JPH0656829A - ３− （シス− ２，６− ジメチルピペリジノ）− シドノンイミンの塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-シ
ドノンイミン- 塩 【構成】 一般式Ｉ 【化１】 （式中ＸはＨ₂ ＰＯ₄ 又はＯＯＣ -ＣＨＯＨ- ＣＨＯＨ
- ＣＯＯＨ を示す。）の３-(シス -２，６- ジメチル
ピペリジノ)-シドノンイミン- 塩、その製造方法及びそ
の使用方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３-(シス -２，６- ジ
メチル- ピペリジノ)-シドノンイミニウム-ジヒドロジ
エンホスフアート及び -ヒドロジエンタルトラート、そ
の製造方法及びその使用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】３-(２，６- ジメチルピペリジノ)-シド
ノンイミン- ヒドロクロリド及びその薬理学的性質は、
ヨーロッパ特許第３２７，８０８号明細書中にすでに記
載されている。しかしこれは放置すると大気湿気の影響
下に水分を吸収する欠点を有する。その場合吸収された
水の量は温度及び相対大気湿度に依存する。

【０００３】したがってヒドロクロリドはガレヌス製剤
の標準化にほとんど使用できず、このために法律によっ
て正確に限定された有効物質量は規定される。同様にガ
レヌス製剤、たとえば錠剤の安定性は、付与されない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、有効
物質をガレヌス要求を満たす非吸湿性形になすことにあ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この課題は、驚くべきこ
とに、一般式Ｉ

【０００６】

【化６】

【０００７】（式中ＸはＨ₂ ＰＯ₄ 又はＯＯＣ -ＣＨＯ
Ｈ- ＣＨＯＨ- ＣＯＯＨ を示す。）の３-(シス -２，
６- ジメチルピペリジノ)-シドノンイミン- 塩によって
解決される。

【０００８】一般式Ｉの化合物は、非吸湿性であり、し
たがって適する薬剤形の製造で予見されない利点を有す
る。静脈内投与に要求される様な溶液を製造する場合、
これを水性媒体中で、弱酸性ｐＨ- 値を調整し、このｐ
Ｈ- 値はシドノンイミンの安定性に有益であり、腸管外
投与に容認されるという利点も有する。

【０００９】一般式Ｉの化合物を、たとえば一般式ＩＩ

【００１０】

【化７】

【００１１】（式中ＨＶは任意の酸、たとえば塩酸又は
硫酸を示す。）の化合物を溶剤中で酒石酸又はリン酸及
び無機又は有機酸の適当な量で処理することによって製
造することができる。

【００１２】適する溶剤は、たとえば水、アルコール、
たとえばメタノール、エタノール、ブタノール又はｉ-
プロパノール、水- アルコール- 混合物、アセトニトリ
ル、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ並びにこれと水との混
合物である。

【００１３】適する無機又は有機塩基は、たとえば炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化リチウム、苛性
ソーダ溶液又は苛性カリ溶液、アンモニア、トリエチル
アミン又はピリジンである。

【００１４】酒石酸又はリン酸及び塩基の添加順序は全
く厳密的なものでなく、任意に変えることができる。ア
ニオン交換を、一般に−１０〜４０℃、特に−５〜３０
℃、好ましくは０〜２５℃の温度で実施する。

【００１５】一般式ＩＩの化合物を、ヨーロッパ特許第
３２７，８０８号明細書中に、たとえばヒドロクロリド
に関して記載されている様に製造することができる。し
かし一般式Ｉの化合物を、ヨーロッパ特許第３２７，８
０８号明細書中に記載された方法に準じて式ＩＩＩ

【００１６】

【化８】

【００１７】のＮ─ニトロソ -Ｎ-(シス -２，６- ジメ
チルピペリジノ)-アミノアセトニトリルのリン酸、好ま
しくは酒石酸での閉環によって製造することができる。
その際式ＩＩＩの化合物：酸の割合は、１：１〜１：１
０であるのが好ましい。

【００１８】この反応に適する溶剤は、たとえば次のも
のである：アルコール、たとえばＣ- 原子数１〜８のも
の、特にＣ- 原子数１〜６のもの、好ましくはＣ- 原子
数１〜４のもの、たとえばメタノール、エタノール、ｉ
- 及びｎ- プロパノール、ｉ- 、ｓ- 、及びｔ- ブタノ
ール、ｎ- 、ｉ- 、ｓ- 、ｔ- ペンタノール、ｎ- ヘキ
サノール、２- エチルブタノール、２- エチル- ヘキサ
ノール、イソオクチルアルコール、シクロペンタノー
ル、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール
（混合物）、ベンジルアルコール；エーテル、特に分子
内にＣ- 原子２〜８のもの、たとえばジエチルエーテ
ル、メチル- エチルエーテル、ジ -ｎ- プロピル- エー
テル、ジ- イソプロピル- エーテル、メチル -ｎ- ブチ
ルエーテル、メチル -ｔ- ブチルエーテル、エチル- プ
ロピル- エーテル、ジ- ブチル- エーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４- ジオキサン、１，２- ジメトキシエ
タン、ビス -β- メトキシ- エチルエーテル；オリゴエ
チレン- グリコール- ジメチル-エーテル、たとえばテ
トラグリメ又はペンタグリメ；カルボン酸アルキルエス
テル、特に分子内にＣ- 原子数２〜１０のもの、たとえ
ばギ酸- メチル- 、 -エチル- 、 -ブチル- 又は -イソ
ブチル- エステル、酢酸 -メチル- 、 -エチル- 、-プ
ロピル- 、 -イソプロピル- 、 -ブチル- 、 -イソブチ
ル- 又は -s-ブチル- 、 -アミル- 、 -イソアミル- 、
-ヘキシル- 、 -シクロヘキシル- 又は -ベンジル- エ
ステル、プロピオン酸- メチル- 、 -エチル- 又は -ブ
チル- エステル；ケトン、特に分子内にＣ- 原子数３〜
１０のもの、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、
メチル -ｎ- プロピルケトン、ジエチルケトン、２- ヘ
キサノン、３- ヘキサノン、ジ -ｎ- プロピルケトン、
ジ- イソ- プロピルケトン、ジ- イソ- ブチルケトン、
シクロペンタノン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘ
キサノン、ジメチルシクロヘキサノン、ベンゾフエノ
ン、アセトフエノン；脂肪族炭化水素、たとえばヘキサ
ン、ヘプタン、低- 及び高沸点石油エーテル、石油スピ
リット及びホワイトスピリット；脂環式炭化水素、たと
えばシクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘ
キサン、テトラリン、デカリン；芳香族炭化水素、たと
えばベンゾール、トルオール、ｏ- 、ｍ- 、及びｐ- キ
ロール、エチルベンゾール；ハロゲン化脂肪族又は芳香
族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２- ジクロルエタン、クロルベン
ゾール、ジクロルベンゾール、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド；スルホキシド、たとえばジメチル- スルホキシ
ド；テトラメチレンスルホン；水。種々の溶剤又は分散
剤の混合物、たとえば水- メタノール又は好ましくは酢
酸エチルエステル- メタノールも使用することができ
る。

【００１９】閉環を、−１０〜４０℃、特に０〜４０℃
好ましくは０〜２０℃の温度で実施する。式ＩＩＩの化
合物を、ヨーロッパ特許第３２７８０８号明細書中に記
載した様に行うことができる。

【００２０】一般式Ｉの化合物の薬理学的性質は、これ
らがジヒドロジエンホスフアート又はヒドロジエンタル
トラートであるという事実とは無関係である。これは血
圧、同様に肺動脈圧及び左心室拡張終期圧を下げ、抗狭
心性作用の点で同時に反射性頻脈を引き起すことなく心
臓の活性の軽減に貢献する。

【００２１】したがって式Ｉの化合物を、ヒトに薬剤と
して単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投
与することができ、これは経口又は非経口使用を可能に
し、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの化合
物又はその塩の有効薬用量を、慣用の薬学的に申し分の
ない担体物質、添加物質を含有する。

【００２２】薬剤はたとえば丸剤、ラック錠剤、糖衣
丸、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エ
マルジョン又は懸濁液又はエアゾールの形で経口投与す
ることができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の
形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経
皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うことができ
る。

【００２３】薬学的調製物の製造に、薬学的に不活性な
無機又は有機担体物質の使用することができる。丸剤、
錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造に、たとえ
ば乳糖、トウモロコシでんぷん又はその誘導体、タル
ク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができ
る。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質とし
ては、たとえば脂質、ロウ、半固体及び液状ポリオー
ル、天然又は硬化油等である。溶液及びシロップの製造
に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、軟化
糖、ポリオール等々の溶液が適当である。注射溶液の製
造する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリ
ン、ポリオール、植物油等である。

【００２４】薬学的調製物は作用物質及び担体物質と共
に更に１または数種の添加物質又は助剤、たとえば砕解
剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、
甘味料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透
圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤等々を含有
することができる。この調製物は更にその他の治療上有
効な物質を含有することもできる。

【００２５】この様なその他の治療上有効な物質はβ-
受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロー
ル、メトプロロール；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボ
クロメン；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導体、
１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバマート；利尿
剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギタ
リス製剤；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒド
ララジン、プロゾジン、クロニジン、ラウオルフィアー
アルカロイド；血液中の脂肪酸レベルを下げる剤、たと
えばベンザフィブラート、フエノフィブラート；血栓症
予防剤、たとえばフエンプロコウモンである。

【００２６】式Ｉの化合物及び薬学的調製物──これは
有効物質として式Ｉの化合物を含有する──をヒトに、
血管系の疾患の制御又は予防に於て、たとえば高血圧の
種々の様相での抗高血圧剤として、狭心症の制御又は予
防に於て使用することができる。薬用量は広い範囲内で
変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に
適合する。一般に経口投与で一日薬用量約０．５〜１０
０ｍｇ／ヒト、好ましくは１〜２０ｍｇ／ヒト体重が有
効な結果を生じるために適切である。その他の適用に於
て一日薬用量は有効物質の良好な吸収のために同様な薬
用量、すなわち一般に約０．５〜１００ｍｇ／ヒトであ
る。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する
場合、数回、たとえば２，３又は４回の投与に分ける。

【００２７】

【実施例】以下に本発明を例に従って説明する。 〔例１〕３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-シド
ノンイミニウム- ヒドロジエンタルトラート 水５０ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンイミン- ヒドロクロリド２３．２ｇを有す
る溶液を、氷浴中で冷却する。炭酸水素ナトリウム９．
２ｇの添加後、水１５ｍｌ中にＬ（＋)-酒石酸１６．５
ｇを有する溶液を滴下し、氷浴中で再度撹拌する。２時
間後、固体を吸引濾取し、同一量の水及びメタノールか
ら成る混合物から再結晶する。固体をエタノールで、次
いで酢酸エステルで洗滌し、乾燥する。 収量：１８．５ｇ 融点：１７０−２℃（分解） α²⁰ _D ＝＋１２．４６（ｃ＝Ｈ₂ Ｏ／ＭｅＯＨ（１：
１）） Ｈ₂ Ｏ- 含有量（フィッシャーによる）＜０．１％ 〔例２〕例１の化合物を、そこに記載した様に３-(シス
-２，６- ジメチルピペリジノ)-シドノンイミニウム-
ヒドロジエンスルフアート２９．４ｇ及び炭酸水素ナト
リウム１８．５ｇから得ることもできる。

【００２８】〔例３〕３-(シス -２，６- ジメチルピペ
リジノ)-シドノンイミニウム- ジヒドロジエンホスフア
ート 水７５ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンイミニウム- ヒドロジエンスルフアート２
９．４ｇを有する氷冷された溶液に、ジアンモニウムヒ
ドロジエンホスフアート１９．８ｇ、水３０ｍｌ及び８
５％リン酸２．２ｍｌから成る混合物を滴下する。１時
間撹拌後、固体を吸引濾取する。 収量：１３．７ｇ 更に精製するために、生成物を水から１０％リン酸の添
加下に又は水- エタノール- 、水- メタノール- 混合物
から再結晶する。 融点：１４７℃（分解） Ｈ₂ Ｏ- 含有量（フィッシャーによる）＜０．１％ 〔例４〕酢酸エステル５００ｍｌ中にＮ- ニトロソ -Ｎ
-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-アミノアセトニ
トリル１４７ｇを有する溶液に、オルトリン酸８９ｇを
加え、この混合物を３日間放置する。次いで沈殿を吸引
濾取し、酢酸エステルを洗滌する。 収量：９６ｇ 融点：１４８℃（分解） Ｈ₂ Ｏ- 含有量（フィッシャーによる）：０．０５％ 〔例５〕３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-シド
ノンイミニウム- ヒドロジエンタルトラート 水１００ｍｌ中に、１０℃で水１６０ｍｌ中に水酸化ナ
トリウム９．５ｇ及びＬ（＋)-酒石酸１９．７ｇを含有
する１０℃に冷却された溶液を加える。１時間撹拌後、
沈殿した生成物を吸引濾取し、１％酒石酸溶液で洗滌
し、乾燥する。 収量：２７．４ｇ 〔例６〕例５の化合物が、そこに記載された様に、水１
００ｍｌ中に水酸化ナトリウム８．０ｇ及びＬ（＋)-酒
石酸１６．５Ｇを有する溶液を、水９０ｍｌ中に３-(シ
ス -２，６- ジメチルピペリジノ)-シドノンイミニウム
- ヒドロジエンスルフアート２９．４ｇを有する溶液に
滴下して、収量２５．２ｇで得られる。

【００２９】〔例７〕例５の化合物が、そこに記載され
た様に水３２５ｍｌ中に３-(シス -２，６-ジメチルピ
ペリジノ)-シドノンイミニウム- ヒドロジエンスルフア
ート８８．３ｇ及びエタノールアミン７０．９ｇとＬ
（＋)-酒石酸１０８．６ｇの溶液からも得ることができ
る。 収量：９３．２ｇ 〔例８〕例５の化合物が、水３０ｍｌ中にトリエチルア
ミン２０．２ｇ及び酒石酸１６．５ｇを有する溶液を水
１００ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンンミニウム- ヒドロジエンスルフアート２
９．４ｇを有する氷冷された溶液に滴下して得られる。

【００３０】〔例９〕３-(シス -２，６- ジメチルピペ
リジノ)-シドノンイミニウム- ジヒドロジエンホスフ
アート 水７５ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンイミニウム- ヒドロジエンスルフアート２
９．４ｇを有する溶液に、水２３ｍｌ中にジアンモニウ
ムヒドロジエンホスフアート１５．１ｇ及び８５％リン
酸１．６ｇを有する溶液を加える。反応混合物を冷却
し、２時間氷浴中で撹拌し、固体を吸引濾取し、水洗
し、乾燥する。 収量：１４．７ｇ 〔例１０〕例９の化合物が、トリエチルアミン３０．３
ｇ、８５％リン酸３１．６ｇ及び水３０．０ｍｌの混合
物を、水７５ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペ
リジノ)-シドノンイミニウムヒドロジエンスルフアート
２９．４ｇを有する溶液に滴下して、収量２０．６ｇで
得られる。

【００３１】

【発明の効果】本発明の化合物を、薬剤として使用した
場合、極めて非吸湿性である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイーター・フエーゲレ ドイツ連邦共和国、ブルックケーベル、ク ルト−シユ−マッヒエル−リング、16

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中ＸはＨ₂ ＰＯ₄ 又はＯＯＣ -ＣＨＯＨ -ＣＨＯＨ
   - ＣＯＯＨを示す。）の３-(シス -２，６- ジメチルピ
   ペリジノ)-シドノンイミン- 塩。
2. 【請求項２】 式 【化２】 の化合物。
3. 【請求項３】 式 【化３】 の化合物。
4. 【請求項４】 一般式ＩＩ 【化４】 （式中ＨＶは任意の酸、たとえば塩酸又は硫酸を示
   す。）の化合物を溶剤中で酒石酸又はリン酸及び無機又
   は有機酸の適当な量で処理することを特徴とする、請求
   項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
5. 【請求項５】 式ＩＩＩ 【化５】 のＮ- ニトロソ -Ｎ-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
   ノ）アミノアセトニトリルを、リン酸又は酒石酸を用い
   て閉環することを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉ
   の化合物の製造方法。
6. 【請求項６】 心臓血管系障害の制御又は予防に、請求
   項１記載の化合物を使用する方法。
7. 【請求項７】 狭心症の制御又は予防に、請求項１記載
   の化合物を使用する方法。
8. 【請求項８】 有効物質として請求項１記載の一般式Ｉ
   の化合物と薬学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合
   により更に他の薬理学的に有効な物質１又は数種とを一
   緒に含有することを特徴とする薬学的調製物。