JPH02218613A - インタロイキン‐１産生の阻止剤としての５―ヒドロキシおよび５―メトキシ２―アミノピリミジンの誘導体 - Google Patents
インタロイキン‐１産生の阻止剤としての５―ヒドロキシおよび５―メトキシ２―アミノピリミジンの誘導体Info
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- JPH02218613A JPH02218613A JP1321232A JP32123289A JPH02218613A JP H02218613 A JPH02218613 A JP H02218613A JP 1321232 A JP1321232 A JP 1321232A JP 32123289 A JP32123289 A JP 32123289A JP H02218613 A JPH02218613 A JP H02218613A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、哺乳動物におけるインタロイ４−ンー１の産
生を阻止するための５−ヒドロキシおよび５−メトキシ
２−アミノピリミジンの成る種の誘導体、並びにその医
薬上許容しうる塩の使用に関するものである。ざらに本
発明は、哺乳動物におけるたとえば骨および結合組織の
代謝障害、並びに免疫機能障害のようなインタロイキン
−１媒介の障害および機能障害を処置するためのこれら
化合物の使用に関するものである。本発明の方法は、有
効１の本発明による化合物もしくは塩を哺乳動物に投与
することからなっている。
生を阻止するための５−ヒドロキシおよび５−メトキシ
２−アミノピリミジンの成る種の誘導体、並びにその医
薬上許容しうる塩の使用に関するものである。ざらに本
発明は、哺乳動物におけるたとえば骨および結合組織の
代謝障害、並びに免疫機能障害のようなインタロイキン
−１媒介の障害および機能障害を処置するためのこれら
化合物の使用に関するものである。本発明の方法は、有
効１の本発明による化合物もしくは塩を哺乳動物に投与
することからなっている。
［従来の技術］
式
％式％
［式中、特にＲ１はＨであり、Ｒ２はＨ，（０１〜Ｃ１
５）アルキルもしくは（０７〜Ｃ２ｏ）フェニルアルキ
ルであって１個もしくは２個のフルオＯもしくはりＯル
によりフェニルを置換することができ、Ｒは（Ｃ，〜Ｃ
６）アルキルであり、ＲはＨもしくは（Ｃ〜Ｃ６）アル
キルであり、かつＲはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃｅ）アルキ
ルである］ を有する成る種の５−ヒドロキシおよび５−アルコキシ
ピリミジン、並びにその医薬上許容しうる塩が、本出願
人に係る米国特許第４，７１１，８８８号に開示されて
いる。同特許は、これら化合物がロイコトリエン合成の
阻止剤であって、肺疾患炎症。
５）アルキルもしくは（０７〜Ｃ２ｏ）フェニルアルキ
ルであって１個もしくは２個のフルオＯもしくはりＯル
によりフェニルを置換することができ、Ｒは（Ｃ，〜Ｃ
６）アルキルであり、ＲはＨもしくは（Ｃ〜Ｃ６）アル
キルであり、かつＲはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃｅ）アルキ
ルである］ を有する成る種の５−ヒドロキシおよび５−アルコキシ
ピリミジン、並びにその医薬上許容しうる塩が、本出願
人に係る米国特許第４，７１１，８８８号に開示されて
いる。同特許は、これら化合物がロイコトリエン合成の
阻止剤であって、肺疾患炎症。
アレルギーおよび心臓血管病の処置に有用であると共に
細胞保護剤となり、したがって消化性潰瘍の処置に有用
であることを開示している。これら化合物につき開示さ
れた特定用途は喘息、気管支炎、肺疾患（たとえば肺高
血圧症および肺気酸素症）、消化性潰瘍、乾群、関節炎
１ｗＡ内炎、または心臓血管痙縮（たとえば急性心筋梗
塞）の処置を包含する。その教示を参考のためここに引
用する。
細胞保護剤となり、したがって消化性潰瘍の処置に有用
であることを開示している。これら化合物につき開示さ
れた特定用途は喘息、気管支炎、肺疾患（たとえば肺高
血圧症および肺気酸素症）、消化性潰瘍、乾群、関節炎
１ｗＡ内炎、または心臓血管痙縮（たとえば急性心筋梗
塞）の処置を包含する。その教示を参考のためここに引
用する。
式
［式中、特にＲはＨもしくは（０１〜Ｃ１５）アルキル
であり、かつＲ’ （Ｃ１へ０１５）アルキルである
］ を有する成る種の２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メ
チルピリミジン誘導体およびその医薬上許容しうる酸付
加塩が、本出願人に係る米国特許第４．５５４，２７６
号に開示されている。同特許は、これら化合物がロイコ
トリエン合成の阻止剤であって、肺疾患、炎症および心
臓血管病、癌、並びに転置の処置に有用であることを開
示している。さらに、これら化合物は、ｍ胞保護活性を
有し、したがフて消化性ｔｇｕｔｓの処置にも有用であ
ると教えている。上記米国特許第４，５５４，２７６号
に開示された化合物による胃腸障害の処置方法が、米国
特許第４．６７３．１３７７号に開示されている。米国
特許第４．５５４，２７６号および米国特許第４．６７
３．６７７号の両者は本出願人に係るものであり、その
教示を参考のためここに引用する。
であり、かつＲ’ （Ｃ１へ０１５）アルキルである
］ を有する成る種の２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メ
チルピリミジン誘導体およびその医薬上許容しうる酸付
加塩が、本出願人に係る米国特許第４．５５４，２７６
号に開示されている。同特許は、これら化合物がロイコ
トリエン合成の阻止剤であって、肺疾患、炎症および心
臓血管病、癌、並びに転置の処置に有用であることを開
示している。さらに、これら化合物は、ｍ胞保護活性を
有し、したがフて消化性ｔｇｕｔｓの処置にも有用であ
ると教えている。上記米国特許第４，５５４，２７６号
に開示された化合物による胃腸障害の処置方法が、米国
特許第４．６７３．１３７７号に開示されている。米国
特許第４．５５４，２７６号および米国特許第４．６７
３．６７７号の両者は本出願人に係るものであり、その
教示を参考のためここに引用する。
インクロイキン−１（ＩＬ−１）は、インビトロおよび
インビボの両者において骨吸収を刺戟すると報告されて
いる［Ｍ、ヘイワードおよびＣｈ、フリードラ−・ネイ
ギー・エージエンツ・アンド・アクションス、第２２巻
１．第２５１〜２５４頁（１９８７）］、さらに、ここ
には特にｌ Ｌ −１がプロスタグランジンＥ２ （Ｐ
ＧＥ２）の産生を誘発することも報告されている。ＰＧ
Ｅ２は骨吸収の刺戟剤であって、骨損失に関与している
［Ｍ、Ａ。
インビボの両者において骨吸収を刺戟すると報告されて
いる［Ｍ、ヘイワードおよびＣｈ、フリードラ−・ネイ
ギー・エージエンツ・アンド・アクションス、第２２巻
１．第２５１〜２５４頁（１９８７）］、さらに、ここ
には特にｌ Ｌ −１がプロスタグランジンＥ２ （Ｐ
ＧＥ２）の産生を誘発することも報告されている。ＰＧ
Ｅ２は骨吸収の刺戟剤であって、骨損失に関与している
［Ｍ、Ａ。
ヘイワードおよびＴ、Ｊ、カギアノ、アニュアル・レポ
ート・イン・メジシナル・ケミストリー、第２２巻、第
■部、第１７章、第１７２〜１７７頁（１９８γ）Ｊ、
骨多孔症は、高青折比率をもたらす骨無機質の部質損失
（ｄｅｂＮｉｔｏｒｙ １ｏｓｓ）として定義される［
Ｍ、Ａ、ヘイワードおよびＴ、Ｊ、カギアノ、上記およ
びその引例］。
ート・イン・メジシナル・ケミストリー、第２２巻、第
■部、第１７章、第１７２〜１７７頁（１９８γ）Ｊ、
骨多孔症は、高青折比率をもたらす骨無機質の部質損失
（ｄｅｂＮｉｔｏｒｙ １ｏｓｓ）として定義される［
Ｍ、Ａ、ヘイワードおよびＴ、Ｊ、カギアノ、上記およ
びその引例］。
インタロイキン−１は、多くの病気の病因に関与すると
報告されている［参考のため教示をここに引用するＣ、
Ａ、ジナレロ、ジャーナル・クリニカル・イミュノロジ
ー、第５巻、第２８７〜２９７頁（１９８５）参照］。
報告されている［参考のため教示をここに引用するＣ、
Ａ、ジナレロ、ジャーナル・クリニカル・イミュノロジ
ー、第５巻、第２８７〜２９７頁（１９８５）参照］。
さらに、高レベルの【Ｌ−１類似物質が乾菅に関連する
ことも見出されている［Ｒ，Ｄ、キャンプ等、ジャーナ
ル・イミュノロジー、第１３７巻、第３４６９〜３４７
４頁（１９８６）］。
ことも見出されている［Ｒ，Ｄ、キャンプ等、ジャーナ
ル・イミュノロジー、第１３７巻、第３４６９〜３４７
４頁（１９８６）］。
非ステロイド系抗炎症剤のエトドラック、すなわち １
．８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ
［３，４−ｂｌインドール−１−酢酸は、ＰＧＥ２を低
下させかつ骨吸収を減少させることが米国特許第４．６
７７、１３２号に開示されている。エトドラックは 式 治療レベルのたとえばインドメタシンおよびイブプロフ
ェンのような非ステロイド系抗炎症剤では、ＩＬＩの産
生を低下させないと、報告されている。同様に、サイク
ロスポリンＡもこの種の作用を示さなかった。しかしな
がら、コルチ′フステロイド類は、■し一１産生を低下
させるのに有効であるＥＣ，Ａ、ジナレロ、上記］、た
とえば５．８，１１．１４−エイコサテトライノイック
ＩＩ （ＥＴＹＡ）および３−アミノ−１，３−）−リ
フルオロメチルフェニル−２−ピラゾリン（ＢＷ ７５
５Ｃ）のような成る種のりボキシゲナーゼ阻止剤は、ヒ
ト単核細胞からの白血球パイ０ジエン（推定ＩＬ−１）
のインビトロ産生を減少させると報告されている［Ｃ，
Ａ、ジナレＯ等、インターナシミナル・ジャーナル・イ
ミュノファーマコロジー、第６巻、第４３〜５０頁（１
９８４）］。
．８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ
［３，４−ｂｌインドール−１−酢酸は、ＰＧＥ２を低
下させかつ骨吸収を減少させることが米国特許第４．６
７７、１３２号に開示されている。エトドラックは 式 治療レベルのたとえばインドメタシンおよびイブプロフ
ェンのような非ステロイド系抗炎症剤では、ＩＬＩの産
生を低下させないと、報告されている。同様に、サイク
ロスポリンＡもこの種の作用を示さなかった。しかしな
がら、コルチ′フステロイド類は、■し一１産生を低下
させるのに有効であるＥＣ，Ａ、ジナレロ、上記］、た
とえば５．８，１１．１４−エイコサテトライノイック
ＩＩ （ＥＴＹＡ）および３−アミノ−１，３−）−リ
フルオロメチルフェニル−２−ピラゾリン（ＢＷ ７５
５Ｃ）のような成る種のりボキシゲナーゼ阻止剤は、ヒ
ト単核細胞からの白血球パイ０ジエン（推定ＩＬ−１）
のインビトロ産生を減少させると報告されている［Ｃ，
Ａ、ジナレＯ等、インターナシミナル・ジャーナル・イ
ミュノファーマコロジー、第６巻、第４３〜５０頁（１
９８４）］。
しかしながら、本発明に至るまで、ＩＬ−１産生を阻止
すると共にたとえば成る穂の骨および結合組織の代謝障
害、並びに成る種の免疫機能障害のようなＩＬ−１媒介
の障害および機能障害を、本発明による化合物または塩
で処置すべくこれら化合物を使用したり、或いは使用す
る意図は報告されておらず、またこれら処置におけるそ
の役割を認められていない。
すると共にたとえば成る穂の骨および結合組織の代謝障
害、並びに成る種の免疫機能障害のようなＩＬ−１媒介
の障害および機能障害を、本発明による化合物または塩
で処置すべくこれら化合物を使用したり、或いは使用す
る意図は報告されておらず、またこれら処置におけるそ
の役割を認められていない。
［発明の要点］
今回、式
［式中、ＲはＨもしくはＣＨであり、Ｒ２はＣＨであり
、Ｒは（Ｃ−Ｃ１５）直鎖アルキルもしくは（Ｃ，〜Ｃ
２ｏ）フェニルアルキルであって１個・もしくは２個の
フルオロもしくはクロルＵ換基によりフェニルを置換す
ることができ、かつＲはＨもしくはＣＨ３である］ の成る種の５−ヒドロキシおよび５−メトキシピリミジ
ンはＩ Ｌ−１の産生を阻止し、したがって、障害、た
とえば成る種の骨および結合ｌ１ＩＪ織の代謝障害、並
びに自己免疫系の機能障害を処置するのに有用であるこ
とが見出された。この種の骨代謝障害は、限定はしない
が骨多孔症を包含する。また、限定はしないが例として
、この種の結合組織代謝障害は血根膜病および組ｒａ痩
痕を包含する。ざらに、ＩＬ−１！ｆｌ！介の免疫機能
障害の例は、限定はしないが、アレルギーおよび乾癖を
包含する。
、Ｒは（Ｃ−Ｃ１５）直鎖アルキルもしくは（Ｃ，〜Ｃ
２ｏ）フェニルアルキルであって１個・もしくは２個の
フルオロもしくはクロルＵ換基によりフェニルを置換す
ることができ、かつＲはＨもしくはＣＨ３である］ の成る種の５−ヒドロキシおよび５−メトキシピリミジ
ンはＩ Ｌ−１の産生を阻止し、したがって、障害、た
とえば成る種の骨および結合ｌ１ＩＪ織の代謝障害、並
びに自己免疫系の機能障害を処置するのに有用であるこ
とが見出された。この種の骨代謝障害は、限定はしない
が骨多孔症を包含する。また、限定はしないが例として
、この種の結合組織代謝障害は血根膜病および組ｒａ痩
痕を包含する。ざらに、ＩＬ−１！ｆｌ！介の免疫機能
障害の例は、限定はしないが、アレルギーおよび乾癖を
包含する。
これら化合物およびその医薬上許容しうる塩基性塩の使
用方法は、有効量のこの種の化合物を哺乳動物に投与す
ることからなっている。投与は、化合物を哺乳動物にた
とえば後記するように経口もしくは非経口投与により治
療的に供給する任意公知の方法とすることができる。
用方法は、有効量のこの種の化合物を哺乳動物に投与す
ることからなっている。投与は、化合物を哺乳動物にた
とえば後記するように経口もしくは非経口投与により治
療的に供給する任意公知の方法とすることができる。
哺乳動物におけるＩＬ−１媒介の障害および機能［式中
、Ｒ１はＨもしくはＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３であり
、Ｒは（０３〜Ｃ１５）直鎖アルキルもしくは（Ｃ−Ｃ
２ｏ）フェニルアルキルであって１個もしくは２個のフ
ルオロもしくはクロル置換基によりフェニルを置換する
ことができ、かつＲ４はＨもしくはＣＨ３である］ を有する本発明の化合物、およびその製造は米国特許第
４，５５４，２７６号および米国特許第４，７１１，８
８８号に開示されており、その教示を参考のためここに
引用する。本発明は、哺乳動物におけるインタロイキン
−１（ＩＬ−１）の産生を阻止する方法からなる。この
種の化合物の新規な用途に関するものである。さらに、
たとえば骨および結合組織の代謝障害、並びに免疫機能
障害のようなインタロイキン−１媒介の障害および機能
障害を処置する方法も本発明の範囲内である。
、Ｒ１はＨもしくはＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３であり
、Ｒは（０３〜Ｃ１５）直鎖アルキルもしくは（Ｃ−Ｃ
２ｏ）フェニルアルキルであって１個もしくは２個のフ
ルオロもしくはクロル置換基によりフェニルを置換する
ことができ、かつＲ４はＨもしくはＣＨ３である］ を有する本発明の化合物、およびその製造は米国特許第
４，５５４，２７６号および米国特許第４，７１１，８
８８号に開示されており、その教示を参考のためここに
引用する。本発明は、哺乳動物におけるインタロイキン
−１（ＩＬ−１）の産生を阻止する方法からなる。この
種の化合物の新規な用途に関するものである。さらに、
たとえば骨および結合組織の代謝障害、並びに免疫機能
障害のようなインタロイキン−１媒介の障害および機能
障害を処置する方法も本発明の範囲内である。
上記方法のうち好適なものは、用いる化合物を上記式中
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒが（ＣＨ）
ＣＨ３もしくは （ＣＨ２）６０６Ｈ５でありかつＲがＨであるものとす
る方法：並びに前記化合物においてＲ１がＣＨであり、
ＲがＣＨ３であり、Ｒが（ＣＨ２）６０６Ｈ５でありか
つＲがＣＨ３である方法である。特に好適なものは、前
記化合物においてＲ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり
、Ｒが（ＣＨ２）６０６Ｈ５でありかつＲがＨである方
法である。
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒが（ＣＨ）
ＣＨ３もしくは （ＣＨ２）６０６Ｈ５でありかつＲがＨであるものとす
る方法：並びに前記化合物においてＲ１がＣＨであり、
ＲがＣＨ３であり、Ｒが（ＣＨ２）６０６Ｈ５でありか
つＲがＣＨ３である方法である。特に好適なものは、前
記化合物においてＲ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり
、Ｒが（ＣＨ２）６０６Ｈ５でありかつＲがＨである方
法である。
米国特許第４，５５４，２７６号および米国特許第４．
７１１，８８８号に開示されたように、上記本発明の化
合物は医薬上許容しうる塩を形成する。この種の医薬上
許容しうる塩を全て本発明の範囲内であり、上記米国特
許により教示されたように合成することができる。本発
明の範囲内にあるこの種の適する塩は、有機型及び無機
型の両者を包含する。
７１１，８８８号に開示されたように、上記本発明の化
合物は医薬上許容しうる塩を形成する。この種の医薬上
許容しうる塩を全て本発明の範囲内であり、上記米国特
許により教示されたように合成することができる。本発
明の範囲内にあるこの種の適する塩は、有機型及び無機
型の両者を包含する。
好適な酸付加塩は酢酸、アスコルビン酸、乳酸。
スルホン酸、臭化水素酸、沃化水素酸および塩酸の塩で
ある。特に好適なものは、Ｒ１がＨであるナトリウムの
塩、塩Ｍｍ、燐酸塩および酒石酸塩である。
ある。特に好適なものは、Ｒ１がＨであるナトリウムの
塩、塩Ｍｍ、燐酸塩および酒石酸塩である。
インタロイキン−１は、α型およびβ型と呼ばれる少な
くとも２種の形態で存在することが当業者に知られてい
る［Ｃ，Ａ、ジナレロ、ＦＡＳＥＢジャーナル、第２巻
、第１０８〜１１５頁（１９８８）］。
くとも２種の形態で存在することが当業者に知られてい
る［Ｃ，Ａ、ジナレロ、ＦＡＳＥＢジャーナル、第２巻
、第１０８〜１１５頁（１９８８）］。
本明細書全体で使用するインタロイキン−１（Ｉ Ｌ−
１）という用語は、単独のＩＬ−１αおよびＩＬ１β並
びにその両者を包含する全ての種類のＩＬ−１を意味す
る。
１）という用語は、単独のＩＬ−１αおよびＩＬ１β並
びにその両者を包含する全ての種類のＩＬ−１を意味す
る。
本発明の方法は、本発明の化合物およびその医薬上許容
しうる塩を哺乳動物に投与することからなっている。こ
れら化合物およびその塩は前記哺乳動物に対し単独で、
或いは好ましくは医薬組成物において医薬上許容しつる
キャリヤもしくは希釈剤と組合せて標準医薬慣行にした
がい投与することができる。この種の投与は経口もしく
は非経口とすることができる。ここで用いられる非経口
投与は、限定しないが静脈内、筋肉内、腹腔内。
しうる塩を哺乳動物に投与することからなっている。こ
れら化合物およびその塩は前記哺乳動物に対し単独で、
或いは好ましくは医薬組成物において医薬上許容しつる
キャリヤもしくは希釈剤と組合せて標準医薬慣行にした
がい投与することができる。この種の投与は経口もしく
は非経口とすることができる。ここで用いられる非経口
投与は、限定しないが静脈内、筋肉内、腹腔内。
皮下、経皮、経膜および限定はしないが口腔洗浄投与を
含む局部投与を包含する。しかしながら、一般に本発明
の方法において、これら化合物およびその塩は局部的に
投与するのが好適である。
含む局部投与を包含する。しかしながら、一般に本発明
の方法において、これら化合物およびその塩は局部的に
投与するのが好適である。
一般に、これら化合物およびその塩は処置すべき患者の
体重１ Ｋｙ当り毎日的０，０１〜約１００〜の範囲の
量で投与するのが最も望ましいが、処置される患者に応
じて必ず変動が生ずる。哺乳動物におけるＩＬ−１の産
生を阻止すると共にＩＬ−Ｉｌｌ！介の骨代謝障害、Ｉ
Ｌ−１媒介の結合組織代謝障害またはＩ Ｌ−１媒介の
免疫機能障害を処置するための本発明による化合物およ
びその塩の適する投与量は、これら化合物を処方しかつ
／または投与する当業者により容易に決定される。しか
しながら、この点に関し、処ｌされる哺乳動物の種類お
よび前記薬物に対する固体の反応、並びに選択される医
薬組成物の特定種類、並びに投与を行なう時間および間
隔に応じて他の変動も生じうろこが了解されよう、成る
場合には上記範囲の下限値より低い投与量レベルにて充
分であるが、他の場合には有害な副作用を生ぜしめるこ
となく、より多量の投与量を用いることができる。ただ
しこのような高投与量レベルとするには、まず数回の少
投与量に分割して１８全体にわたり投与し、様子を見る
べきである。
体重１ Ｋｙ当り毎日的０，０１〜約１００〜の範囲の
量で投与するのが最も望ましいが、処置される患者に応
じて必ず変動が生ずる。哺乳動物におけるＩＬ−１の産
生を阻止すると共にＩＬ−Ｉｌｌ！介の骨代謝障害、Ｉ
Ｌ−１媒介の結合組織代謝障害またはＩ Ｌ−１媒介の
免疫機能障害を処置するための本発明による化合物およ
びその塩の適する投与量は、これら化合物を処方しかつ
／または投与する当業者により容易に決定される。しか
しながら、この点に関し、処ｌされる哺乳動物の種類お
よび前記薬物に対する固体の反応、並びに選択される医
薬組成物の特定種類、並びに投与を行なう時間および間
隔に応じて他の変動も生じうろこが了解されよう、成る
場合には上記範囲の下限値より低い投与量レベルにて充
分であるが、他の場合には有害な副作用を生ぜしめるこ
となく、より多量の投与量を用いることができる。ただ
しこのような高投与量レベルとするには、まず数回の少
投与量に分割して１８全体にわたり投与し、様子を見る
べきである。
経口投与の目的には、たとえばクエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウムおよび燐酸二カルシウムのような賦形剤を
含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯もし
くはタピオカ澱粉）、アルギン酸および成る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤、並びにたとえばポリビニル
ビＯリドン。
酸カルシウムおよび燐酸二カルシウムのような賦形剤を
含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯もし
くはタピオカ澱粉）、アルギン酸および成る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤、並びにたとえばポリビニル
ビＯリドン。
１Ｌゼラチンおよびアカシアのような結合剤と一緒に用
いることができる。さらに、限定はしないが、たとえば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクのような滑剤ら錠剤化の目的に極めて有用で
ある。同様な種類の固体組成物を、軟質弾力性カプセル
および硬質充填ゼラチンカプセルに充填して用いること
もできる。この点で好適な物質は、限定はしないが例と
して乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールを包
含する。経口投与のため水性懸濁液および／またはエリ
キシルが望ましければ、必須活性成分を各種の甘味料も
しくは香味料１着色料もしくは染料および所望に応じ乳
化剤および／または懸濁剤、並びにたとえば水、エタノ
ール、ブ０ピレングリコール、グリセリンおよびその各
種の物と組合せることができる。
いることができる。さらに、限定はしないが、たとえば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクのような滑剤ら錠剤化の目的に極めて有用で
ある。同様な種類の固体組成物を、軟質弾力性カプセル
および硬質充填ゼラチンカプセルに充填して用いること
もできる。この点で好適な物質は、限定はしないが例と
して乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールを包
含する。経口投与のため水性懸濁液および／またはエリ
キシルが望ましければ、必須活性成分を各種の甘味料も
しくは香味料１着色料もしくは染料および所望に応じ乳
化剤および／または懸濁剤、並びにたとえば水、エタノ
ール、ブ０ピレングリコール、グリセリンおよびその各
種の物と組合せることができる。
本発明による化合物およびその医薬上許容しうる塩の好
適な投与方式は経口であるが、非経口的にも投与するこ
とができる。
適な投与方式は経口であるが、非経口的にも投与するこ
とができる。
非経口投与の目的でゴマ油もしくは落下主油または水性
プロピレングリコールにおけるこれら特定化合物の溶液
を使用することができ、さらにその対応する水溶性塩の
滅菌水溶液も使用することができる。必要に応じ、この
種の水溶液は適当にｍａｒすべきであり、かつ液体希釈
剤を充分量の塩水もしくはグルコースで等張性にする。
プロピレングリコールにおけるこれら特定化合物の溶液
を使用することができ、さらにその対応する水溶性塩の
滅菌水溶液も使用することができる。必要に応じ、この
種の水溶液は適当にｍａｒすべきであり、かつ液体希釈
剤を充分量の塩水もしくはグルコースで等張性にする。
これらの特定水溶液は静脈内、筋肉内および皮下の注射
目的に特に適している。この点に関し、用いる無菌水性
媒体は当業者に周知された標準技術により容易に得られ
る。たとえば、蒸溜水を液体希釈剤として通常使用し、
かつ最終調製物をたとえば焼成ガラスフィルターまたは
珪藻土もしくは素焼磁器フィルターなどの適するｍ菌フ
ィル・ターに通過させる。この種の好適フィルターはベ
ルケフエルド型、チャンバランド型およびアスベスト・
ディスクメタル・ザイツ型フィルターを包含し、液体を
吸引ポンプにより無菌容器中に吸引する。勿論、無菌状
態で最終生成物が得られるよう確保すべく、これら注射
溶液の製造全体にわたり必要工程を行なうべきである。
目的に特に適している。この点に関し、用いる無菌水性
媒体は当業者に周知された標準技術により容易に得られ
る。たとえば、蒸溜水を液体希釈剤として通常使用し、
かつ最終調製物をたとえば焼成ガラスフィルターまたは
珪藻土もしくは素焼磁器フィルターなどの適するｍ菌フ
ィル・ターに通過させる。この種の好適フィルターはベ
ルケフエルド型、チャンバランド型およびアスベスト・
ディスクメタル・ザイツ型フィルターを包含し、液体を
吸引ポンプにより無菌容器中に吸引する。勿論、無菌状
態で最終生成物が得られるよう確保すべく、これら注射
溶液の製造全体にわたり必要工程を行なうべきである。
経皮投与の目的は、特定化合物の投与形態は例として溶
液、ローション、軟膏。
液、ローション、軟膏。
クリーム、ゲル、座薬、遅延放出性組成物およびその手
段を包含する。この種の投与形態物は特定化合物からな
り、かつエタノール、水、浸透促進剤および不活性キャ
リヤ、たとえばゲル形成物質、鉱油、乳化剤、ベンジル
アルコールなどを含む。
段を包含する。この種の投与形態物は特定化合物からな
り、かつエタノール、水、浸透促進剤および不活性キャ
リヤ、たとえばゲル形成物質、鉱油、乳化剤、ベンジル
アルコールなどを含む。
特定の経皮フラックス促進組成物が１９８８年６月２２
日付けのヨーロッパ特許公開第２７１９８３号および１
９８８年２月２９日付は出願の米国特許出願筒１６１．
９２６号に開示されている。これら両者は本出願人に係
る出願であり、その教示をここに引用する。局部投与の
目的で、特定化合物の投与形態物は、限定はしないが例
とし溶液、ローション、軟膏、クリームおよびゲルを包
含する。
日付けのヨーロッパ特許公開第２７１９８３号および１
９８８年２月２９日付は出願の米国特許出願筒１６１．
９２６号に開示されている。これら両者は本出願人に係
る出願であり、その教示をここに引用する。局部投与の
目的で、特定化合物の投与形態物は、限定はしないが例
とし溶液、ローション、軟膏、クリームおよびゲルを包
含する。
インタロイキン−１の生合成を阻止する本発明の化合物
の能力は、下記の分析法により示される。
の能力は、下記の分析法により示される。
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣＴＩＢ ２０２：インターナ
ショナル・ジャーナル・キャンサー、第２６巻、第１７
１頁（１９８０） ：キャンサー・リサーチ、第４２巻
、第１５２３０頁（１９８２） ；ジャーナル・イミュ
ノロジー、第１３１巻、第１８８２頁（１９８３） ：
バイオケミストリー、第２５巻、第２４２４頁（１９８
６）］を、１０％の胎児牛血清と２βＭのグルタミンと
１００１１ｇ／ｍｅのペニシリンと１００．１＋９／ｄ
のストレプトマイシンとを含むＲＰＭＩ培地［ハゼルト
ン・リサーチ・プロダクツ・インコーポレーシジン社、
カンサス州レネクサ在］に３７℃にて９５％の酸素と５
％の二酸化炭素との雰囲気下に維持する。試験する化合
物を最初にＤＭＳＯ中に溶解させ、次いでＲＰＭＩ中に
おけるＤＭＳＯの最終濃度が１％となるまで希釈する。
ショナル・ジャーナル・キャンサー、第２６巻、第１７
１頁（１９８０） ：キャンサー・リサーチ、第４２巻
、第１５２３０頁（１９８２） ；ジャーナル・イミュ
ノロジー、第１３１巻、第１８８２頁（１９８３） ：
バイオケミストリー、第２５巻、第２４２４頁（１９８
６）］を、１０％の胎児牛血清と２βＭのグルタミンと
１００１１ｇ／ｍｅのペニシリンと１００．１＋９／ｄ
のストレプトマイシンとを含むＲＰＭＩ培地［ハゼルト
ン・リサーチ・プロダクツ・インコーポレーシジン社、
カンサス州レネクサ在］に３７℃にて９５％の酸素と５
％の二酸化炭素との雰囲気下に維持する。試験する化合
物を最初にＤＭＳＯ中に溶解させ、次いでＲＰＭＩ中に
おけるＤＭＳＯの最終濃度が１％となるまで希釈する。
上記のように作成した既知濃度の化合物を０．２５ｄの
容量にて２４−ウェルのマルチクラスター組織培養プレ
ートのウェルに添加する。
容量にて２４−ウェルのマルチクラスター組織培養プレ
ートのウェルに添加する。
上記のように維持されたＴＨＰ−Ｉ ＩＩＩ胞を、５０
０×９かつｖ温にて５０ｄ円錐チューブ中で遠心分離し
て回収する。得られた細胞ペレットを再懸濁させ、上記
のようにグルタミンおよび抗生物質を含有する血清フ・
リーのＲＰＭＩで２回洗浄する。細胞を２×１０６個／
ｄの最終密度まで懸濁させる。
０×９かつｖ温にて５０ｄ円錐チューブ中で遠心分離し
て回収する。得られた細胞ペレットを再懸濁させ、上記
のようにグルタミンおよび抗生物質を含有する血清フ・
リーのＲＰＭＩで２回洗浄する。細胞を２×１０６個／
ｄの最終密度まで懸濁させる。
次いで、胎児牛血清を０．６５重量％の最終濃度となる
まで細胞懸濁物に添加する。次いで、ＴＨＰ−１細胞を
サルモネラ・ミネソタ（Ｓ ａｌｍｏｎｅｌｌａｍｉｎ
ｎｅｓＯｔａ）からのリボ多糖類（ＬＰＳ）およびシリ
カによって刺戟し、その際それぞれＲＰＭＩ中１η／ｄ
にて作成した保存溶液からのＬＰＳおよびシリカをそれ
ぞれ１３埒／ｄの最終濃度となるまで添加する。容ｉ１
０．７５ｄの刺戟された細胞懸濁物を、試験化合物の溶
液または比較としてのＲＰＭＩ培地を含有するマルチク
ラスター組織培養プレートの各ウェルに添加する。プレ
ートを混合し、かつ９５％の酸素と５％の二酸化炭素と
の雰囲気下で３７℃にて２４時間培養する。培養後、各
ウェルからの培地を１５００ｘ ｇにて別々に遠心分離
して上澄液を回収する。次いで、上澄液をＩＬ−１βに
つき直ちに分析し、或いは分析するまで一７０℃にて貯
蔵する。培地中のＩＬ−１β濃度は、シストロン・バイ
オテクノロジー社［ニューシャーシー州０７０５８、ラ
インプルツク、ブロームフィールド・アベニュー１０番
地在］から得られたサンドイッチＥＬＩＳＡ装置により
、操作説明書にしたがって測定する。Ｏ−フェニレンジ
アミンから０−キノンへの複合西洋ワサビペルオキシダ
ーゼ酵素変換で得られた呈色を、ＥＬＩＳＡプレート読
取器にて４９０ｎｍで読取る。これは試料中に存在して
ＩＬ−１β標準を用いた標準曲線から決定されるＩＬ−
１βの量に比例し、ｐｇ／Ｉｊ！単位で表わされる。
まで細胞懸濁物に添加する。次いで、ＴＨＰ−１細胞を
サルモネラ・ミネソタ（Ｓ ａｌｍｏｎｅｌｌａｍｉｎ
ｎｅｓＯｔａ）からのリボ多糖類（ＬＰＳ）およびシリ
カによって刺戟し、その際それぞれＲＰＭＩ中１η／ｄ
にて作成した保存溶液からのＬＰＳおよびシリカをそれ
ぞれ１３埒／ｄの最終濃度となるまで添加する。容ｉ１
０．７５ｄの刺戟された細胞懸濁物を、試験化合物の溶
液または比較としてのＲＰＭＩ培地を含有するマルチク
ラスター組織培養プレートの各ウェルに添加する。プレ
ートを混合し、かつ９５％の酸素と５％の二酸化炭素と
の雰囲気下で３７℃にて２４時間培養する。培養後、各
ウェルからの培地を１５００ｘ ｇにて別々に遠心分離
して上澄液を回収する。次いで、上澄液をＩＬ−１βに
つき直ちに分析し、或いは分析するまで一７０℃にて貯
蔵する。培地中のＩＬ−１β濃度は、シストロン・バイ
オテクノロジー社［ニューシャーシー州０７０５８、ラ
インプルツク、ブロームフィールド・アベニュー１０番
地在］から得られたサンドイッチＥＬＩＳＡ装置により
、操作説明書にしたがって測定する。Ｏ−フェニレンジ
アミンから０−キノンへの複合西洋ワサビペルオキシダ
ーゼ酵素変換で得られた呈色を、ＥＬＩＳＡプレート読
取器にて４９０ｎｍで読取る。これは試料中に存在して
ＩＬ−１β標準を用いた標準曲線から決定されるＩＬ−
１βの量に比例し、ｐｇ／Ｉｊ！単位で表わされる。
上記分析法に基づき、下記４化合物についての当該能力
を測定した。結果は■Ｃ５ｏの値により、μＭ単位での
平均４及び標準偏差として下に示す。
を測定した。結果は■Ｃ５ｏの値により、μＭ単位での
平均４及び標準偏差として下に示す。
Claims (10)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はＨもくしはＣＨ＿３であり、Ｒ＾２は
ＣＨ＿３であり、Ｒ＾３は（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿５）直鎖
アルキルもしくは（Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０）フェニルアル
キルであって１個もしくは２個のフルオロもしくはクロ
ル置換基によりフェニルを置換することができ、かつＲ
＿４はＨもしくはＣＨ＿３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなることを
特徴とする哺乳動物におけるインタロイキン−１の産生
を阻止する医薬組成物。 - （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はＨもくしはＣＨ＿３であり、Ｒ＾２は
ＣＨ＿３であり、Ｒ＾３は（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿５）直鎖
アルキルもしくは（Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０）フェニルアル
キルであって１個もしくは２個のフルオロもしくはクロ
ル置換基によりフェニルを置換することができ、かつＲ
＾４はＨもしくはＣＨ＿３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなることを
特徴とする哺乳動物におけるインタロイキン−１媒介の
骨代謝障害を処置するための医薬組成物。 - （３）骨代謝障害が骨多孔症である請求項２記載の医薬
組成物。 - （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はＨもくしはＣＨ＿３であり、Ｒ＾２は
ＣＨ＿３であり、Ｒ＾３は（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿５）直鎖
アルキルもしくは（Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０）フェニルアル
キルであって１個もしくは２個のフルオロもしくはクロ
ル置換基によりフェニルを置換することができ、かつＲ
＾４はＨもしくはＣＨ＿３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなることを
特徴とする哺乳動物におけるインタロイキン−１媒介の
結合組織代謝障害を処置するための医薬組成物。 - （５）結合組織代謝障害が歯根膜病または組織瘢痕であ
る請求項４記載の医薬組成物。 - （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はＨもくしはＣＨ＿３であり、Ｒ＾２は
ＣＨ＿３であり、Ｒ＾３は（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿５）直鎖
アルキルもしくは（Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０）フェニルアル
キルであって１個もしくは２個のフルオロもしくはクロ
ル置換基によりフェニルを置換することができ、かつＲ
＾４はＨもしくはＣＨ＿３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなることを
特徴とする哺乳動物におけるインタロイキン−１媒介の
免疫機能障害を処置するための医薬組成物。 - （７）Ｒ＾１がＨであり、Ｒ＾２がＣＨ＿３であり、Ｒ
＾３が（ＣＨ＿２）＿６Ｃ＿６Ｈ＿５であり、かつＲ＾
４がＨである請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬
組成物。 - （８）Ｒ＾１がＨであり、Ｒ＾２がＣＨ＿３であり、Ｒ
＾３が（ＣＨ＿２）＿８ＣＨ＿３であり、かつＲ＾４が
Ｈである請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成
物。 - （９）Ｒ＾１がＣＨ＿３であり、Ｒ＾２がＣＨ＿３であ
り、Ｒ＾３が（ＣＨ＿２）＿６Ｃ＿６Ｈ＿５であり、か
つＲ＾４がＣＨ＿３である請求項１〜６のいずれか一項
に記載の医薬組成物。 - （１０）経口もしくは非経口投与に適する請求項１〜９
のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28450588A | 1988-12-14 | 1988-12-14 | |
| US284.505 | 1988-12-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02218613A true JPH02218613A (ja) | 1990-08-31 |
| JPH0651622B2 JPH0651622B2 (ja) | 1994-07-06 |
Family
ID=23090453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1321232A Expired - Lifetime JPH0651622B2 (ja) | 1988-12-14 | 1989-12-11 | インタロイキン‐１産生の阻止剤としての５―ヒドロキシおよび５―メトキシ２―アミノピリミジンの誘導体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0373827B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0651622B2 (ja) |
| KR (1) | KR920003578B1 (ja) |
| AT (1) | ATE96321T1 (ja) |
| AU (1) | AU605702B2 (ja) |
| CA (1) | CA2005196A1 (ja) |
| DE (1) | DE68910288T2 (ja) |
| HU (1) | HU206182B (ja) |
| IE (1) | IE893978L (ja) |
| IL (1) | IL92586A (ja) |
| PH (1) | PH27120A (ja) |
| PT (1) | PT92551A (ja) |
| ZA (1) | ZA899508B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5356898A (en) * | 1991-01-31 | 1994-10-18 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,6-di-tertiary-butyl 5-hydroxy-pyrimidines |
| US5177079A (en) * | 1991-01-31 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| US5248682A (en) * | 1991-01-31 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| US5270319A (en) * | 1991-09-09 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents |
| DE102004054080A1 (de) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Wella Ag | Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670536B2 (de) * | 1966-11-09 | 1975-05-28 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Neue 2-Anilino-5-acylamino-pyrimidlne |
| US4554276A (en) * | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| US4711888A (en) * | 1985-07-24 | 1987-12-08 | Pfizer Inc. | Hydroxy and alkoxy pyrimidines |
-
1989
- 1989-12-07 DE DE89312736T patent/DE68910288T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-07 IL IL9258689A patent/IL92586A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-07 AT AT89312736T patent/ATE96321T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-07 EP EP89312736A patent/EP0373827B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-11 PH PH39661A patent/PH27120A/en unknown
- 1989-12-11 JP JP1321232A patent/JPH0651622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-12 AU AU46130/89A patent/AU605702B2/en not_active Ceased
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- 1989-12-12 PT PT92551A patent/PT92551A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-12-13 ZA ZA899508A patent/ZA899508B/xx unknown
- 1989-12-13 IE IE893978A patent/IE893978L/xx unknown
- 1989-12-13 KR KR1019890018435A patent/KR920003578B1/ko not_active Expired
- 1989-12-13 HU HU896526A patent/HU206182B/hu not_active IP Right Cessation
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| ZA899508B (en) | 1991-07-31 |
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| PT92551A (pt) | 1990-06-29 |
| IE893978L (en) | 1990-06-14 |
| PH27120A (en) | 1993-03-16 |
| DE68910288D1 (de) | 1993-12-02 |
| HU206182B (en) | 1992-09-28 |
| IL92586A0 (en) | 1990-08-31 |
| EP0373827A3 (en) | 1991-11-06 |
| KR900009078A (ko) | 1990-07-02 |
| IL92586A (en) | 1994-06-24 |
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