JPH0653667B2 - アレルギ−疾患の予防剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明はアレルギー疾患の予防剤に関するものであ
る。

〔従来の技術〕

昨今、アレルギー性疾患と称されるものは、アレルギー
性現象をもつて説明される事象の多いことから、非常に
広汎にわたり、多くの疾患が含められている。その主な
ものは呼吸器に関係する気管支喘息、花粉症、レフレル
症候群、アレルギー性鼻炎など、消化器に関係する食事
性アレルギー性胃炎、アレルギー性下痢、潰瘍性大腸
炎、口内炎など、循環器に関係する結節性動脈周囲炎、
閉塞性動脈内膜炎、心内膜炎、狭心症など、皮膚に関係
するじん麻疹、クインケ浮腫、湿疹、接触性皮膚炎な
ど、眼に関係するフリクテン、眼炎、結膜炎、角膜炎な
ど、その他子癇、片頭痛等多種多様である。そしてこれ
らの諸疾患はアレルギーの反応形態によつて即時型と遅
延型とに大別され、最近はさらにつぎのように細分類さ
れている。すなわち、 (1)Ｉ型アレルギー 感作されている生体に抗原が侵入してから数分ないし数
十分のうちに反応が起こるもの（たとえばアナフイラキ
シーシヨツク、気管支喘息、じん麻疹、アレルギー性鼻
炎）。

(2)II型アレルギー 細胞膜と関連した抗原に対するIgG抗体が主役を演ずる
反応で、細胞の溶解、細胞の障害を伴う反応が起こるも
の（たとえば異型輸血によつて起こる血球溶解、自己免
疫性貧血症など）。

(3)III型アレルギー 抗原導入後、数時間ないし数日経過してから局所に反応
を起こす反応で、抗原によつて生体内で形成された抗原
抗体複合体が補体を伴つて血管壁に沈着し、血管壁の損
傷を起こすもの（たとえば、抗毒素血清の注射によつて
起こる血清病、薬剤アレルギー症、糸球体腎炎など）。

(4)IV型アレルギー いわゆる遅延型アレルギーで体液性の抗体の関与なしに
感作リンパ球によつて起こる細胞性過敏症であり、抗原
と特異的に反応しうる能力を備えた細胞が直接抗原と反
応して生物学的活性をもつ化学物質を放出して炎症を起
こすもの（たとえばウルシ等による接触性皮膚炎、感染
アレルギー、慢性肝炎、橋本甲状腺炎、ツベルクリン反
応など）。

(5)Ｖ型アレルギー 刺激性の抗体が細胞膜抗原と結合して細胞の機能を高
め、そのために疾患が生じるもの（たとえば甲状腺機能
亢進症など）。

の５種類であつて、それぞれが生体にとつては有害な免
疫応答である。

このようなアレルギー反応の中で、特にIV型アレルギー
反応に対応する薬剤としては、従来、たとえばプレドニ
ゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンなどのステ
ロイド剤が使用されているが、一般にステロイド剤は消
化器系、循環器系など多くの疾患を始めとし難治性の気
管支喘息のような呼吸器系疾患の治療にも幅広く利用さ
れている薬剤である。そして、IV型アレルギーである慢
性炎症疾患に対するこのステロイド剤の作用機序は感作
リンパ球のリンフオトキシンの産生放出に対する抑制効
果、マクロフアージの活動力と機能に対する抑制効果、
炎症の発現や血管の透過性亢進に対する抑制効果（抗炎
症作用）等によるものと考えられている。しかし、ステ
ロイド剤には多くの副作用（たとえば消化器系、内分泌
系、精神神経系、感染症、皮膚への障害を始めとし、ム
ーンフエイス、骨多孔症、血圧上昇、脂肪肝など）のあ
ることがよく知られていて、他の方法によつて治療効果
が期待されるときにはステロイド剤の使用をなるべく回
避するよう配慮されているのが現状である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

このように、従来の技術においてはIV型アレルギーに対
応するステロイド剤はかなり多くの副作用があり、その
使用を控えなければならないという問題点があつた。

〔問題点を解決するための手段〕

上記の問題点を解決するために、この発明は鳥獣類の胆
汁からステロイド化合物を分離除去した残余の成分を予
防剤の有効成分とする手段を採用したものである。以下
その詳細を述べる。

まず、この発明における鳥獣類とはニワトリ、キジ、カ
モ等の鳥類およびウシ、ウマ、その他の哺乳類である
が、衛生面、安全面、および資源としての供給面などを
考慮すれば、食用に供されるニワトリを始めとし、ウ
シ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどの獣畜が好ましい。
このような鳥獣類の屠体は羽毛、毛皮、肉、内臓類、血
液、内分泌腺、骨などに解体され、肉は食肉として、そ
の他の部分のほとんどのものは各種の産業分野における
原料として有効利用されていて、内臓類、血液、内分泌
腺などが医薬その他の薬剤等の原料に用いられているこ
とは古くからよく知られているところである。中でも肝
臓および胆嚢（胆汁）などはその典型的なものといえ
る。

つぎに、この発明における胆汁は鳥獣類の種類および部
位（肝臓から分泌されるもの、またはこれが胆嚢中に貯
えられたもの）の相違によつて成分の種類や含有量に差
のあることは言うまでもないが、たとえばヘノデソキシ
コール酸、ヒオデソキシコール酸、デソキシコール酸、
６−ケトヒオデソキシコール酸、リトコール酸などのモ
ノヒドロキシ酸、ジヒドロキシ酸、トリヒドロキシ酸、
高級胆汁酸などの胆汁酸（ステロイド系化合物）を始め
とし、蛋白、糖蛋白、脂質（コレステリン、レシチンな
ど）、無機塩類、胆汁色素（ビリルビン、ビリベルジン
など）その他の微量成分など多くの物質を含む肝細胞か
ら分泌される液体である。したがつて、このような胆汁
を採取する方法は、通常の屠体解体時に摘出される胆小
管、小葉間胆管、胆嚢または総胆管等から適宜採取すれ
ばよく、方法を特に限定するものではない。

このようにして得られる胆汁から胆汁酸を主とするステ
ロイド化合物、すなわちシクロペンタノヒドロフエナン
トレン環を有する物質を除去するには透析法、限外濾過
法その他ステロイド化合物よりも高分子量の物質とステ
ロイド化合物およびそれよりも低分子量の物質とを分画
することのできる方法であればいずれの方法を用いても
よい。したがつて、分画された高分子量側の物質として
は、蛋白、糖蛋白、脂質、糖類などが主たる成分である
と考えられる。

このような高分子分画物質は液状のまま、または真空凍
結乾燥等の常法に従つて粉末状にするなどして適宜製剤
をすればよい。

〔作用〕

以上述べたような胆汁中の高分子分画物質は、少なくと
も数種類以上の物質が混在したものと考えられるが、現
在その一つ一つを同定するに至つていないので、IV型ア
レルギーに対して有効な作用が単一物質によるものか、
または二つ以上の物質の相乗的なものによるものかは現
時点では明確でない。

〔実施例〕

実施例１： ランドレース、大ヨークシヤー、デユロツクおよびハン
プシヤー系統を三元交配した食用肉豚から摘出された新
鮮な胆嚢の胆汁を無菌的注射筒を用いて採取し、得られ
た胆汁を孔径２４オングストロームの透析用セルロース
チユーブに充填し、約７２時間透析を行なつた。透析内
液（高分子分画）について、さらに常法に従つた真空凍
結乾燥を行ない、粉末を得た。この粉末を供試剤とし、
つぎのような試験を実施した。

(1)実験動物： ８〜１０週齢の正常マウスの腹部に７％ピクリルクロラ
イド・エタノール液を塗沫して感作させ、１週間後に耳
たぶ（朶）に１％ピクリルクロライド・オリーブ油を塗
沫してアレルギー反応を誘発させる。

(2)投与方法： 経口投与。（投与量はマウス体重１kg当りのmgで示し
た。） (3)投与時期： １回投与の場合は誘発直前。２回投与の場合は誘発直前
と誘発１６時間後。

(4)腫張の測定方法： ピクリルクロライドを塗沫した部分の耳たぶの厚さを、
ダイヤルシツクネスゲージを用いて測定する。（誘発２
４時間後） (5)判定方法： 腫張率（％）で表わす。すなわち腫張率(%)＝〔（誘発
後の耳たぶの厚さ）−（誘発前の耳たぶの厚さ）〕÷
（誘発前の耳たぶの厚さ）×１００（％）である。

以上の条件のもとに実施した試験の結果は第１表に示し
た。

第１表の腫張率は、コントロール群６０％に比べて、供
試剤１００mgの投与群、同２０mgの投与群においてそれ
ぞれ２９％、３１％ときわめて小さい値を示している。
（ともにコントロール 群との有意差検定の結果Ｐ＜0.001…高度に有意差あ
り）。また、投与量１００mgと２０mgとでは投与量の多
い方が好ましく、２回投与と１回投与の間には有意差が
認められないことから、誘発前に投与する予防効果の大
きいことが明らかとなつた。

なお、従来用いられているが副作用が大きく使用上問題
のあるステロイド抗炎剤との併用効果を検討したとこ
ろ、IV型アレルギーに対しては相加的な効果が認められ
たので、治療目的すなわちステロイド抗炎剤の有する他
の薬効を期待する程度によつて、ステロイド抗炎剤の併
用量を任意に増減することが可能であることが判明し
た。

実施例２： 実施例１と全く同じ方法で、ブタ、ウシ、ニワトリ、ク
マの胆汁から高分子分画の粉末を得た。この供試剤を用
いてマウス接触性皮膚炎における腫張率（％）を測定し
た。測定結果を第２表にまとめた。第２表の結果から、
コール酸塩には効果がみられず、ウシ、ニワトリ胆汁か
ら得たものには効果は小さく、ブタ、クマ胆汁から得た
ものは優れた効果を示した。特にブタ胆汁から得たもの
（体重１kg当り１００mg投与区）は、プレドニゾロンと
同程度の効果を示した。

実施例３： 青木清ほか３名は胆汁酸含有の胆汁末の急性および慢性
毒性について研究し、経口投与の場合慢性毒性が見られ
なかつたことをすでに報告〔応用薬理、19(6)901〜918
(1980)〕しているが、この発明の発明者らも、マウスに
対する急性毒性テストおよび幼若ラツトに対する亜急性
毒性テストを行なつた。マウスに対する急性毒性テスト
では、豚胆汁末を体重１kg当り最高5000mgを１回経口投
与、また、幼若ラツトに対する亜急性毒性テストでは、
体重１kg当り最高５００mgを連続２８日間経口投与して
観察した。その結果、無処理対照群および水投与群に比
べて、挙動、体重、血液所見、各臓器所見について、特
に差異は認められなかつた。

〔効果〕

この発明のアレルギー疾患の予防剤は誘発前に投与すれ
ばアレルギーIV型による炎症をステロイド剤に勝るとも
劣らない程度に、しかも副作用を示すことなく抑制する
ことができるので、この発明の意義はきわめて大きいと
言える。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】鳥獣類の胆汁からステロイド化合物を分離
   除去した成分を有効成分とすることを特徴とするアレル
   ギー疾患の予防剤。