JPH0196129A - 抗糖尿病性薬剤として有用なインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドー
ル導体を含有する抗糖尿病性医薬組成物および糖尿病の
処置方法におけるその用途に関するものである。

（従来技術） 本発明に関する上記インドール誘導体、すなわち−数式
［Ｉ］ （式中、Ｒは水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ
１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ，およびＲ１は同一であ
っても、異なっていてもよ（、各々、水素原子、ハロゲ
ン原子またはＣ，−Ｃ，アルキル基である） で示される化合物は、米国特許第４，６１７，３１３号
に開示されている。

該インドール誘導体は、純粋な鏡像異性体または鏡像異
性体混合物の形態とすることができ、また遊離塩基また
は医薬的に許容される酸付加塩の形態とすることもでき
る。

該インドール誘導体は、上記米国特許に開示されている
方法に従って製造することができる。この鏡像異性体は
、酒石酸またはジベンゾイル酒石酸のような光学活性酸
の鏡像異性体により形成する付加塩の分別結晶化によっ
てラセミ化合物から製造することができる。

（課題を解決するための手段） 本発明は、−数式［Ｉ］ （式中、Ｒは水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ
１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ，およびＲ，は同一であ
っても、異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲ
ン原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である） で示される化合物の純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性
体混合物またはそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を
有効量含有することから成る抗糖尿病性医薬組成物を提
供するものである。

さらに、本発明は、上記化合物の純粋な鏡像異性体もし
くは鏡像異性体混合物またはそれらの医薬的に許容でき
る酸付加塩を患者に投与することから成る患者の糖尿病
を処置する方法を提供するものである。

以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例ｌ ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２
，１−ｈｉ］インドール （ａ）１，２．４．５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２
゜１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸エチル磁気撹
拌器、塩化水素ガス押入口、塩化カルシウム保護管を有
する空気冷却式コンデンサーおよび温度計を装着した容
１１０００ｘＱの３つロフラスコをドライアイスおよび
イソプロピルアルコールから成る浴中に置き、該フラス
コ内に、４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ
ｌインドール−２−カルボン酸エチル１５．８９（０，
０７３ｍｏｌ）およびエタノール１５０１（２を入れた
。

この混合物を一２０℃に冷却し、溶液を得るまで、この
温度で塩化水素ガスをコンデンスした。

次いで、粒状スズ２６．１ｙ（０，２２グラム原子）を
１度に添加し、冷浴を取り外し、室温で２０時間撹拌し
続けた。黄色の懸濁液を得、該懸濁液を水浴上で濃縮し
、無水アルコール５５０＋１２にとった。この混合物を
冷却し、ｐＨが９〜１０になるまでアンモニアを吹き込
み、スズ塩を沈澱させ、該スズ塩沈澱物を水冷エタノー
ルで洗浄しながら固化させ、得られた濾液を蒸発乾固さ
せた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィにかけ、ジ
クロロメタンで溶離した。最終的に油状黄色生成物１１
．６５９を回収した。

（ｂ）２−プロピル−１，２，４，５−テトラヒドロ−
ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン
酸エチル 磁気撹拌器、温度計、アルゴン挿入口および滴下漏斗を
装着した容ｆｆ１１５０ｇ＆のケラ−フラスコ（Ｋｅｌ
ｌｅｒ　ｆｌａｓｋ）を冷浴上に置き、アルゴン下、該
フラスコ内にジイソプロピルアミン３４ｉ１２（２゜４
３９または０．０２４　ｍｏｌ）およびテトラヒドロフ
ラン２０１１１ｇを入れた。

この反応混合物を一７５℃に冷却し、次いで、１５分以
内に、ブチルリチウムをヘキサンに溶解した１、６Ｍ溶
液１５ｍＲ（０，０２４ｍｏｌ）を入れた。

得られた無色透明溶液を一７０’Ｃで１時間撹拌し、１
５分以内に、−７０°Ｃで、テトラヒドロフラン１５ｊ
！（２に１．２，４．５−テトラヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸エチル４．
３９（０，０２ｍｏｌ）を溶解した溶液を添加した。得
られた黄橙色溶液を一７０°Ｃで１時間さらに撹拌し、
１５分以内に、−７０°Ｃで、テトラヒドロフラン（Ｏ
ｘ（ｌにヨウ化ｎ−プロピル９．８ｘ＆（１７９または
０．１ｍｏｌ）を溶解させた溶液を添加した。

得られた赤味を帯びた懸濁液を一７０℃で１時間さらに
撹拌し、次いで、室温で３時間放置した。

次いで、反応混合物を氷水４００ｘＱ中に注ぎ、塩化ナ
トリウム溶液の存在下、ジエチルエーテルで抽出した。

この抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
有機層を分離し、減圧下、水浴上で蒸発乾固させた。

褐色液体５．４ｇを得た。

溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９９／１）
混合物を用いてシリカカラムクロマトグラフィにより精
製した。生成物２．３９を得た。該生成物はそのまま次
工程に用いた。

＜ｃ＞　２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−２−プロピル−Ｌ２，４．５−テトラヒ
ドロフラン口［３，２，１−ｈｉＥ４ンドール 磁気撹拌器、還流冷却器、温度計、アルゴン挿入口、滴
下漏斗およびディーンースターク（Ｄ　ｅａｎ−３ｔａ
ｒｋ）装置を装着した容量５０ＲＱのケラ−フラスコ内
に、アルゴン下、トルエン６Ｍ（ｌおよびトリメチルア
ルミニウム（ヘキサン中漬＆２５．２％）２．９ｘ１２
（０，５９または０．００６４ｍｏｌ）を入れた。

この混合物を一１０℃に冷却し、次いで、１０分以内に
、トルエン３酎にエチレンジアミン０゜４５ｊＩＱ（０
，４９またはＯ，ＯＯ６３ｍｏｌ）を溶解した溶液を添
加した。

この混合物を一１０°Ｃで１０分間さらに撹拌し、室温
に戻し、次いで、５０℃に加熱し、この温度で、１０分
以内に、トルエン６畦に２−プロピル−１，２，４，５
−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドー
ル−２−カルボン酸エチル１．１ｇ（０，００４２ｍｏ
ｌ）を溶解した溶液を添加した。

この混合物を９時間還流し、次いで、室温で一晩アルゴ
ン下に放置した。

この全混合物を一１５°Ｃに冷却した後、撹拌しながら
、水２．９ＭＱを用いて加水分解させ、次いで、酢酸エ
チルで抽出した。各有機層を合わせて、塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸留した。

薄いマロン色の残留物１ｇを得た。この残留物はそのま
ま塩酸塩の製造に用いた。

（ｄ）２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダソール−
２−イル）−２−プロピル−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉｌインドール塩酸塩 磁気撹拌器を装着した容量１０００ｘＱのフラスコをア
ルゴン下に置き、このフラスコ内に、２−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロピ
ル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，
１−ｈｉｌインドール５．１９（０，０２１１１０１）
、ジエチルエーテル２００ｍ（および０．ＩＮの塩酸ジ
エチルエーテル１００ｏ２を入れた。即時に塩が形成さ
れ、素早く濾過した。

これをジエチルエーテルにとり、減圧蒸留した。

次いで、この塩をアセトン中に懸濁させ、２０°Ｃで３
０分間撹拌した。これを濾過し、真空乾燥させ、イソプ
ロピルアルコール中で再結晶化した。

融点：２５５℃（分解）。

（ｅ）右旋性鏡像異性体 メタノール２００１１Ｑに（±）−２−（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロピル
−１，２，４，５−テトラヒドロ−ピロロ［３゜２、１
−ｈｉ］インドール２５９（０、１ｍｏｌ）を溶解させ
た溶液を、メタノール２００ｉＱに（＋）−酒石酸１５
、０５９（０，１ｍｏｌ）を溶解した溶液で処理シタ。

この溶液を２０℃で１５分間撹拌し、溶媒を減圧蒸留し
、残留物をメタノール中で３回再結晶化させた。塩８．
２９を得た。

融点：２２５〜２２８℃。

［αコ乙’＝＋１３４°　（ｃ＝　０．２０　　；　Ｍ
ｅＯＨ）。

酢酸エチル２００πｇにこの塩６．１ｇ（０，０１５ｍ
ｏｌ）を懸濁させた懸濁液に、アンモニア２０ｔＱを添
加し、この混合物を２０°Ｃで５分間撹拌し、デカント
し、水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させた。

遊離塩基３．８９を得た。

［αコｏ’＝＋９．７°　（ｃ＝ｏ、３２　　；ＭｅＯ
Ｈ）。

イソプロピルアルコール５０酎にこの塩基３゜５９（０
，０１４ｎｏりを溶解した溶液に、イソプロピルアルコ
ールに塩酸を溶解した０、ＩＮの溶液１４０１Ｑを添加
した。この溶液を２０℃で５分間撹拌し、次いで、アル
コールを減圧蒸留し、この塩を酢酸エチルで洗浄し、乾
燥させた。

融点：２４９〜２５１’Ｃ０ ［α］晶’＝＋１７３°（Ｃ＝０．２２４　；　ＥｔＯ
Ｈ）。

（ｆ）左旋性鏡像異性体 右旋性異性体の酒石酸塩の結晶化で得られた母液の蒸留
により得られた残留物（２１ｇ）を酢酸エチル３００ｘ
（２に懸濁させ、次いで、アンモニアで処理した。この
混合物を５分間撹拌し、次いで、デカントし、水性層を
酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。

遊離塩基１３９を得た。

メタノール２００ｊｌｆｆにこの塩基７．２５９（０，
０２８１０１）を溶解させた溶液を、メタノール１００
ｘＱに（−）−酒石酸４．３９（０，０２８ｍｏｌ）を
溶解した溶液で処理した。

２０℃で５分間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留し、残留物
をメタノール中で再結晶化した。

融点＝２２７〜２３０℃。

［ｈ］乙’＝−１３３°（ｃ＝　０．２３　；　ＭｅＯ
Ｈ）。

酢酸エチル２００ｘ（２にこの塩６，２９を懸濁させた
懸濁液にアンモニア２０酎を添加し、この混合物を２０
℃で５分間撹拌し、次いで、デカントし、水性層を酢酸
エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸留した。遊離塩基３．６５９を得た。

［α］ｉ；’＝　　９．５’　（ｃ＝０．２２　；Ｍｅ
ＯＨ）。

イソプロピルアルコール５０村にこの塩基３゜５９（０
，０１４ｍｏｌ）を溶解させた溶液に、イソプロピルア
ルコールに塩酸を溶解した０、ＩＮの溶液１４０ｓ＋Ｃ
を添加した。この混合物を２０°Ｃで１５分間撹拌し、
該アルコールを減圧蒸留し、残留物を酢酸エチルで洗浄
した。

融点：２４９〜２５１°Ｃ０ ［α］ｏ０＝　　１６８．１’（ｃ＝ｏ、２２：ＥｔＯ
Ｈ）。

実施例２ ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）−８−フルオロ−１，２，４−，５−テトラヒドロ
−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール（ａ）Ｎ、Ｎ
−ジメチル−２−（４−フルオロ−２−二トロフェニル
）エデンアミン 磁気撹拌器およびコンデンサーを装着した容量１０００
ｘＣのフラスコをアルゴン下に置き、該フラスコ内に４
−フルオロ−２−二トロトルエン６０．６９（０，３９
ｎｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチル（ジメトキシメチル）アミ
ン１４３９（１，２ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミ
ド４００ｘ（ｌを入れた。

該混合物を６時間還流し、次いで、さらに、ジメチルホ
ルムアミド１５０酎にＮ、Ｎ−ジメチル（ジメトキシメ
チル）アミン４７．７９を溶解した溶液を添加した。

還流温度で８時間撹拌した後、この混合物を冷却し、次
いで、氷水中に注いだ。ジエチルエーテルにより水性層
を抽出し、有機層を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、溶媒を蒸留した。赤みを帯びた油状体８
２．８ｇが残った。該油状体はそのまま次工程に用いた
。

（ｂ）６−フルオロ−１Ｈ−インドール容１１．７２の
ステンレス製バフルフラスコ（Ｐａｒｒ　ｆｌａｓｋ）
中に、実施例２の工程（ａ）で得た油状体４１、４９（
０，１９７０１０１）、エタノール５０Ｍおよび湿った
ラニーニッケル触媒５９を入れ、最大圧力的０．４４Ｍ
Ｐａで３０分間水素添加を行った。

次いで、この触媒を濾去し、エタノールで洗浄し、濾液
を減圧蒸留した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタ
ンを用いたシリカカラムクロマトグラフィにより精製し
た。

６−フルオロ−１Ｈ−インドールの純品３９゜４ｇを得
た。

融点：６８〜７０’Ｃ。

（ｃ）６−フルオ０−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール 反応混合物の温度を１０’Ｃ〜１５°Ｃに維持しながら
、酢酸１．２＆に６−フルオロ−１Ｈ−インドール５５
．８９（０，４１ｍｏｌ）を溶解した溶液に、水素化シ
アノホウ素ナトリウム９１９（１，４５ｍｏｌ）を滴下
した。この混合物を２．５時間撹拌し、次いで、氷６ｋ
ｇ中に注ぎ、ｐＨが１０以上になるまで、水酸化ナトリ
ウムを添加した。

この混合物を３０分間撹拌し、ジエチルエーテル３Ｑで
抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧蒸留した。残留物５４゜６９が残った。この
残留物はそのまま次工程に用いた。

（ｄ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−二トロン
−１Ｈ−インドール 磁気撹拌器および滴下漏斗を装着した容ｆｆ１ｌ。

ｏｏｘａの３つロフラスコ内に、実施例２の工程（Ｃ）
で得られた生成物５４．６９（０，４ｍｏｌ）および２
５％硫酸水溶液４００ｍＱを入れた。

この混合物を冷却し、温度を一１０°Ｃ〜−５°Ｃに維
持しながら、水６０ＭＱに亜硝酸ナトリウム３１、１９
（０，４５ｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下した。

この溶液は粘性を帯びてきた。この溶液をさらに一５℃
で３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した
。中性になるまで、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧蒸留した。

生成物６６．４９が残った。該生成物はそのまま次工程
に用いた。

（ｅ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−１−アミン 磁気撹拌器、コンデンサー、温度計および滴下漏斗を装
着した容量６ｅの３つロフラスコをアルボン下に置き、
該フラスコ内に、水素化リチウムアルミニウム１６．３
９（０，４３ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５００
１１１２を入れた。

得られた懸濁液を約５０°Ｃに加熱し、次いで、テトラ
ヒドロフラン５００ｉ（！に６−フルオロ−２゜３−ジ
ヒドロ−１−二トロソーｌＨ−インドール６４、６９（
０，３９ｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下した。

次いで、この混合物を４時間撹拌し、水１４ｍＱ、ＩＮ
の水酸化ナトリウム１４ｘＣおよび水４２ｍＱを連続添
加することにより加水分解させた。

この混合物をさらに３０分間撹拌し、濾過により無機固
体を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。

油状体３７．６９を得た。この油状体はそのまま次工程
に用いた。

（ｆ）２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−１−イル）イミノ−プロパン酸エチル 磁気撹拌器およびコンデンサーを装着した容量１０１０
０Ｏのフラスコをアルゴン下に置き、該フラスコ内に、
実施例２の工程（ｅ）で得られたインドールアミン３７
．６９（０，２５ｍｏｌ）、エタノール３００３１１２
．２−オキソ−プロパン酸エチル３２゜５９（０，２８
ｍｏｌ）および酢酸２ｊ１１２を入れ、この混合物を還
流温度で２時間撹拌した。

冷却後、溶媒を減圧除去し、残留物を溶離剤としてジク
ロロメタンを用いたシリカカラムクロマトグラフィによ
り精製した。精製化合物４６．６９を得た。

（ｇ）８−フルオロ−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３゜
２、１−ｈｉｌインドール−２−カルボン酸エチル 磁気撹拌器を装着した容ｆｆｉ２５０ｍＱのケラ−フラ
スコをアルゴン下に置き、該フラスコ内に、実施例２の
工程（ｆ）で得られた化合物３７．１９（０゜１５ｍｏ
ｌ）および酢酸１０ＦＩ！を入れた。この混合物を８０
°Ｃに加熱し、１０分以内に、三フッ化ホウ素エーテル
錯化合物２６ｍ１２（３０ｇまたは０．２１　ｍｏｌ）
を滴下した。

温度を９０℃に上昇させ、１時間撹拌し続けた。

この混合物を水４００ｍＱに注ぎ、水性層をジエチルエ
ーテルにより抽出し、エーテル層を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、次いで、硫
酸ナトリウムで乾燥させた。

溶媒を蒸留し、残留物を溶離剤としてジクロロメタンを
用いたシリカカラムクロマトグラフィにより精製した。

純品の化合物８．４９を得た。

融点：９８〜１００°Ｃ０ （ｈ）８−フルオロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−
ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン
酸エチル 磁気撹拌器、コンデンサーおよび温度計を装着した容量
１０００ｉ（２の３つロフラスコ内に、エタノール１７
０酎を入れ、塩酸ガスを吹き込んで飽和させた。

実施例２の工程（ｇ）で得られた化合物１４ｇ（０゜０
６ｍｏりを添加し、さらに−４０℃で塩酸を吹き込み、
次いで、粒状スズ３０９（０，２５グラム原子）を添加
した。

この混合物を２０℃で２４時間撹拌し、溶媒を減圧蒸留
し、無水エタノール５００ｄを添加し、この混合物を一
１０℃に冷却し、ｐＨ値が９以上になるまで、アンモニ
アを吹き込んだ。

該アルコールを減圧蒸留し、残留物をジエチルエーテル
５００村にとり、固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗
浄し、濾液を減圧蒸留した。

化合物１３．６９を得た。この化合物はそのまま次工程
に用いた。

（ｉ）　２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−８−フルオロ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール 磁気撹拌器、温度計およびディーンースターク装置を装
着した容量２５０１１Ｑのケラ−フラスコをアルゴン下
に置き、該フラスコ内に、トルエン９０ｔｔｒ（１、お
よびヘキサンに溶解した濃度２５“、２％のトリメチル
アルミニウム５８．４ｉ１２（１０，１９または０．１
４ｍｏｌ）を入れた。この混合物を一１０°Ｃに冷却し
、１５分以内に、トルエン３０ｊｌ１２に工チレンジア
ミン９．４１ｆｆ（８，４９または０．１４ｍ０１）を
溶解した溶液を添加した。

１０分間で温度を０°Ｃに上昇させ、次いで、この混合
物を５０°Ｃに加熱し、この温度で、トルエン９０ＲＱ
に実施例２の工程（ｈ）で得られた化合物１３、３９（
０，０５６５ｍｏｌ）を溶解した溶液を添加した。

この混合物を１１０’Ｃで３時間撹拌し、ディーンース
ターク装置を用いてヘキサンを除去し、次いで、−１０
℃に冷却し、水５９酎で加水分解した。

酢酸エチル２００酎を添加し、固体を濾去し、酢酸エチ
ルで洗浄し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。

粗化合物１３．４９を得た。撹拌器を装着した容Ｊｉｌ
ＯＯＯｘｊのフラスコ内に、この化合物１３゜４９（０
，０５６５ｍｏｌ）およびＯ，ＩＭの塩酸イソプロピル
アルコール５６５ＲＱを入れることにより塩酸塩を製造
した。

この溶液を１５分間撹拌し、溶媒を減圧蒸留し、残留物
をエタノール８０ＲＱから再結晶化し、濾過し、９０℃
で減圧乾燥させた。結晶７．３９を得た。

融点：２６１〜２６３℃。

（ｊ）右旋性鏡像異性体 メタノール２５０１１Ｉ２に実施例２の工程（ｉ）で得
られた粗ラセミ体（塩基）８９（０，０３５ｍｏｌ）を
溶解した溶液を（＋）−ジベンゾイル酒石酸１３，０２
ｇ（０，Ｏ３５ｍｏｌ）で処理した。

この混合物を２０°Ｃで１時間撹拌し、溶媒を減圧蒸留
し、残留物をメタノールから３回再結晶化した。毎回、
各母液は保存した。このようにしてジベンゾイル酒石酸
塩６ｇを得た。

融点：１９０〜１９５°Ｃ０ ［α］ｏ”＝＋　１７１　”　（ｃ＝　０．２　；　Ｍ
ｅＯＨ）。

この塩に酢酸エチル２００ＭＱおよびアンモニア２０Ｒ
Ｑを添加し、この混合物を５分間撹拌し、有機層を分離
し、水性層を酢酸エチルで再度抽出した。

両有機層を合わせて、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸留した。遊離塩基形の右旋性鏡像異性体２
９を得た。

融点：１２０−１２５℃。

［α］ｏ”＝＋１７３．５°（ｃ＝　０．２７５　；　
ＭｅＯＨ）。

イソプロピルアルコール２０ＲＱにこの塩基１゜８９を
溶解させ、０．ＩＮの塩酸イソプロピルアルコール８５
村を添加することにより塩酸塩を製造した。この混合物
を２０°Ｃで５分間撹拌し、溶媒を減圧蒸留し、残留物
を酢酸エチルで洗浄した。

融点：２６２〜２６５℃。

［（２］Ｐ＝　＋２２５°（ｃ＝ｏ、２７５　；　Ｅｔ
ＯＨ）。

（ｋ）左旋性鏡像異性体 実施例２の工程（ｊ）における再結晶化により得られた
各母液を合わせ、次いで、蒸留し、得られた残留物１２
９を酢酸エチル３００酎に懸濁させた。アンモニア２０
ｘ＆を添加し、この混合物を５分間撹拌し、有機層を分
離し、水性層を酢酸エチルで再度抽出した。

両有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、蒸留した。左旋性鏡像異性体を高含有率で含む
遊離塩基４．７９を得た。この塩基をメタノール２００
ｉ（２に溶解し、メタノール５０１１ｇに（−）−ジベ
ンゾイル酒石酸７．５９を溶解した溶液を添加した。こ
の混合物を２０℃で５分間撹拌し、溶媒を減圧蒸留し、
残留物をメタノールで２回再結晶化した。塩５．５９を
得た。

融点：１８７〜１９０°Ｃ０ ［α］乙’＝−１７９．６°（ｃ＝ｏ、３　；ＭｅＯＨ
）。

この塩を酢酸エチル２００１１Ｑに懸濁させ、アンモニ
ア２０ｚＱを添加し、この混合物を５分間撹拌し、有機
層を分離し、水性層を酢酸エチルで再度抽出した。

両有機層を合わせて、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸留した。遊離塩基形の左旋性鏡像異性体１
．５９を得た。

融点：１２３〜１２５℃。

［αコｉ！、”＝−１７１°　（ｃ＝ｏ、２３　　；Ｍ
ｅＯＨ）。

イソプロピルアルコール３０１１Ｑにこの塩基１゜７９
を溶解させ、０．ＩＮの塩酸イソプロピルアルコール８
０ｊ１１２を添加することにより塩酸塩を製造した。こ
の混合物を２０°Ｃで５分間撹拌し、溶媒を減圧蒸留し
、残留物を酢酸エチルで洗浄した。

融点：２５８〜２６１°Ｃ０ ［α］Ｌ’＝−２２２．６°（ｃ＝ｏ、２　；　ＥｔＯ
Ｈ）。

本発明に従って製造した化合物を下記第１表に示す。

第１表 第１表（続き） マウスにグルコースを経口投与することにより誘発され
た高血糖の低下に関して、本発明に有用な化合物の薬理
試験を行った。

体重２５〜３０９の雄のＣＤマウスを用いた。

これらのマウスは、研究の間中、自由に食べ物を摂取し
た。これらのマウスに食塩水または本発明に関する化合
物（ｆｏｚｙ／ｋｇ＞を腹腔的投与し、２０分後、グル
コース（・１　ｇ／　ｋｇｐ、　ｏ、　）で処置した。

この処置から３０分後、これらのマウスを素早く話頭し
、体幹血液（０，５〜１酎）を、ヘパリン（５０ｕ、ｉ
、）、フッ化ナトリウムおよびＥＤＴＡ混合物（Ｂ　ｏ
ｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を自存したエツ
ペンドルフ管に回収した。この血液をすぐに２分間遠心
分離し、血漿（２００〜７００μｅ）を回収し、グルコ
ースをアッセイした。食塩水で処置された対照動物と、
本発明に関する化合物、特に前記第１表の化合物ｌおよ
び化合物１８（ラセミ体または右旋性鏡像異性体）で処
置された実験動物とを比較すると、高血糖の実質的な低
下がみられた。

はとんど膵臓からのインスリンの放出の増大による影響
と思われる。

上記試験の結果、本発明に関する化合物が抗糖尿病性剤
として、特に非インスリン依存性糖尿病（タイプ■）の
処置に有用であることが示された。

したがって、これらは、所望により適切な賦形剤と合わ
せて、例えば、経口的または非経口的に摂取することが
できるカプセル剤、錠剤、ペレット剤、ゼラチンカプセ
ル剤、またはシロップ、懸濁液もしくは溶液の形態の、
経口投与または非経口投与に適した抗糖尿病性医薬組成
物の調製に用いることができる。

この医薬組成物は、公知の抗糖尿病性剤のような別の活
性物質またはこれらの効果を強化する物質、または糖尿
病に関する合併症を予防するかまたは減少させる物質を
含有することもできる。

１日投与量は経口投与で５〜１００ＩＩ！９の範囲とす
ることができる。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒは水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル基であり、Ｒ＿１およびＲ＿２は
   同一であっても、異なっていてもよく、各々、水素原子
   、ハロゲン原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基である
   ） で示される化合物の純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性
   体混合物またはそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を
   有効量含有することから成る抗糖尿病性医薬組成物。
2. （２）式［ I ］で示される化合物が２−（４，５−ジ
   ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロピ
   ル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，
   １−ｈｉ］インドールである、請求項１に記載の組成物
   。
3. （３）式［ I ］で示される化合物が２−（４，５−ジ
   ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロピ
   ル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，
   １−ｈｉ］インドールの右旋性鏡像異性体である、請求
   項１に記載の組成物。
4. （４）式［ I ］で示される化合物が２−（４，５−ジ
   ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−フルオ
   ロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，
   １−ｈｉ］インドールである、請求項１に記載の組成物
   。
5. （５）式［ I ］で示される化合物が２−（４，５−ジ
   ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロピ
   ル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，
   １−ｈｉ］インドールの右旋性鏡像異性体である、請求
   項１に記載の組成物。
6. （６）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒは水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル基であり、Ｒ＿１およびＲ＿２は
   同一であっても、異なっていてもよく、各々、水素原子
   、ハロゲン原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基である
   ） で示される化合物の純粋な鏡像異性体もしくは鏡像異性
   体混合物またはそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を
   患者に投与することから成る、患者の糖尿病を処置する
   方法。
7. （７）化合物が２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
   ゾール−２−イル）−２−プロピル−１，２，４，５−
   テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール
   である、請求項６に記載の方法。
8. （８）化合物が２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
   ゾール−２−イル）−２−プロピル−１，２，４，５−
   テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール
   の右旋性鏡像異性体である、請求項６に記載の方法。
9. （９）化合物が２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
   ゾール−２−イル）−８−フルオロ−１，２，４，５−
   テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール
   である、請求項６に記載の方法。
10. （１０）化合物が２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
    ダゾール−２−イル）−８−フルオロ−１，２，４，５
    −テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドー
    ルの右旋性鏡像異性体である、請求項６に記載の方法。