JPH0651622B2 - インタロイキン‐１産生の阻止剤としての５―ヒドロキシおよび５―メトキシ２―アミノピリミジンの誘導体 - Google Patents
インタロイキン‐１産生の阻止剤としての５―ヒドロキシおよび５―メトキシ２―アミノピリミジンの誘導体Info
- Publication number
- JPH0651622B2 JPH0651622B2 JP1321232A JP32123289A JPH0651622B2 JP H0651622 B2 JPH0651622 B2 JP H0651622B2 JP 1321232 A JP1321232 A JP 1321232A JP 32123289 A JP32123289 A JP 32123289A JP H0651622 B2 JPH0651622 B2 JP H0651622B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- interleukin
- pharmaceutical composition
- mammal
- compounds
- production
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、哺乳動物におけるインタロイキン−１の産生
を阻止するための５−ヒドロキシおよび５−メトキシ２
−アミノピリミジンの或る種の誘導体、並びにその医薬
上許容しうる塩の使用に関するものである。さらに本発
明は、哺乳動物におけるたとえば骨および結合組織の代
謝障害、並びに免疫機能障害のようなインタロイキン−
１媒介の障害および機能障害を処置するためのこれら化
合物の使用に関するものである。本発明の方法は、有効
量の本発明による化合物もしくは塩を哺乳動物に投与す
ることからなっている。
を阻止するための５−ヒドロキシおよび５−メトキシ２
−アミノピリミジンの或る種の誘導体、並びにその医薬
上許容しうる塩の使用に関するものである。さらに本発
明は、哺乳動物におけるたとえば骨および結合組織の代
謝障害、並びに免疫機能障害のようなインタロイキン−
１媒介の障害および機能障害を処置するためのこれら化
合物の使用に関するものである。本発明の方法は、有効
量の本発明による化合物もしくは塩を哺乳動物に投与す
ることからなっている。
［従来の技術］ 式 ［式中、特にR1はＨであり、R2はＨ、（Ｃ1〜Ｃ15）ア
ルキルもしくは（Ｃ7〜Ｃ20）フェニルアルキルであっ
て１個もしくは２個のフルオロもしくはクロルによりフ
ェニルを置換することができ、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルであり、Ｒ4はＨもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで
あり、かつＲ5はＨもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
る］ を有する或る種の５−ヒドロキシおよび５−アルコキシ
ピリミジン、並びにその医薬上許容しうる塩が、本出願
人に係る米国特許第4,711,888号に開示されている。同
特許は、これら化合物がロイコトリエン合成の阻止剤で
あって、肺疾患炎症，アレルギーおよび心臓血管病の処
置に有用であると共に細胞保護剤となり、したがって消
化性潰瘍の処置に有用であることを開示している。これ
ら化合物につき開示された特定用途は喘息，気管支炎，
肺疾患（たとえば肺高血圧症および肺低酸素症），消化
性潰瘍，乾癬，関節炎，腸内炎、または心臓血管痙縮
（たとえば急性心筋梗塞）の処置を包含する。その教示
を参考のためここに引用する。
ルキルもしくは（Ｃ7〜Ｃ20）フェニルアルキルであっ
て１個もしくは２個のフルオロもしくはクロルによりフ
ェニルを置換することができ、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルであり、Ｒ4はＨもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで
あり、かつＲ5はＨもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
る］ を有する或る種の５−ヒドロキシおよび５−アルコキシ
ピリミジン、並びにその医薬上許容しうる塩が、本出願
人に係る米国特許第4,711,888号に開示されている。同
特許は、これら化合物がロイコトリエン合成の阻止剤で
あって、肺疾患炎症，アレルギーおよび心臓血管病の処
置に有用であると共に細胞保護剤となり、したがって消
化性潰瘍の処置に有用であることを開示している。これ
ら化合物につき開示された特定用途は喘息，気管支炎，
肺疾患（たとえば肺高血圧症および肺低酸素症），消化
性潰瘍，乾癬，関節炎，腸内炎、または心臓血管痙縮
（たとえば急性心筋梗塞）の処置を包含する。その教示
を参考のためここに引用する。
式 ［式中、特にＲはＨもしくは（Ｃ1〜C15）アルキルであ
り、かつＲ′（Ｃ1〜Ｃ15）アルキルである］ を有する或る種の２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メ
チルピリミジン誘導体およびその医薬上許容しうる酸付
加塩が、本出願人に係る米国特許第4,554,276号に開示
されている。同特許は、これら化合物がロイコトリエン
合成の阻止剤であって、肺疾患，炎症および心臓血管
症，癌，並びに乾癬の処置に有用であることを開示して
いる。さらに、これら化合物は、細胞保護活性を有し、
したがって消化性潰瘍の処置にも有用であると教えてい
る。上記米国特許第4,554,276号に開示された化合物に
よる胃腸障害の処置方法が、米国特許第4,673,677号に
開示されている。米国特許第4,554,276号および米国特
許第4,673,677号の両者は本出願人に係るものであり、
その教示を参考のためここに引用する。
り、かつＲ′（Ｃ1〜Ｃ15）アルキルである］ を有する或る種の２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メ
チルピリミジン誘導体およびその医薬上許容しうる酸付
加塩が、本出願人に係る米国特許第4,554,276号に開示
されている。同特許は、これら化合物がロイコトリエン
合成の阻止剤であって、肺疾患，炎症および心臓血管
症，癌，並びに乾癬の処置に有用であることを開示して
いる。さらに、これら化合物は、細胞保護活性を有し、
したがって消化性潰瘍の処置にも有用であると教えてい
る。上記米国特許第4,554,276号に開示された化合物に
よる胃腸障害の処置方法が、米国特許第4,673,677号に
開示されている。米国特許第4,554,276号および米国特
許第4,673,677号の両者は本出願人に係るものであり、
その教示を参考のためここに引用する。
インタロイキン−１（IL−１）は、インビトロおよびイ
ンビボの両者において骨吸収を刺戟すると報告されてい
る［M.ヘイワードおよびCh.フリードラー・ネイギー・
エージェンツ・アンド・アクションス、第22巻、第251
〜254頁（1987）］。さらに、ここには特にIL−１がプ
ロスタグランジンＥ2（PGE2）の産生を誘発することも
報告されている。PGE2は骨吸収の刺戟剤であって、骨損
失に関与している［M.A.ヘイワードおよびT.J.カギア
ノ、アニュアル・レポート・イン・メジシナル・ケミス
トリー、第22巻、第IV部、第17章、第172〜177頁（198
7）］。骨多孔症は、高骨折比率をもたらす骨無機質の
弱質損失（debilitory loss）として定義される［M.A.
ヘイワードおよびT.J.カギアノ、上記およびその引
例］。
ンビボの両者において骨吸収を刺戟すると報告されてい
る［M.ヘイワードおよびCh.フリードラー・ネイギー・
エージェンツ・アンド・アクションス、第22巻、第251
〜254頁（1987）］。さらに、ここには特にIL−１がプ
ロスタグランジンＥ2（PGE2）の産生を誘発することも
報告されている。PGE2は骨吸収の刺戟剤であって、骨損
失に関与している［M.A.ヘイワードおよびT.J.カギア
ノ、アニュアル・レポート・イン・メジシナル・ケミス
トリー、第22巻、第IV部、第17章、第172〜177頁（198
7）］。骨多孔症は、高骨折比率をもたらす骨無機質の
弱質損失（debilitory loss）として定義される［M.A.
ヘイワードおよびT.J.カギアノ、上記およびその引
例］。
インタロイキン−１は、多くの病気の病因に関与すると
報告されている［参考のため教示をここに引用するC.A.
ジナレロ、ジャーナル・クリニカル・イミュノロジー、
第５巻、第287〜297頁（1985）参照］。さらに、高レベ
ルのIL−１類似物質が乾癬に関連することも見出されて
いる［R.D.キャンプ等、ジャーナル・イミュノロジー、
第137巻、第3469〜3474頁（1986）］。
報告されている［参考のため教示をここに引用するC.A.
ジナレロ、ジャーナル・クリニカル・イミュノロジー、
第５巻、第287〜297頁（1985）参照］。さらに、高レベ
ルのIL−１類似物質が乾癬に関連することも見出されて
いる［R.D.キャンプ等、ジャーナル・イミュノロジー、
第137巻、第3469〜3474頁（1986）］。
非ステロイド系抗炎症剤のエトドラック、すなわち1,8
−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ［3,4−ｂ］
インドール−１−酢酸は、PGE2を低下させかつ骨吸収を
減少させることが米国特許第4,677,132号に開示されて
いる。エトドラックは 式 を有する。
−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ［3,4−ｂ］
インドール−１−酢酸は、PGE2を低下させかつ骨吸収を
減少させることが米国特許第4,677,132号に開示されて
いる。エトドラックは 式 を有する。
治療レベルのたとえばインドメタシンおよびイブプロフ
ェンのような非ステロイド系抗炎症剤では、IL−１の産
生を低下させないと、報告されている。同様に、サイク
ロスポリンＡもこの種の作用を示さなかった。しかしな
がら、コルチコステロイド類は、IL−１産生を低下させ
るのに有効である［C.A.ジナレロ、上記］。たとえば5,
8,11,14−エイコサテトライノイック酸（ETYA）および
３−アミノ−1,3−トリフルオロメチルフェニル−２−
ピラゾリン（BW 755Ｃ）のような或る種のリポキシゲ
ナーゼ阻止剤は、ヒト単核細胞からの白血球パイロジェ
ン（推定IL−１）のインビトロ産生を減少させると報告
されている［C.A.ジナレロ等、インターナショナル・ジ
ャーナル・イミュノファーマコロジー、第６巻、第43〜
50頁（1984）］。
ェンのような非ステロイド系抗炎症剤では、IL−１の産
生を低下させないと、報告されている。同様に、サイク
ロスポリンＡもこの種の作用を示さなかった。しかしな
がら、コルチコステロイド類は、IL−１産生を低下させ
るのに有効である［C.A.ジナレロ、上記］。たとえば5,
8,11,14−エイコサテトライノイック酸（ETYA）および
３−アミノ−1,3−トリフルオロメチルフェニル−２−
ピラゾリン（BW 755Ｃ）のような或る種のリポキシゲ
ナーゼ阻止剤は、ヒト単核細胞からの白血球パイロジェ
ン（推定IL−１）のインビトロ産生を減少させると報告
されている［C.A.ジナレロ等、インターナショナル・ジ
ャーナル・イミュノファーマコロジー、第６巻、第43〜
50頁（1984）］。
しかしながら、本発明に至るまで、IL−１産生を阻止す
ると共にたとえば或る種の骨および結合組織の代謝障
害、並びに或る種の免疫機能障害のようなIL−１媒介の
障害および機能障害を、本発明による化合物または塩で
処置すべくこれら化合物を使用したり、或いは使用する
意図は報告されておらず、またこれら処置におけるその
役割を認められていない。
ると共にたとえば或る種の骨および結合組織の代謝障
害、並びに或る種の免疫機能障害のようなIL−１媒介の
障害および機能障害を、本発明による化合物または塩で
処置すべくこれら化合物を使用したり、或いは使用する
意図は報告されておらず、またこれら処置におけるその
役割を認められていない。
［発明の要点］ 今回、式 ［式中、Ｒ1はＨもしくはCH3であり、Ｒ2はCH3であり、
Ｒ3は（Ｃ3〜Ｃ15）直鎖アルキルもしくは（Ｃ7〜
Ｃ20）フェニルアルキルであって１個もしくは２個のフ
ルオロもしくはクロル置換基によりフェニルを置換する
ことができ、かつＲ4はＨもしくはCH3である］ の或る種の５−ヒドロキシおよび５−メトキシピリミジ
ンはIL−１の産生を阻止し、したがって、哺乳動物にお
けるIL−１媒介の障害および機能障害、たとえば或る種
の骨および結合組織の代謝障害、並びに自己免疫系の機
能障害を処置するのに有用であることが見出された。こ
の種の骨代謝障害は、限定はしないが骨多孔症を包含す
る。また、限定はしないが例として、この種の結合組織
代謝障害は齒根膜病および組織瘢痕を包含する。さら
に、IL−１媒介の免疫機能障害の例は、限定はしない
が、アレルギーおよび乾癬を包含する。
Ｒ3は（Ｃ3〜Ｃ15）直鎖アルキルもしくは（Ｃ7〜
Ｃ20）フェニルアルキルであって１個もしくは２個のフ
ルオロもしくはクロル置換基によりフェニルを置換する
ことができ、かつＲ4はＨもしくはCH3である］ の或る種の５−ヒドロキシおよび５−メトキシピリミジ
ンはIL−１の産生を阻止し、したがって、哺乳動物にお
けるIL−１媒介の障害および機能障害、たとえば或る種
の骨および結合組織の代謝障害、並びに自己免疫系の機
能障害を処置するのに有用であることが見出された。こ
の種の骨代謝障害は、限定はしないが骨多孔症を包含す
る。また、限定はしないが例として、この種の結合組織
代謝障害は齒根膜病および組織瘢痕を包含する。さら
に、IL−１媒介の免疫機能障害の例は、限定はしない
が、アレルギーおよび乾癬を包含する。
これら化合物およびその医薬上許容しうる塩基性塩の使
用方法は、有効量のこの種の化合物を哺乳動物に投与す
ることからなっている。投与は、化合物を哺乳動物にた
とえば後記するように経口もしくは非経口投与により治
療的に供給する任意公知の方法とすることができる。
用方法は、有効量のこの種の化合物を哺乳動物に投与す
ることからなっている。投与は、化合物を哺乳動物にた
とえば後記するように経口もしくは非経口投与により治
療的に供給する任意公知の方法とすることができる。
式 ［式中、Ｒ1はＨもしくはCH3であり、Ｒ2はCH3であり、
Ｒ3は（Ｃ3〜Ｃ15）直鎖アルキルもしくは（Ｃ7〜
Ｃ20）フェニルアルキルであって１個もしくは２個のフ
ルオロもしくはクロル置換基によりフェニルを置換する
ことができ、かつＲ4はＨもしくはCH3である］ を有する本発明の化合物、およびその製造は米国特許第
4,554,276号および米国特許第4,711,888号に開示されて
おり、その教示を参考のためここに引用する。本発明
は、哺乳動物におけるインタロイキン−１（IL−１）の
産生を阻止する方法からなる。この種の化合物の新規な
用途に関するものである。さらに、たとえば骨および結
合組織の代謝障害、並びに免疫機能障害のようなインタ
ロイキン−１媒介の障害および機能障害を処置する方法
も本発明の範囲内である。
Ｒ3は（Ｃ3〜Ｃ15）直鎖アルキルもしくは（Ｃ7〜
Ｃ20）フェニルアルキルであって１個もしくは２個のフ
ルオロもしくはクロル置換基によりフェニルを置換する
ことができ、かつＲ4はＨもしくはCH3である］ を有する本発明の化合物、およびその製造は米国特許第
4,554,276号および米国特許第4,711,888号に開示されて
おり、その教示を参考のためここに引用する。本発明
は、哺乳動物におけるインタロイキン−１（IL−１）の
産生を阻止する方法からなる。この種の化合物の新規な
用途に関するものである。さらに、たとえば骨および結
合組織の代謝障害、並びに免疫機能障害のようなインタ
ロイキン−１媒介の障害および機能障害を処置する方法
も本発明の範囲内である。
上記方法のうち好適なものは、用いる化合物を上記式中
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がCH3であり、Ｒ3が（CH2）8CH3も
しくは （CH2）6Ｃ6Ｈ5でありかつＲ4がＨであるものとする方
法；並びに前記化合物においてＲ1がCH3であり、Ｒ2がC
H3であり、Ｒ3が（CH2）6Ｃ6Ｈ5でありかつＲ4がCH3で
ある方法である。特に好適なものは、前記化合物におい
てＲ1がＨであり、Ｒ2がCH3であり、Ｒ3が（CH2）6Ｃ6
Ｈ5でありかつＲ4がＨである方法である。
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がCH3であり、Ｒ3が（CH2）8CH3も
しくは （CH2）6Ｃ6Ｈ5でありかつＲ4がＨであるものとする方
法；並びに前記化合物においてＲ1がCH3であり、Ｒ2がC
H3であり、Ｒ3が（CH2）6Ｃ6Ｈ5でありかつＲ4がCH3で
ある方法である。特に好適なものは、前記化合物におい
てＲ1がＨであり、Ｒ2がCH3であり、Ｒ3が（CH2）6Ｃ6
Ｈ5でありかつＲ4がＨである方法である。
米国特許第4,554,276号および米国特許第4,711,888号に
開示されたように、上記本発明の化合物は医薬上許容し
うる塩を形成する。この種の医薬上許容しうる塩を全て
本発明の範囲内であり、上記米国特許により教示された
ように合成することができる。本発明の範囲内にあるこ
の種の適する塩は、有機型及び無機型の両者を包含す
る。好適な酸付加塩は酢酸，アスコルビン酸，乳酸，ス
ルホン酸，臭化水素酸，沃化水素酸および塩酸の塩であ
る。特に好適なものは、Ｒ1がＨであるナトリウムの
塩、塩酸塩、燐酸塩および酒石酸塩である。
開示されたように、上記本発明の化合物は医薬上許容し
うる塩を形成する。この種の医薬上許容しうる塩を全て
本発明の範囲内であり、上記米国特許により教示された
ように合成することができる。本発明の範囲内にあるこ
の種の適する塩は、有機型及び無機型の両者を包含す
る。好適な酸付加塩は酢酸，アスコルビン酸，乳酸，ス
ルホン酸，臭化水素酸，沃化水素酸および塩酸の塩であ
る。特に好適なものは、Ｒ1がＨであるナトリウムの
塩、塩酸塩、燐酸塩および酒石酸塩である。
インタロイキン−１は、α型およびβ型と呼ばれる少な
くとも２種の形態で存在することが当業者に知られてい
る［C.A.ジナレロ,FASEBジャーナル、第２巻、第108〜1
15頁（1988）］。本明細書全体で使用するインタロイキ
ン−１（IL−１）という用語は、単独のIL−１αおよび
IL−１β並びにその両者を包含する全ての種類のIL−１
を意味する。
くとも２種の形態で存在することが当業者に知られてい
る［C.A.ジナレロ,FASEBジャーナル、第２巻、第108〜1
15頁（1988）］。本明細書全体で使用するインタロイキ
ン−１（IL−１）という用語は、単独のIL−１αおよび
IL−１β並びにその両者を包含する全ての種類のIL−１
を意味する。
本発明の方法は、本発明の化合物およびその医薬上許容
しうる塩を哺乳動物に投与することからなっている。こ
れら化合物およびその塩は前記哺乳動物に対し単独で、
或いは好ましくは医薬組成物において医薬上許容しうる
キャリヤもしくは希釈剤と組合せて標準医薬慣行にした
がい投与することができる。この種の投与は経口もしく
は非経口とすることができる。ここで用いられる非経口
投与は、限定しないが静脈内，筋肉内，腹腔内，皮下，
経皮，経膜および限定はしないが口腔洗浄投与を含む局
部投与を包含する。しかしながら、一般に本発明の方法
において、これら化合物およびその塩は局部的に投与す
るのが好適である。
しうる塩を哺乳動物に投与することからなっている。こ
れら化合物およびその塩は前記哺乳動物に対し単独で、
或いは好ましくは医薬組成物において医薬上許容しうる
キャリヤもしくは希釈剤と組合せて標準医薬慣行にした
がい投与することができる。この種の投与は経口もしく
は非経口とすることができる。ここで用いられる非経口
投与は、限定しないが静脈内，筋肉内，腹腔内，皮下，
経皮，経膜および限定はしないが口腔洗浄投与を含む局
部投与を包含する。しかしながら、一般に本発明の方法
において、これら化合物およびその塩は局部的に投与す
るのが好適である。
一般に、これら化合物およびその塩は処置すべき患者の
体重１Kg当り毎日約0.01〜約100mgの範囲の量で投与す
るのが最も望ましいが、処置される患者に応じて必ず変
動が生じる。哺乳動物におけるIL−１の産生を阻止する
と共にIL−１媒介の骨代謝障害、IL−１媒介の結合組織
代謝障害またはIL−１媒介の免疫機能障害を処置するた
めの本発明による化合物およびその塩の適する投与量
は、これら化合物を処方しかつ／または投与する当業者
により容易に決定される。しかしながら、この点に関
し、処置される哺乳動物の種類および前記薬物に対する
固体の反応、並びに選択される医薬組成物の特定種類、
並びに投与を行なう時間および間隔に応じて他の変動も
生じうるこが了解されよう。或る場合には上記範囲の下
限値より低い投与量レベルにて充分であるが、他の場合
には有害な副作用を生ぜしめることなく、より多量の投
与量を用いることができる。ただしこのような高投与量
レベルとするには、まず数回の少投与量に分割して１日
全体にわたり投与し、様子を見るべきである。
体重１Kg当り毎日約0.01〜約100mgの範囲の量で投与す
るのが最も望ましいが、処置される患者に応じて必ず変
動が生じる。哺乳動物におけるIL−１の産生を阻止する
と共にIL−１媒介の骨代謝障害、IL−１媒介の結合組織
代謝障害またはIL−１媒介の免疫機能障害を処置するた
めの本発明による化合物およびその塩の適する投与量
は、これら化合物を処方しかつ／または投与する当業者
により容易に決定される。しかしながら、この点に関
し、処置される哺乳動物の種類および前記薬物に対する
固体の反応、並びに選択される医薬組成物の特定種類、
並びに投与を行なう時間および間隔に応じて他の変動も
生じうるこが了解されよう。或る場合には上記範囲の下
限値より低い投与量レベルにて充分であるが、他の場合
には有害な副作用を生ぜしめることなく、より多量の投
与量を用いることができる。ただしこのような高投与量
レベルとするには、まず数回の少投与量に分割して１日
全体にわたり投与し、様子を見るべきである。
経口投与の目的には、たとえばクエン酸ナトリウム，炭
酸カルシウムおよび燐酸二カルシウムのような賦形剤を
含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯もし
くはタピオカ澱粉），アルギン酸および或る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤、並びにたとえばポリビニル
ピロリドン，蔗唐，ゼラチンおよびアカシアのような結
合剤と一緒に用いることができる。さらに、限定はしな
いが、たとえばステアリン酸マグネシウム，ラウリル硫
酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤も錠剤化の目的
に極めて有用である。同様な種類の固体組成物を、軟質
弾力性カプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセルに充填
して用いることもできる。この点で好適な物質は、限定
はしないが例として乳糖，並びに高分子量ポリエチレン
グリコールを包含する。経口投与のため水性懸濁液およ
び／またはエリキシルが望ましければ、必須活性成分を
各種の甘味料もしくは香味料，着色料もしくは染料およ
び所望に応じ乳化剤および／または懸濁剤、並びにたと
えば水，エタノール，プロピレングリコール，グリセリ
ンおよびその各種の物と組合せることができる。
酸カルシウムおよび燐酸二カルシウムのような賦形剤を
含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯もし
くはタピオカ澱粉），アルギン酸および或る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤、並びにたとえばポリビニル
ピロリドン，蔗唐，ゼラチンおよびアカシアのような結
合剤と一緒に用いることができる。さらに、限定はしな
いが、たとえばステアリン酸マグネシウム，ラウリル硫
酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤も錠剤化の目的
に極めて有用である。同様な種類の固体組成物を、軟質
弾力性カプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセルに充填
して用いることもできる。この点で好適な物質は、限定
はしないが例として乳糖，並びに高分子量ポリエチレン
グリコールを包含する。経口投与のため水性懸濁液およ
び／またはエリキシルが望ましければ、必須活性成分を
各種の甘味料もしくは香味料，着色料もしくは染料およ
び所望に応じ乳化剤および／または懸濁剤、並びにたと
えば水，エタノール，プロピレングリコール，グリセリ
ンおよびその各種の物と組合せることができる。
本発明による化合物およびその医薬上許容しうる塩の好
適な投与方式は経口であるが、非経口的にも投与するこ
とができる。
適な投与方式は経口であるが、非経口的にも投与するこ
とができる。
非経口投与の目的でゴマ油もしくは落下生油または水性
プロピレングリコールにおけるこれら特定化合物の溶液
を使用することができ、さらにその対応する水溶性塩の
滅菌水溶液も使用することができる。必要に応じ、この
種の水溶液は適当に緩衝すべきであり、かつ液体希釈剤
を充分量の塩水もしくはグルコースで等張性にする。こ
れらの特定水溶液は静脈内，筋肉内および皮下の注射目
的に特に適している。この点に関し、用いる無菌水性媒
体は当業者に周知された標準技術により容易に得られ
る。たとえば、蒸溜水を液体希釈剤として通常使用し、
かつ最終調製物をたとえば焼成ガラスフィルターまたは
珪藻土もしくは素焼磁器フィルターなどの適する細菌フ
ィルターに通過させる。この種の好適フィルターはベル
ケフェルド型，チャンバランド型およびアスベスト・デ
ィスクメタル・ザイツ型フィルターを包含し、液体を吸
引ポンプにより無菌容器中に吸引する。勿論、無菌状態
で最終生成物が得られるよう確保すべく、これら注射溶
液の製造全体にわたり必要工程を行なうべきである。経
皮投与の目的は、特定化合物の投与形態は例として溶
液，ローション，軟膏，クリーム，ゲル，座薬，遅延放
出性組成物およびその手段を包含する。この種の投与形
態物は特定化合物からなり、かつエタノール，水，浸透
促進剤および不活性キャリヤ、たとえばゲル形成物質、
鉱油，乳化剤，ベンジルアルコールなどを含む。特定の
経皮フラックス促進組成物が1988年６月22日付けのヨー
ロッパ特許公開第271983号および1988年２月29日付け出
願の米国特許出願第161,926号に開示されている。これ
ら両者は本出願人に係る出願であり、その教示をここに
引用する。局部投与の目的で、特定化合物の投与形態物
は、限定はしないが例とし溶液，ローション，軟膏，ク
リームおよびゲルを包含する。
プロピレングリコールにおけるこれら特定化合物の溶液
を使用することができ、さらにその対応する水溶性塩の
滅菌水溶液も使用することができる。必要に応じ、この
種の水溶液は適当に緩衝すべきであり、かつ液体希釈剤
を充分量の塩水もしくはグルコースで等張性にする。こ
れらの特定水溶液は静脈内，筋肉内および皮下の注射目
的に特に適している。この点に関し、用いる無菌水性媒
体は当業者に周知された標準技術により容易に得られ
る。たとえば、蒸溜水を液体希釈剤として通常使用し、
かつ最終調製物をたとえば焼成ガラスフィルターまたは
珪藻土もしくは素焼磁器フィルターなどの適する細菌フ
ィルターに通過させる。この種の好適フィルターはベル
ケフェルド型，チャンバランド型およびアスベスト・デ
ィスクメタル・ザイツ型フィルターを包含し、液体を吸
引ポンプにより無菌容器中に吸引する。勿論、無菌状態
で最終生成物が得られるよう確保すべく、これら注射溶
液の製造全体にわたり必要工程を行なうべきである。経
皮投与の目的は、特定化合物の投与形態は例として溶
液，ローション，軟膏，クリーム，ゲル，座薬，遅延放
出性組成物およびその手段を包含する。この種の投与形
態物は特定化合物からなり、かつエタノール，水，浸透
促進剤および不活性キャリヤ、たとえばゲル形成物質、
鉱油，乳化剤，ベンジルアルコールなどを含む。特定の
経皮フラックス促進組成物が1988年６月22日付けのヨー
ロッパ特許公開第271983号および1988年２月29日付け出
願の米国特許出願第161,926号に開示されている。これ
ら両者は本出願人に係る出願であり、その教示をここに
引用する。局部投与の目的で、特定化合物の投与形態物
は、限定はしないが例とし溶液，ローション，軟膏，ク
リームおよびゲルを包含する。
インタロイキン−１の生合成を阻止する本発明の化合物
の能力は、下記の分析法により示される。
の能力は、下記の分析法により示される。
THP−１細胞［ATCC TIB202；インターナショナル・ジ
ャーナル・キャンサー、第26巻、第171頁（1980）；キ
ャンサー・リサーチ、第42巻、第15230頁（1982）；ジ
ャーナル・イミュノロジー、第131巻、第1882頁（198
3）；バイオケミストリー、第25巻、第2424頁（198
6）］を、10％の胎児牛血清と2mMのグルタミンと、100
μｇ／ｍのペニシリンと100μｇ／ｍのストレプト
マイシンとを含むRPMI培地［ハゼルトン・リサーチ・プ
ロダクツ・インコーポレーション社、カンサス州レネク
サ在］に37℃にて95％の酸素と、５％の二酸化炭素との
雰囲気下に維持する。試験する化合物を最初にDMSO中に
溶解させ、次いでRPMI中におけるDMSOの最終濃度が１％
となるまで希釈する。上記のように作成した既知濃度の
化合物を0.25ｍの容量にて24−ウェルのマルチクラス
ター組織培養プレートのウェルに添加する。上記のよう
に維持されたTHP−１細胞を、500×ｇかつ室温にて50ｍ
円錐チューブ中で遠心分離して回収する。得られた細
胞ペレットを再懸濁させ、上記のようにグルタミンおよ
び抗生物質を含有する血清フリーのRPMIで２回洗浄す
る。細胞を２×106個／ｍの最終密度まで懸濁させ
る。次いで、胎児牛血清を0.65重量％の最終濃度となる
まで細胞懸濁物に添加する。次いで、THP−１細胞をサ
ルモネラ・ミネソタ（Salmonella minnesota）からのリ
ポ多糖類（LPS）およびシリカによって刺戟し、その際
それぞれRPMI中１mg／ｍにて作成した保存溶液からの
LPSおよびシリカをそれぞれ13μｇ／ｍの最終濃度と
なるまで添加する。容量0.75ｍの刺戟された細胞懸濁
物を、試験化合物の溶液または比較としてのRPMI培地を
含有するマルチクラスター組織培養プレートの各ウェル
に添加する。プレートを混合し、かつ95％の酸素と、５
％の二酸化炭素との雰囲気下で37℃にて24時間培養す
る。培養後、各ウェルからの培地を1500×ｇにて別々に
遠心分離して上澄液を回収する。次いで、上澄液をIL−
１βにつき直ちに分析し、或いは分析するまで−70℃に
て貯蔵する。培地中のIL−１β濃度は、シストロン・バ
イオテクノロジー社［ニュージャージー州07058，ライ
ンブルック、ブロームフィールド・アベニュー10番地
在］から得られたサンドイッチELISA装置により、操作
説明書にしたがって測定する。ｏ−フェニレンジアミン
からｏ−キノンへの複合西洋ワサビペルオキシダーゼ酵
素変換で得られた呈色を、ELISAプレート読取器にて490
nmで読取る。これは試料中に存在してIL−１β標準を用
いた標準曲線から決定されるIL−１βの量に比例し、pg
／ｍ単位で表わされる。
ャーナル・キャンサー、第26巻、第171頁（1980）；キ
ャンサー・リサーチ、第42巻、第15230頁（1982）；ジ
ャーナル・イミュノロジー、第131巻、第1882頁（198
3）；バイオケミストリー、第25巻、第2424頁（198
6）］を、10％の胎児牛血清と2mMのグルタミンと、100
μｇ／ｍのペニシリンと100μｇ／ｍのストレプト
マイシンとを含むRPMI培地［ハゼルトン・リサーチ・プ
ロダクツ・インコーポレーション社、カンサス州レネク
サ在］に37℃にて95％の酸素と、５％の二酸化炭素との
雰囲気下に維持する。試験する化合物を最初にDMSO中に
溶解させ、次いでRPMI中におけるDMSOの最終濃度が１％
となるまで希釈する。上記のように作成した既知濃度の
化合物を0.25ｍの容量にて24−ウェルのマルチクラス
ター組織培養プレートのウェルに添加する。上記のよう
に維持されたTHP−１細胞を、500×ｇかつ室温にて50ｍ
円錐チューブ中で遠心分離して回収する。得られた細
胞ペレットを再懸濁させ、上記のようにグルタミンおよ
び抗生物質を含有する血清フリーのRPMIで２回洗浄す
る。細胞を２×106個／ｍの最終密度まで懸濁させ
る。次いで、胎児牛血清を0.65重量％の最終濃度となる
まで細胞懸濁物に添加する。次いで、THP−１細胞をサ
ルモネラ・ミネソタ（Salmonella minnesota）からのリ
ポ多糖類（LPS）およびシリカによって刺戟し、その際
それぞれRPMI中１mg／ｍにて作成した保存溶液からの
LPSおよびシリカをそれぞれ13μｇ／ｍの最終濃度と
なるまで添加する。容量0.75ｍの刺戟された細胞懸濁
物を、試験化合物の溶液または比較としてのRPMI培地を
含有するマルチクラスター組織培養プレートの各ウェル
に添加する。プレートを混合し、かつ95％の酸素と、５
％の二酸化炭素との雰囲気下で37℃にて24時間培養す
る。培養後、各ウェルからの培地を1500×ｇにて別々に
遠心分離して上澄液を回収する。次いで、上澄液をIL−
１βにつき直ちに分析し、或いは分析するまで−70℃に
て貯蔵する。培地中のIL−１β濃度は、シストロン・バ
イオテクノロジー社［ニュージャージー州07058，ライ
ンブルック、ブロームフィールド・アベニュー10番地
在］から得られたサンドイッチELISA装置により、操作
説明書にしたがって測定する。ｏ−フェニレンジアミン
からｏ−キノンへの複合西洋ワサビペルオキシダーゼ酵
素変換で得られた呈色を、ELISAプレート読取器にて490
nmで読取る。これは試料中に存在してIL−１β標準を用
いた標準曲線から決定されるIL−１βの量に比例し、pg
／ｍ単位で表わされる。
上記分析法に基づき、下記４化合物についての当該能力
を測定した。結果はIC50の値により、μＭ単位での平均
及び標準偏差として下に示す。
を測定した。結果はIC50の値により、μＭ単位での平均
及び標準偏差として下に示す。
Claims (10)
- 【請求項１】式 ［式中、Ｒ1はＨもしくはCH3であり、Ｒ2はCH3であり、
Ｒ3は（Ｃ3〜Ｃ15）直鎖アルキルもしくは（Ｃ7〜
Ｃ20）フェニルアルキルであって１個もしくは２個のフ
ルオロもしくはクロル置換基によりフェニルを置換する
ことができ、かつＲ4はＨもしくはCH3である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなることを
特徴とする哺乳動物におけるインタロイキン−１の産生
を阻止する医薬組成物。 - 【請求項２】式 ［式中、Ｒ1はＨもくしはCH3であり、Ｒ2はCH3であり、
Ｒ3は（Ｃ3〜Ｃ15）直鎖アルキルもしくは（Ｃ7〜
Ｃ20）フェニルアルキルであって１個もしくは２個のフ
ルオロもしくはクロル置換基によりフェニルを置換する
ことができ、かつＲ4はＨもしくはCH3である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなることを
特徴とする哺乳動物におけるインタロイキン−１媒介の
骨代謝障害を処置するための医薬組成物。 - 【請求項３】骨代謝障害が骨多孔症である請求項２記載
の医薬組成物。 - 【請求項４】式 ［式中、Ｒ1はＨもしくはCH3であり、Ｒ2はCH3であり、
Ｒ3は（Ｃ3〜Ｃ15）直鎖アルキルもしくは（Ｃ7〜
Ｃ20）フェニルアルキルであって１個もしくは２個のフ
ルオロもしくはクロル置換基によりフェニルを置換する
ことができ、かつＲ4はＨもしくはCH3である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなることを
特徴とする哺乳動物におけるインタロイキン−１媒介の
結合組織代謝障害を処置するための医薬組成物。 - 【請求項５】結合組織代謝障害が齒根膜病または組織瘢
痕である請求項４記載の医薬組成物。 - 【請求項６】式 ［式中、Ｒ1はＨもしくはCH3であり、Ｒ2はCH3であり、
Ｒ3は（Ｃ3〜Ｃ15）直鎖アルキルもしくは（Ｃ7〜
Ｃ20）フェニルアルキルであって１個もしくは２個のフ
ルオロもしくはクロル置換基によりフェニルを置換する
ことができ、かつＲ4はＨもしくはCH3である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなることを
特徴とする哺乳動物におけるインタロイキン−１媒介の
免疫機能障害を処置するための医薬組成物。 - 【請求項７】Ｒ1がＨであり、Ｒ2がCH3であり、Ｒ3が
（CH2）6Ｃ6Ｈ5であり、かつＲ4がＨである請求項１〜
６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】Ｒ1がＨであり、Ｒ2がCH3であり、Ｒ3が
（CH2）8CH3であり、かつＲ4がＨである請求項１〜６の
いずれか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】Ｒ1がCH3であり、Ｒ2がCH3であり、Ｒ3が
（CH2）6Ｃ6Ｈ5であり、かつＲ4がCH3である請求項１〜
６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】経口もしくは非経口投与に適する請求項
１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28450588A | 1988-12-14 | 1988-12-14 | |
| US284.505 | 1988-12-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02218613A JPH02218613A (ja) | 1990-08-31 |
| JPH0651622B2 true JPH0651622B2 (ja) | 1994-07-06 |
Family
ID=23090453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1321232A Expired - Lifetime JPH0651622B2 (ja) | 1988-12-14 | 1989-12-11 | インタロイキン‐１産生の阻止剤としての５―ヒドロキシおよび５―メトキシ２―アミノピリミジンの誘導体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0373827B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0651622B2 (ja) |
| KR (1) | KR920003578B1 (ja) |
| AT (1) | ATE96321T1 (ja) |
| AU (1) | AU605702B2 (ja) |
| CA (1) | CA2005196A1 (ja) |
| DE (1) | DE68910288T2 (ja) |
| HU (1) | HU206182B (ja) |
| IE (1) | IE893978L (ja) |
| IL (1) | IL92586A (ja) |
| PH (1) | PH27120A (ja) |
| PT (1) | PT92551A (ja) |
| ZA (1) | ZA899508B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5248682A (en) * | 1991-01-31 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| US5177079A (en) * | 1991-01-31 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| CA2099868C (en) * | 1991-01-31 | 2002-04-02 | Thomas Richard Belliotti | Substituted 4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-pyrimidines |
| US5270319A (en) * | 1991-09-09 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents |
| DE102004054080A1 (de) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Wella Ag | Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670537A1 (de) * | 1966-11-09 | 1970-10-29 | Degussa | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyrimidine |
| US4554276A (en) * | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| US4711888A (en) * | 1985-07-24 | 1987-12-08 | Pfizer Inc. | Hydroxy and alkoxy pyrimidines |
-
1989
- 1989-12-07 IL IL9258689A patent/IL92586A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-07 AT AT89312736T patent/ATE96321T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-07 EP EP89312736A patent/EP0373827B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-07 DE DE89312736T patent/DE68910288T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-11 PH PH39661A patent/PH27120A/en unknown
- 1989-12-11 JP JP1321232A patent/JPH0651622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-12 AU AU46130/89A patent/AU605702B2/en not_active Ceased
- 1989-12-12 PT PT92551A patent/PT92551A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-12-12 CA CA002005196A patent/CA2005196A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-13 KR KR1019890018435A patent/KR920003578B1/ko not_active Expired
- 1989-12-13 HU HU896526A patent/HU206182B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-13 ZA ZA899508A patent/ZA899508B/xx unknown
- 1989-12-13 IE IE893978A patent/IE893978L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT92551A (pt) | 1990-06-29 |
| ATE96321T1 (de) | 1993-11-15 |
| EP0373827B1 (en) | 1993-10-27 |
| CA2005196A1 (en) | 1990-06-14 |
| ZA899508B (en) | 1991-07-31 |
| KR920003578B1 (ko) | 1992-05-04 |
| KR900009078A (ko) | 1990-07-02 |
| JPH02218613A (ja) | 1990-08-31 |
| DE68910288D1 (de) | 1993-12-02 |
| EP0373827A3 (en) | 1991-11-06 |
| IE893978L (en) | 1990-06-14 |
| AU4613089A (en) | 1990-07-19 |
| HU206182B (en) | 1992-09-28 |
| DE68910288T2 (de) | 1994-02-17 |
| PH27120A (en) | 1993-03-16 |
| AU605702B2 (en) | 1991-01-17 |
| HUT51897A (en) | 1990-06-28 |
| IL92586A (en) | 1994-06-24 |
| EP0373827A2 (en) | 1990-06-20 |
| IL92586A0 (en) | 1990-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Semmler et al. | Xanthine derivatives: comparison between suppression of tumour necrosis factor-alpha production and inhibition of cAMP phosphodiesterase activity | |
| JP2753395B2 (ja) | 鏡像異性体ヒドロキシル化キサンチン化合物 | |
| JP3805789B2 (ja) | 炎症性サイトカインの阻害剤として有用な、ｎ−置換−（ジヒドロキシボリル）アルキルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体 | |
| MXPA02009665A (es) | Inhibicion de actividad de ciclooxigenasa-2. | |
| JP5086322B2 (ja) | Ｍｃｐ−１プロテインの増加生産によって特徴付けられる障害の処置のための薬剤組成物 | |
| HU203670B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing basically modificated insuline derivatives and zinc-ions for treating diabetes mellitus | |
| JP3162071B2 (ja) | サイトカイン阻害剤 | |
| JP3204971B2 (ja) | 阻害剤 | |
| JPH0651622B2 (ja) | インタロイキン‐１産生の阻止剤としての５―ヒドロキシおよび５―メトキシ２―アミノピリミジンの誘導体 | |
| KR0179315B1 (ko) | 알츠하이머병 치료용 약제 | |
| US20020128317A1 (en) | Treatment of pathological conditions characterized by an increased IL-1 level | |
| HU203970B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-substituted-2-oxidol-1-carboxamide derivatives as active ingredient | |
| JP2650039B2 (ja) | インターロイキン−１の放出を抑制する組成物 | |
| WO1992003130A1 (en) | Use of aryl hydroxyurea compounds for the treatment of atherosclerosis | |
| US5071852A (en) | Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production | |
| US20080021099A1 (en) | 5-Cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune disease | |
| AU2007336077A1 (en) | New combination for use in the treatment of inflammatory disorders | |
| JP5219147B2 (ja) | 色素性絨毛結節性滑膜炎及び腱鞘骨巨細胞腫の治療薬 | |
| CN1504196A (zh) | 甘草甜素及其衍生物用于mcp-1生成抑制剂的用途 | |
| EP0425109B1 (en) | 3-Substituted-2-oxindole derivatives as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis | |
| WO1993016699A1 (en) | Tnf inhibitors | |
| KR20000035861A (ko) | Ａｉｄｓ 치료용 약제를 제조하기 위한 ｐｋｃ 억제제의 사용 방법 | |
| EP4117660B1 (en) | Methods of modulating t-cell activation and treating chronic heart failure using carboranes | |
| JPS62158216A (ja) | 薬物の製造方法 | |
| JPS632964A (ja) | 腎臓ジペプチダ−ゼ阻害剤としてのビス（シクロプロパンカルボキサミド）アルカジエンジオン酸 |