れた。即時に塩が形成され、
素早く濾過した。

これをジエチルエーテルにとり、減圧蒸留した。次い
で、この塩をアセトン中に懸濁させ、20℃で30分間攪拌
した。これを濾過し、真空乾燥させ、イソプロピルアル
コール中で再結晶化した。

融点:255℃（分解）。

(e)右旋性鏡像異性体メチノール200m1に（±）−２−（4,5−ジヒドロ−1H−
イミダゾール−２−イル）−２−プロピル−1,2,4,5−
テトラヒドロ−ピロロ［3,2,1-hi］インドール25g(0.１
mol)を溶解させた溶液を、メタノール200m1に（＋）−
酒石酸１5.05g(0.１mol)を溶解した溶液で処理した。こ
の溶液を20℃で15分間攪拌し、溶媒を減圧蒸留し、残留
物をメタノール中で３回再結晶化させた。塩8.2gを得
た。

融点:225〜228℃。

▲［α］²⁰ _D▼＝＋134°(c＝0.20;MeOH)。

酢酸エチル200m1にこの塩6.1g(0.015mol)を懸濁させた
懸濁液に、アンモニア20m1を添加し、この混合物を20℃
で５分間攪拌し、デカントし、水性層を酢酸エチルで抽
出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。

遊離塩基3.8gを得た。

▲［α］²⁰ _D▼＝＋9.７°(c＝0.32;MeOH)。

イソプロピルアルコール50m1にこの塩基3.5g(0.014mol)
を溶解した溶液に、イソプロピルアルコールに塩酸を溶
解した0.1Nの溶液140m1を添加した。この溶液を20℃で
５分間攪拌し、次いで、アルコールを減圧蒸留し、この
塩を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。

融点:249〜251℃。

▲［α］²⁰ _D▼＝＋173°(c＝0.224;EtOH)。

(f)左旋性鏡像異性体右旋性異性体の酒石酸塩の結晶化で得られた母液の蒸留
により得られた残留物（21g）を酢酸エチル300m1に懸濁
させ、次いで、アンモニアで処理した。この混合物を５
分間撹拌し、次いで、デカントし、水性層を酢酸エチル
で抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。

遊離塩基13gを得た。

メタノール200m1にこの塩基7.25g(0.028mol)を溶解させ
た溶液を、メタノール100m1に（−）−酒石酸4.3g(0.02
8mol)を溶解した溶液で処理した。

20℃で５分間攪拌した後、溶媒を減圧蒸留し、残留物を
メタノール中で再結晶化した。

融点:227〜230℃。

▲［α］²⁰ _D▼＝−133°(c＝0.23;MeOH）。

酢酸エチル200m1にこの塩6.2gを懸濁させた懸濁液にア
ンモニア20m1を添加し、この混合物を20℃で５分間攪拌
し、次いで、デカントし、水性層を酢酸エチルで抽出
し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸留した。遊離塩基3.65gを得た。

▲［α］²⁰ _D▼＝−9.５°(c＝0.22;MeOH）。

イソプロピルアルコール50m1にこの塩基3.5g(0.014mol)
を溶解させた溶液に、イソプロピルアルコールに塩酸を
溶解した0.1Nの溶液140m1を添加した。この混合物を20
℃で15分間攪拌し、該アルコールを減圧蒸留し、残留物
を酢酸エチルで洗浄した。

融点:249〜251℃。

▲［α］²⁰ _D▼＝−168.１°(c＝0.22;EtOH)。

実施例２２−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−
８−フルオロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1
−hi］インドール (a)N,N−ジメチル−２−(4−フルオロ−２−ニトロフェ
ニル）エテンアミン磁気攪拌器およびコンデンサーを装着した容量1000m1の
フラスコをアルゴン下に置き、該フラスコ内に４−フル
オロ−２−ニトロトルエン６0.6g(0.39mol)、N,N−ジメ
チル（ジメトキシメチル）アミン143g(1.２mol)および
ジメチルホルムアミド400m1を入れた。

該混合物を６時間還流し、次いで、さらに、ジメチルホ
ルムアミド150m1にN,N−ジメチル（ジメトキシメチル）
アミン４7.7gを溶解した溶液を添加した。

還流温度で８時間攪拌した後、この混合物を冷却し、次
いで、氷水中に注いだ。ジエチルエーテルにより水性層
を抽出し、有機層を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、溶媒を蒸留した。赤みを帯びた油状体８
2.8gが残った。該油状体はそのまま次工程に用いた。

(b)６−フルオロ−1H−インドール容量1.７のステンレス製パールフラスコ(Parr flask)
中に、実施例２の工程(a)で得た油状体４1.4g(0.197mo
l)、エタノール500m1および湿ったラニーニッケル触媒5
gを入れ、最大圧力約0.44MPaで30分間水素添加を行っ
た。次いで、この触媒を濾去し、エタノールで洗浄し、
濾液を減圧蒸留した。残留物を、溶離剤としてジクロロ
メタンを用いたシリカカラムクロマトグラフィにより精
製した。

６−フロオロ−1H−インドールの純品３9.4gを得た。

融点:68〜70℃。

(c)６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール反応混合物の温度を10℃〜15℃に維持しながら、酢酸1.
２に６−フルオロ−1H−インドール５5.8g(0.41mol)
を溶解した溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム91g
(1.45mol)を滴下した。この混合物を2.５時間攪拌し、
次いで、氷６kg中に注ぎ、pHが10以上になるまで、水酸
化ナトリウムを添加した。

この混合物を30分間攪拌し、ジエチルエーテル３で抽
出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧蒸留した。残留物５4.6gが残った。この残留物
はそのまま次工程に用いた。

(d)６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−１−ニトロソ−1H−
インドール磁気攪拌器および滴下漏斗を装着した容量1000m1の３つ
口フラスコ内に、実施例２の工程(c)で得られた生成物
５4.6g(0.４mol)および25％硫酸水溶液400m1を入れた。

この混合物を冷却し、温度を−10℃〜−５℃に維持しな
がら、水60m1に亜硝酸ナトリウム３1.1g(0.45mol)を溶
解した溶液を滴下した。この溶液は粘性を帯びてきた。
この溶液をさらに−５℃で30分間攪拌し、次いで、ジク
ロロメタンで抽出した。中性になるまで、有機層を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留した。生
成物６6.4gが残った。該生成物はそのまま次工程に用い
た。

(e)６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−１
−アミン磁気攪拌器、コンデンサー、温度計および滴下漏斗を装
着した容量６の３つ口フラスコをアルゴン下に置き、
該フラスコ内に、水素化リチウムアルミニウム１6.3g
(0.43mol)およびテトラヒドロフラン500m1を入れた。

得られた懸濁液を約50℃に加熱し、次いで、テトラヒド
ロフラン500m1に６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−１−ニ
トロソ−1H−インドール６4.6g(0.39mol)を溶解した溶
液を滴下した。

次いで、この混合物を４時間攪拌し、水14m1、1Nの水酸
化ナトリウム14m1および水42m1を連続添加することによ
り加水分解させた。

この混合物をさらに30分間攪拌し、濾過により無機固体
を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。

油状体３7.6gを得た。この油状体はそのまま次工程に用
いた。

(f)２−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
−１−イル）イミノ−プロパン酸エチル磁気攪拌器およびコンデンサーを装着した容量1000m1の
フラスコをアルゴン下に置き、該フラスコ内に、実施例
２の工程(e)で得られたインドールアミン３7.6g(0.25mo
l)、エタノール300m1、２−オキソ−プロパン酸エチル
３2.5g(0.28mol)および酢酸２m1を入れ、この混合物を
還流温度で２時間攪拌した。

冷却後、溶媒を減圧除去し、残留物を溶離剤としてジク
ロロメタンを用いたシリカカラムクロマトグラフィによ
り精製した。精製化合物４6.6gを得た (g)８−フルオロ−4,5−ジヒドロ−ピロロ［3,2,1-hi］
インドール−２−カルボン酸エチル磁気攪拌器を装着した容量250m1のケラーフラスコをア
ルゴン下に置き、該フラスコ内に、実施例２の工程(f)
で得られた化合物３7.1g(0.15mol)および酢酸105m1を入
れた。この混合物を80℃に加熱し、10分以内に、三フッ
化ホウ素エーテル錯化合物26m1(30gまたは0.21mol)を滴
下した。

温度を90℃に上昇させ、１時間攪拌し続けた。

この混合物を水400m1に注ぎ、水性層をジエチルエーテ
ルにより抽出し、エーテル層を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、次いで、硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。

溶媒を蒸留し、残留物を溶離剤としてジクロロメタンを
用いたシリカカラムクロマトグラフィにより精製した。
純品の化合物8.4gを得た。

融点:98〜100℃。

(h)８−フルオロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ［3,
2,1-hi］インドール−２−カルボン酸エチル磁気攪拌器、コンデンサーおよび温度計を装着した容量
1000m1の３つ口フラスコ内に、エタノール170m1を入
れ、塩酸ガスを吹き込んで飽和させた。

実施例２の工程(g)で得られた化合物14g(0.06mol)を添
加し、さらに−40℃で塩酸を吹き込み、次いで、粒状ス
ズ30g(0.25グラム原子）を添加した。

この混合物を20℃で24時間攪拌し、溶媒を減圧蒸留し、
無水エタノール500m1を添加し、この混合物を−10℃に
冷却し、pH値が９以上になるまで、アンモニアを吹き込
んだ。

該アルコールを減圧蒸留し、残留物をジエチルエーテル
500m1にとり、固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄
し、濾液を減圧蒸留した。

化合物１3.6gを得た。この化合物はそのまま次工程に用
いた。

(i)２−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イ
ル）−８−フルオロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ
［3,2,1-hi］インドール磁気攪拌器、温度計およびディーン−スターク装置を装
着した容量250m1のケラーフラスコをアンゴン下に置
き、該フラスコ内に、トルエン90m1、およびヘキサンに
溶解した濃度２5.２％のトリメチルアルミニウム５8.４
m1(１0.1gまたは0.14mol)を入れた。この混合物を−10
℃に冷却し、15分以内に、トルエン30m1にエチレンジア
ミン9.４m1(8.4gまたは0.14mol)を溶解した溶液を添加
した。

10分間で温度を０℃に上昇させ、次いで、この混合物を
50℃に加熱し、この温度で、トルエン90m1に実施例２の
工程(h)で得られた化合物１3.3g(0.0565mol)を溶解した
溶液を添加した。

この混合物を110℃で３時間攪拌し、ディーン−スター
ク装置を用いてヘキサンを除去し、次いで、−10℃に冷
却し、水59m1で加水分解した。

酢酸エチル200m1を添加し、固体を濾去し、酢酸エチル
で洗浄し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。

粗化合物１3.4gを得た。攪拌器を装着した容量1000m1の
フラスコ内に、この化合物１3.4g(0.0565mol)および0.1
Mの塩酸イソプロピルアルコール565m1を入れることによ
り塩酸塩を製造した。

この溶液を15分間攪拌し、溶媒を減圧蒸留し、残留物を
エタノール80m1から再結晶化し、濾過し、90℃で減圧乾
燥させた。結晶7.3gを得た。

融点:261〜263℃。

(j)右旋性鏡像異性体メタノール250m1に実施例２の工程(i)で得られた粗ラセ
ミ体（塩基）8g(0.035mol)を溶解した溶液を（＋）−ジ
ベンゾイル酒石酸１3.02g(0.035mol)で処理した。

この混合物を20℃で１時間攪拌し、溶媒を減圧蒸留し、
残留物をメタノールから３回再結晶化した。毎回、各母
液は保存した。このようにしてジベンゾイル酒石酸塩6g
を得た。

融点:190〜195℃。

▲［α］²² _D▼＝＋171°(c＝0.2;MeOH)。

この塩に酢酸エチル200m1およびアンモニア20m1を添加
し、この混合物を５分間攪拌し、有機層を分離し、水性
層を酢酸エチルで再度抽出した。

両有機層を合わせて、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸留した。遊離塩基形の右旋性鏡像異性体2g
を得た。

融点:120〜125℃。

▲［α］²² _D▼＝＋173.５°(c＝0.275;MeOH)。

イソプロピルアルコール20m1にこの塩基1.8gを溶解さ
せ、0.1Nの塩酸イソプロピルアルコール85m1を添加する
ことにより塩酸塩を製造した。この混合物を20℃で５分
間攪拌し、溶媒を減圧蒸留し、残留物を酢酸エチルで洗
浄した。

融点:262〜265℃。

▲［α］²² _D▼＝＋225°(c＝0.275;EtOH)。

(k)左旋性鏡像異性体実施例２の工程(j)における再結晶化により得られた各
母液を合わせ、次いで、蒸留し、得られた残留物12gを
酢酸エチル300m1に懸濁させた。アンモニア20m1を添加
し、この混合物を５分間攪拌し、有機層を分離し、水性
層を酢酸エチルで再度抽出した。

両有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、蒸留した。左旋性鏡像異性体を高含有率を含む
遊離塩基4.7gを得た。この塩基をメタノール200m1に溶
解し、メタノール50m1に（−）−ジベンゾイル酒石酸7.
5gを溶解した溶液を添加した。この混合物を20℃で５分
間攪拌し、溶媒を減圧蒸留し、残留物をメタノールで２
回再結晶化した。塩5.5gを得た。

融点:187〜190℃。

▲［α］²² _D▼＝−179.６°(c＝0.3;MeOH)。

この塩を酢酸エチル200m1に懸濁させ、アンモニア20m1
を添加し、この混合物を５分間攪拌し、有機層を分離
し、水性層を酢酸エチルで再度抽出した。

両有機層を合わせて、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸留した。遊離塩基形の左旋性鏡像異性体1.
5gを得た。

融点:123〜125℃。

▲［α］²² _D▼＝−171°(c＝0.23;MeOH)。

イソプロピルアルコール30m1にこの塩基1.7gを溶解さ
せ、0.1Nの塩酸イソプロピルアルコール80m1を添加する
ことにより塩酸塩を製造した。この混合物を20℃で５分
間攪拌し、溶媒を減圧蒸留し、残留物を酢酸エチルで洗
浄した。

融点:258〜261℃。

▲［α］²² _D▼＝−222.６°(c＝0.2;EtOH)。

本発明に従って製造した化合物を下記第１表に示す。

マウスにグルコースを経口投与することにより誘発され
た高血糖の低下に関して、本発明に有用な化合物の薬理
試験を行った。

体重25〜30gの雄のCDマウスを用いた。これらのマウス
は、研究の間中、自由に食べ物を摂取した。これらのマ
ウスに食塩水または本発明に関する化合物（10mg／kg）
を腹腔内投与し、20分後、グルコース（1g／kg p.o.）
で処置した。この処置から30分後、これらのマウスを素
早く断頭し、体幹血液(0.５〜１m1)を、ヘパリン(5０u.
i.)、フッ化ナトリウムおよびEDTA混合物(Boehringer-M
annheim)を含有したエッペンドルフ管に回収した。この
血液をすぐに２分間遠心分離し、血漿（200〜700μ１）
を回収し、グルコースをアッセイした。食塩水で処置さ
れた対照動物と、本発明に関する化合物、特に前記第１
表の化合物１および化合物18（ラセミ体または右旋性鏡
像異性体）で処置された実験動物とを比較すると、高血
糖の実質的な低下がみられた。ほとんど膵臓からのイン
スリンの放出の増大による影響と思われる。

上記試験の結果、本発明に関する化合物が抗糖尿病性剤
として、特に非インスリン依存性糖尿病（タイプII）の
処置に有用であることが示された。したがって、これら
は、所望により適切な賦形剤と合わせて、例えば、経口
的または非経口的に摂取することができるカプセル剤、
錠剤、ポレット剤、ゼラチンカプセル剤、またはシロッ
プ、懸濁液もしくは溶液の形態の、経口投与または非経
口投与に適した抗糖尿病性医薬組成物の調製に用いるこ
とができる。

この医薬組成物は、公知の抗糖尿病性剤のような別の活
性物質またはこれらの効果を強化する物質、または糖尿
病に関する合併症を予防するかまたは減少させる物質を
含有することもできる。

１日投与量は経口投与で５〜100mgの範囲とすることが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ミレイ・セブレンフランス国75014パリ、リュ・レイモン・ロセラン73番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］（式中、Ｒは水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキル基であり、Ｒ_１およびＲ_２は同一であ
っても、異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲ
ン原子またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である）で示される化合物の純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性
体混合物またはそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を
有効量含有することから成る抗糖尿病性医薬組成物。
【請求項２】式［Ｉ］で示される化合物が２−（4,5−
ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−２−プロピ
ル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ［3,2,1-hi］イン
ドールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】式［Ｉ］で示される化合物が２−（4,5−
ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−２−プロピ
ル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ［3,2,1-hi］イン
ドールの右旋性鏡像異性体である、請求項１に記載の組
成物。
【請求項４】式［Ｉ］で示される化合物が２−（4,5−
ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−８−フルオ
ロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ［3,2,1-hi］イン
ドールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】式［Ｉ］で示される化合物が２−（4,5−
ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）−２−プロピ
ル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ピロロ［3,2,1-hi］イン
ドールの右旋性鏡像異性体である、請求項１に記載の組
成物。