JPH0657693B2 - ムスカリン様レセプター拮抗薬 - Google Patents

ムスカリン様レセプター拮抗薬

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JPH0657693B2
JPH0657693B2 JP2515784A JP51578490A JPH0657693B2 JP H0657693 B2 JPH0657693 B2 JP H0657693B2 JP 2515784 A JP2515784 A JP 2515784A JP 51578490 A JP51578490 A JP 51578490A JP H0657693 B2 JPH0657693 B2 JP H0657693B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定のピペリジンおよびピロリジン誘導体に関
する。本発明化合物は心臓ムスカリン部位よりも平滑筋
ムスカリン部位に対し選択的でそしていかなる有意な抗
ヒスタミン活性も有さないムカリン様レセプター拮抗薬
である。すなわち化合物は、たとえば消化管、気管およ
び膀胱で見られうる平滑筋の変化した運動性および／ま
たは緊張を伴なう疾患の治療に有効である。このような
疾患には過敏性腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食堂無弛
緩症および慢性気道閉塞性疾患が含まれる。
南アフリカ特許出願第８６／４５２２号（エー・エッチ
・ロビンズ（A.H.Robins）社）には特定のピペリジンお
よびピロリジン誘導体が記載されているが、しかしこれ
らは冠血管機能障害の治療に有効でありアレルギーにお
けるヒスタミンの作用を阻止し胃液の過剰分泌を阻止す
ることが記載されている。以下に記述する式（Ｉ）で表
わされる化合物のいずれも前記ＺＡ第８６／４５２２号
に具体的には記載されていない。
本発明によれば、次式： （式中、 Ｒは−ＣＮまたは−ＣＤＮＨ2を表わし； Ｒ1は次式： またはＨｅｔ の基を表わし、その際 Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、−（ＣＨ2）qＯＨ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ2）qＮＲ4Ｒ5、−
ＳＯ2ＮＨ2または−（ＣＨ2）qＣＯＮＲ4Ｒ5を表わし、
Ｒ4およびＲ5は各々独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル
基を表わし； ｑは０，１または２を表わし； ｒは１，２または３を表わし； ＸおよびＸ1は各々独立してＯまたはＣＨ2を表わし； ｍは１，２または３を表わし； ｎは１，２または３であり、ただし−（ＣＨ2）m−がピ
ペリジンまたはピロリジン環の３位に接続する場合ｎは
２または３を表わし； ｐは０または１を表わし；そして “Ｈｅｔ”はピリジル、ピラジニルまたはチエニル基を
表わす。） で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩が
提供される。
“ハロゲン原子”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味す
る。炭素原子３または４個のアルキルおよびアルコキシ
基は直鎖または枝分れ鎖でよい。好ましいアルキルおよ
びアルコキシル基はメチル、エチル、メトキシおよびエ
トキシ基である。
ｍは好ましくは１または２である。Ｒは好ましくは−Ｃ
ＯＮＨ2であり、ｐは好ましくは１である。
Ｒ1が次式： （式中、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、ハロゲン原子
およびＣ1〜Ｃ4アルキル基から選択され；そしてＸおよ
びＸ1は前記で定義されたものである。）で表わされる
基であるのが好ましい。
式（Ｉ）で表わされる化合物の薬剤上許容されうる塩に
は、酸付加塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩ま
たは硫酸水素塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸
塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、コハク酸塩お
よび酒石酸塩が含まれる。薬剤上許容されうる塩のさら
に包括的リストは、たとえばザ ジャーナル オブ フ
ァーマシューティカル サイエンシーズ（The Journal
of Pharmacetical Sciences）．Vol．６６，No１，１９
７７年１月、ｐ１〜１９を参照せよ。これらの塩は常法
により、たとえば適当な溶媒たとえばエタノール中の遊
離塩基と酸の溶液を混合し、酸付加塩を沈澱物としてま
たは溶液の蒸発のいずれかにより回収することにより調
製されうる。
式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下のような複数のル
ートにより調製されうる： ルートＡ これは以下のように説明されうる： ここで、ｍ，ｎ，ｐ，ＲおよびＲ1は式（Ｉ）で定義さ
れたものであり、Ｑは脱離基たとえばＢｒ，Ｃｌ，Ｉ，
Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホニルオキシ基（たとえばメタン
スルホニルオキシ基）、ベンゼンスルホニルオキシ基、
トルエンスルホニルオキシ基（たとえば、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基）またはトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基である。好ましくはＱはＣｌまたはＢｒで
ある。
反応は好ましくは酸受容体たとえば炭酸ナトリウムもし
くはカリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン
またはピリジンの存在下に、適当な有機溶媒たとえばア
セトニトリル中、還流温度までの温度で実施される。６
０〜１２０℃の反応温度が一般に好ましく、還流下で反
応を実施するのが最も都合が良い。ヨウ素がしばしば特
に適当な脱離基であるが、出発物質（III）が塩化物ま
たは臭化物として最も簡便に入手されうるので、塩化物
または臭化物の形で化合物（III）を用いてただしヨウ
化ナトリウムまたはヨウ化カリウムのようなヨウ化物の
存在下に反応を実施することもできる。生成物（Ｉ）を
常法により単離し精製することができる。
式（II）で表わされる出発物質は常法によりたとえば以
下の調製例およびＺＡ第８６／４５２２号に記載のよう
に得られる。式（III）で表わされる出発物質は一般に
常法により調製されうる公知化合物である。しかしなが
ら実施例において使用される式（III）で表わされる出
発物質のうち新規なものの調製は、いずれも以下の調製
例の項に記載する。
ルートＢ 式中Ｒが−ＣＯＮＨ2である式（Ｉ）で表わされる化合
物は、たとえば無機酸（一般には水性Ｈ2ＳＯ4）を用い
て相当するニトリルの加水分解により調製されうる。
加水分解は一般に濃硫酸好ましくは８０〜９８％硫酸最
も好ましくは９０％Ｈ2ＳＯ4を用いて、たとえば８０〜
１１０℃、最も好ましくは９０°〜１００℃で加熱しな
がら実施されうる。次いで生成物を常法により単離しそ
して精製する。
ルートＣ このルートは式中ｎが２であり、Ｒ1が２−もしくは４
−ピリジル基またはピラジニル基で表わされる化合物を
調製するために有用であり、式（II）で表わされる化合
物を２−もしくは４−ビニルピリジンまたは２−ビニル
ピラジンと反応させることを含む。
反応は一般にたとえば約６０°〜１１０℃にて好ましく
は還流下にて適当な有機溶媒たとえばジオキサン中にて
加熱しながら実施される。ある場合には、塩基性（好ま
しくは有機溶媒たとえばＮ−ベンジルトリメチルアンモ
ニウムヒドロキシド〔“トリトン（Triton）Ｂ”〕）ま
たは酸性（好ましくはＣ1〜Ｃ4アルカリ酸）触媒の使用
が都合が良い。
ルートＤ（Ｒが−ＣＮのみである化合物に対し） これは以下の反応を含む： Ｒ1，ｍ，ｎおよびｐは式（Ｉ）で定義されたものであ
り、ＱはルートＡで定義されたものである。
好ましい強塩基は水素化ナトリウムである。
反応は代表的には、最初に適当な有機溶媒たとえばトル
エン中還流下にてほぼ１時間までジフェニルアセトリル
および水素化ナトリウムの混液を加熱し、次いで化合物
（IV）を加え、続いてさらに１時間程還流しその後生成
物（Ｉ）を常法により回収することにより行なわれる。
出発物質（IV）は常法により調製されうる：代表的技術
は以下の調製例の項に記載されている。
ルートＥ ｍが１でありｐが０であるニトリル（ＩＡ）を調製する
このルートは環収縮が含まれ、そして以下のように示さ
れる： この反応はルートＤと同様に実施されうる。ｎおよびＲ
1は式（Ｉ）で定義したものであり、そしてＱは脱離基
（ルートＡ参照）、好ましくはＣｌである。
ルートＦ これには、次式： で表わされる臭化ピリジニウムを接触水素添加し相当す
るピペリジンにすることが含まれる。
Ｒ、Ｒ1、ｍおよびｎは式（Ｉ）で定義されたものであ
る。
貴金属触媒特に酸化プラチナが好ましい。水素添加は代
表的にはメタノール中ほぼ室温にて、そして例えばほぼ
水素１気圧下で実施されうる。
出発物質（VI）は、たとえば以下の調製例４および５に
説明するような常法にしたがって得られうる。
ムスカリン様レセプター拮抗薬としての化合物の選択性
を以下ように測定することができる。
雄のモルモットを犠牲にし、腸、気管、膀胱および右心
房を摘出し、３２℃で１ｇの静止張力下に生理学的食塩
溶液中に吊るし、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2で曝気す
る。腸、膀胱および気管の収縮を、等張性（腸）または
等尺性変換器（膀胱および気管）を用いて記録する。自
発的に拍動する右心房の収縮頻度を等尺的に記録した収
縮から導びく。
アセチルコリン（腸）またはカルバコール（気管、膀胱
および右心房）のいずれかに対する投与−反応曲線を、
最大反応が得られるまで作動薬の各投与量に対する１〜
５分の接触時間を用いながら測定する。器官浴を排水
し、試験化合物の最低投与量を含む生理学的食塩水を再
度充満する。試験化合物を２０分間組織と平衡化し、作
動薬投与量−反応曲線を最大反応が得られるまで繰り返
す。器官浴を排水し試験化合物の二番目の濃度を含む生
理学的食塩水を再度充満し、上記方法を繰り返す。試験
化合物の代表的な４つの濃度を各組織において評価す
る。
最初と同じ反応を生ずるのに必要な作動薬濃度を二倍に
する試験化合物の濃度を測定する（ｐＡ2値−アルンラ
クシャナArunlakshanaおよびシールドSchild（１９５
９）、Brit.J.Pharmacol.,１４，４８−５８）。上記分
析技術を用いて、ムスカリン様レセプター拮抗薬に対す
る組織選択性を測定する。
心拍数における変化と比較した作動薬誘因気管支収縮ま
たは腸もしくは膀胱収縮性に対する活性を麻酔をかけた
犬において測定する。経口活性をたとえば心拍数、瞳孔
および腸運動性における化合物効果を覚醒した犬におい
て測定することにより評価する。
他のコリン作動部位に対する化合物親和性を、静脈内ま
たは腹腔内投与のいずれかの後にマウスにおいて評価す
る。すなわち、瞳孔径を二倍にする投与量ならびに静脈
内オキソトレモリンに対応する流涎症および振戦を５０
％まで阻止する投与量を測定する。
平滑筋の変化する運動性および／または緊張を伴なう疾
患たとえば過敏性腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食堂無
弛緩症および慢性気道閉塞性疾患の予防または治療処置
におけるヒトへの投与のためには、化合物の経口投与量
は一般に平均的成人患者（７０kg）に対し毎日3.5〜３
５０mgの範囲である。すなわち代表的成人患者に対し、
個々の錠剤またはカプセル剤は一般に、１日１回または
数回で単独または複数投与に対し適当な薬剤上許容され
うるビヒクルまたはキャリヤー中、有効成分１〜２５０
mgを含む。静脈内投与に対する投与量は一般に必要に応
じて１回の投与につき0.35〜３５mgの範囲内である。実
際には医師が個々の患者に対し最適な実際的投与量を決
定し、これは特定患者の年齢、体重および反応にしたが
って変化するであろう。上記投与量は平均的ケースの例
示であり、勿論より高いかより低い投与範囲が利益のあ
る個々の場合もありこのようなものも本発明の範囲内で
ある。
ヒトへの用途に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物を単
独で投与することもできるが、しかし一般には意図する
投与経路および標準的薬剤プラクティスに関して選択さ
れた薬剤担体と混合して投与される。たとえば、これら
はデンプンまたは乳糖のような賦形剤を含む錠剤、また
は単独でもしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは
小卵剤、または着香料もしくは着色剤を含むエリキシル
剤または懸濁剤の形で経口投与されうる。これらは、腸
管外投与たとえば静脈内、筋肉内または皮下注射されう
る。腸管外投与については、他の物質たとえば溶液を血
液と等張にするために十分量の塩またはグルコースを含
む滅菌水溶液の形で使用するのが最も良い。
別の見地において本発明は、式（Ｉ）で表わされる化合
物またはその薬剤上許容されうる塩を薬剤上許容されう
る希釈剤または担体と一緒に含む薬剤組成物を提供する
ものである。
本発明はまた医薬品として使用するための、特に過敏性
腸症候群の治療に使用するための式（Ｉ）で表わされる
化合物またはその薬剤上許容されうる塩をも含む。
本発明はさらに、平滑筋の変化した運動性および／また
は緊張を伴なう疾患たとえば過敏性腸症候群、憩室疾
患、尿失禁、食道無弛緩症および慢性気道閉塞性疾患の
治療方法を含み、これは式（Ｉ）で表わされる化合物ま
たはその薬剤上許容されうる塩もしくは組成物の有効量
を用いて前記ヒトを治療することからなる。
本発明はまたはここに記載したいずれかの新規出発物質
たとえば式（II）、（IV）および（VI）で表わされる化
合物を含む。
以下の例において温度はすべて℃であり、これにより本
発明を説明する： 実施例１ ４−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル−
１−フェネチルピペリジン アセトニトリル（１０ｍ）中の４−（２−カルバモイ
ル−２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン（３００m
g、0.97ミリモル）（調製例３）、フェネチルブロミド
（１９８mg、1.07ミリモル）および炭酸カリウム（４０
０mg）の混合物を６時間還流加熱し、室温まで冷却し、
蒸発した。残渣をジクロロメタンと１０％炭酸カリウム
水溶液の間に分配し、水層をジロロメタンで２回抽出し
た。集めた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発し
た。残渣を溶出液としてジクロロメタン＋０〜１０％メ
タノールを用いたシリカクロマトグラフィにより精製し
た。適当なフラクションを集め蒸発すると、標題化合物
（１９５mg、４９％）が無色泡状物として得られ、これ
は水和物として特性決定された。
分析％： 実測値：Ｃ，78.4；Ｈ，7.8；Ｎ，6.4； 計算値（Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｈ2Ｏ）： Ｃ，78.1；Ｈ，8.0；Ｎ，6.5． 実施例２〜１４ 適当な（２−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチ
ル）ピペリジン（実施例２〜１１）または２−（３−カ
ルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）ピペリジン
（実施例１２−１４）を実施例１に記載したような適当
なアルキル化剤と反応させることにり以下の化合物を調
製した。アルキル化剤は公知化合物であるかまたは調製
例に記載したもののいずれかであり、ピペリジン出発物
質は公知化合物（たとえばＺＡ８６／４５２２号参照）
であるか、または調製例１および３に記載したもののい
ずれかであり、すべての化合物は指示された形状で遊離
塩基として特性決定された。
実施例１５ ２−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル）
−１−（４−クロロフェネチル）ピペリジン ９０％硫酸（２ｍ）中に１−（４−クロロフェネチ
ル）−２−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）
ピペリジン ヒドロブロミド（実施例２６）（１２２m
g、0.24ミリモル）が溶解している液を1.5時間９０℃で
攪拌し、氷で希釈し、過剰の固体炭酸カリウムで塩基性
化し、ジクロロメタンで抽出した。まとめたジクロロメ
タン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発した。残渣を
溶出液としてジクロロメタン＋０〜５％メタノールを用
いたシリカクロマトグラフィにかけることにより精製し
た。適当なフラクションを集め蒸発すると標題化合物
（７０mg、６５％）が無色泡状物として得られ、これは
二水和物として特性決定された。
分析％：− 実測値：Ｃ，69.8；Ｈ，6.5；Ｎ，5.7； 計算値（Ｃ28Ｈ31ＣｌＮ20.2Ｈ2Ｏ）： Ｃ，69.6；Ｈ，6.5；Ｎ，5.8． 実施例１６ （２Ｓ）−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニルエ
チル）−１−（４−クロロフェネチル）−ピロリジン これは、１−（４−クロロフェネチル）−２−（２−シ
アノ−２，２−ジフェニルエチル）ピペリジンの代わり
に１−（４−クロロフェネチル）−（２Ｓ）−（２−シ
アノ−２，２−ジフェニルエチル）ピロリジン（実施例
２７参照）から実施例１５に記載のように調製された。
標題化合物（１６６mg、７６％）が無色ガム状物として
得られ、これは水0.25当量を含むものとして特性決定さ
れた。
分析％：− 実測値：Ｃ，74.2；Ｈ，6.8；Ｎ，6.3． 計算値（Ｃ27Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏ）： Ｃ，74.1；Ｈ，6.8；Ｎ，6.4． 実施例１７ １−ベンジル−４−（２−カルバモイル−２，２−ジフ
ェニルエチル）ピペリジン ９０％硫酸（４５ｍ）中に１−ベンジル−４−（２−
シアノ−２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン（7.57
ｇ，19.9ミリモル）が溶解している液を100℃で１時間
加熱し、室温まで冷却し、氷へ注入し、飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。
まとめた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て蒸発した。残渣を溶出液としてジクロロメタン＋０〜
１０％メタノールを用いたシリカクロマトグラフィにか
けることにより精製した。適当なフラクションをまとめ
蒸発すると標題化合物（1.06ｇ、１３％）が無色泡状物
として得られ、これは半水和物として特性決定された。
分析％：− 実測値：Ｃ，79.5；Ｈ，7.6；Ｎ，6.8； 計算値（Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ・0.5Ｈ2Ｏ）： Ｃ，79.6；Ｈ，7.6；Ｎ，6.9； 実施例１８−２１ ４−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）ピペリ
ジン（調製例１３参照）を実施例１に記載されたような
適当なブロミドと反応させることより以下の化合物を調
製した。
実施例２２ ２−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）−１
−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン アセトニトリル（１０ｍ）中の２−（３−シアノ−
３，３−ジフェニルプロピル）ピペリジン（２１７mg、
0.74ミリモル、調製例１８参照）、３，４−メチレンジ
オキシフェネチルブロミド（１８６mg、0.82ミリモル、
調製例１２参照）、炭酸カリウム（1.0ｇ）およびヨウ
化ナトリウム（２０mg）の混合物を４８時間還流加熱
し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルと水で希釈し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発した。残渣
を溶出液としてジクロロメタン＋０〜５％メタノールを
用いたシリカクロマトグラフィにより精製した。適当な
フラクションをまとめて蒸発すると標題化合物（３１mg
９％）が無色油状物として得られ、これは水0.75当量を
含むものとして特性決定された。
分析％：− 実測値：Ｃ，77.7；Ｈ，7.0；Ｎ，5.8； 計算値（Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ2・0.75Ｈ2Ｏ）： Ｃ，77.3；Ｈ，6.9；Ｎ，6.0・ 実施例２３ １−ベンジル−４−（２−シアノ−２，２−ジフェニル
エチル）ピペリジン 水素化ナトリウム（1.69ｇ、42.1ミリモル；８０％油中
分散液）を、トルエン（４０ｍ）中にジフエニルアセ
トニトリル（７．４ｇ、38.3ミリモル）が溶解した液へ
１０分間かけて滴加し、混合物を４５分間還流加熱し、
１−ベンジル−４−クロロメチルピペリジン（4.3ｇ、
1.92ミリモル；J.Het.Chem.,１９７８，１５，６７５に
記載の方法により得られた塩酸塩を１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液とジクロロメタンの間に分配し、有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し蒸発することにより調製され
た）で処理し、１時間還流加熱し、室温まで冷却し、ト
ルエンと水の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し蒸発した。残渣を溶出液としてジクロロメタ
ン＋０〜５％メタノールを用いたシリカクロマトグラフ
ィにより精製した。適当なフラクションを集め蒸発する
と標題化合物（7.57ｇ、５２％）が無色泡状物として得
られ、これはその１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特性決
定された。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝7.20-7.45(15H,m),3.59
(2H,s),2.68-2.86(3H,m)および1.30-2.47(8H,m). 実施例２４ （２Ｒ）−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピ
ル）−１−〔２−（インダン−５−イル）エチル〕ピロ
リジン これは、１−ベンジル−４−（２−クロロメチル）ピペ
リジンの代わりに（２Ｓ）−（２−クロロエチル）−１
−〔２−（インダン−５−イル）エチル〕ピロリジン
（調製例１６参照）を用いて実施例２３に記載のように
調製された。標題化合物が無色油状物として得られ、こ
れは半水和物として特性づけられた。
分析％： 実測値：Ｃ，84.2；Ｈ，7.5；Ｎ，6.3； 計算値（Ｃ31Ｈ34Ｎ2・0.5Ｈ2Ｏ）： Ｃ，83.9；Ｈ，7.9；Ｎ，6.3． 実施例２５ １−ベンジル−２−（３−シアノ−３，３−ジフェニル
プロピル）ピペリジンオキザレート 塩化チオニル（１０ｍ）をクロロホルム（１５０ｍ
）中に１−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）
ピペリジン（11.64ｇ，５０ミリモル）（Annalen，１８
９８，３０１，１１７）が溶解している液へ加え、混合
物を４５時間還流加熱し蒸発すると、粗製１−ベンジル
−２−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（16.14
ｇ）が得られた。粗生成物の一部（6.85ｇ、２５ミリモ
ル）を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液に分配
し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発した。水
素化ナトリウム（2.2ｇ、５５ミリモル；６０％油中分
散液）をトルエン（１００ｍ）中にジフェニルアセト
ニトリル（9.66ｇ，５０ミリモル）が溶解した液へ加
え、混合物を1.75時間還流加熱し、上記粗製残渣のトル
エン溶液（２０ｍ）で処理し、混合物を３時間還流加
熱し、室温まで冷却し、水洗し、硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして蒸発した。残渣をエーテル中に溶解し、溶
液を過剰のエーテル性シュウ酸で処理した。得られた沈
でん物を集め、エーテルで洗浄し、乾燥しそしてアセト
ニトリル／エーテルから再結晶すると標題化合物（5.37
ｇ、３７％）が無色の結晶として得られた、ｍ．ｐ．１
１７−１２０℃，これは半水和物として特性決定され
た。
分析％：− 実測値：Ｃ，72.9；Ｈ，6.6；Ｎ，5.4； 計算値（Ｃ30Ｈ30Ｎ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・0.5Ｈ2Ｏ）： Ｃ，73.0；Ｈ，6.7；Ｎ，5.7． 実施例２６ １−（４−クロロフェネチル）−２−（２−シアノ−
２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン臭化水素酸塩 １−（４−クロロフェネチル）−２−（２−シアノ−
２，２−ジフェニルエチル）ピリジニウムブロミド（２
５２mg、0.50ミリモル）（調製例４参照）がメタノール
（３ｍ）に溶解している液を、酸化プラチナ（２０m
g）の存在下に水素１気圧下で３時間室温にて攪拌し、
濾過しそして蒸発すると標題化合物（２５５mg，１００
％）が無色泡状物として得られた。
分析％：− 実測値：Ｃ，65.9；Ｈ，6.1；Ｎ，5.4； 計算値（Ｃ28Ｈ29ＣｌＮ2・ＨＢｒ）： Ｃ，65.9；Ｈ，5.9；Ｎ，5.5． 実施例２７ １−（４−クロロフェネチル）−（２Ｓ）−（２−シア
ノ−２，２−ジフェニルエチル）ピロリジン これは１−ベンジル−４−クロロメチルピペリジンの代
わりに（３Ｒ）−クロロ−１−（４−クロロフェネチ
ル）ピペリジン（調製例６参照）から実施例２３に記載
された方法により調製された。標題化合物は無色ガム状
物（３３０mg，16％）として得られた、▲〔α〕25 589
▼−36.0°（ｃ 0.925，エタノール中）。
分析％：− 実測値：Ｃ，78.1；Ｈ，6.71；Ｎ，6.5； 計算値（Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2： Ｃ，78.1；Ｈ，6.6；Ｎ，6.7． 以下の調製例により前記実施例に使用した新規出発物質
の調製を説明する。
調製例１ ２−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピ
ル）ピペリジン塩酸塩 酢酸（８０ｍ）中に２−（３−カルバモイル−３，３
−ジフェニルプロピル）ピリジン（3.0ｇ、9.5ミリモ
ル、調製２参照）が溶解している液を、５０psi（344.7
ｋＰａ）水素雰囲気下に酸化プラチナの存在下に３時間
５０℃にて攪拌し、濾過しそして蒸発すると標題化合物
の遊離塩基（3.1ｇ、１００％）が無色油状物として得
られ、これは実施例１２−１４に直接使用された。この
油状物の一部を酢酸エチル中で過剰のエーテル性塩化水
素で処理し、得られた沈でん物を集め、エーテルで洗浄
し、乾燥し、メタノールから再結晶すると標題化合物が
無色粉末として得られた。ｍ．ｐ．２５９−２６１℃。
これは水0.25当量を含むものとして特性決定された。
分析％：− 実測値：Ｃ，69.5；Ｈ，7.8；Ｎ，7.7； 計算値（Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣｌ・0.25Ｈ2Ｏ）： Ｃ，69.4；Ｈ，7.6；Ｎ，7.7． 調製例２ ２−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピ
ル）ピリジン ９０％硫酸（１０ｍ）中に２−（３−シアノ−３，３
−ジフェニルプロピル）ピリジン（5.0ｇ，16.8ミリモ
ル）（米国特許第2,649,455号に記載のように調製）が
溶解している液を3.5時間９５℃にて加熱し、室温まで
冷却し、氷へ注入し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩
基性化した。得られた沈でん物を集め、水洗し、乾燥
し、２−プロパノールから再結晶すると標題化合物（4.
5ｇ、８５％）が無色結晶として得られた、ｍ．ｐ．１
４５〜１４６℃。
分析％：− 実測値：Ｃ，79.4；Ｈ，6.6；Ｎ，8.4； 計算値（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ）： Ｃ，79.7；Ｈ，6.4；Ｎ，8.8． 調製例３ ４−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル）
ピペリジン １０％パラジウム担持炭（９００mg）を、メタノール
（１９ｍ）中に１−ベンジル−４−（２−カルバモイ
ル−２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン（８９０m
g、2.23ミリモル）（実施例１７参照）およびギ酸（1.0
ｍ）を溶解した氷冷攪拌液へ１０分間かけて滴加し、
混合物を室温で２４時間攪拌し、濾過しそして蒸発し
た。残留物をジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム水溶
液の間に分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸
発すると標題化合物（６００mg、８７％）が無色泡状物
として得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特
性決定された。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝8.48(1H,s),7.20-7.45
(10H,m),6.20および5.97(1H,s),5.56(1H,s),3.06-3.40
(3H,m),2.04-2.72(4H,m)および1.20-1.58(4H,m)。
調製例４ １−（４−クロロフェネチル）−２−（２−シアノ−
２，２−ジフェニルエチル）ピリジウムブロミド ２−（２−シアノ２，２−ジフェニルエチル）ピリジン
（１．７０ｇ、６ミリモル）（調製例５参照）および４
−クロロフェネチルブロミド（1.10ｇ，５ミリモル）の
混合物を２６時間１１５℃で加熱し、室温まで冷却し、
そしてエタノール：エーテル＝１：２（１５ｍ）で磨
砕した。得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、乾燥
しそして最初に水から次いでエーテル／２−プロパノー
ルから再結晶させて標題化合物（0.37ｇ、１４％）を無
色結晶として得た、ｍ．ｐ．２１０〜２１１℃。
分析％：− 実測値：Ｃ，66.6；Ｈ，5.0；Ｎ，5.4； 計算値（Ｃ28Ｈ26ＢｒＣｌＮ2）： Ｃ，66.7；Ｈ，4.8；Ｎ，5.6． 調製例５ ２−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）ピリジ
ン これは、１−ベンジル−４−クロロメチルピペリジンの
代わりに２−クロロメチルピリジンを用いて実施例２３
に記載の方法により調製された。標題化合物が、酢酸エ
チル／ヘキサンからの再結晶後に淡黄色結晶（9.6ｇ、
６８％）として得られた、ｍ．ｐ．１１６〜１１７℃。
分析％：− 実測値：Ｃ，84.2；Ｈ，5.7；Ｎ，10.0； 計算値（Ｃ20Ｈ16Ｎ2）； Ｃ，84.5；Ｈ，5.7；Ｎ，9.8． 調製例６ （３Ｒ）−クロロ−１−（４−クロロフェネチル）ピペ
リジン メタンスルホニルクロリド（1.8ｍ、２３ミリモル）
を、ジクロロメタン（５０ｍ）中に１−（４−クロロ
フェネチル）−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン
（５．０ｇ，２１ミリモル）（調製例７参照）およびト
リエチルアミン（3.2ｍ）が溶解している攪拌した氷
冷溶液へ１５分間かけて滴加し、混合物を室温で１８時
間攪拌し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し蒸発すると標題化合物（4.8ｇ、
８９％）が無色油状物として得られ、これはその１Ｈ−
ＮＭＲスペクトルにより特性決定された。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝7.28(2H,d,J＝8Hz),7.1
4(2H,d,J＝8Hz),3.96-4.07(1H,m),3.13(1H,dd,J＝7およ
び1.5Hz),2.72-2.82(3H,m),2.64(2H,t,J7Hz),2.35(1H,
t,J＝8Hz),2.10-2.28(2H,m)および1.50-1.90(3H,m)． 調製例７ １−（４−クロロフェネチル）−（２Ｓ）−ヒドロキシ
メチルピロリジン アセトニトリル中のピロリジン−（２Ｓ）−メタノール
（4.0ｇ、４０ミリモル）、４−クロロフェネチルブロ
ミド（9.5ｇ、４４ミリモル）および炭酸ナトリウム
（4.6ｇ）の混合物を１８時間還流加熱し蒸発した。残
渣を酢酸エチルと水の間に分配し、水層を酢酸エチルで
抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
蒸発すると標題化合物（5.1ｇ、５３％）が褐色油状物
として得られ、これはその１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによ
り特性決定され、さらに精製することなく調製例６に使
用された。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝7.30(2H,d,J=8Hz),7.12
(2H,d,J=8Hz),3.60(1H,dd,J＝7および2.5Hz),3.37(1H,d
d,J＝7および1.5Hz),3.22-3.32(1H,m),2.30-3.05(7H,m)
および1.65-2.00(4H,m)． 調製例８ ５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン 無水テトラヒドロフラン（５０ｍ）中に（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−５−イル）酢酸（4.9ｇ、ヨーロ
ッパ特許出願第１３２１３０号参照）が溶解している液
を、０℃にて無水テトラヒドロフラン（５０ｍ）中に
水素化アルミニウムリチウム（1.57ｇ）が懸濁している
攪拌液へ１０分間かけて滴加した。混合物を室温まで温
め１時間攪拌した。水（1.5ｍ）を注意深く滴加し、
続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（1.5ｍ）およ
び水（4.5ｍ）を加えた。混合物を濾過し、無機塩を
酢酸エチル（２×５０ｍ）で洗浄した。濾液および洗
液を集め、減圧下に濃縮すると標題化合物が油状物とし
て得られた、収量3.3ｇ。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝7.10(s,1H)；7.00(d,
1H)；６．７５（ｍ，１Ｈ）；4.65-4.55(m,2H)；3.90-
3.75(m,2H)；3.30-3.15(m,2H)；2.90-2.80(m,2H)；1.85
-1.75(brs,1H)ppm. 調製例９ ５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン 三臭化リン（0.37ｇ）を、四塩化炭素（３ｍ）中に５
−（２−ヒドロキシエチル）２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン（0.612ｇ，調製例８参照）が溶解している液へ添
加し、混合物を３時間還流加熱した。室温まで冷却し
て、混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍ）
とジクロロメタン（２０ｍ）の間に分配した。層を分
離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍ）で抽出し
た。まとめたジクロロメタン抽出液を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、減圧下に濃縮すると標題化合物が油状物とし
て得られ、これは放置すると結晶化した、収量0.584
ｇ、 ｍ．ｐ．６０〜６２℃。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝7.10(s,1H)7.00-6.95
(d,1H)；6.80-6.70(d,1H)；4.65-4.55(t,2H)；3.60-3.5
0(t,2H)；3.25-3.15(t,2H)；3.15-3.10(t,2H)ppm. 調製例１０ ５−（２−ブロモエチル）インダン 三臭化リン（3.5ｍ）を、四塩化炭素（１００ｍ）
中に５−（２−ヒドロキシエチル）インダン（14.0ｇ）
（フランス国特許出願第２１３９６２８号）が溶解して
いる液へ滴加した。混合物を室温で0.5時間攪拌し、次
いで還流下に２時間加熱した。氷（１００ｇ）を加え、
混合物をジクロロメタンと１０％炭酸ナトリウム水溶液
の間に分配した。層を分離し水層をジクロロメタン（２
×１００ｍ）で抽出した。まとめたジクロロメタン抽
出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下に濃縮すると油状
物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにか
けジクロロメタンで溶出することにより精製した。生成
物含有フラクションをまとめ減圧下に濃縮すると標題化
合物が無色油状物として得られた。収量10.5ｇ１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝7.30-7.00(m,3H)；3.60
(m,2H)；3.20(m,2H)；3.00-2.85(m,4H)；2.20-2.05(m,2
H)ppm. 調製例１１ ３，４−メチレンジオキシフェネチルアルコール ３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸（18.0ｇ）を、
エーテル（４００ｍ）中に水素化アルミニウムリチウ
ム（4.0ｇ）が懸濁している攪拌氷冷液へ３０分間かけ
て滴加し、混合物を室温にて２時間攪拌し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を注意深く添加することより急冷し、
濾過した。濾液を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発すると標
題化合物が淡黄色油状物（15.01ｇ、９０％）として得
られ、これはその１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特性決
定された。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝6.69-6.83(3H,m)；5.98
(2H,s)；3.82(2H,dt,J＝7および6Hz)；2.81(2H,t,J＝7H
z)および1.44(1H,t,J＝6Hz,D2Ｏと交換可能） 調製例１２ ３，４−メチレンジキシフェネチルブロミド 四塩化炭素（５０ｍ）中に三臭化リン（8.1ｇ）が溶
解している液を、四塩化炭素（２００ｍ）中に３，４
−メチレンジオキシフェネチルアルコール（１５．０
ｇ）（調製例１１参照）が溶解した攪拌溶液へ３０分間
かけて滴加し、混合物を３時間還流加熱し、水（２
回）、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水で順次洗浄
しそして蒸発した。残渣を溶出液として四塩化炭素を用
いたシリカ（１００ｇ）クロマトグラフィにより精製し
た。適当なフラクションをまとめて蒸発すると、標題化
合物が淡黄色油状物（8.3ｇ、４０％）として得られ、
これはその１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特性決定され
た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝6.80(1H,d,J＝8Hz)；6.
75(1H,s)；6.71(1H,d,J＝8Hz)；6.00(2H,s)；3.56(2H,
t,J＝7Hz)および3.13(2H,t,J＝7Hz) 調製例１３ ４−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）ピペリ
ジン ４８％臭化水素酸水溶液（２００ｍ）中の４−（２−
シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−１−（４−メチ
ルフェニルスルホニル）ピペリジン（２０ｇ，４５ミル
モル−調製例１４参照）およびフェノール（２０ｇ）の
混合液を２時間還流加熱し、氷で冷却しながら注意深く
２Ｍ水酸化ナトリウム水（１００ｇ）で塩基性化し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥蒸発した。残渣を溶出液としてジクロロメタン＋
０〜１０％メタノールを用いたシリカクロマトグラフィ
により精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発す
ると標題化合物（10.0ｇ、７７％）が無色粉末として得
られ、これはその１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特性決
定された。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝7.25-7.50(10H,m),3.76
(1H,q,J=6Hz),3.20-3.45(2H,広いｓ），3.09(2H,d,J=7H
z),2.58(2H,t,J=7Hz),2.40(2H,d,J=4Hz),1.63(2H,d,J=7
Hz)および1.20-1.47(2H,m). 調製例１４ ４−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−１−
（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン 水素化ナトリウム（3.2ｇ、８０ミリモル；６０％油中
分散液）を、トルエン（２００ｍ）中にジフェニルア
セトニトリル（13.5ｇ、７０ミリモル）が溶解している
攪拌液へ添加し、混合物を２時間還流下に加熱し、トル
エン（50ｍ）中に１−（４−メチルフェニルホニル）
−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）
ピペリジン（25.0ｇ、６０ミリモル、調製例１５参照）
が溶解している液で処理し、さらに２時間還流下に加熱
し、室温まで冷却し、そして水で希釈した。層を分離
し、有機層を水および飽和プラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し蒸発した。残渣をエタノールから結
晶化すると標題化合物（23.0ｇ、８６％）が無色結晶と
して得られた、ｍ．ｐ．１３０℃。
分析％：− 実測値：Ｃ，73.0；Ｈ，6.4；Ｎ，6.3； 計算値（Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ）： Ｃ，72.9；Ｈ，6.3；Ｎ，6.3． 調製例１５ １−（４−メチルフェニルスルホニル）−４−（４−メ
チルフェニルスルホニルオキシ）ピペリジン ４−メチルフェニルスルホニルクロリド（５０ｇ、0.26
モル）を、ピリジン（２００ｍ）中にピペリジン−４
−メタノール（15.0ｇ、0.13モル）が溶解している氷冷
液へ１０分間かけて少しずつ加え、混合物を室温で４８
時間攪拌し蒸発した。残渣をジクロロメタンと水の間に
分配し、有機層を水、２Ｍ塩酸および１％水酸化ナトリ
ウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして蒸発した。残渣をエーテルとともに磨砕し、
得られた固体を集め、エーテルで洗浄しそして乾燥する
と、標題化合物（３６ｇ、７３％）が無色固体として得
られた、ｍ．ｐ．１３７〜１４０℃；これはその１Ｈ−
ＮＭＲスペクトルにより特性決定された。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝7.79(2H,d,J=8Hz),7.64
(2H,d,J=8Hz),7.37(2H,d,J=8Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),3.7
2-3.92(4H,m),2.43(3H,s),2.41(3H,s),2.20(2H,dt,J=8
および1.5Hz),1.60-1.82(3H,m)および1.21-1.39(2H,m). 調製例１６ （２Ｓ）−（２−クロロエチル）−１−〔２−（インダ
ン−５−イル）エチル〕ピロリジン クロロホルム（１５ｍ）中に（２Ｓ）−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−〔２−（インダン−５−イル）エチ
ル〕ピロリジン（0.99ｇ、3.8ミリモル−調製例１７参
照）および塩化チオニル（１ｍ）が溶解している液を
還流下に３時間加熱し蒸発した。残渣を酢酸エチルと飽
和炭酸ナトリウム水溶液の間に分配し、有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し蒸発すると標題化合物（９５６m
g、９１％）が褐色油状物として得られ、これは（実施
例２４）使用前に特性決定がなされなかった。
調製例１７ （２Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）−１−〔２−（イ
ンダン−５−イル）エチル〕ピロリジン これはピロリジン−（２Ｓ）−メタノールの代わりに
（２Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（日本
国特許第７８／０５１５９号；Chem.Abs.,１９７８，８
８，１９０８５３ｅ）を用いて調製例７に記載のように
調製された。標題化合物が無色状物として得られ、これ
はその１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特性決定された。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝7.19(1H,d,J=8Hz),7.13
(1H,s),7.00(1H,d,J=8Hz),3.97(1H,dt,J=8および2Hz),
3.61-3.77(1H,m),2.60-3.30(6H,m)および1.6-2.4(8H,
m). 調製例１８ ２−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）ピペ
リジン １−ベンジル−２−（３−シアノ−３，３−ジフェニル
プロピル）ピペリジンオキザレート（3.70ｇ、7.5ミル
モル、実施例２５参照）を酢酸エチルと0.5Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液の間に分配し、有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し蒸発した。残渣を酢酸（５ｍ）、エタノ
ール（５ｍ）および水（２ｍ）の混液に溶かし、溶
液を酢酸ナトリウム（１００mg）、二塩化パラジウム
（１００mg）および活性炭で処理した。混合物を２６時
間室温にて水素４気圧下に攪拌し、濾過しそして蒸発し
た。残渣を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液の
間に分配し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発すると標題化合物（2.0ｇ、８８％）が無色
油状物として得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
より特性決定された。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝7.10-7.50(10H,m),3.09
(1H,d,J=7Hz),2.30-2.68(5H,m)および1.00-1.90(8H,m).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/06 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＸ 7431−4Ｃ 31/445 ＡＣＪ 7431−4Ｃ 31/495 ＡＡＴ 7431−4Ｃ (72)発明者 クロス，ピーター・エドワード イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ （番地なし) (72)発明者 マッケンジー，アレクサンダー・ロデリッ ク イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ （番地なし)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： （式中、 Ｒは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ2を表わし； Ｒ1は次式： またはＨｅｔ の基を表わし、その際 Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
    Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、−（ＣＨ2）qＯＨ、ハロゲン原
    子、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ2）qＮＲ4Ｒ5、−
    ＳＯ2ＮＨ2または −（ＣＨ2）qＣＯＮＲ4Ｒ5を表わし、Ｒ4およびＲ5は各
    々独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基を表わし； ｑは０，１または２を表わし； ｒは１，２または３を表わし； ＸおよびＸ1は各々独立してＯまたはＣＨ2を表わし； ｍは１，２または３を表わし； ｎは１，２または３であり、ただし−（ＣＨ2）m−がピ
    ペリジンまたはピロリジン環の３位に接続する場合ｎは
    ２または３を表わし； ｐは０または１を表わし；そして “Ｈｅｔ”はピリジル、ピラジニルまたはチエニル基を
    表わす。） で表わされる化合物またはその薬剤上許容される塩。
  2. 【請求項２】ｍが１または２である請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1が次式 （式中、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、ハロゲン原子
    およびＣ1−Ｃ4アルキル基から選択され；そしてＸおよ
    びＸ1は請求の範囲第１項に定義されたものである）で
    表わされる基である請求の範囲第１項または第２項に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒが−ＣＯＮＨ2でありｐが１である請求
    の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】次式： （式中、 Ｒは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ2であり；そして Ｒ1は次式： またはＨｅｔ の基を表わし；その際 Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
    Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、−（ＣＨ2）qＯＨ、ハロゲン原
    子、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ2）qＮＲ4Ｒ5、−
    ＳＯ2ＮＨ2または−（ＣＨ2）qＣＯＮＲ4Ｒ5を表わし； Ｒ4およびＲ5は各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル
    基を表わし； ｑは０，１または２を表わし； ｒは１，２または３を表わし； ＸおよびＸ1は各々独立してＯまたはＣＨ2を表わし； ｍは１，２または３を表わし； ｎは１，２または３であり、ただし−（ＣＨ2）m−がピ
    ペリジンまたはピロリジン環の３位に接続する場合ｎは
    ２または３を表わし； ｐは０または１を表わし；そして “Ｈｅｔ”はピリジル、ピラジニルまたはチエニル基を
    表わす。） で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を
    製造する方法であって、以下の反応の１つを実施し： (a)次式： で表わされる化合物を、次式： Ｑ−（ＣＨ2）n−Ｒ1……（III） （式中、Ｒ、Ｒ1、ｍ、ｎおよびｐは前記定義のもので
    あり、Ｑは脱離基である） で表わされる化合物と反応させるか； (b)式中Ｒが−ＣＯＮＨ2である式（Ｉ）で表わされる化
    合物を調製するために、式（Ｉ）中Ｒが−ＣＮである相
    当する化合物を加水分解するか； (c)式中ｎが２でありＲ1が２−もしくは４−ピリジル基
    またはピラジニル基である式（Ｉ）で表わされる化合物
    を調製するために、前記（ａ）で定義した式（II）で表
    わされる化合物を２−もしくは４−ビニルピリジンまた
    は２−ビニルピラジンと反応させるか； (d)式中Ｒが−ＣＮである式（Ｉ）で表わされる化合物
    を調製するために、次式： （式中、Ｒ1、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）で定義したも
    のであり、Ｑは脱離基である）で表わされる化合物を、
    強塩基の存在下に式Ｐｈ2ＣＨＣＮで表わされる化合物
    と反応させるか； (e)式中Ｒが−ＣＮであり、ｐが０でありｍが１である
    式（Ｉ）で表わされる化合物を調製するために、次式： （式中、Ｒ1およびｎは式（Ｉ）で定義したものであ
    り、Ｑは脱離基である）で表わされる化合物を強塩基の
    存在下に式Ｐｈ2ＣＨＣＮで表わされる化合物と反応さ
    せるか； (f)式中ｐは１である式（Ｉ）で表わされる化合物を調
    製するために、次式： （式中、Ｒ、Ｒ1、ｍおよびｎは式（Ｉ）で定義したも
    のである）で表わされるピリジニウムブロミドを接触水
    素添加することにより相当するピペリジンに変換し；そ
    して前記方法(a)〜(f)に続いて場合により生成物（Ｉ）
    を薬剤上許容されうる塩へ転化することからなる前記方
    法。
  6. 【請求項６】次式： （式中、 Ｒは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ2であり；そして Ｒ1は次式： またはＨｅｔ の基を表わし；その際 Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
    Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、−（ＣＨ2）qＯＨ、ハロゲン原
    子、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ2）qＮＲ4Ｒ5、−
    ＳＯ2ＮＨ2または−（ＣＨ2）qＣＯＮＲ4Ｒ5を表わ
    し、； Ｒ4およびＲ5は各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル
    基を表わし； ｑは０，１または２を表わし； ｒは１，２または３を表わし； ＸおよびＸ1は各々独立してＯまたはＣＨ2を表わし； ｍは１，２または３を表わし； ｎは１，２または３であり、ただし−（ＣＨ2）m−がピ
    ペリジンまたはピロリジン環の３位に接続する場合ｎは
    ２または３を表わし； ｐは０または１を表わし；そして “Ｈｅｔ”はピリジル、ピラジニルまたはチエニル基を
    表わす。） で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を
    製造する方法であって、以下の反応の１つを実施し： (a)次式： で表わされる化合物を、次式： Ｑ−（ＣＨ2）n−Ｒ1……（III） （式中、Ｒ、Ｒ1、ｍ、ｎおよびｐは前記定義のもので
    あり、ＱはＣｌ，Ｂｒ，Ｉまたはメタンスルホニルオキ
    シ基である） で表わされる化合物と酸受容体の存在下に反応させる
    か； (b)式中Ｒが−ＣＯＮＨ2である式（Ｉ）で表わされる化
    合物を調製するために、式（Ｉ）中Ｒが−ＣＮである相
    当する化合物を濃硫酸水溶液を用いて加水分解するか； (c)式中ｎが２でありＲ1が２−もしくは４−ピリジル基
    またはピラジニル基である式（Ｉ）で表わされる化合物
    を調製するために、前記（ａ）で定義した式（II）で表
    わされる化合物を２−もしくは４−ビニルピリジンまた
    は２−ビニルピラジンと反応させるか； (d)式中Ｒが−ＣＮである式（Ｉ）で表わされる化合物
    を調製するために、次式： （式中、Ｒ1、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）で定義したも
    のであり、Ｑは式IIで定義した基である）で表わされる
    化合物を、水素化ナトリウムの存在下に式Ｐｈ2ＣＨＣ
    Ｎで表わされる化合物と反応させるか； (e)式中Ｒが−ＣＮであり、ｐが０でありｍが１である
    式（Ｉ）で表わされる化合物を調製するために、次式： （式中、Ｒ1およびｎは式（Ｉ）で定義したものであ
    り、Ｑは式IIIで定義した基である）で表わされる化合
    物を水素化ナトリウムの存在下に式Ｐｈ2ＣＨＣＮで表
    わされる化合物と反応させるか； (f)式中ｐが１である式（Ｉ）で表わされる化合物を調
    製するために、次式： （式中、Ｒ、Ｒ1、ｍおよびｎは式（Ｉ）で定義したも
    のである）で表わされるピリジニウムブロミドを酸化プ
    ラチナ触媒の存在下で接触水素添加することにより相当
    するピペリジンに変換し；そして前記方法(a)〜(f)に続
    いて場合により生成物（Ｉ）を薬剤上許容されうる塩へ
    転化することからなる前記方法。
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