PL176103B1 - Środek farmaceutyczny zawierający pochodną 2-aminotiazolu. - Google Patents

Abstract

1 1 . Srodek farmaceutyczny zawierajacy pochodna 2-aminotiazolu w polaczeniu lub zmieszana z farmaceutycznie dopuszczalna, nietoksyczna, obojetna zaróbka, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera po- chodna tiazolu o wzorze 1, w którym - R1 oznacza rodnik o wzorze A 1 lub A2, w których to wzorach X, Y i Z, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, chlorowca, rodnik alkoksylo- wy o 1-5 atomach C, alkilowy o 1 -5 atomach C, hydroksylowy, cyjanowy, ni- tro, trifluorometylowy lub aryloalkilowy o 7-9 atomach C, - R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy o 1 -5 atomach C, hydroksymetylowy lub formylowy, -R 3 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, cyktoalkilowy o 3-8 ato- mach C, alkenylowy o 2-6 atomach C, cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C lub rodnik fenylowy, - R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 -5 atomach C, cykloalki- lowy o 3-6 atomach C lub cykloalkiloalkil owy o 4-8 atomach C, o prostym lub rozgalezionym lancuchu, - R5 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, cykloalkilowy o 3-8 ato- mach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C, rodnik cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C i o lancuchu prostym lub roz- galezionym, rodnik alkenylowy o 2-6 atomach C lub rodnik o wzorze B, w którym p oznacza 0, 1, 2 lub 3, - R6 oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, imidazolilowy, pirolilowy, trienylowy lub furylowy (ewentualnie podstawione przez jeden lub wiecej ato- mów chlorowca, przez rodniki alkoksylowe o 1-5 atomach C, przez rodniki alkilowe o 1-5 atomach C, przez rodniki hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe, trifluorometylowe, metylotio lub przez rodniki o wzorze B/ lub R6 oznacza rodnik cykloalkilowy o 3-8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C , -min, takie same lub rózne, oznaczaja 0 lub 1, jej stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym W zór 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego rozgałęzione pochodne alkiloaminowe tiazolu.

Szereg pochodnych 2-aminotiazolu jest znanych.

Europejski opis patentowy nr EP-0-462 264 opisuje pochodne 2-aminotiazolu, w których trzeciorzędowa amina w pozycj i 2 zawiera 2 podstawniki, z których każdy ma co naj mniej 1 heteroatom. Podstawniki te sąpochodnymi amin aromatycznych lub alifatycznych lub też pochodnymi kwasów, ketonów, amidów lub tioketonów. Wszystkie te związki są antagonistami PAF-aceteru i znajdują zastosowanie w leczeniu astmy, pewnych stanów uczuleniowych lub zapalnych, schorzeń układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienia i różnych chorób nerek, a także jako środki antykoncepcyjne. Opis patentowy Wielkiej Brytanii nr GB-2 022 285 opisuje związki o aktywności regulującej odpowiedź immunologicznąi o właściwościach przeciwzapalnych. Chodzi tu o pochodne tiazolu podstawione w pozycji 2 przez drugorzędowe grupy aminowe.

Pewne heterocykliczne pochodne 2-acyloamino triazolu opisano w europejskim opisie patentowym nr EP- 0 432 040. Związki te są antagonistami cholecystokininy i gastryny. Pochodne 2-amino-4,5-difenylotiazolu o właściwościach przeciwzapalnych są znane też ze /zgłoszenia patentowego JP - 0 175 475/. Znane sąteż pochodne 2-amino-4-(4-hydroksyfenylo)triazolu, stosowane jako związki pośrednie w syntezie pochodnych 2,2-diarylochromenotiazolu /europejski opis patentowy nr EP - 0 205 069/. Pochodne 2-(N-metylo-N-benzyloamino)tiazolu opisane są też w J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, (1984)_2, str. 147-153 i w J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, (1983),2, str. 341-347.

Europejski opis patentowy nr EP-0 283 390 opisuje i zastrzega, między innymi pochodnymi tiazolu, pochodne 2-[N-alkilo-N-pirydyloalkiloamino]tiazolu o wzorze 3.

Pochodne te, których amina w pozycji 2 podstawionajest nierozgałęzionym rodnikiem pirydylo alkilowym, posiadają interesujące właściwości farmakologiczne, a zwłaszcza posiadają aktywność stymulującą, centralną transmisję cholinergiczną. Można je więc stosować w charakterze agonistów receptorów muskarynowych i znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń pamięci i otępienia starczego.

Związki stosowane jako substancje czynne w środku według wynalazku różnią się od innych pochodnych 2-aminotiazolu opisanych w literaturze swą oryginalną budową i nowymi właściwościami farmakologicznymi. Związki te przedstawia wzór 1, w którym symbole maj ąniżej podane znaczenia.

176 103

Są to pochodne 2-aminotiazolu, w którym amina w pozycji 2 stanowi aminę trzeciorzędową zawierającą rozgałęziony podstawnik alkilowy lub alkiloaminowy.

Ta szczególna budowa nadaje substancjom tym bardzo interesujące właściwości farmakologiczne. Tak więc, związki o wzorze - 1 przemieszczająprzy bardzo niskich stężeniach - poniżej 10 pm - wiązanie ¹²⁵I-CRF w specyficznych receptorach, znajdujących się na błonach kory mózgowej szczura. Związki o wzorze 1 są więc modulatorami efektów czynnika uwalniającego hormon pobudzający korę nadnerczy (CRF), neuropeptydu, który kontroluje aktywność osi podmózgowo-przysadko-nadnerczowej i znajdujązastosowanie w leczeniu chorób związanych ze stresem, a bardziej ogólnie, w leczeniu patologii obejmujących CFR, np. zaburzeń psychiatrycznych, leków, anoreksji nerwowej lub innych. Przedmiotem wynalazkujest środek farmaceutyczny, zawierający jako substancję czynnąalkiloaminowąpochodnątiazolu o wzorze 1, wktórym

- R1 oznacza rodnik o wzorze A1 lub A₂, w których to wzorach X, Y i Z, takie same lub różne, oznacząjąatom wodoru, chlorowca, rodnik alkoksylowy o 1-5 atomach C, alkilowy o 1-5 atomach C, hydroksylowy, cyjanowy, nitro, trifluorometylowy lub aryloalkilowy o 7-9 atomach C,

-R₂ oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, hydroksymetylowy lub formylowy, .

- R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, cykloalkilowy o 3 -8 atomach C, alkenylowy o 2-6 atomach C, cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C lub fenylowy,

- R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, cykloalkilowy o 3-6 atomach C, cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu,

- R5 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, cykloalkilowy o 3-8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C, rodnik cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C i o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodnik alkenylowy o 2-6 atomach C lub rodnik o wzorze B, w którym p oznacza 0, 1, 2 lub 3.

- R_ó oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, imidazolilowy', pirolilowy, tienylowy lub furylowy, (ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca, przez rodniki alkoksylowe o 1-5 atomach C, przez rodnik alkilowe o 1-5 atomach C, przez rodniki hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe, trifluorometylowe, metylotio lub przez rodniki o wzorze B/ lub R6 oznacza rodnik cykloalkilowy o 3-8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C,

-min, takie same lub różne, oznaczają!) lub 1,jej stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym, w połączeniu lub zmieszaną/farmaceutycznie dopuszczalną, nietoksyczną, obojętną zaróbką.

Korzystnie, środek według wynalazku zawiera związek o wzorze 1, w którym:

- R1 oznacza rodnik o wzorze A_b

- R₂ oznacza atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1-5 atomach C,

- R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, cykloalkilowy o 3-8 atomach C lub alkenylowy o 2-6 atomach C,

-R5 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, cykloalkilowy o 3-8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C lub rodnik cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz

R4, R₆, m i n mają wyżej podane znaczenie, a jego stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

Szczególnie korzystnajest grupa środków, zawierających związek o wzorze 1 a, w którym:

- Y i Z mają wyżej podane znaczenie,

- R5 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C lub cykloalkilowy o 3-8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C albo rodnik cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym,

- R_ć oznacza rodnik fenylowy lub rodnik pirydylowy (ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, rodnikami alkoksylowymi o 1-5 atomach C, rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C, rodnikami hydroksylowymi, cyjanowymi, nitrowymi, trifluorometylowymi lub metylotio), dalej R₆ oznacza rodnik imidazolilowy, ewentualnie podstawiony

176 103 rodnikiem alkilowym o 1-5 atomach C lub rodnik cykloalkilowy o 3-8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C, jego stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

Rodnik -C₃H₇ we wzorze 1a oznacza rodnik n-propylowy.

Pod określeniem rodnik alkilowy lub rodnik alkenylowy należy rozumieć proste lub rozgałęzione.

Jako korzystne środki według wynalazku można wymienić środki zawierające następujące związki:

4-/4-chloro-2-metoksy-fenylo/5-metylo-2- |N-propyloN-/4-piryd-4-yk)et-1-ylo/ćimin()]tiazol,

4-/4-chloro-2-metylofenylo/5-metylo-2-[N-propylo-N-/1-piryd-4-yloet-1-ylo/amino]tiazol,

4-/2-chloro-4-metylofenylo/-5-metylo-2-[N-propylo-N-/1-piryd-4-yloet-1-ylol-αmino]tiαzol,

4- /2-chloro-4-metoksyfenylo/-5-metylo-2-[N-propylo-N-/1 -piryd-4-yloet-1 -ylo/amino]tiazol,

5- bromo-4-/2,4-dichlorofenylo-2-[N-propylo-N^/1-pir^ⁱd-4-^^'lot’t^1-ylo/-amino]tiazol, 4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[l^^^r^(^]^;^ll^^-^i^(^-^--l-piryd-‘4-^loe't-1-ylo/amino]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-/a-metylobenzylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-/cyklopropylo-piryd-4-ylo-metylo/N-propyloaminojtiazol,

4-l2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-propylo-N-/1-piryd-4-yloet-1 -ylo/amino]tiazol, 4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-{N-[1l2-metylopiryd-4-ylo/-et-1-ylo]-N-propyloαmino} tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-/1-imidazol-4-iloet-1-ylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2,4-dichk)r()-fenylo./-5-metylo-2-[N^τ-propylo-N-/1-piryd-4-ylo/ammo]tiaz.ok

4-l2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-/2-metylo-1-piryd-4-ylo-prop-1-ylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylol-5-metylo-2-[N-/α-cyklopropylobenzylo/-N-propyloammo]tiazol,

4-l2,4-dichlorofenylol-5-metylo-2-[N-/α-cyklopropylo-4-metoksybenzylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylol-5-metylo-2-[N-lcyklopropylotien-2-ylo-metylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylol-5-metylo-2-[N-/dicyklopropylometylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-/a-cyklopentylobenzylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2,4-dich.lorofenylol-5-metylo-2-[N-cyklopentylopiryd-4-ylo-metylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylol-5-metylo-2-[N-/α-cyklopropylo-4-fluorobenzylo/-N-propyloαminojtiazol,

4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-{N-[l3-chloropiryd-4-ylo/-cyklopropylometylo] -N -propyloamino] tiazol,

4-l2,4-dichlorofenylol-5-metylo-2-[N-propylo-N-/a-piryd-4-ylobenzylo/ammo]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-cyklopropyloimidazol-4-ilometylo/-Npropyloamino]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-la-cyklopropylo-3-trifluorobenzylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-l2,4-dichlorofenylol-5-metylo-2-[N-/a-cyklopropylo-3-trifluorobenzylo/-N-propyloaminojtiazol,

4-/2,4-dichlorofenylo/-5 -metylo-2- [N-Zcyklopentylocyklopropylometylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylol-5-metylo-2-{N-[cyklopropylo-/1-metyloimidαzol-4-ilolmetylo] -N-propyloaminottiazol,

4-l2,4-dichlorofenylol-5-metylo-2-{N-cyklopropylo-/l-benzyloimidazol-4-ilo/metylo] -N-propyloamino} ]tiazol,

176 103

4-/2,4-dichloiOfenylo/-5-metylo-2-[N-/cyklopropylopiryd-2-ylo-metylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2-chloro-4-metylofenylo/-5-metylo-2-[N-/dicyklopropylometylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-/cyklopropylopiryd-3-ylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2-chloro-4-metoksyfenylo/-5-metylo-2-[N-/dicyklopropylometylo/-N-propyloamino]tiazol,

4-/2,4-dichlorofenyloA5Knetylo-24N-/ca-eyklobutylobenzylo/-N-propyloamino]tiazol.

4-/2,4-dichlorofenyło/-5-metylo-2-[N-/2,2-dicyklopropylo-et-1-ylo/-N-propyloamino]tiazol,

Związki powyższe mogą występować w postaci wolnej zasady lub w postaci soli.

Związki o wzorze 1 można wytwarzać sposobem opisanym szczegółowo w opisie patentowym nr 0^299 445) , złożonym tednocześnte z nimejszym zg)oszentem.

Jako kwasy farmaceutyczne dopuszczalne, odpowiednie do wytwarzania soli addycyjnych związków o wzorze 1, stosowanych w środkach według wynalazku można wymienić kwasy: solny, fosforowy, fumarowy, cytrynowy, szczawiowy, siarkowy, askorbinowy, winowy, maleinowy, migdałowy, metanosulfonowy, mlekowy, laktozowy, glukonowy, glutarowy, hydroksyetylometanosulfonowy, bursztynosulfonowy itd.

Związki o wzorze 1 wykazują interesujące właściwości farmakologiczne, a mianowicie powodują przemieszczenie, zwłaszcza w stężeniach poniżej 10 pm (0,01-10 pm) wiązania i²⁵O-CRF w specyficznych receptorach, znajdujących się na błonach kory mózgowej szczura, zgodnie z metodą opisaną przez De Souza E. B. (J. Neuroscience (1987), 7, (1), str. 88-100).

Badania aktywności terapeutycznej związków opisanych w poniższych przykładach prowadzono powyższą metodą opisaną przez De Souza E.B.

Zdolność badanych związków do przemieszczania wiązań 1²⁵I-CRF w specyficznych receptorach oceniano przy użyciu receptorów CRF umieszczonych na błonach uzyskanych z:

a - z kory mózgowej szczura b - z mózgu myszy c- z komórek COS - są to komórki transfekowane za pomocą cDNA z receptora klonowanego z mózgu ludzkiego metodą opisaną w FEBS Letters, 1993, 335 (1), 1-5.

Dla uproszczenia poniższych tabel A-G, numery przykładów podano w nich w liczbach arabskich.

Uzyskane wyniki zestawiono w następujących tabelach A-G

Tabela A

Receptory: błony z korą mózgową szczurów

IC5() (nM)	Badane związki z przykładów:
1.10'8<I C50<1.10'7	1,:2,7,8,9,11,12,13,17,19,69,73,81
1.10'7<IC50< 1.10-6	3,5,14,15,18,22,24,26,27
1.10‘6<IC50 <1.10'5	16,20,21,23,28,29,30,31

Tabela B

Receptory: błony z mózgów myszy

IC50 (nM)	Badane związki z przykładów:
1.10-8.^50. 1-10-7	1,47,48,54,55,57,58,62,63,64,65,66, 67,72,76,87;89,90,91
1.10-7<IC50< 1.10·6	33,42,45,46,51,68
1.10-6 E<IC50< 1.10-5	34,35,41,43,49,50

176 103

Tabela C

Receptory: błony z transfekowanych komórek CDS

IC50 (nM)	Badane związki z przykładów:
1. io'7<ic5o<i. 10-’	32,85
1.10'8<IC50<1.10'7	156,60,65,66,86

T a b e l a D

Receptory: błony z kory mózgowej szczurów

Stężenie badanego związku: 10‘5M
Procent hamowania: p	Badane związki z przykładów:
p >25%	25
p >40%	4,6

Tabela E

Receptory: błony z mózgów myszy

Stężenie badanego związku: 104m
Procent hamowania: p	Badane związki z przykładów:
p >1%	36
p >15%	37
p >60%	38,39

Tabela F

Receptory: błony z mózgów myszy

Stężenie badanego związku: 10^M
Procent hamowania: p	Badane związki z przykładów:
p >5%	53
p> 15%	40
p >25%	44,52

Tabela G

Receptory: błony z mózgów myszy

Stężenie badanego związku: 10’4M
Procent hamowania: p	Badane związki z przykładów:
p> 1%	59,82
p> 15%	61,74
p >25%	77,88
p >40%	70,75,79,80

Jest to zaskakujące i nieoczekiwane, ponieważ związki o budowie zbliżonej do związków o wzorze 1, ale których amina w pozycji 2 pierścienia tiazolu nie zawiera rozgałęzionego podstawnika, nie przemieszczają w sposób znaczący wiązania ¹²⁵I-CRF.

17(5103

W istocie 2-[N-metylo-N-(piryd-3-ylometylo)amino]-4-(2,4,6-trimetylofenylo)tiazol, związek opisany w przykładzie 112 europejskiego opisu patentowego nr EP-0 283 390) powoduje przemieszczenie zaledwie około 8% przy stężeniu 10’5M.

Czynnik uwalniający hormon pobudzający korę nadnerczy (C.R.F.) stanowi neuropeptyd kontrolujący aktywność osi podwzgórzo-przysadko-nadnerczowej. Czynnik ten jest odpowiedzialny za reakcje wewnątrzwydzielnicze i behawiorystyczne związane ze stresem.

Wykazano, że CRF może modulować zachowanie się, jak również pewne funkcje antonomicznego układu nerwowego (G.F. Koob, F. E. Bbloom, Fed. Proc. (1985), 44, s. 259; M. R. Brown. L. A. Fisher, Fad. Prod. (1985), 44, s. 243). Bardziej szczegółowo, CRF wywołuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), β-endorfiny i innych peptydów pochodzących z pro-opiomelanokortyny (A. Tezi i in. Reguł. Peptides (1987) 18, str. 37; M. R. Brown i in. Regul. Peptides (1986) 16, str. 321; C. L. Williams i in. Am. J. Physiol. (1987), 9 582, str. 253).

Wobec tego, związki o wzorze 1 mogą być użyteczne do regulowania wydzielania tych wewnątrzpochodnych substancji. Znajdująone zwłaszcza zastosowanie do zmniejszania reakcji na stres (zachowanie, stany emocjonalne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i sercowo-naczyniowe, zaburzenia układu immunologicznego) i bardziej ogólnie, w patologiach obejmujących CRF, np. w zaburzeniach psychiatrycznych, lękach, anoreksji nerwowej i innych.

Środki farmaceutyczne według wynalazku korzystnie sporządza się w różnych postaciach, np. tabletek, drażetek, kapsułek żelatynowych, czopków, roztworów do wstrzykiwania lub do picia.

Dawkowanie może się znacznie zmieniać, w zależności od wieku, ciężaru ciała chorego, rodzaju i stopnia choroby oraz od sposobu podawania. Ogólnie, dawkajednostkowa waha się pomiędzy 0,5 mg i 200 mg, a dawka dzienna, stosowana w leczeniu ludzi, pomiędzy 0,5 mg i 800 mg.

Korzystne jest podawanie doustne lub pozajelitowe.

Poniższe przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Temperatury topnienia mierzono techniką Micro-Kofler.

Widma jądrowego rezonansu magnetycznego protonu (RMN-H) związków o wzorze 1 zarejestrowano, zależnie od przypadku, przy 200 MHz do 100 MHz lub przy 80 MHz. Analiza elementarna związków według wynalazku zgadza się z teorią.

Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Przykłady I-XCIII ilustrują wytwarzanie substancji czynnych środków według wynalazku, zaś przykład XCII ilustruje środki według wynalazku.

Przykład I. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo)-N-propyloamino]tiazol

Do 1,35 g (N-(a-cyklopropylobenzylo)-N-propylotiomocznika w 35 ml etanolu dodano 546 mg trietyloaminy, po czym powoli 1,52 g 2-bromo-1 (2,4-dichlorofenylo)propan-1 -onu, po 3 godzinach ogrzewania w temperaturze 75°C odsączono powstały osad. Roztwór etanolowy odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono w eterze etylowym i przemyto wodą, aż do zaniku jonów bromowych. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (10:1 obj./obj.) i otrzymano oczekiwany produkt. Rekrystalizowano z acetonitrylu otrzymując białe kryształy. Wydajność: 79%. Temperatura topnienia 78°C-81°C. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu podano w tabeli 1.

PrzykładuL 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopropylopiryd-4-ylometylo)-N-propyloamino]tiazol

Związek ten sporządzono sposobem według przykładu XVIII wychodząc z 1,2 g N-(cyklopropylopiryd-4-ylometylo)-N-propylotiomocznika i 1,52 g 2-bromo-1-(2,4-dichlorofenylo)propan-1-onu. Produkt oczyszczano na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu (98:2 obj./obj.). Olej. Wydajność 78%.

176 103

Z zasady tej, stosując odpowiednie kwasy w roztworze etanolowym otrzymano następujące sole:

- półfumaran: temperatura topnienia: 98°C

- chlorowodorek: temperatura topnienia: 68°C

- dwusiarczan: temperatura topnienia: 186°C

Widmo magnetycznego rezonansuj ądrowego protonu, dla tego produktu podano w tabeli 1.

Przykłady III-XL. Postępując sposobem opisanym w przykładzie XVIII i stosując odpowiednie pochodne bromoketonowe i tiomoczniki otrzymano związki z przykładów XX-LVII. Dane o ich widmach charakterystycznych podano w tabeli 1.

Przykład XLI. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-metylobenzylo-N-cyklopropylornety]oamino]tiazol

W temperaturze 0°C do 0,5 g 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2(N-a-metylobenzyloamino)tiazolu w roztworze w 5 ml tetrahydrofuranu dodano 66 mg wodorku sodu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze otoczenia wlano kroplę po kropli 0,67 ml bromku cyklopropylometylu. Pozostawiono na 8 godzin we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin, ochłodzono i rozcieńczono mieszaninę reakcyjną chlorkiem metylenu, po czym przelano na lód.

Fazę organiczną osuszono i odparowano otrzymując olej, który następnie oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (40:1 obj./obj.). Wydajność: 57%. Widmo magnetycznego rezonansujądrowego protonu 4(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-metylobenzylo)-N-cyklopropylometyloamino]tiazolu podano w tabeli 1.

Przykład XLII. 4-(2,4-dichlorofcnyyo)-2-jN-cyklop^r()pyl°imida.z.ol-4-ilometylo)-N-propyloamino]-5-metylotiazol

Etap A. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-{N-[cyklopropylo-(1-trityloimidazol-4-ilo)metylo] -N-propyloamino} tiazol

Związek ten sporządzono wychodząc z N-[cyklopropylo-(1-trityloimidazol-4-ilo)metylo]-N-propylotiomocznika i 2-bromo-1-(2,4-dichloiOfeny lo)propan-1-onu sposobem opisanym w przykładzie I.

Etap B

Do 3 g produktu otrzymanego w etapie poprzednim w roztworze w 45 ml acetonu, dodano 45 ml 2n kwasu solnego. Po jednej nocy w temperaturze otoczenia odparowano aceton, przemyto eterem etylowym pozostałą fazę wodną, po czym dodano wodorowęglan sodu. Wyekstrahowano powstały osad trzykrotnie 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną, przemyto, nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, następnie osuszono na bezwodnym siarczanie-sodu. Odparowano pod próżnią otrzymując w postaci białego proszku 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopropyloimidazol-4-ilometylo)-N-propyloamino]tiazol. Wydajność: 90%. Temperatura topnienia: 83°C. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu dla tego produktu podano w tabeli 1.

Przykład XLIII.

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(1-imidazol-4-iloet-1-ylo)-N-propyloamino]tiazol

Związek ten sporządzono sposobem opisanym w przykładzie LIX stosując w etapie A jako pochodną tiomocznika N-[1-(1 -trityloimidazol-4-ilo)et-1 -yloj-N-propylotiomocznik.

Widma magnetycznego rezonansujądrowego protonu dla tego produktu podano w tabeli 1.

Przykład XLIV. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metyl.o-2-{N-[cyklopropylo(1-benzyloimidazol-4-ilo)metylo]-N-propyloamino]tiazol.

Do 492 mg związku z przykładu XLII w roztworze w 10 ml dimetyloformamidu, dodano 320 mg węglanu potasu, po czym w temperaturze 0°C powoli dodano 0,12 ml chlorku benzylu w roztworze w 1 ml dimetyloformamidu. Pozostawiono do mieszania na 3 godziny w temperaturze 60°C, a następnie na 3 godziny w temperaturze 80°C. Dodano wody, aby utworzył się osad. Wyekstrahowano octanem etylu. Przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem chlorku sodu. Odparowano do sucha i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (2:1 obj./obj.). Wydajność: 67%.

17(5103

Dodano pewną ilość 0,1 n kwasu chlorowodorowego w roztworze w izopropanolu dla utworzenia odpowiadającego dwuchlorowodorku. Temperatura topnienia: 115°C. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-{N-[cyklopropylo(1-benzyloimidazol-4-ilo)metylo]-N-propyloamino}tiazolu podano w tabeli 1.

Przykład XLV. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-{N-[cyklopropylo(1-metyloimidazol-4-ilo)metylo] -N-propyloamino} tiazol.

Do 856 mg związku z przykładu XLII w roztworze w 10 ml acetonu dodano 570 mg wodorotlenku potasu w proszku. Mieszano przez 5 minut, po czym dodano 0,14 ml jodku metylu. Po 15 minutach w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml dichlorometanu, po czym przemyto wodą i wodą nasyconą chlorkiem sodu. Fazę organiczną osuszono siarczanem sodu, odparowano do sucha, a następnie pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (1:1 obj./obj.).

Tym sposobem rozdzielono 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-{N-[cyklopropylo(1-metyloimidazol-4-ilo)metylo]-N-propyloamino}tiazol i 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-{N-[cyklopropylo(3-metyloimidazol-4-ilo)metylo]-N-propyloamino}tiazol (37:63). Wydajność: 33%.

Przykład XLVI. 5-bromo-4-(2,4-dichlorofenylo)-2-[N-propylo-N-(piryd-4-yloet-1-ylo)amino]tiazol.

Rozpuszczono 1 g 4-(2,4-dichlorofenylo)-2-[N-propylo-N-( 1 -piryd-4-yloet-1 -ylo)aminojtiazolu związku z przykładu XXV, w 20 ml chlorku metylenu. Dodano 0,15 ml bromu. Mieszano przez noc. Odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości izopropanolu i wytrącono eterem etylowym. Przesączono i przemyto eterem etylowym, po czym rozpuszczono w wodnym 5% roztworze węglanu potasu. Wyekstrahowano octanem etylu, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha otrzymując pożądany produkt w postaci oleju. Wydajność: 80%. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 5-bromo-4-(2.4-dichlorofenylo)-2-[N-propylo-N-(1-piryd-4-yloet-1-ylo)-amino]tiazolu podano w tabeli 1.

Przykład XLVII. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(dicyklopropylometylo)-N-propyloamino]tiazol

Do 1 g N-(dicyklopropylometylo)-N-propylotiomocznika w roztworze w 25 ml bezwodnego etanolu, dodano 0,54 ml trietyloaminy, po czym powoli dodano 1 g 2-bromo-1-(2,4-dichlorofenylo)propan-1-onu. Po 2 godzinach ogrzewania we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin etanolu, odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu i przemyto wodą, aż do całkowitego usunięcia jonów bromu. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (20:1 obj ./obj.). Otrzymano oczekiwany produkt w postaci oleju. Wydajność: 88%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu podano w tabeli 1.

Dla otrzymania odpowiadającego siarczanu dodano do tej zasady pewną ilość odpowiedniego 1m kwasu siarkowego w etanolu.

Temperatura topnienia: 140°C.

Przykład XLVIII. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(cyklopentylopropylometylo)-N-propyloamino]tiazol

Związek ten otrzymano według sposobu opisanego w przykładzie XLVII, ale z zastosowaniem jako pochodnej tiomocznika N-(cyklopentylo-cyklopropylometylo)-N-propylotiomocznika. Następnie oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (10:1 obj./obj). Wydajność: 95%.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu podano w tabeli 1.

Przykład XLIX. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-formylo-2-[N-piryd-4-yloet-1-ylo)amino]tiazol

Do kolby o 100 ml wprowadzono 3 ml dimetyloformamidu. Ochłodzono do temperatury -30°C i wkroplono 0,45 ml chlorku oksalilu. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, po

176 103 czym pozostawiono, aby temperatura podniosła się. Wówczas dodano 0,5 g związku z przykładu XXV. Mieszano przez 6 godzin. Pozostawiono do mieszaniaprzez noc. Dodano wody i zalkalizowano 1 n roztworem wodorotlenku sodu. Powstały osad odsączono otrzymuj ąc żywicę, którąrozpuszczono w minimalnej ilości eteru etylowego i dodano heksanu, aż do otrzymania lekkiego zmętnienia. Pozwolono na wytrącenie się, odsączono i przemyto heksanem otrzymując oczekiwany produkt w postaci pomarańczowych kryształów. Wydajność: 75%. Temperatura topnienia: 114°C. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-formylo-2-N-propylo-N(1-piryd-4-yIoet-1-ylo)amino]tiazolu podano w tabeli 1.

Przykład L. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-hydroksymetylo-2-[N-propylo-N(1 -piryd-4-yloet-1 -ylo)amino]tiazol

Ochłodzono na łaźni lodowej roztwór zawierający 1,1 g związku z przykładu XLIX w 20 ml bezwodnego metanolu i dodano małymi porcjami 0,2 g borowodorku sodu. Pozostawiono do przereagowania w temperaturze otoczenia, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organicznąosuszono bezwodnym siarczanem sodu. Odparowano do sucha i pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym. Wytrącono heksanem dla otrzymania oczekiwanego produktu w postaci pomarańczowego proszku. Wydajność: 72%. Temperatura topnienia 113°C. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu dla tego produktu podano w tabeli 1.

Przykład LI. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metyk)-2-[N-propyl-2-eno-N-(1-piryd-4-yloet-1 -ylo)amino]tiazol

W 100 ml trikolu w atmosferze argonu rozpuszczono 2,0 g 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(1-piryd-4-yloet-1-ylo)amino]tiazolu (sporządzonego z N-(1-piryd-4-yloet-1-ylo)tiomocznika i 2-bromo-1-(2,4-dichlorofenylo)propan-1-onu sposobem opisanym w przykładzie I) w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu.

Dodano 0,4 g amidku litu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C. Dodano 0,43 g bromku allilu i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 48 godzin. Odparowano do sucha, następnie dodano 10 ml wodnego 10% roztworu wodorotlenku sodu. Wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heksanu (75:25 obj./obj.) i otrzymano oczekiwany produkt w postaci oleju. Wydajność: 20%. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu podano w tabeli 1.

Dla otrzymania szczawianu 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-propyl-2-eno-N-(piryd-4-yloet-1-ylo)amino]tiazolu 0,4 g zasady rozpuszczono w minimalnej ilości izopropanolu i dodano 0,18 g kwasu szczawiowego rozpuszczonego uprzednio w izopropanolu. Odparowano do sucha i rekrystalizowano najpierw z mieszaniny izopropanolu i eteru etylowego (50:50 obj./obj.) a następnie z izopropanolu. Temperatura topnienia: 150°C.

Przykład LII. 4-(4-chloro-2-hydroksyfenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-( 1 -piryd-4-yloet-1 -ylo)-amino]tiazol

Utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin w ciągu 24 godzin 700 mg 4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-1-piryd-4-yloet-1-ylo)amino]tiazolu, związek z przykładu XXII, w roztworze w 30 ml stężonego kwasu bromowodorowego. Odparowano do sucha i pozostałość rozprowadzono w wodzie nasyconej węglanem potasu. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym odparowano rozpuszczalnik organiczny. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką i stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu 'i metanolu (9:1 obj./obj.). Otrzymano oczekiwany produkt w postaci oleju. Wydajność: 67%. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu dla związku z tego przykładu podano w tabeli 1.

Przykład LIII. 4-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-5-metylo-2-|TN-propylo-N-(1-piryd-4-yloet-1 -ylo)amino]tiazol

Związek ten otrzymano ze związku z przykładu XXVII sposobem opisanym w przykładzie LII. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 4-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-5-metylo-2-[N-propylo-N-(1-piryd-4-yloet-1-ylo)amino]tiazolu podano w tabeli 1.

176 103

Przykłady LIV do LXXXVIII.

Sposobem opisanym w przykładzie I stosując odpowiednie pochodne bromoacetonowe i tiomoczniki, otrzymano związki z przykładów LIV do LXXXVIII. Charakterystyczne widma tych związków podano w tabeli 1.

Przykład LXXXIX. Związek ten sporządzono z 4-(2,4-dichlorofenylo)-2-[N-(a-cyklopropylobensylo)-N-propyloamino]tiasolu, związku z przykładu LXXXI sposobem opisanym w przykładzie XLVI. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu podano w tabeli 1.

Przykład XC. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-jodo-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo)-N-propyloamino]tiazol

Rozpuszczono 496 mg 5-bromo-4-(2,4-dichlorofenylo)-2-[N-(α-cyklopropylobensylo)-N-propyloamino]tiazolu, związku z przykładu LXXXIX w 20 ml eteru etylowego i ochłodzono ten roztwór do temperatury -70°C, po czym powoli dodano 0,8 ml roztworu tert-butylolitu (1,5 n w pentanie). Wlano następnie powoli 305 mg jodu w roztworze w 20 ml tetrahydrofuranu. Powoli doprowadzono temperaturę do 0°C hydrolizowano nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i przemyto roztworem tiosiarczanu.

Oczyszczano tak jak wskazano w przykładzie I otrzymując oczekiwany produkt. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu

4-(2,4-dichlorofenylo)-5--odo-2-[-(α,-cyklopropylobensylo)-N-propyloamino]tiasolu podano w tabeli 1.

Przykład XCI. 4-(2-chloro-4-jodofenylo)-5-metylo-2-[N-(a.-cyklopropylobenzylo)-N-propyloamino]tiazol

Związek ten sporządzono z N-(ct-cyklopropylobensylo)-N-propylotiomocsmka i 2-bromo-1-(2-chloro-4-jodofenylo)propan-1-onu sposobem opisanym w przykładzie I. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu tego związku podano w tabeli 1.

Przykład XCII. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(2,2-dicyklopropyloet-1-ylo)-N-piOpyloamino]tiazol

Związek ten otrzymano z 2-bromo-1-(2)4-dichlorofenylo)-propan-1-onu i N-(2,2-dicyklopropyloet-1-ylo)-N-propylotiomocznika, sposobem opisanym w przykładzie I. Temperatura topnienia: żywica. Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (rozpuszczalnik CDO3): 0,0-0,07 ppm, m, 11H; 0,9 ppm, m, 3H; 1,4-1,9 ppm, m, 2H; 2,10 ppm, s, 3H; 3,3-3,5 ppm, m, 4H; 7,1-7,4 ppm, m, 3H.

Przykład XCIII. 4-(2.4-dichlorofenylo)-5-metyl^-2-jN-^((a-cyklopropylobenzylo)-Npropyloamino]tiazol-izomer (+) i

4-(2)4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(α-cyklopropylobenzylo)-N-propyloamino]tiazol-izomer (-) i

Te dwa izomery 4-(2)4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(α-cyklopropylobensylo)-N- propyloamino]tiazolu (związek z przykładu I) sporządzono dwoma metodami.

Metoda A. a-cyklopropylobenzyloamina

W atmosferze argonu, w temperaturze 50°C przez 4 dni mieszano 100 g cyklopropylofenyloketonu w 2000 ml metanolu z 500 g octanu amonu uprzednio wysuszonego i 50 g cyjanoborowodorku sodu w obecności sita molekularnego 4A. Po ochłodzeniu, odsączono sito molekularne, po czym dodano stężony kwas solny w celu doprowadzenia do pH 2. Roztwór odparowano do sucha pod próżnią i pozostałość rozprowadzono w wodzie. Fazę wodną przemyto eterem etylowym, następnie zalkalizowano przez dodanie stężonego roztworu wodorotlenku potasu podnosząc pH powyżej 10. Dwukrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono pod próżnią otrzymując α-cyklopropylobenzyloaminę, którą stosowano bez żadnego oczyszczania w etapie następnym. Wydajność: 76%.

Etap B. a-cyklopropylobenzyloamina - izomer (+) i

17<S 103 α-cyklopropylobenzyloamina - izomer (-)

Do 275 ml absolutnego etanolu dodano 80,6 g kwasu L-winowego-(+) i doprowadzono do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Wówczas wkroplono 79 g a-cyklopropylobenzyloaminy otrzymanej w poprzednim etapie. Pod koniec dodawania, powoli ochłodzono środowisko reakcji i tym sposobem otrzymano kryształy. Kryształy te krystalizowano 5 krotnie z absolutnego etanolu. Czystość optyczną otrzymanej aminy śledzono następnie za pomocą chromatografii w fazie gazowej z reagentem Moshera. Tym sposobem otrzymano α-cyklopropylobenzyloaminę izomer (+) w postaci soli winowej o czystości optycznej powyżej 96%. Wydajność: 25%.Temperatura topnienia: 150°C

[α]2⁵365⁼⁺138,6^θ (c=0,56% w metanolu)

Izomer (+) α-cykłopropylobenzyloaminy otrzymano z soli po solubilizacji wodą, zalkalizowaniu roztworu, ekstrakcję chlorkiem metylenu, osuszenie nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowanie pod próżnią.

[α]^2θ3₆5=+ 159,6° (c=0,99% w metanolu)

Połączono roztwory etanolowe z poprzedniego odszczepienia i odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono w wodzie, zalkalizowano, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Przekształcono w sól z kwasem D-winowym-(-) stosując metodę salifikacji i odszczepiania podaną powyżej. Po 4 rekrystalizacjach z etanolu otrzymano sól winowąa-cyklopropylobenzyloaminy - izomer (-), o czystości optycznej przewyższającej 96%. Wydajność: 20%.

Temperatura topnienia: 151 °C.

^^365=^141,9° (c=0,94% w metanolu)

Etap C. 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylobenzyloamino)-tiazol izomer (-) i

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(α-cyklopropylobenzylo)aminottiazol - izomer (+)

N-a-cyklopropylobenzylotiomocznik-izomer (+) poddano reakcji z 2-bromo-1-(2,4)-dichlorofenylo)propan-1-onem, sposobem postępowania opisanym w przykładzie I: otrzymano 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-(N-a-cyklopropyloberrzylo)amino)tiazol - izomer (-). Wydajność całkowita: 62%.

[α]-^θ365=72,8) (c=0,82% w metanolu)

4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo)amino]tiazol - izomer (+) sporządzono sposobem opisanym powyżej stosując jako aminę wyjściową a-cyklopropylobenzyloaminę - izomer (-)

Etap D

Rozpuszczono następnie 1,18 g 4-(2,4-dichl(^)^<^)ffar^n^lo)^:5^/^ma1^t^l^o^/^^[N^_(^<a-cyklopropylobenzyloamino)tiazol - izomer (-) w 35 ml bezwodnego dimetyloformamidu i dodano w temperaturze 0°C, 145 mg wodorku sodu a następnie, po zaprzestaniu uwalniania gazu, 370 mg bromku propylu. Ogrzewano przez 2 godziny i 30 minut w temperaturze 75°C. Odparowano do sucha, hydrolizowano wodą. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Tak otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą nasyconą chlorkiem sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, następnie odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość, którą oczyszczano na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (20:1 obj./obj.). 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-2-[N-(a-cyklopropylobenzylo)-N- propyloamino]tiazol - izomer (-) otrzymano w postaci produktu żywicznego.

^^365=-641,0° (c=1,0% w metanolu)

Wychodząc z tej zasady i stosując odpowiednie kwasy w roztworze w etanolu otrzymano następujące sole:

- chlorowodorek: temperatura topnienia 66,5°C

[a]2⁽⁾365=-452° (c=0,62% w metanolu)

17(5103

[^a]Z^E^o-81,9° (c=0,6Z% w metanolu)

- paratoluenosulfonian: temperatura topnienia: 7Z°C

4-tZ,4-dichlorofenylo)-5-metylo-Z-[N-(α.-cykloplΌpyłobenzyło)-N-propyłoamino]tia/Όł - izomer (+) sporządzono sposobem opisanym powyżej stosując 4-(Z,4-dichlorofenylo)-5-metylo-Z-[N-tα-cyklopropylobenzylo)smino]tiazol - izomer (+).

Odpowiadający chlorowodorek sporządzono poddając reakcji 4-(Z,4-dichlorofenylo)-5-metylo-Z-[N-ta-cyklopropylobenzylo)-N- propyloamino]tiazol - izomer (+) z roztworem kwasu chlorowodorowego w metanolu. Temperatura topnienia: 71°C

[a]Z°₃₆₅=+439,7 (c=0,69% w metanolu)

[a]Z°o=+78,5° (c=0,69% w metanolu)

Metoda B

Etap A. α-cyklopropylobenzyloamina - izomer (+) i α-cyklopropylobenzyloamina - izomer (-)

Sporządzono oksym cyklopropylofenyloketonu (E,Z) sposobem opisanym w Org. Synth. Coll. Tom II, str. 70 AH Blatt, J. Willey and Sons Inc, Wyd. N., London, Sydney, Copyright 1943.

Tak otrzymana mieszanina zawierała 76% izomeru E i Z4% izomeru Z. Rekrystalizowano kilkakrotnie z metanolu gdzie następowała izomeryzacja w środowisku kwasu sposobem podanym poniżej.

Rozpuszczono Z g oksymu cyklopropylofenyloketonu (E, Z) w Z0 ml bezwodnego eteru etylowego i nasycono gazowym chlorowodorem. Odsączono wytrącany osad, po czym dodano 50 ml 10% roztworu wodnego K₂CO₃. Wyekstrahowano ciało stałe chlorkiem metylenu. Przemyto fazę organiczna wodą, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha otrzymując oksym cyklopropylofenyloketonu (E). Czystość 98% .

Dodano 1,61 g tak otrzymanego oksymu w roztworze w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu do roztworu zawierającego Z76 mg wodorku sodu w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Po jednej godzinie mieszania w temperaturze otoczenia, dodano 0,75 ml jodku metylu. Po 4 godzinach mieszania przelano środowisko reakcji na lód. Wyekstrahowano octanem etylu, osuszono, odparowano nad próżniąi oczyszczono na kolumnie z krzemionką stosuj ąc jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (40:1 obj./obj.). Otrzymano eter metylowy oksymu cyklopropylofenyloketonu (E). Następnie dodano 385 mg izomeru (-) norefedryny w roztworze w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i w temperaturze -30°C 8,6 ml 1 m kompleksu borowodorku-tetrahydrofuranu, po czym 300 mg eteru metylowego oksymu cyklopropylofenyloketonu (E) w roztworze w 3 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez Z godziny i 30 minut, po czym w temperaturze °C dodano 10 ml Z0% wodorotlenku sodu. Doprowadzono do wrzenia w warunkach powrotu skroplin na 1 godzinę 30 minut. Po ochłodzeniu wyekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono fazę organiczną i odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono w nadmiarze metanolu i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, po czym odparowano do sucha i oczyszczano na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę metylenu i metanolu (96:4 obj./obj.).

Tym sposobem otrzymano α-cyklopropylobenzyloaminę - izomer (+) o czystości optycznej powyżej 90%. Wydajność 40%.

α-Cyklopropylobenzyloaminę - izomer (-) otrzymano sposobem opisanym powyżej, ale przy użyciu do redukcji eteru metylowego oksymu cyklopropylofenyloketonu (E), i jako środka chiralnego norefedrynę - izomer (+).

Etapy B i C

Postępowano następnie tak jak opisano w metodzie A etapy C i D, otrzymując 4-(Z,4-dichlorofenylo)-5-metylo-Z-[N-tα-cyklopropylobenzylo)-N- propyloamino]tiazol - izomer (+) i 4-tZ,4-dlchlorofenylo)-5-metylo-Z-[N-(α-cyklopropylobenzylo)-N- propyloamino]tiazol - izomer (-).

176 103

T ab e a a 1 wzór 35

Widmo RMN (Rozpuszczalnik)	r-	«3 o3 07 5 m U Q O	0,4K) ppm, m, 1H 0,622 ppm, m,2H 0,76 ppm, m, 4H 1,35 ppm, 1H 1,65 ppm, q, 2H 2,09 ppm, s, 3H 3,16 ppm, m, 2H, 4,622 ppm, d, 1H 7,15-7,30 ppm, m, 5H, 7,37--7,44 ppm, m, 3H	(CDCl3) pii^c^sarrcaan 0,47--0,4,1 ppm, m, 4H 0,8, pp, t,3H, 1,17 ppm,m,1H, 1,76 ppm, m, 2H, 2,16 ppm,s,3H, 3,10-73299 ppm, dd,2H, 4,74 ppm, d,1H, 7,35-74,5, ppm,m,5H, 8,54 ppm,d,2H	(CDCl3) zasada 0,40-130 ppm,m,7H, 1,5 ppm,m,1H, 1,85 ppm,m,2H, 2,20 ppm,s,3H, 33 ppm,m,2H, 4,97 ppm,d,1H, 7,10-8,00 ppm,m,7H.	(CDCl3) zasada 0,8 ppm,t,3h, 1,26-1/74 ppm,m,5H, 2,1, ppm,s,3H, 3,17-3,33 PPm,m,2H, 5,51 ppm,c,1H, 7,25-7/5, ppm,m,4H, 8,44-855, ppm,m,2H
&		wzór 13		wzó, 6	wzó, 12	wzó, 8
ef	un	wzór 2		j wzćn 2	wzó, 2	Uf U 1
ef		Uf ΡΊ O 1		uf m U 1	uf u 1	r- »T i-U ΡΊ O 1
ef	CO	Uf U 1		uf o 1	ci ffi u 1	uf 0 1
ef	CS	wzór 24		wzó,24	wzó,24	wzó, 24
Przykład	-	-		ca	3	£

17(6103 cd. tabeii 1

r-	(CDCl3) zasada 0,852 ppmX3H. 1,42-1,74 ppm,m,5H. 2,16 ppm,s,3H. 2,854 ppm,s,3H, 2,98-345 ppm,m,2H. 5,856 ppm,q,1H. 7,04-7,45 ppm,m,5H. 8,43 ppm,d,1H	£ • <-T —1 Λ (A r. <A ffi <A C- Ą ώ 6 cx c- Q- r. tJ- hC cf qf as | Ώ, S Θ s 5. “ n. Lr *£ °° o. S -t S 1 ffi s g H. 1 Si 0? -ł-M HH C2· E S S θ' Λ 4 °? Q O\ C r—< 8 o o. oo	(CDCl3) zasada 0,80 ppm,l,3H. 1,04 ppm,t,3H. 1,48-1557 ppm,m,1H. 1,92-2,17 ppm,m,6H. 2,95-34. ppm,m,2H. 5,40 ppm,l4H. 7,27-7442 ppm,m,5H, 8,55 ppm,d,2H	- Os as m r~i 4i E Są O. f~cu M· so aa cf •Rt i n, o. fl o °- o. Ώ, as 5 3 4 E o o. -Γ cu as ~ CO CO Ή οό E CU <N . as OO UH CJ ys -ej <=> a so O g S , I S £ as E r- *a o — M· S Π <” K. o. O CJ o.
	wzó. 9	wzó. 10	wzó. 6	wzó. 6
	af u ł	ar u (	«Λ» as CM U	wzó. 4
Tt	(— as C*l a i	af f*ł u 1	ar C*l u	ar m U t
m	aT o 1	W u ł	ar u ł	ar <_)
Cl	wzó.24	1 wzó. 24	wzó. 24	wzó.24
-	>	Η-1 >	>	VIII

176 103 cd. tabeii 1

	K cn 6 £ CL ej CL « W) O * Ώ, ci £ °o CN c~~ 4 a 1 9 ® 1 w-M o 5 £ a a I * 6 ε § & a o 00 ffi co' •3 a ® 4 CS 3 ε a £ & g C? © ου °· Q ' 1/1 u -i ϋ· O CO	a' a a a 2 & a E 3 ~ ra ? 4 £ 1 & ε § & _T o \£> a * % a' C 9 O. fi ® B. c*y cl <Z1 £ 1 4 £ 3 §. g & ε -r o & u ~ °· 0 4 2 O '’λ - o <s	(CDCl3) zasada 0,25)-1,0 ppm,m,7H. 1,2-1,9 ppm,m,3H. 2,1 i ppm,s,3H. 3,2i ppm,m,2H 4,8i ppm,d,1H. 6,9-7,i ppm,m,6H	(CDCl3) zasada 0,70 ppm, t,3Hi 0,97-1,62 ppm, πι,10Η. 2,1 i ppm,s,3Hi 2,70-3,24 ppm,fli,3Hi 5,18 ppm,d,1Hi 7,21-7,47 ppm,m,8H.	(CDCl3) zasada 0,74 ppm,1,3Hi 0,90-1,90 ppm^^H, 2,15 ppm^H 2,69-3,20 ppm^mAHi 5,527 ppm,d,1Hi 7,23-7448 ppm,5Hi 8,553 ppm,d,2H.	VI CN c*i £ m cz? £ CL CL <N ci X CN a a a 2 s- a Cl o w-i £ r- o. CL „ Ό S 9 ź 1 » cu Tt Ή ~ ε a S r- <r> Ί a d, cd o τί cza e a a a /“•s «-[-T U-t O o ε u Π, g. a- o o.
so	wzói36	wzói 11	wzói 12 i ......	wzói13	wzói 6	wzói 14
	wzór. 2	wzói 2	wzói 2	wzói 5	wzói 5	H i-. Ό N Ź
	r-~ a CO u 1	af co υ	af co U i	af u 1	af co o i	af <_f 1
Cl	af U i	co a o 1	CO a Q 1	<o a u 1	af u	af υ t
C4	wzói 29	wzói 29 1 1_	wzói 29 1	wzói 24	wzói 24	wzói 24
-	X ►—t	X	►—1 X	I-C a	*	ΛΙΧ

176 103 cd. tabel·' 1

Γ-	C**· νγ Γ si 1 f> B Ϊ g; ί & V r* O 1 *-« CM cm ί S S 4 t£ ί ε g ε cŁ S cu cu g; a· t- g; ł—' _*T ©0 1 Λ N ® -* °t □ - ‘I κ s ε Ε o. o. g cx a. rt _r o t* T2 ε <n X. S cu co oo «3 CU ’ „ s Ch E Έ °® f E G ? 3 3 o o ε ε rj f cu cu o CU CU	Sf o CM Ό g. ? £ si Cl —i tn «Ϊ hrT ε E Cu f> (X 1 U-) ε 't CU Ό Cu ~ e 5 -a E g~ n S, a ε & T. °°. w en ri s „ cu £ r- oo -3 4 i « ε s S a w N CU cz. E έ ε1 *S rj -7 g. a Q u-> g 0 Έ a. 0 m cu	(CDCl3) zasada 0,6-1,r ppm,m,14Hr 2,1 r ppm^H 3,0r ppm,m,2Hr 5,0r ppm,d,1H, 7,1-7,r ppm,m,7H.	si Ό a U 8 ci & FfT OO HM \O ζλ c-f <ó ε e CU Ccu - E 00 -1 *5 ε m Cu _ cu fJ 00 E e e *i Frt ε ® 0. Έ cu g un Z? 00 ε ° & e S ε E a o « 5 Ch fJ « 1^5 8 & _ -a N CM ffi β £ §. Q 0 wi O. q <n C 00 O Ł ‘Λ <> o Q- 00	(CDCl3) zasada 0,62 ppm^Hr 0,81-1,67 ppm,m,2Hr 2,19 ppm,s,3Hr 3,26 ppm,m,2H, 6,7r ppm,s,1Hr 7,13-7,43 ppm,m,10Hr 8,58 ppm,d,2H.
kO	wzór 8	wzór 23	wzór 20	wzór 29	wzór 6
	wzór 2	wzór 2	wzór 22 1	wzór 2	1 wzór 13
	sf cf 1	sf 0 1	sf fi u 1	Sf fl u ł	c~- E fl 0 1
	sf u 1	sf u 1	sf 0	sf υ 1	sf 0 •
CM	i wzór 24	wzór 24	wzór 24	wzór 24	wzór 24
T“-J	> X	XVI	ΠΛΧ	ΠΙΛΧ	XIX

176 103 cd. tabeii 1

r-	s ? 5 Ϊ a 4 • p ε 6 2 s r-f ' A S 'Ί - t~ K a~ 2 i. & tC CN <n o * 3 % ffi ® 3 S s ε a o. o. C6 5 O 0Ί •σ ε — o $ O. rn oo 8 o cc κ O, CS cn — ϋ 2 Ή 8 § u O Q- O-	— a -^- u ń '7 ε >a & o °- <2 s Λ O\ a < n, <=> i ε t & a* — ά a CS 3 Ł 8s Λ + o a m ra «=> . p u a g, r- cs (X -fi ΌΙ l/Ί r-< g* 4 1 t £ _ u*i 5 O Ά & Ά —* 00 -S u· s « s ® - 8 2 a £ ε <s ε o- r$ o, (J CU Θ CU Ω Γ- cf c*i o °° Ł O CU 00	(DMSO-d6) szczawian 0,859 ppm,t,3H. 1,50-1,70 ppm,m,ZH+3H, Z,13 ppm,s,3H. 3,Z0-3,35 ppm,m,ZH, 3,866 ppm,s,3H. 5,50 ppm,s,1H. 7,10 ppm,dd,1H. 7,Z1 ppm,d,1H. 7,:33 ppm,d,1H. 7,415 ppm,d,ZH. 8,633 ppm,d,ZH.	(CDCy zasada 0,833 ppm,t,3H. 1,50-1/70 ppm,m,3H+ZH. Z,17 ppm,s,3H. Z,19 ppm,s,3H. Z,:33 ppm,s,3H. Z^O-S.O. ppm,m,ZH. 5,50-5l70 ppm,c,1H, 7,00-711. ppm,m,ZH. 7,17 ppm,d,1H. 7,25 ppm,d,ZH. 8,55 ppm,d,ZH.
ko	wzór 6	wzór 6	wzó. 6	wzó. 6
un	f*l a u 1	a” u I	f*l a u 1	aT υ 1
	ro >-> kO N £	ar u 1	3f U 1	r-~ a t_r
CO	af U 1	af O 1	af υ	af u
(N	i wzór Z4	wzór 37	wzó.38	wzó. 39
-		XXI	ΙΙΧΧ	0 58

176 103 cd. tabeii 1

r-	K e m cm “? -q ε s a s. o. ε O <r> ^7, CN OO £ s i i Μ- ε CL CL LO of Γγ K z? E K co a 2 e ε ε a o. a o- o O. A >n Λ κ « A a 1 5 I HI z-s ε & -r o- m O en Q Λ O °° A iS o m	00 m oo A H T af E e a 3 ε“ ί & CL *“* CL CO CO CS o2 ® 2 o cn H di a 53 cl + ?· 2' rA p CN a H ~ K E t- - o WI -ej c\ ε ε LO CL CL CL CL c3 n Tj- O κ ~ n S, ε e e~ ri CL ł_*> T—*> Q CL ÓT ΌΙ q & ε ε O n CL CL O CL CL	(CDClj) zasada 0,8i ppmJ,3Hi 1,50-1,00 ppm,m,3H+2H, 2,17 ppm,s,3Hi 2,35 ppm,s,3H, 3,0331,3 ppm,m,2Hi 5,7 ppm,^,1H, 7,09 ppm,d,1Hi 7,35-7,40 ppm,m,4H, 8,55 ppm,d,1Hi 7,355-7,40 ppm,m,4H, 8,55ppm,d,2H.	00 —; co \o a E CO 1 E' 3 Ίί a a & . a s E r- - c-ł a S a w . a p3 « a + c f-- E g. A Π, a °° g 5§ w C p co & £ ą £ o 1 P wt rt 2 £ 0 a & 2 ł—' 1 T3 £ °°p OJ a a T n e ac a N 2 -r e« a _ϊ O 0- H xj o s ε ε O a a ϋ- o CL CL
o	wzór 6	wzór 6	wzói 6	wzói 6
LT>	af U 1	af u 1	af 0 1	af u 1
	af O 1	af m a 1	af pi O 1	af m O 1
CO	w o 1	E	PI E O 1	af u 1
	wzór 40	wzór 24	wzói 41	wzói 42
-	*	>	XXVI	ΙΙΛΧΧ

17<ί 103 cd. tabeii 1

r-	00 cs^ en 1 'd' 00 ci X m “i aj ε ss a a s ε 'T CL <s a. ffi $ •Ol J, ε <n O. c~~ CL, „ r- £ Ά Ί -Τ d ffi ε' rt ą £ •S ε 3 g. η, S £ X Z-S S σ ΐ 1 8 n 1 o cx	r- cy en cs cs^ — C<? w 6 n & e ° P wn cl r-T CL „ o ffi £ κ ε m o. ε <λ ο. Γ' Λ Cen Lj 00 1 λ r-Γ ó ffi τ-» -oj £ ί „ a £ •ο ε η S a * w zC „ s s £ o <? a o ε o n & <> O Cl	(CDCy zasada 0,84 ppm^H 1,44-1,8 i ppm^^IE 2,16 ppm^K 3,15 ppm,t,2H, 5,40 ppm^Hr 7,21-7,38 ppm,m,4H. 7,150 ppm,s,1H.	O vo ιζγ rf en C^ CS Ó CS en ffi X en σί czi s ε CL CL CL CL o r- ci o ffi ffi en CS a ε | fS, y CL jr en o 00 * *· l/-> K £ 1 K 8 | T. . a £ x x o, Si «Ί, n, o <? ! | 8 η 1 1 O CL CL	(CDCy zasada 0,33-0,95 ppmmjTHr 1,39 ppm,m,3H. 2,11 ρpm)SJ3H. 3,10-3,57 ppm^m^!, 3,(52 ppm,s,3H. 4,46 ppm.d.H^r ó,85 ppm^J^ 7,19-7,44 ppm^^H.
Ό	wzór 13	wzór 45	wzór 45	-1 wzór 46 1 1	wzór 47
V)	to	wzór 2	i	wzór 2	wzór 2
τΤ	wzór 31	af <Λ U 1	af c*> o 1	af u 1	af en O 1
en	af u 1	af a 1	af u 1	ł*l X u	m X O 1 ’
CS	wzór 24	wzór 24	j wzór 24 1	wzór 24	wzór 24
-	ΙΤΧ	ΙΙΤΧ	DITX	1 i ΛΠΧ	>

176 103 cd, tabei, 1

	CS CC* 1-rT Γ** n r-* ε ® Cu Ί CU 3 6 ’Τ. cu Ol CU W 5 n o-~ Ί- uj ε S cu j S ε _? cu CU UJ £5 oi a 'f « ε ® * § a d -4 > οι ε ε | t\ o. ga - s o- O . aa Os N UJ $ C z-s H. <n °° *S - _' V c ac uj o a ή. si CZ) CU +-J T3I S s ε ε o o\ Cu CU O o cu cu	t/c <s cc* ffi cc wi g £ f?· i οι ε « & μ w S “ ε uj a CU —< CU ja i o» a ε £ - CU 00 O. HrT h-t ·-* ® i ; 1 ε 5 α a - o- Cu W o g 0-1 fi ci :· k ! a' S “ z-s ΙΛ Ί 3 2 uj 1 O CU Ol o. W Cu « q °® a o C* o O- ·-	uj Ol «i ε -4- CU oi °< Uj ? uo „ “i uj ε -u a & ε Ol CU _ Ol °- UJ Λ \o cs^ x o* a CC r. Z? 4 u: ε | df «· cu e S * & ~ UJ <n ώ Ol „ rj a uj a 4 oi c ε g a cu 4 cu «; o. ε « Ά & o <75 ,—ι O- „ 3 ~ UJ cc „jo <c ca Ύ ffi 3 o ε n £ <X) d et S Λ ε n o Ł O d r-	CS cc* X v-> n. oo* ε S d d ε d CS ct 5 S 1 κ ε 6 ! o. ε cs 9* Λ d UJ Ol cc ”4 1 £ rt 4 '? a ε a ~ a a K Cb S CS^ ' a ντ* 2 ε uf oi o d <n a GO d +Λ w 2 s ε’ ε o °® d d O o d d
o	i- wzó, 6	wzó, 6	wzón 15	wzó, 6
MC	Uf U 1	uf O 1	Uf U 1	Uf U i
	uf ΓΊ U	uf ri U	uf u 1	wzór
CC	uf u 1	UJ	UJ	Uf U
CS	wzó,24	wzó, 53	wzó, 53	1 wzó, 24
-	i	*	i	XXXVI

176 103 cdi tabeii 1

O	a 9 r- 8 §5 a' co c~ “i tu' ε S & 4 γ*ί ε tj- cl ci 2? „ Os ffi SC wt i. ϊ & ε ΠΊ CL ci a - >o a a ά - UO Ό ΌΙ ·$ tu ε ε a & 9- cf °· CU 4 CS λ —· ε 't ”8 CS g- OO s a” » a' ? ΐ K p° 1 3 I oo cu 4 cu <ϊ © ε Q Ł °° O —, CU r-	<ζγ c*i a' ot· <T, t- p' a Ł <4 CU »J CO £ ci g- cu a © «> r“1 -o ε o. a cu «t «ο ε Ί cu CS CU a S Η. S5 ffi ε S §5^9 1 1 ca ·— Cl Cl 3 -O Ό. 2. N ęU ir, oo ·? af a a ε cs„ cs tz> & a a S © ε ε o (N CL CL »—( Q- O.	<O c*i X en <N «3 ε a cu r3, ci ε o CL a ~ \O o v? C-**' g af a a ~ es © i a ©„ ε p 04 & 1 ►τΓ cu a © o * A * ε ε tu κ o a a u, o £ 4 s ξ os ε ε 2 r-M CL CL O o CL CL 2 E MO \O o un oo 5” 5 a' a A a ~ a oo & a a 2 © ε' ε Q CU CU O _ cu cu	(CDCl3) zasada 0,8i ppm,t,3Hi 1,50-1/75 ppm,m,5Hi 2,19 ppm,s,3Hi 3,10-3,25 ppm^AH 5,87 ppm,q,1Hi ppm.^.ć^Hi 7,80-7,90 ppm,m,3H, 8,59 ppm,d,2H.
SO	wzói 16	wzói 6	wzói 15	wzói 6
	CO W	af u 1	af o 1	co a u 1
	af u	V) a CS u ł	wzói 8	af ro U t
	a	a	a	a” o 1
(N	wzói 53	i wzói53	wzói 53	wzói 44
-	ΠΛΧΧΧ	ΠΙΛΧΧΧ	XXXIX	_5 X

176 103 cd. tabel. 1

r-	oo N d £ d d £ ·$ ffi Cu co CU cd O e CM 1 £ 5 r? 3 · 3 ε κ K a CM ej cu -w ± so C W O. 1 en <c g q K Ό g ci *1 f d ffi s Λ £2- r a xj 2, CM g Ό —'„ a -2 en CU to „ 4 O 2 as ® *c> im cy <a c* n g a as O, g, N. u cu oj ną O ~ E ε rj Cu O. o CU O-	<A <Ą d rA d Ό w E E £ ε ε ε g a o CU CU W) 2 S £ 3 w 5 aj <a d c/ϊ i ε ε 5 & & % S £ 6 * <o a - CU >τΗ JrJ s N. Ά M TJ y ε e °° Ł cu •n. a cu o <** cO »> <ts d ό **r e g f T S as a z^ E CM CM Π S Ε Λ q s ε ε rj °® Cu cu O CU CU	(CDCl3) zasada 0,8. ppm,1,3H. 1,50-1,60 ppm,m,5H. 2,4. ppm,s,3H. 3,08 ppm,m,2H, 3,853 ppm,s,3H. 5,67 ppm,q,1H. 7,255 ppm,m,4H. 7,90 ppm,m,4H.	00 CA Γ'- OO* cn E ’ CM at _ί o ε ffi CU <Λ <A Cd 1A i & as »—1 fr a 5 ε as cu CM CU + oo as ca. m t~~ a l·? CM 6 o a „ & as \D *T έ Ł & d •o s ^5 g £ S 72 as m O, °ί. CM G & a ή 8 S. [ ( O CU CU	(CDCl3) zasada 0,77 ppm^H. 1,22-1,66 ppm,m,5H. 2,16 ppm,s,3H. 2,90-3,14 ppm,m,2H. 5,857 ppm,q,1H. 7,20-7447 ppm,m,8H
o	wzó. 6	wzó. 6	wzó. 6	wzó. 6	wzó. 13
Ά	af u ł	af o 1	af o 1	f> ffi o 1	af u
Tt	af d 1	af <_f	af n U 1	af u* 1	af cf
<A	af u	af u t	af u 1	fi as a ł	f> as o 1
d	wzó.43	wzó. 23	wzó. 36	wzó. 20	ir d '8 £
-	ΠΙΑΧΧ	1	58 X	X	i

17(5103 cdr 1

r-	— X \O <N V7 xi td ε t? ε £ Cu 00 2 s cn cA ε o o. cn °r~ X tn r~- 3 X* ε a a so ε \O CL « ° Ti vn ?L ·. t-- C3 „ ό w cs 8 n t-2 a 2 a o CL q: O g o c.	(CDCy zasada 0,30-0,22 ppm,m,8H, 0,89)-1,26 ppm,m,5H. 1,154 ppm,m,2H. 2,12 ppm,s,4H. 3,Π ppm,ί,1H. 3,138 ppm,t,2H. 7,28-7455 ppm,m,3H.	(CDCL,) zasada 0,27-0/78 pρm,m,4H. 0,933 ppm,t:,4H. 1,29-2,Dr ppm)m,12H. 2,11 ppm,s,3H. 3,00-3447 ppm,m,3H. 7,18-7443 ppm,m,3H.	(CDCy zasada 0,177 ppm4,3H. 1,54-1722 ppm^^H/ 3,11-3226 ppm)m,2H)5,82 ppm^H 7,24 ppm,d,2H. 4,32-7,22 ppmmt,2H. 7,552 ppm^^H) 8,60 ppm^^H 9,-42 ppm,s,1H.	(CDCy zasada 0,84 ppm„l„3H. 1,55-1 TH ppm^^H, 2,26 ppm^H 4,05-3,16 ppm,m,2H. 4„31 ppm,s,2H. 5,68 ppm,¢,1¾ 7,24--7334 ppm,m)4H. 7,45 ppm^Hr 8,122 ppm„d„2H.
o	' wzór 6	wzór 2	wzór 5	wzór 6	wzór 6
m	af o 1	wzór 2	wzór 2	Cl g	x υ >
Ti	af u t	af U 1	af <*> U 1	af 1*1 u 1	Γ- X Ci O 1
X o ΓΊ £ o 1
m	u. « 1	af o 1	af u 1	-CH0
CS	wzór 24	wzór 24	wzór 24	wzór 24	wzór 24
	XLVI	ΙΙΛΤΧ	ΙΙΙΛ3Χ	X >-—< X	►J

176 103 cd. tabei. 1

	r-> un Ok t Tt- un o 00 ΜΊ KO S OO CM Λ 3 % 1 H o. g en Cu °- en c-* Οκ Γ} KO C* en tjffi ? en „ ca K £ cu a CL r> θ £ o -ffi en •o ’ε 2, 03 0Ί i £ a a o, in n 5 a I a 8 a I 1 o —Γ cu o.	ł»H (S Ul rΠΊ „ t? a o Ή c-l g a’ & n ϊ o 5 'o 6 a . o -i a co na cm cm -ej a 1 s η & 1 ~ 3 o S 5 f? 2 -a <=> IŁ § ui g; cx CU o3 „ £} en H 2 5 ί ε S S - g. a ęj (X fcj Τ3Ι Q oo g g o «* o. <Ł o & tx	c- <o oo £ ffi » r—1 ^2 Ą en £ r, CU X Λ en vn c/ϊ εΛ . & E ffi <r fi at ·τ( ε ε a © E ko oo' £ K £ ~ 2 -rij 8. 1 I CL Λ „ S © -σ ►£ n. <n « £ S ą a a z*~s £ rxl -Γ £- d U u °< a ή q ε ε O °° cx cu O © (X <x	00 KO xr af ώ a, o 3 1 5 a £ Ί* 5 <n c c Γ cu g - Q« 9- ® a £ a \ oo g“ a -jo. ts a & a' ts 5 Ή °° ε ε © ε· & a js uo (S ts. -t g n oo‘ ε κ ® Ł ά a O, W TJ 82 ε ε © CX «X © (X o. _. —Γ —1 f-l ·§ ® - a λ a. <s t~~ § B a“ a ,-s ε <s cc cf & a a o s> ε ε π * o, a SC/ o cu cu
KO	wzó. 6	ko u -s £	wzó. 6 ._____	wzó. 15
un	af u I	af u 1	af o 1	wzó. Z
Tf	af u II o ł a o 1	af m O 1	c* a r> O 1	af fn U i
en	af u 1	<”» a u i	rs a u 1	af o 1
cm	wzór. Z4 !	wzó.48	wzó. 49	wzó.Z4
-	□	c J	Η—M Η—M H—ł J	£ J

176 103 cd. tabeli 1

O	E +-ϊ cl Ή Λ ε CO CL Cl CO 00 ,—Γ K r- co c/ί ε & q - 1 °ΐ o Ε H A A a \o I κ ε a 7- s 1 CL oo o. cf Os £ 1 a a B 1 1 /—> o* ε _T r- O- A £ O ^ρ O co	A 2 A A o A t-'' s af a a a a a g & & A r04 rn PI ~ E E A A 2 a 1 a £ CL ”* O- ^P L0 CO 2~ E 1 CO A «Ϊ °„ ε E & OO a a co G CS 3 & ffi ® As, S A —r r- Ą rt U θ' % 3 q ε ε rj A O. cx O o a. a.	(CDClj) zasada 0,75 ppm,m,3H, 1,2-2,1 ppm,m,8H, 2,06 ppm,s,3H, 2,8-3,2 ppm,m,3H, 5,53 ppm,d,lH, 7,2-7,5 ppm,m,8H.	(CDClj) zasada 0,75 ppm,m„3H, 1,3-2,1 ppmjn,8H, 2,16 ppm,s,3H, 2,8-3,2 ppm,ni,3H, 3,80 ppm,s,3H, 5,65 ppm,d,lH, 6,8-7,4 ppm,m,8H.	(CDClj) zasada 0,3-1,0 ppm,m,7H, 1,2-1,8 ppm,m,3H, 2,13 ppm,s,3H, 3,25 ppm,m,2H, 4,82 ppm,d,lH, 7,1-7,7 ppmm,6H.
o	wzór 2	wzór 2	CO P-* $-( <5 N	wzór 13	wzór 24
LO	wzór 2 i	wzór 2	r*	wzór 17	wzór 2
	af fp O	af fp O 1	r-- E rp O 1	r- E fp u 1	r~ E rp U 1
CO	af u 1	af o 1	af o ł	ΓΡ E U 1	af o 1
CS	wzór 42	wzór 41.	Tf <s i— N £	wzór 42.	wzór 24.
	LV	LVI	LVI1	>	ΧΠ

176 103 cdr tabel· 1

r-	E CM^ 4 6 cu cu o CM ΠΊ K ΓΊ <4 ε CU CU un cm W d * ε d cu 4 ε 00 cu r-Γ CU CM ffi £ ca Λ *t ·—· a i z-s o. 6 -r o cu O E °1 Q i <~~ “ 2- e	un o 1 vn Γ- CM cn -Q( 4 ε £3 O- £ °cu . _ η Ό Ό Ϊ2 ^r 2 si Ε E tn °S 3 1 1 i 5 E Ε Ύ stf cm cn 4 >γί ε K cu r\ CU •s ą e « ε f> a & e” sj o Ε E G < a a o ε ε ε ri E cu o. O CU CU	s CM a ε CU CU MO cn Γ*Ί ffi . 4 £ ε a ε on cu CM U cm oo HM C* hC ’ cn ? O\ 4 50 ε m cu E cu E cb Ή - ε ' cu E cu —' >ΖΊ ffi Ε « Ε Τ, -ο a ε λ _c m GO C i a I % cu ε _«·> CU υ ε °ι Q ι oo u 2· °°- Ε ο σι	υη CM^ cm a CM O a ε e 6 E & E | 5 M 5. ε ε & CU o E cu o E -e a £ E ί £ 1 °· μ ε E 2 g. — G cl si 2 a °°„ 2 si ε e is 6 e a 2 ε ί ® S £ «β E - o Ό „ m - te Ε E p~ s a e 1 ε £ e o & ϊ a q s ε ε rj E CU CU © cu cx	ffi CM 4 ε CU CU un rn m σί εΛ CU CU ΠΊ cm £ a Si ε S §: a ε ε E cu E cu * Γ'-Ζ Ε E 1 3 £ Ϊ 11 -r o £ U E °Q 1 £> U Ε E Ε o ’Τ
	wzór 19 1	wzór 25	wzór 13	wzór 13	wzór 20
un	i- wzór 2	wzór 2	wzór 2	wzór 2	wzór 2
Ef-	sf fl u 1	Sf f| u 1	Η» Ε fl υ 1	sf fl o t	Sf fl <_> 1
	fl E O 1	sf u 1	sf ο	e o 1	fl E U t
CM	wzór 24.	wzór 24.	wzór 50.	wzór 42	wzór 24
-	X E	LXI	HM X Ε	1 ΙΙΙΧΤ	E

176 103 cd. tabeli 1

cd Ό cd CZ) a ci O Q O

X' en Ą ε CU CU CS en cs K en cza ε CU o. en T*”H Cs ffi en 4 ε CU CU Ch 1 ffi 4 ε CU CU V) o\ o en θ'

r~ 4 ε CU CU vn 1 un oo ko a TŚ ε' CU cu CS SO Ti ffi CS a ε cu CU vo en

cd Ό cd (Λ a z-^ Cl u g

r* CS R cza ε CU CU KO ci a en a ε cu cu °© 1 vn rH a 3 ε CU cu v-> O\ o 1 en o

ppm^,3H, 3,15 ppm,m,2H, 4,68 ppm,d,lH, 7,0-7,5 ppm,m,8H. 1

cd Ό cd CZ) a z—\ Cl o o u

X en cza εΛ CU cx Ti en cs a* en S Oh CU 00 CS stf en ą ε CU cu 00 9-^ x“ Γ' a ε a, o. θ’ en o

3,1 ppm,m,2H, 4,73 ppm,d,lH, 6,9-7,5 ppmjn,8H. |

(CDClj) zasada

0,86 ppm,m,3H, 1,5-1,7 ppmjn,5H, 2,16 ppm^,3H, 3,0-3,2 ppm,m,2H,

a Ή ε CU Cu en 00 a~ un a εΛ g Ti i r- a ε Cu CU en \o un

cd Ό z**s ci o Q υ

KO ci a CS a ε CU CU 00 K0 »<~H a d E cu CU en a C- a ε~ CU CU o |Λ θ'

o CS C- a Ή ε CU CU oo KO' Ti a CS a ε~ CU CU en en en a en cza ε~ CU CU Ti un cs a en cza ε~ CU CU

ppm,d,lH, 7,43 ppm,s,lH, 8,41 ppm,d,lH.

KO

m

en

o

CS

c-<

T“H

CS

C-*

Uh

Uh

Uh

o

Ό

O

O

O

MO

N

ts

N

N

N

£

?

£

£

£

CS

CS

CS

af

CS

u o

Uh O

Ui MO

Uh MO

te

N

N

N

O

N

£

Ϊ

£

£

af

af

af

af

r- X

Tt

u 1

o 1

u 1

o

u

ci X

af

af

af

af

en

u 1

o

u 1

υ 1

o I

Tt

O

Ti

Ti

CS

Ti

Ti

CS

CS

Uh

Uh

Uh

CS

MO

Ό

O

MO

*s

N

N

N

N

N

£

ź

£

£

£

-

> X ►J

> X hJ

K > X J

a ►—1 > X

X a ►J

176 103 cd, tabei, 1

r-	T- a CS 4 e d d θ'» t-ri t- K UJ I n C ή a ε u-ι a k © oi o*, o- HrT UJ C c a 5 ε ε s· a & CU Ol >Z1 C, © m O oΙ-Ϊ ol 5 i a S S fr a a 2 x—s S -r wc g· U o Q i O o c. c. O O Ol	00^ CS* t wc CS* a CC $ a ε cc a a ~ i CS d S? 5 i £ d cc fi 1 1 s d d a § 03 fi a o. uj . CU ·—I —Γ O d U 4 Q οι ε o Ol, n, © cu	a' CS Wi 4 £ ε λ o. Ol j· CC „ C UJ CC r—1 uf ą c ε 3 ΟΤΙ <*>. ε © a uc uc „ a CS — UJ 2 cs c a a i 3 d 3 Uf Z' °i rt ho a •β P « c g. s S f Uj Z ε 2 s« _r cu d O cu oi ą o u? u? ε o c. c. a ©/ O Tt- O-	Ol <A en — Tt w oj, 22 4 ot i. 5 CU U Ό e •^ ε _ cu » CU UJ o 5 cn a k g UJ a oi & a k ε ® a a £ a k ε e a oi Cu ui 0 ε a © cu •o ® ~ c3 CS a | a uj z-, E Ol co ćf a a a g o, ε ε q a a ©- O cu cu	a* <4 ε d d r-o [oZ c A r^* UJ a c £ 3 a 1 ε d ±7 oo ·η, o Ol a= '3. W Ol ś a £ CZK d _T d ε r- o £ UC ’-ζ' O* CS* uf UJ _ Ol 1 a q a i. 1 uj d d CC' —Γ wc σ\ ca u o- oi ą Q 1 J E o c c. a © Ol CU
o	wzó), 2 i	wzór· 17	wzór, 13	wzór· 13	wzó, 36
MC	uf o i	wzó, 2	uf uf γ V ffi te o u 1 1	wzdu 31	wzór· 30
τΓ	uf οί U 1	uf ci 1	uf Ol o 1	uf oi O 1	uf Ol o 1
CC	uf o 1	uf o 1	uf u 1	o> X o 1	uf U 1
CS	wzó, 24	wzór, 24	wzer 24	wzcu 24 1	wzór,24
-	X X _1	J	ΙΙΧΧΤ	i ΙΙΙΧΧΤ	J

ppm,m,3H.

176 103 cd. tabeli 1

	a UD a ε - CL CL E < a ά £ <N CL HH cl E °~ ε a cu CS O. a ε cs & af SD 9' | s a O CL oS ~ K i ί έ 4 3 o. ,-r E N CL E CL z—\ UD ’Τ EL —Γ C| SO O o- 4 t< Ω Λ ε 2, υ 5 & 4	f Cs CD o cs a' s cl CL CL CL <N cs oo r-Γ HD E t-. CM e a 3 1 ε © cu s- CO a a’ <* TI ®„ e‘ a % « 4^ 8 a 2 a ε . A & S S 0 S 2 3 o 2 ε ε o cu & <4 © cu cu	ro CS~ a cs w a ε ά B. a p UD 5 oo cx - CL so a ty cą. 4 a °ι i 5 CU CS ~ a a s' h. Ł *1 3 6 §5 cs o® a CS r—. O* *-? a | Λ <» & ”8 a CZ5 C2 HD 3 Ł ~ CL <*> u <=> 2 o i ε u °ι & o ε	(CDClj) zasada 0,71 ppm,t,3H, 1,0 ppm,m,lH, 1,18 ppm,s,9H, 1,70 ppmjn.lH, 2,17 ppm,s,3H, 3,40 ppm,m,2H, 5,28 ppm^.lH, 7,24-7,56 ppm,m,8H.	a' CS a ε CU CU s a co i a ε £ & a 2 E — o. tu S f 2 a ε co cu a cu 8 m E os o. © Cu tu § co Π _£ >__r ”8 a a 3 c <D 3 o. ϊ Λ & ε -r os ε- ο o- & Q i co o a o cs
SD	wzór 2	wzór 2 L	wzór 2	wzór 13	wzór 30
UD	wzór 18 1	wzór 2 1	wzór 2	1 1 wzór 34	wzór 2
	af co u 1	af ro O t	r- a cf 1	af o i	af ro O 1
c*D	af o 1	af u 1	af u 1	af o 1	ro a o ł
Γ4	wzór 24 i	wzór 32 1	wzór 20	1 wzór 24	wzór 24
-	LXXV	ΊΛΧΧΤ	ΙΙΛΧΧΤ	ΙΙΙΛΧΧΊ	LXXIX

176 103 cd. tabeii 1

t-·	CS co co i ε CL CL CO CS ffi CS 8 s & ą d 1 . B E v-i 2 Ś 5 ε «& ε A & α f. A <a ac * i 3 e c A O g; A a Jr ε O A o. <> O CL	At^ CO co E“ <P ε CL B CM cm E t— a ε B E *^P co a a 2- ε - B E A « At § 9 A rt £ t- Ś B S b E AS, o A ϋ τ a 8 s- Ł o o CL	SC ε CL CX co At' SC CS £f ε CL CL lo co SC a sS i 9 b ε a Ύ LO i £ | 4 a « ε ε CL CL — CL CL O «— \o 8 A o r-	(CDCl3) zasada 0,3-13 ppm,m,5Hi 2,04 ppm,s,3H, 5,2 ppm,d,1Hi 7,0-7,i ppm,m,13H.	(CDClj) zasada 0,3-0,9 ppm,πl,10H. 1,i>9 ppm,s,3Hi 3,6 ppm^H 7,4i ppm,m,8H.	(CDC^) zasada 0,5-0,8 ppm,m,8Hi 1,O5 ppm,i,3Hi 1,6-13 ppm,m,4Hi 2,06 ppm,s,3H, 3,(57 ppm,m,3Hi 7,2-7,8 ppm,m,3H
so	wzói 17	wzói 2	wzói13	wzói 13	wzói 2	wzói 2
LO	wzór· 17	wzói 31	wzói 2	wzói 2	wzói 2	wzói 2
At	af fp u 1	af fp u 1	r·* E fp u ł	wzói 13	wzói 13	r- E fp o
CO	af u 1	af u 1	E	fp E U 1	af o	af o 1
CS	wzói 24	wzói 24	wzói 24	wzói 24	wzói 24	wzói 33
,—1	LXXX	LXXXI	ΙΙΧΧΧΊ	LXXXIII	ΛΙΧΧΧΊ	ΛΧΧΧ1

176 103 cd. tabel. 1

	E d 6 cu CU SC CA E CA vi i a 5 § a »s c> ε as a ca ,_ ΐ a ffi a P- ”· i fli Ci c . a o —' a g as ά ίϊ t~- C- j a as -s a a ε § ® & Η ογ <> o	as CM a' ε a a en as m Ϊ ε a a V) cm as as m r~ a a ε a a a a a OS 00 7 7 CM~ in co as f. o £ as 3 a a a ε fr & I ęj °- Q 1 00 u	af (A <4 ε CU CU Tt d* E CA σϊ ε a °i 1 s i f f a ffi a as °0 TÓ 7 ε —' a z-< a - so as ό * | 3 as czi c d Sag £ ε r ) *> CU X o cu Ω ’ u O (A	E Ή ε CU CU oo A* E d 4 ε CU CU »A <s cc E CA a ε CU CU <o d~ 1 CA as S co a a ca g ίο ε a 3 cu cu /z-s un —P U A' Q 1 1 ϋ θ' d	(CDCl3) zasada 0,5-14 ppm,m,7H. 1,3-2,0 ppm,m,3H. 3,212 ppm,m,2H. 4,80 ppm,d,1H, 7,2-74 ppm,m,8H.	(CDCl3) zasada 0,4-14 ppm^^H. 1,3-1,95 ppm^dH. 2,19 ppm,s,3H. 3,25 ppm,m,2H. 7,75 ppm,d4H. 7,1-7,9 ppm,m,8H.
ό	wzó. 13	wzó. 28	wzó. 27	wzó. 13	wzó. 13	wzó. 13
Ά	wzó. 2	wzó. 2	wzó. 2	wzó. 2	wzó. 2	d O £
Tf	af fl u 1	af fl o 1	as υη 1	af d 1	af d 1	as fl o 1
(A	fi as u 1	af u ł	af u ł	u CQ	h—1	fl X u 1
d	wzó. 33	wzó.24	wzó.24	wzó.24	wzór. 24 1	wzó. 51
-	ΙΛΧΧΧ4		ΙΙΙΛΧΧΧΊ		o X	Ι0Χ

Przykład XCIV.

Kapsułki żelatynowe zawierające po Z0 mg siarczanu 4-(Z,4-dichloro-fenylo)-Z-[N-tdicyklopropylometylo)N- propyloamino] 5-metylotiozolu.

Siarczan Z-tZ,4-dichloro-fenylo)-[N-tdicyklopropylometylo)N-propyloamino] 5-metylotiazolu 20 mg

Skrobia kukurydziana 15 mg

Laktoza 25 mg

Talk 5 mg (kapsułka nr 3)

Analogiczne preparaty można wytwarzać stosując dowolne ze związków opisanych w przykładach I - XCI.

Claims (8)

1. Środek farmaceutyczny zawierający pochodną 2-aminotiazolu w połączeniu lub zmieszaną z farmaceutycznie dopuszczalną, nietoksyczną, obojętną zaróbką, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną tiazolu o wzorze 1, w którym

- R₁ oznacza rodnik o wzorze A! lub A2, w których to wzorach X, Y i Z, takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, chlorowca, rodnik alkoksylowy o 1-5 atomach C, alkilowy o 1 -5 atomach C, hydroksylowy, cyjanowy, nitro, trifluorometylowy lub aryloalkilowy o 7-9 atomach C,

- R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy o 1 -5 atomach C, hydroksymetylowy lub formylowy,

- R3 oznacza rodnik alkilowy o 1 -5 atomach C, cykloalkilowy o 3-8 atomach C, alkenylowy o 2-6 atomach C, cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C lub rodnik fenylowy,

- R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, cykloalkilowy o 3-6 atomach C lub cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu,

- R₅ oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, cykloalkilowy o 3-8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C, rodnik cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C i o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodnik alkenylowy o 2-6 atomach C lub rodnik o wzorze B, w którym p oznacza 0,1, 2 lub 3,

- R₆ oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, imidazolilowy, pirolilowy, tienylowy lub furylowy (ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca, przez rodniki alkoksylowe o 1-5 atomach C, przez rodniki alkilowe o 1-5 atomach C, przez rodniki hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe, trifluorometylowe, metylotio lub przez rodniki o wzorze B/ lub R6 oznacza rodnik cykloalkilowy o 3-8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C,

-min, takie same lub różne, oznaczają0 lub 1, jej stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym:

- R₁ oznacza rodnik o wzorze A_b

- R2 oznacza atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1-5 atomach C,

- R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, cykloalkilowy o 3-8 atomach C lub alkenylowy o 2-6 atomach C,

- R5 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach C, cykloalkilowy o 3-8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C lub rodnik cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz

- R4, R.6 m in mają znaczenie jak we wzorze 1, według zastrz. 1 j jego stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym:

- Y i Z mają znaczenie jak we wzorze 1 według zastrz. 1,

- R5 oznacza rodnik alkilowy o 1 -5 atomach C lub cykloalkilowy o 3-8 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikami alkilowymi o 1 -5 atomach C albo rodnik cykloalkiloalkilowy o 4-8 atomach C, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym,

- R6 oznacza rodnik fenylowy lub rodnik pirydylowy (ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, rodnikami alkoksylowymi o 1-5 atomach C, rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C, rodnikami hydroksylowymi, cyjanowymi, nitrowymi, trifluorometylowymi lub metylotio), dalej R6 oznacza rodnik imidazolilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1-5 atomach C lub rodnik cykloalkilowy o 3-8 atomach C, ewentualnie

176 103 podstawiony rodnikami alkilowymi o 1-5 atomach C, jego stereoizomery i sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-/cyklopropylopiryd-4-ylometylo/N-propyloamino]tiazol lubjednąz jego soli addycyjnych z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

5. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-/a-cyklopropylobenzylo/-N-propyloamino]tiazol lub jedną z soli addycyjnych z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

6. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-dicyklopropylometylo/-N-propyloamino]tiazol lub jedną z soli addycyjnych z kwasem nieorganicznych lub organicznym.

7. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 4-/2,4-dichlorofenylo/-5-metylo-2-[N-/cyklopentylocyklopropylo/metylo-N-propyloamino]tiazol lub jedną z jego soli addycyjnych z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

8. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 4-/2-chloro-4-metylofenylo/-5-metylo-2-[N-/dicyklopropylometylo/-N-propylo]tiazol lub jedną z jego soli addycyjnych z kwasem nieorganicznym lub organicznym.