JPH05501554A - ムスカリン様レセプター拮抗薬 - Google Patents

ムスカリン様レセプター拮抗薬

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JPH05501554A JP2515784A JP51578490A JPH05501554A JP H05501554 A JPH05501554 A JP H05501554A JP 2515784 A JP2515784 A JP 2515784A JP 51578490 A JP51578490 A JP 51578490A JP H05501554 A JPH05501554 A JP H05501554A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ムスカリン様レセプター拮抗薬 本発明は特定のピペリジンおよびピロリジン誘導体に間する０本発明化合物は心 臓ムスカリン部位よりも平滑筋ムスカリン部位に対し選択的でそしていがなる有 意な抗ヒスタミン活性も有さないムスカリン様レセプター拮抗薬である。すなわ ち化合物は、たとえば消化管、気管および膀胱で見られうる平滑筋の変化した運 動性および／または緊張を伴なう疾患の治療に有効である。このような疾患には 過敏性腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道無弛緩症および慢性気道閉塞性疾患が 含まれる。
南アフリカ特許出願第８６／４５２２号（ニー・工ンチ・ロビング（Ａ、Ｈ，Ｒ ｏｂ−ｉｎｓ）社）には特定のピペリジンおよびピロリジン誘導体が記載されて いるが、しかしこれらは冠血管機能障害の治療に有効でありアレルギーにおける ヒスタミンの作用を狙止し胃液の過剰分泌を阻止することが記載されている。以 下に記述する式（１）で表わされる化合物のいずれも前記ＺＡ第８６／４５２２ 号に具体的には記載されていない。
本発明によれば、次式： （式中、 Ｒは−ＣＮまたは−ＣＤＮＨ２を表わし；Ｒ１は次式： または　Ｈｅｔ の基を表わし、その際 Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ，Ｃ，〜Ｃ４アルキル基、０１〜Ｃ４アルコキ ン基、−（ＣＨ，）、ＯＨ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、−（ＣＨｆ ｆｉ）、ＮＲ’Ｒ５、−３Ｏ，ＮＨＸまたは−（ＣＨり、Ｃ０ＮＲ’Ｒ５を表わ し、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたはＣ３〜Ｃ４アルキル基を表わし； ｑは０，１または２を表わし； ｒは１．２または３を表わし； ＸおよびＸｌは各々独立してＯまたはＣＨ，を表わし；ｍは１．　２または３を 表わし； ｎは１．２または３であり、ただし＝（ＣＨ，）、−がピペリジンまたはピロリ ジン環の３位に接続する場合ｎは２または３を表わし；ｐは０または１を表わし ；そして “Ｎｅｔ”はピリジル、ピラジニルまたはチェニル基を表わす。）で表わされる 化合物またはその薬剤上許容されうる塩が提供される。
“ハロゲン原子“はＦ、ＣＬ　Ｂｒまたは■を意味する。炭素原子３または４個 のアルキルおよびアルコキシ基は直鎖または枝分れ鎖でよい。好ましいアルキル およびアルコキノ基はメチル、エチル、メトキシおよびエトキシ基である。
ｍは好ましくは１または２である。Ｒは好ましくは−ＣＯＮ　Ｈｚであり、ｐは 好ましくは１である。
Ｒ’が次式： （式中、Ｒ１およびＲｘは各々独立してＨ、ハロゲン原子およびＣ，−Ｃ，アル キル基から選択され；そしてＸおよびｘｌは前記で定義されたものである。）で 表わされる基であるのが好ましい。
式（Ｉ）で表わされる化合物の薬剤上許容されうる塩には、酸付加塩たとえば塩 酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、 酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイ る塩のさらに包括的リストは、たとえばザ　ジャーナル　オン　フーーマシュー テイ力ル　サイエンシーズ（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｓ＋ａｃ ｅＬｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ＞。
Ｖｏｌ、６６、ｍｌ、１９７７年１月、２１〜１９を参照せよ、これらの塩は常 法により、たとえば適当な溶媒たとえばエタノール中の遊離塩基と酸の溶液を混 合し、酸付加塩を沈澱物としてまたは溶液の蒸発のいずれかにより回収すること により調製されうる。
弐（＋）で表わされる化合物は、以下のような複数のルートにより調製されうる ： これは以下のように説明されうる： ここで、ｍ、ｎ、ｐ、ＲおよびＲ１は式（１）で定義されたものであり、Ｑは脱 離基たとえばＢｒ、ｃｌ、Ｉ、Ｃ＋〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシ基（たとえ ばメタンスルホニルオキシＭ）、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホ ニルオキシ基（たとえば、Ｐ−）ルエンスルホニルオキシ基）またはトリフルオ ロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくはＱはＣ１またはＢｒである。
反応は好ましくは酸受容体たとえば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素 ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適当な有機溶媒たと えばアセトニトリル中、還流温度までの温度で実施される。６０〜１２０’Ｃの 反応温度が一般に好ましく、還流下で反応を実施するのが最も都合が良い。ヨウ 素がしばしば特に適当な脱離基であるが、出発物質（ＩＩＩ）が塩化物または臭 化物として最も簡便に入手されうるので、塩化物または臭化物の形で化合物（Ｉ ＩＩ）を用いてただしヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムのようなヨウ化物 の存在下に反応を実施することもできる。生成物（１）を常法により単離し精製 することができる。
式（Ｉｆ）で表わされる出発物質は常法によりたとえば以下の調製例およびＺＡ 第８６／４５２２号に記載のように得られうる０式（Ｉ）で表わされる出発物質 は一般に常法により調製されうる公知化合物である。しかしながら実施例におい て使用される弐（Ｉ［ｌ）で表わされる出発物質のうち新規なものの調製は、い ずれも以下の調製例の項に記載する。
ルートＢ 式中Ｒが−ＣＯＮ　Ｈｚである式（１）で表わされる化合物は、たとえば無Ｉ！ 酸（一般には水性Ｈ，ＳＯ，）を用いて相当するニトリルの加水分解により調製 されうる。
加水分解は一般に濃硫酸好ましくは８０〜９８％硫酸最も好ましくは９０％Ｈａ ｓＯ，を用いて、たとえば８０−１１０°Ｃ１最も好ましくは９０＠〜１００’ Ｃで加熱しながら実施されうる。次いで生成物を常法により単離しそして精製す る。
ルートに のルートは式中ｎが２であり、Ｒ１が２−もしくは４−ピリジル基またはピラジ ニル基で表わされる化合物をｙ４製するために有用であり、式（ｎ）で表わされ る化合物を２−もしくは４−ビニルピリジンまたは２−ビニルピラジンと反応さ せることを含む。
反応は一般にたとえば約６０″〜１１０’ｃにて好ましくは還流下にて適当な有 機溶媒たとえばジオキサン中にて加熱しながら実施される。ある場合には、塩基 性（好ましくは有機溶媒たとえばＮ−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキ シド〔“トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）　Ｂ”〕）または酸性（好ましくは０１〜ｃ ４アルカン酸）触媒の使用が都合が良い。
これは以下の反応を含む： 化合物（１）（Ｒ＝ＣＮ） Ｒ’、ｍ、ｎおよびＰは式（Ｔ）で定義されたものであり、ＱはルートＡで定義 されたものである。
好ましい強塩基は水素化ナトリウムである。
反応は代表的には、最初に適当な有機溶媒たとえばトルエン中還流下にてほぼ１ 時間までジフェニルアセトニトリルおよび水素化ナトリウムの混液を加熱し、次 いで化合物（ｒＶ）を加え、続いてさらに１時間程還流しその後生成物（１）を 常法により回収することにより行なわれる。
出発物質（ＩＶ）は常法により調製されうる：代表的技術は以下の調製例の項に 記載されている。
ルートＥ ｍが１でありｐが０であるニトリル（ＩＡ）を調製するこのルートは環収縮が含 まれ、そして以下のように示される：この反応はルートＤと同様に実施されうる 。ｎおよびＲ１は式（１）で定義したものであり、そしてＱは脱Ｍ基（ルートＡ 参照）、好ましくはＣ１である。
ルートＦ これには、次式： で表わされる臭化ピリジニウムを接触水素添加し相当するピペリジンにすること が含まれる。
Ｒ，Ｒ’　、ｍおよびｎは式（１）で定義されたものである。
貴金属触媒特に酸化プラチナが好ましい、水素添加は代表的にはメタノール中は ぼ室温にて、そして例えばほぼ水素１気圧下で実施されうる。
出発物質（Ｖ［）は、たとえば以下の調製例４および５に説明するような常法に したがって得られうる。
ムスカリン様レセプター拮抗薬としての化合物の選択性を以下ように測定するこ とができる。
雄のモルモットを犠牲にし、腸、気管、膀胱および右心房を摘出し、３２°Ｃで １ｇの静止張力下に生理学的食塩溶液中に吊るし、９５％０２および５％ＣＯ□ で曝気する。腸、膀胱および気管の収縮を、等強性（腸）または等尺性変換器（ 膀胱および気管）を用いて記録する。自発的に拍動する右心房の収縮頻度を等尺 的に記録した収縮から導びく。
アセチルコリン（腸）またはカルバコール（気管、膀胱および右心房）のいずれ かに対する投与−反応曲線を、最大反応が得られるまで作動薬の各投与量に対す る１〜５分の接触時間を用いながら測定する。器官浴を排水し、試験化合物の最 低投与量を含む生理学的食塩水を再度充満する。試験化合物を２０分間組織と平 衡化し、作動薬投与量−反応曲線を最大反応が得られるまで繰り返す。器官浴を 排水し試験化合物の二番目の濃度を含む生理学的食塩水を再度充満し、上記方法 を繰り返す、試験化合物の代表的な４つの濃度を各組織において評価する。
最初と同し反応を生ずるのに必要な作動薬濃度を二倍にする試験化合物の濃度を 測定する（ｐＡｚ値−アルンラクシャナＡｒｕｎｌａｋｓｈａｎａおよびシール ドＳｃｈ　ｉ　Ｉｄ（１９５９）、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒ＋＋ａｃｏ＋、、１ ４．　４８　５８）、上記分析技術を用いて、ムスカリン様レセプター拮抗薬に 対する組織選択性を測定する。
心拍数における変化と比較した作動薬誘因気管支収縮または腸もしくは膀胱収縮 性に対する活性を麻酔をかけた犬において測定する。経口活性をたとえば心拍数 、瞳孔および腸運動性における化合物効果を覚醒した犬において測定することに より評価する。
他のコリン作動部位に対する化合物親和性を、静脈内または腹腔内投与のいずれ かの後にマウスにおいて評価する。すなわち、瞳孔径を二倍にする投与量ならび に静脈内オキソトレモリンに対応する流況症および振戦を５０％まで阻止する投 与量を測定する。
平滑筋の変化する運動性および／または緊張を伴なう疾患たとえば過敏性腸症候 群、憩室疾患、尿失禁、食道無弛緩症および慢性気道閉塞性疾患の予防または治 療処置におけるヒトへの投与のためには、化合物の経口投与量は一般に平均的成 人患者（７０ｋｇ）に対し毎日３．５〜３５０■の範囲である。すなわち代表的 成人、吃音に対し、個々の錠剤またはカプセル剤は一般に、１日１回または数回 で単独または複数投与に対ソ適当な薬剤上許容されうるビヒクルまたはキャリヤ ー中、有効成分１〜２５０■を含む。静脈内投与に対する投与量は一般に必要に 応して１回の投与につき０．３５〜３５１１ｇの範囲内である。実際には医師が 個々の患者に対し最適な実際的投与量を決定し、これは特定患者の年齢、体重お よび反応にしたがって変化するであろう、上記投与量は平均的ケースの例示であ り、勿論より高いかより低い投与範囲が利益のある個々の場合もありこのような ものも本発明の範囲内である。
ヒトへの用途に対し、式（１）で表わされる化合物を単独で投与することもでき るが、しかし一般には意図する投与経路および標準的薬剤プラクティスに関して 選択された薬剤担体と混合して投与されるつたとえば、これらはデンプンまたは 乳糖のような賦形剤を含む錠剤、または単独でもしくは賦形剤と混合したカプセ ル剤もしくは小卵剤、または着香料もしくは着色剤を含むエリキシル剤または懸 濁剤の形で経口投与されうる。これらは、腸管外投与たとえば静脈内、筋肉内ま たは皮下注射されうる。腸管外投与については、他の物質たとえば溶液を血液と 等張にするために十分量の塩またはグルコースを含む滅菌水溶液の形で使用する のが最も良い。
別の見地において本発明は、式（１）で表わされる化合物またはその薬剤上許容 されうる塩を薬剤上許容されうる希釈剤または担体と一緒に含む薬剤組成物を提 供するものである。
本発明はまた医薬品として使用するための、特に過敏性腸症候群の治療に使用す るための弐Ｎ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩をも含む。
本発明はさらに、平滑筋の変化した運動性および／または緊張を伴なう疾患たと えば過敏性腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道無弛緩症および慢性気道閉塞性疾 患の治療方法を含み、これは式（１）で表わされる化合物またはその薬剤上許容 されうる塩もしくは組成物の有効量を用いて前記ヒトを治療することからなる。
本発明はまたここに記載したいずれかの新規出発物質たとえば式（ｎ）、（ＴＶ ）および（Ｖｌ）で表わされる化合物を含む。
以下の例において温度はすべて°Ｃであり、これにより本発明を説明する二裏施 廻土 ４−２−カルバモイル−２２−ジフェニルエチル　−１−フェネチルピペリ乏２ アセトニトリル（１０ａり中の４−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニルエ チル）ピペリジン（３００■、０．９７ミリモル）　（ｉｌｌ製例３）、フェネ チルプロミド（１９８■、１．０７ミリモル）および炭酸カリウム（４００■） の混合物を６時間還流加熱し、室温まで冷却し、蒸発した。残渣をジクロロメタ ンと１０％炭酸カリウム水溶液の間に分配し、水層をジクロロメタンで２回抽出 した。集めたを離層を硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発した。残渣を溶出液とし てジクロロメタン十〇〜１０％メタノールを用いたシリカクロマトグラフィによ り精製した。適当なフラクシヨンを集め蒸発すると、標題化合物（１９５■、４ ９％）が無色泡状物として得られ、これは水和物として特性決定された。
分析Ｘ： 実測値：　Ｃ，７ａ、４；　Ｈ，７，８ｉ　Ｎ、　６．４ｉ計算値ＣＣ１＠Ｈ３ ｔＮｔ　Ｏ’Ｈｚ　Ｏ）　Ｆ　Ｃ，７８，１；　Ｈ，８，０；　Ｎ、　６．５゜ ２施開又二工土 適当な（２−カルバモイル−２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン（実施例２ 〜１１）または２−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）ピペリ ジン（実施例１２−１４）を実施例１に記載したような適当なアルキル化剤と反 応させることにより以下の化合物を調製した。アルキル化剤は公知化合物である かまたは調製例に記載したもののいずれかであり、ピペリジン出発物質は公知化 合物（たとえばＺＡ８６／４５２２号参照）であるか、または調製例１および３ に記載したもののいずれかであり、すべての化合物は指示された形状で遊離塩基 として特性決定された。
実施例上ｉ −２−カルバモイル−２２−ジフェニルエチル　−１−４−クロロフエ主天上バ 互ニュ乏Ｚ ＣＩ　ＣＩ 過剰の固体炭酸カリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。まとめたジ クロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発した。残渣を溶出液としてジ クロロメタン＋０〜５％メタノールを用いたシリカクロマトグラフィにかけるこ とにより精製した。適当なフラクシヨンを集め蒸発すると標題化合物（７０■、 ６５％）が無色泡状物として得られ、これは二水和物として特性決定された。
分梶笈ニー 実測値：　Ｃ，６９，８；　Ｈ１６，５；Ｎ、　５．７；計算値（Ｃｚ＊Ｈ３Ｉ ＣＩＮｔＯ，２ＨｚＯ）　：　Ｃ，６９，６；　Ｈ，６，５；　Ｎ、　５．８゜ 夫施拠上旦 ２Ｓ　−２−カルバモイル−２２−ジフェニルエチル　−ユニｄロフエネチル　 −ピロリジン これは、１−（４−クロロフェネチル）−２−（２−シアノ−２，２−ジフェニ ルエチル）ピペリジンの代わりに１−（４−クロロフェネチル）−（２３）−（ ２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）ピロリジン（実施例２７参照）がら実 施例１５に記載のように調製された。標題化合物（１６６■、７６％）が無色ガ ム状物として得られ、これは水０．２５当量を含むものとして特性決定された。
分梶笈ニー 実測値：　Ｃ，７４，２；　Ｈ，６，８；　Ｎ、　６．３　；計算値（Ｃ！Ｊ！ ９ＣＩ　ＮｚＯ・０．２５Ｈ，Ｏ）：Ｃ，７４，１；　Ｈ，６，８；　Ｎ、　６ ．４゜災施拠土ユ ■−ヘンシルー４−２−カルバモイル−２２−ジフェニルエチル　ピペリジ９０ ％硫酸（４５ｄ）中に１−ベンジル−４−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエ チル）ピペリジン（７，５７ｇ、１９．９ミリモル）が溶解している液をＬＯＯ ｏＣで１時間加熱し、室温まで冷却し、氷へ注入し、飽和炭酸ナトリウム水溶液 で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機抽出液を硫酸マグネシ ウム上で乾燥しそして蒸発した。残渣を溶出液としてジクロロメタン＋０〜１０ ％メタノールを用いたシリカクロマトグラフィにかけることにより精製した。適 当なフラクシヨンをまとめ蒸発すると標題化合物（１，０６ｇ、１３％）が無色 泡状物として得られ、これは半水和物として特性決定された。
立近％ニー 実測値：　Ｃ，７９，５；Ｈ，７，６；　Ｎ、　６．８　ｉ計３−［イｆｉ（Ｃ ｔｔＨｓ。Ｎｚ０・０．５Ｈ，Ｏ）：Ｃ，７９，６；Ｈ，７，６；Ｎ、６．９゜ 災施貫土且二Ｉ上 ４−　（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン（調製例１３参照 ）を実施例１に記載されたような適当なプロミドと反応させることにより以下の 化合物を調製した。
実施±λス ２−３〜シアノ−３３−ジフェニルプロピルニーに」」よ４−メチレンジオキシ フェネチル　ピペＩ−；：、’ アセトニトリル（ＩＣ１ｄ）中の２−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピ ル）ピペリジン（２１７■、０．７４ミリモル、調製例１８参照Ｌ３．４−メチ レンジオキシフェネチルプロミド（１８６■、０．８２ミリモル、調製例１２参 照）、炭酸カリウム（１，０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２０■）の混合物を ４８時間還流加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルと水で希釈した。有機 層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発した。残渣を溶出液としてジクロロメタン＋ ０〜５％メタノールを用いたシリカクロマトグラフィにより精製した。適当なフ ラクションをまとめて蒸発すると標題化合物（３Ｌ■、９％）が無色油状物とし て得ろれ、これは水０．７５当量を含むものとして特性決定された。
計算値（Ｃ，。Ｈ□Ｎ、Ｏ□・０．７５　Ｈ□０）：Ｃ，７７，３；　Ｈ，６， ９；　Ｎ、６．０゜実施例１ユ １−ヘンツルー４−２−ンア乙二２２二Ｚ１Ｌぞ火互九火Ｌ〈二匹２Ｚ水素化ナ トリウム（１，６９ｇ、４２．１ミリモル；８ｏ％油中分散液）を、トルエン（ ４０Ｉ１１）中にジフェニルアセトニトリル（７，４ｇ、３８．３ミリモル）が 溶解した液へ１０分間かけて滴加し、混合物を４５分間還流加熱し、１−ベンジ ル−４−クロロメチルピペリジン（４，３ｇ、１．９２ミリモル；　Ｊ、　Ｈｅ ｔ、　Ｃｈｅｗ、。
１９７８．１５．６７５に記載の方法により得られた塩ｉ塩を１０％炭酸ナトリ ウム水溶液とジクロロメタンの間に分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥 し原発することにより調製された）で処理し、１時間還流加熱し、室温まで冷却 し、トルエンと水の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発し た。残渣を溶出液としてジクロロメタン＋０〜５％メタノールを用いたシリカク ロマトグラフィにより精製した。適当なフラクションを集め蒸発すると標題化合 物（７，５７ｇ、５２％）が無色泡状物として得られ、これはその’Ｈ−ＮＭＲ スペクトルにより特性決定された。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ＝７．２０−７．４５（１５Ｈ，ｍ）、３．５９ （２Ｈ，ｓ）、２．６８−２．８６（３Ｈ，＋＊）および１．３０−２．４７（ ８８，ｍ）。
実施甜ｌ土 （２Ｒ）−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（インダ ン−５−イル）エチル〕ピロリジン これは、■−ベンジルー４−（２−クロロメチル）ピペリジンの代わりに（２Ｓ ）−（２−クロロエチル）−１−（２−（インダン−５−イル）エチル〕ピロリ ジン（調製例１６参照）を用いて実施例２３に記載のように調製された。Ｉ理化 合物が無色油状物として得られ、これは半水和物として特性づけられた。
分析％ニー 実測値：　Ｃ，８４，２ｉ　Ｈ，７，５ｉ　Ｎ、　６．３ｉ計算値ＣＣ！ＩＨ３ −Ｎｚ・０．５Ｈ，０）　ＩＣ，８３，９；　Ｈ，７，９ｉ　Ｎ、　６．３゜実 施斑λ１ １−ベンジル−２−３−ンアノー３３−ジフェニルプロピル塩化チオニル（１０ ａｆ）をクロロホルム（１５０ｄ）中に１−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエ チル）ピペリジン（１１．６４ｇ．５０ミリモル）　（Ａｎｎａｌｅｎ。
１８９８、３０上．１１７）が溶解している液へ加え、混合物を４５分間還流加 熱し蒸発すると、粗製１−ベンジル−２−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸 塩（１６．１４ｇ）が得られた．粗生成物の一部（６．８５ｇ、２５ミリモル） を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層を硫酸マグネシウ ム上で乾燥し蒸発した．水素化ナトリウム（２．２ｇ、５５ミリモル；６０％油 中分散液）をトルエン（１００ｍ）中にジフェニルアセトニトリル（９．６６ｇ ，５０ミリモル）が溶解した液へ加え、混合物を１．７５時間還流加熱し、上記 粗製残渣のトルエン溶液（２０ｄ）で処理し、混合物を３時間還流加熱し、室温 まで冷却し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして１発した．残渣をエー テル中に溶解し、溶液を過剰のエーテル性シェウ酸で処理した．得られた沈でん 物を集め、エーテルで洗浄し、乾燥しそしてアセトニトリル／エーテルから再結 晶すると標題化合物（５．３７ｇ、３７％）が無色の結晶として得られた、ｍ． ｐ．１’１７−１２０°Ｃ，これは半水和物として特性決定された。
分梶笈工一 実測値：　Ｃ，７２，９；Ｈ，６，６；　Ｎ、　５．４゜計算値ＣＣｘ−Ｈｚ。
Ｎ８・Ｃｚ　Ｈ２０４・０．５Ｈオ０）：Ｃ，７３，０、Ｈ，６，７；　Ｎ、５ ．７゜宜施ＬＬ旦 −４−クロロフェネチル　−２−２−シアノ−２２−ジフェニルエチル）ビベ宜 ジン　、 ｌ−（４−クロロフェネチル）−２−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル ）ピリジニウムプロミド（２５２■、０．５０ミリモル）（調製例４参照）がメ タノール（３ｄ）に溶解している液を、酸化プラチナ（２０■）の存在下に水素 １気圧下で３時間室温にて攪拌し、濾過しそして蒸発すると標題化合物（２５５ ■、１００％）が無色泡状物として得られた。
分区Ｘ上− 実測値：　Ｃ，６５，９；　Ｈ，６，１；　Ｎ、　５．４　；計算値（Ｃｚ−Ｈ ｚ−ＣＩ　Ｎｚ　・ＨＢ　ｒ　）　’　Ｃ−６５，９；　Ｈ２Ｓ、９　；　Ｎ、 ５．５゜実施斑７１ １−４−クロｃ＋７エ不チルーー←Ｊ−二Ｊ２二二’ｙ７）ニニ々ニー々ニニ２ 夕り孔玉ジと盃土火り旦三ユ乏Ｚ Ｉ これは１−ヘンシル−４−クロロメチルピペリジンの代わりに（３Ｒ）−クロロ −１−（４−クロロフェネチル）ピペリジン（調製例６参照）から実施例２３に 記載された方法により調製された。！！題化合物は無色ガム状物（３３０■、１ ６実測値：　Ｃ，７８，１；Ｈ，６，７１；　Ｎ、　６．５　；計算値（Ｃ，、 Ｈ，、ＣＩＮ、）：　Ｃ９７８，１；　Ｈ，６，６；　Ｎ、　６．７゜以下の調 製例により前記実施例に使用した新規出発物質の調製を説明する。
廻製±上 ２−３−カルバモイル−３３−ジフェニルプロピル　ピペリジン　塩酢酸（８０ ｄ）中に２−　（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピルピリジン（３ ．０ｇ、９．５ミリモル、調製２参照）が溶解している液を、５Ｑｐｓｉ（３４ ４．７ｋＰａ）水素雰囲気下に酸化プラチナの存在下に３時間５０°Ｃにて攪拌 し、濾過しそして蒸発すると標題化合物の遊離塩基（３．１ｇ、１００％）が無 色油状物として得られ、これは実施例１　２−１　４に直接使用された。この油 状物を集め、エーテルで洗浄し、乾燥し、メタノールから再結晶すると標題化合 物力（無色粉末として得られた，ｍ．ｐ．２５９−２６１°Ｃ．これは水０．２ ５当量を含むものとして特性決定された。
分区笈ニー 実測値．　Ｃ，　６９．５　；　Ｈ，　７．８　ｉ　Ｎ．　７．７　ｉ計算値Ｃ Ｃｔ．ＨｘｈＮｚ　Ｏ・ＨＣＩ・０．２５Ｔ（工０）：Ｃ，　６９．４　ｉ　Ｈ ，　７．６　、Ｎ，　７．７。
搭袈拠１ ２−　３−カルバモイル−３　３−ジフェニルプロピル　ピリジン９０％硫酸（ １０ｍ）中に２−（３−シアノ−３．３−ジフェニルプロピル）ピリジン（５． ０ｇ．　１６．８ミリモル）（米国特許第２．６４９，４５５号に記載のように 調製）が溶解している液を３．５時間９５°Ｃにて加熱し、室温まで冷却し、氷 へ注入し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した．得られた沈でん物を集 め、水洗し、乾燥し、２−プロパツールから再結晶すると標題化合物（４．５ｇ 、８５％）が無色結晶として得られた、ｍ．　ｐ．　１　４　５〜１　４　６’ Ｃ。
分梶Ｘニー 実測値．　Ｃ，　？９．４　；　Ｈ．　６．６　；　Ｎ，　８．４　；計算値（ Ｃ．、Ｈ．、Ｎ．　Ｏ）　：　Ｃ，　７９．７；　Ｈ，　６．４；　Ｎ．　８． ８。
慮製拠主 ４−　２−カルバモイル−２　２−ジフェニルエチル　ピペリシフ１０％パラジ ウム担持炭（９００■）を、メタノール（１９ａｆ）中に１−ベンジル−４−（ ２−カルバモイル−２．２−ジフェニルエチル）ピペリジン（８９０Ｉ１ｇ，２ ．２３ミリモル）（実施例１７参照）およびギ酸（　１．　０　ｄ）を溶解した 水冷攪拌液へ１０分間かけて滴加し、混合物を室温で２４時間攪拌し、濾過しそ して蒸発した。残留物をジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間に分配 し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発すると標題化合物（６００■、８７ ％）が無色泡状物として得られ、これは’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特性決定 された。
’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩδ＝８．４８（ＩＨ．　ｓ）、　７．２０−７．４５ （ＩＯＨ，■）、　６．２０および５、９７（ＩＨ，　ｓ）、　５．５６（Ｉｌ ｌ，　ｓ）、　３．０６−３．４０（３８，　ｍ）、　２．０４−２．７２（４ Ｈ，　ｓ）およ■P．２０− １、５８（４Ｈ，　−）　。
調ｍ １−　４−クロロフェネチル　−２−　２−シアノ−２　２−ジフェニルエチル ２−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）ピリジン（１，７０ｇ、６ミリ モル）（調製例５参照）および４−クロロフェネチルプロミド（１，１０ｇ、５ ミリモル）の混合物を２６時間１１５°Ｃで加熱し、室温まで冷却し、そしてエ タノール：エーテル−１：２（１５ｍ）で磨砕した。得られた固体を集め、エー テＪしで洗浄し、乾燥しそして最初に水から次いでエーテル／２−プロパソール から再結晶させて標題化合物（０，３７ｇ、１４％）を無色結晶として得た、ｍ 、ｐ。
２１０〜２１１“Ｃ０ 分区Ｘニー 実測値：　Ｃ，６６，６；　Ｈ，５，０；　Ｎ、　５．４　。
計算１（Ｃ，、Ｈ，、ＢｒＣＩＮ、）：Ｃ，６６，７；　Ｈ，４，８；　Ｎ、５ ．６゜與工億１ ２−２−シアノ−２２−ジフェニルエチル１旦丈ｉＺこれは、■−ベンジルー４ −クロロメチルピペリジンの代わりに２−クロロメチルビリジンを用いて実施例 ２３に記載の方法により調製された。標題化合物力く、酢酸エチル／ヘキサンか らの再結晶後に淡黄色結晶（９，６ｇ、６８％）として得られた、ｍ、ｐ、１１ ６−１１７°Ｃ。
分区Ｘニー 実測（直：　Ｃ，８４，２；　Ｈ，５，７；　Ｎ、ＬＯ，Ｏ。
計算値（Ｃ！、Ｈ，、ＮＺ　）　；Ｃ，８４，５；　Ｈ，５，７；　Ｎ、　９． ８゜逍裂桝旦 ３Ｒ−クロロ−Ｌ＝ｌ−クロロフェネチル　ビイ１ジンメタンスルホニルクロリ ド（１，８ｄ、２３ミリモル）を、ジクロロメタン（５０ｄ）中に１−（４−ク ロロフェネチル）−（２３）−ヒドロキシメチルピロリジン（５，０ｇ、２１ミ リモル）（調製例７参照）およびトリエチルアミン（３，２ｍ）が７８Ｎしてい る攪拌した水冷溶液へ１５分間かけて滴加し、混合物を室温で１８時間撹拌し、 １０％炭酸ナトリウム水７８液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発すると 標題化合物（４，８ｇ、８９％）が無色油状物として得られ、これはその’Ｈ− ＮＭＲスペクトルにより特性決定された。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ＝１２８（２Ｌ　ｄ、　Ｊ＝８１（ｚ）、　７． １４（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．９６−４．０７（ＬＨ，ｍ）、　３ ．１３（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７および１．５Ｈｚ）、　２．７２−２．８２（： ｌ！、　−）、　２．６４（Q１（、ｔ。
Ｊ＝７）１ｚ）、　２．３５（１１，ｔ、　Ｊ＝８）１ｚ）、　２．ＩＱ−２， ２８（２１Ｉ、　ｗ）および１．５０−１．９０（３８，ｍj　。
渥袈桝工 １−４−クロロフェネチル　−　２５−ヒドロキシメチルピロリジンｌ アセトニトリル中のピロリジン−（２Ｓ）−メタノール（４，０ｇ、４０ミリモ ル）、４−クロロフェネチルプロミド（９，５ｇ、４４ミリモル）および炭酸ナ トリウム（４，６ｇ）の混合物を１８時間還流加熱し蒸発した。残渣を酢酸エチ ルと水の間に分配し、水石を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を硫酸ナト リウム上で乾燥し蒸発すると標題化合物（５，１ｇ、５３％）が褐色油状物とし て得られ、これはその’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特性決定され、さらに精製 することなく調製例６に使用された。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ＝７．３０（２８，ｄ、　Ｊ＝８）＋２）、　７ ．１２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）、　３．６０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−７および ２．５Ｈｚ）、　３．３７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７および１．５Ｈｚ）、　３． ２２−３．３２（ＩＨ，ｗ）B ２．３０−３．０５（７１（、＋ｍ）および１．６５−２．００（４Ｈ，ｍ）。
週袈拠旦 ５−２−ヒドロキシエチル　−２３−ジヒドロヘンゾフーン無水テトラヒドロフ ラン（５０ｄ）中に（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）酢酸（４，９ ｇ、ヨーロッパ特許出願第１３２１３０号参照）が溶解している液を、０℃にて 無水テトラヒドロフラン（５０，ｄ）中に水素化アルミニウムリチウム（１，５ ７ｇ）が懸濁している攪拌液へ１０分間かけて滴加した。混合物を室温まで温め １時間攪拌した。水（１，５ｄ）を注意深く滴加し、続いて１０％水酸化ナトリ ウム水溶液（１，５ｄ）および水（４，５ｄ）を加えた。混合物を濾過し、無機 塩を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍ）で洗浄した。濾液および洗液を集め、減圧下に濃 縮すると標題化合物が油状物として得られた、収量３．３ｇ。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ＝７．１０（ｓ、　１［１）；　７．００（ｄ、 　１８）；　６．７５（ｍ、　ＬＨ）；　４．６５−４．５５（４２Ｈ）；　３ ．９０−３．７５（麿、２Ｈ）；　３．３０−３．１５（−、２Ｈ）；　２．９ ０−２．８０（１１，２Ｈ）；　P．８５− １．７５（ｂｒｓ、　ＩＨ）ｐｐｍ。
逍袈拠ユ ５−２−ブロモエチル　−２３−ジヒドロベンゾフラン三臭化リン（０，３７ｇ ）を、四塩化炭素（３ｄ）中に５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒド ロベンゾフラン（０，６１２ｇ、調製例８参照）が溶解している液へ添加し、混 合物を３時間還流加熱した。室温まで冷却して、混合物を１０％炭酸ナトリウム 水溶液（２０ｍ）とジクロロメタン（２０ｍ）の間に分配した０層を分離し、水 層をジクロロメタン（２Ｘ１０ｍ）で抽出した。まとめたジクロロメタン抽出液 を乾燥（ＭｇＳＯａ　）　し、減圧下に濃縮すると標題化合物が油状物として得 られ、これは放置すると結晶化した、収量０．５８４ｇ、ｍ、ｐ、６０〜６２℃ 。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ＝７．１０（ｓ、　１Ｍ）：　７．００〜６．９ ５（ｄ、　ＬＨ）：　６．８０−６．７０（ｄ。
ＬＨ）；　４．６５−４．５５（ｔ、　２Ｈ）；　３．６０−３．５０（ｔ、　 ２８）；　３．２５−３．１５（ｔ、　２Ｈ）；　３．１５|３゜１０（ｔ。
２８）　ＧＩＰ冑。
握製班上立 ５−２−ブロモエチル　イン１ン 三臭化リン（３，５ｍ）を、四塩化炭素（１００＋ｄ）中に５−（２−ヒドロキ シエチル）インダン（１４，０ｇ）（フランス国特許出願第２１３９６２８号） が溶解している液へ滴加した。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで還流下 に２時間加熱した。氷（ＬＯＯｇ）を加え、混合物をジクロロメタンと１０％炭 酸ナトリウム水溶液の間に分配した。Ｎを分離し水層をジクロロメタン（２Ｘ１ ００Ｉ１１）で抽出した。まとめたジクロロメタン抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，） Ｌ、、減圧下に濃縮すると油状物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフ ィにかけジクロロメタンで溶出することにより精製した。生成物含有フラクショ ンをまとめ減圧下に濃縮すると標題化合物が無色油状物として得られた。収量１ ０．５ｇ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ＝７．３０−７．００（園、　３）１） ；３．６０（ｍ、　２Ｈ）；　３．２０（■、２Ｂ）；３．００−２．８５（ｓ 、　４１）：　２．２０−２．０５（＠、　２Ｈ）ｐｐ＠。
週袈拠上土 ３　−メチレンジオキシフェネチルアルコール３．４−メチレンジオキシフェニ ル酢酸（１８，０ｇ）を、エーテル（４００ａｆ）中に水素化アルミニウムリチ ウム（４，０ｇ）が懸濁している攪拌水冷液へ３０分間かけて滴加し、混合物を 室温にて２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深（添加することに より急冷し、濾過した。濾液を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、そして蒸発すると標題化合物が淡黄色油状物（１５，０Ｈ ｇ、９０％）として得られ、これはその’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特性決定 された。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ−６，６９−６，８３（３Ｎ、　ｍ）；　５．９ ８（２Ｎ、　ｓ）：　３．８２（２）１．　ｄｔ。
Ｊ、７および６Ｈｚ）；　２．８１（２８，ｔ、　Ｊ＝ＩＨｚ）および１．４４ （ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＤｚＯと交換可能）週製別土ｌ 止　４−メチレンジオキシ入６２−）ルブロミΣ四塩化炭素（５０ｍ）中に三臭 化リン（８，１ｇ）が溶解している液を、四塩化炭素（２００ｍ）中に？、４− メチレンジオキシフェネチルアルコール（１５，０ｇ）（調製例１１参照）が溶 解した攪拌溶液へ３０分間かけて滴加し、混合物を３時間還流加熱し、水（２回 ）、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水で順次洗浄しそして蒸発した。残渣を 溶出液として四塩化炭素を用いたシリカ（１００ｇ）クロマトグラフィにより精 製した。適当なフラクションをまとめて蒸発すると、標題化合物が淡黄色油状物 （８，３ｇ、４０％）として得られ、これはその’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより 特性決定された。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ−６，６９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）；　６． ７５（ＩＨ，ｓ）；　６．７１　（ＩＨ。
ｄ、　ＪＰ８）１ｚ）；　６．００（２）１．　ｓ）；　３．５６（２Ｈ，ｔ、 　Ｊ＝７１１ｚ）および３．１３（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚj 占袈斑上１ ４−２−シアノ−２２−ジフェニルエチル　ピペ１ジン４８％臭化水素酸水溶！ （２００ｍ）中の４−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−１−（４− メチルフェニルスルホニル）ピペリジン（２０ｇ。
４５ミリモルー調製例１４参照）およびフェノール（２０ｇ）の混合液を２時間 還流加熱し、水で冷却しながら注意深＜２Ｍ水酸化ナトリウム水（１００ｇ）で 塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し 蒸発した。残渣を溶出液としてジクロロメタン＋０〜１０％メタノールを用いた シリカクロマトグラフィにより精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発す ると標題化合物（ｌｏ、Ｏｇ、７７％）が無色粉末として得られ、これはその＋ Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特性決定された。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：δ−７，２５−７，５０（１０１（、＋ｎ）、　３ ．７６（１８，ｑ、　Ｊ＝６Ｈ２）。
３．２０−３．４５（２１１，広いｓ）、　３．０９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ ）、　２．５８（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．４０　i２Ｈ。
ｄ、　Ｊ＝４ｔ（ｚ）、　１．６３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）および１．２Ｏ −１４７（２）１．　＊）。
堪製Ａ上土 ４−２−シアノ−２２−ジフェニルエチル　−１−４−メチルフエニルス水素化 ナトリウム（３，２ｇ、８０ミリモル；６０％油中分散液）を、トルエン（２０ ０ｄ）中にジフェニルアセトニトリル（１３，５ｇ、７０ミリモル）が溶解して いる撹拌液へ添加し、混合物を２時間還流下に加熱し、トルエン（５０ｄ）中に １−（４−メチルフェニルスルホニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニル オキシメチル）ピペリジン（２５，０ｇ、６０ミリモル、調製例１５参照）が溶 解している液で処理し、さらに２時間還流下に加熱し、室温まで冷却し、そして 水で希釈した０層を分離し、有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し１発した。残渣をエタノールから結晶化すると標題化合物（ ２３，０ｇ、８６％）が無色結晶として得られた、叱　ｐ、１３０℃。
公梶Ｘ上− 実測値：　Ｃ，７３，０；　Ｈ，６，４；　Ｎ、　６．３　。
計１ｔ４ａ（Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ＞　：　Ｃ，７２，９；　Ｈ，６，３；　Ｎ 、６．３゜糎袈拠上旦 −−ルフェニルスルホニル　−４−４−メチルフェニルスルモ二止主土之りぎニ ュ２Ｚ ４−メチルフェニルスルホニルクロリド（５０ｇ、０．２６モル）を、ピリジン （２００ｄ）中にピペリジン−４−メタノール（１５，０ｇ、０．１３モル）が 溶解してる水冷液へ１０分間かけて少しずつ加え、混合物を室温で４８時間撹拌 し１発した。残渣をジクロロメタンと水の間に分配し、有機層を水、２Ｍ塩酸お よび１％水酸化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 しそして蒸発した。残渣をエーテルとともに磨砕し、得られた固体を集め、エー テルで洗浄しそして乾燥すると、標題化合物（３６ｇ、７３％）が無色固体とし て得られた、ｍ、ｐ、１３７〜ｌ　４０°Ｃ；これはその’Ｈ−ＮＭＲスペクト ルニより特性決定された。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ−７，２５（２）１．　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、 　７．６４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．３７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．３５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ） 、　３．７２−３．９２（４Ｈ，ｉ＋）、　２．４３（３８Cｓ）。
２．４１（３Ｈ，ｓ）、　２．２０（２８，ｄｔ、　Ｊ＝８および１．５Ｈｚ） 、　１．６０−１．８２（３Ｈ，ｍ）および１．２１−２５−２−クロロエチル 　−１−２−イン゛ンー５−イル　エチルービ口リジン クロロホルム（１５ＩＩＬｌ）中に（２Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）−１− （２−（インダン−５−イル）エチル〕ピロリジン（０，９９ｇ、　３．８ミリ モルー調製例Ｉ７参照）および塩化チオニル（１ｄ）が溶解している液を還流下 に３時間加熱し蒸発した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間に 分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発すると標題化合物（９５６■ 、９１％）が褐色油状物として得られ、これは（実施例２４）使用前に特性決定 がされなかった。
逗袈阻上ユ これはピロリジン−（２Ｓ）−メタノールの代わりに（２Ｓ）−（２−ヒドロ化 合物が無色油状物として得られ、これはその’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより特性 決定された。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１：δ＝７．１９（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７ ．１３（ＩＨ，ｓ）、　７．００（１８゜ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．９７（Ｌ Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝８および２Ｈｚ）、　３．６１−３．７７（ＬＨ，ａ）、　２ ．６０−３．３０（６Ｈ１■）および１．６−２．４（８Ｈ，ｍ）。
與袈困上旦 ２−３−シアノ−３３−ジフェニルプロピル　ビイ１ジン１−ベンジル−２−（ ３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）ピペリジンオキザレート（３，７０ ｇ、７．５ミリモル、実施例２５参照）を酢酸エチルと０．５Ｍ水酸化ナトリウ ム水溶液の間に分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発した。残渣を 酢酸（５＋ｄ）　、エタノール（５ｊｆ）および水（２ｍ）の混液に溶かし、溶 液を酢酸ナトリウム（１００■）、二塩化パラジウム（１００■）および活性炭 で処理した。混合物を２６時間室温にて水素４気圧下に攪拌し、濾過しそして蒸 発した。残渣を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液の間に分配し、有機層 を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発すると標題化合物（２，０ｇ、８ ８％）が無色油状物として得られ、これはＩＨ−ＮＭＲスペクトルにより特性決 定された。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝７．１０−７．５０（１０８，ａ）、　３． ０９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
２．３０−２．６８（５Ｈ，ｍ）および１．００−１．９０（８８，ｍ）　。
手続補正書 ＰＣＴ／ＥＰ９０１０２０４１ 、発明の名称 ムスカリン様レセプター拮抗薬 ３、補正をする者 名　称　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正の対象 （別紙） 請求の範囲を次のとおり補正する。
１１０次式： Ｒは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨｚを表わし；Ｒ１は次式： の基を表わし、その際 ＲＺおよびＲ３は各々独立してＨ，ｃ、−ｃ４アルキルン原子、トリフルオロメ チル基、　（ＣＨ２）ＱＮＲ’Ｒ’　、−５ＯＪＨｚマタハ−（ＣＨｚ）、ａＣ ＯＮＲ’Ｒ’を表わし、Ｒ４およびＲ３は各々独立してＨまたはＣ＋　Ｃ４アル キル基を表わし； ｑは０．１または２を表わし； ｒは１，２または３を表わし； Ｘおよびｘｌは各々独立して０またはＣＨ２を表わし； ｍは１，２または３を表わし； ｎは１．２または３であり；ただし−（ＣＨ２）、−がピペリジンまたはピロリ ジン環の３位に接続する場合ｎは２または３を表わし； ＰはＯまたは１を表わし：そして “Ｈｅｔ”はピリジル、ピラジニルまたはチェニル基を表わす。） で表わされる化合物またはその薬剤上許容される塩。
２、ｍが１または２、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
３、Ｒ’が次式 ％式％（１２） （式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、ハロゲン原子およびＣ，−Ｃ，アル キル基から選択され；そしてＸおよびＸＩは請求の範囲第１項に定義されたもの である）で表わされる基である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
４、Ｒが−ｃＯＮＨｚでありｐが１である請求の範囲第１１１ｔ〜第３項のいず れか１項に記載の化合物。
５、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の式（１）で表わされる化 合物またはその薬剤上許容される塩および薬剤上許容される希釈剤または担体と からなる、過敏性腸症候群を治療するだめの薬剤組成物。
６、次式： ％式％ Ｒ’は次式： の基を表わし、その際 Ｒ２オよびＲ３は各々独立してＨ，Ｃ，−Ｃ４アルキル基、ｃ、−ｃ、アルコキ シ基、−（ＣＨ２）ＱＯＨ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、　（ＣＨ２ ）ｑＮＲ’Ｒ５、−ＳＯ□ＮＨ２または−（ＣＨ２）　ＱＣＯＮＲ’Ｒ’を表わ し； Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたはＣ，−Ｃ，アルキル基を表わし； ｑは０．１または２を表わし； ｒは１，２または３を表わし； ＸおよびＸＩは各々独立してＯまたはＣＨ２を表わし； ｍは１，２または３を表わし； ｎは１，２または３であり、ただし−（ＣＨ２）−−がピペリジンまたはピロリ ジン環の３位に接続する場合ｎは２または３を表わし； ｐはＯまたは１を表わし；そして Ｈｅｔ″はピリジル、ピラジニルまたはチェニル基を表わす、） で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を製造する方法であって、 以下の反応の１つを実施し： （ａ）　次式： で表わされる化合物を、次式： Ｑ−（ＣＨり、−Ｒ’　−−−−（ＩＩＩ）（式中、Ｒ％Ｒ’％ｍ、ｎおよびＰ は前記定義のものであり、Ｑは脱離基である） で表わされる化合物と反応させるか； ら）式中Ｒが−ＣＯＮＨ２である式（Ｉ）で表わされる化合物を調製するために 、式（１）中Ｒが−ＣＮである相当する化合物を加水分解するか；（Ｃ）　式中 ｎが２でありＲ１が２−もしくは４−ピリジル基またはピラジニル基である式（ Ｉ）で表わされる化合物を調製するために、前記（ａ）で定義した式（ｎ）で表 わされる化合物を２−もしくは４−ビニルピリジンまたは２−ビニルピラジンと 反応させるか； （ｄ）　式中Ｒが−ＣＮである式（１）で表わされる化合物を調製するために、 次式； ％式％（１３） （式中、Ｒ’％　ｍ％　ｎおよびｐは式（Ｉ）で定義したものであり、Ｑは脱離 基である）で表わされる化合物を、強塩基の存在下に式ＰｈｚＣＨＣＮで表わさ れる化合物と反応させるか； （ｅ）　式中Ｒが−ＣＮであり、Ｐが０でありｍが１である式（Ｉ）で表わされ る化合物を調製するため（式中、Ｒ１およびｎは式（１）で定義したものであり 、Ｑは脱離基である）で表わされる化合物を強塩基の存在下に式Ｐｈ、ＣＨＣＮ で表わされる化合物と反応させるか； （ｆ）　式中ｐが１である式（Ｉ）で表わされる化合物を調製するために、次式 ： （式中、Ｒ，Ｒ’、ｍおよびｎは式（１）で定義したものである）で表わされる ピリジニウムプロミドを接触水素添加することにより相当するピペリジンに変換 し；そして前記方法（ａ）〜げ）に続いて場合により生成物（Ｉ）を薬剤上許容 されうる塩へ転化することからなる前記方法。
７、（ｉ）上記（ａ）、（ｄ）および（ｅ）においてＱはＣ１゜Ｂｒ、Ｉまたは メタンスルホニルオキシ基であり、（ｉｉ　）　（ａ）において反応を酸受容体 の存在下に実施し、（ｉｊ　）　（ｂ）において加水分解を濃硫酸水溶液を用い て行ない、（ｉｖＮｄ）および（ｅ）において強塩基が水素化ナトリウムであり 、そして（ｖＮｆ）において触媒が酸化プラチナである請求の範囲第６項に記載 の方法。ｊ 国際調査報告 −１−４＋１＃１＾−ｃ＠ｌ　、Ｉｌｓ＆　ＰＣＴ／ＥＰ　９０１０２０４１国 際調査報告

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｒは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２を表わし；Ｒ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼またはＨｅｔ の基を表わし、その際 Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ シ基、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ２ ）ｑＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ４Ｒ５を表わし 、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わし； ｑは０，１または２を表わし； ｒは１，２または３を表わし； ＸおよびＸ１は各々独立してＯまたはＣＨ２を表わし；ｍは１，２または３を表 わし； ｎは１，２または３であり、ただし−（ＣＨ２）ｍ−がピペリジンまたはピロリ ジン環の３位に接続する場合ｎは２または３を表わし；ｐは０または１を表わし ；そして “Ｈｅｔ”はピリジル、ビラジニルまたはチエニル基を表わす。）で表わされる 化合物またはその薬剤上許容されうる塩。
  2. ２．ｍが１または２である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ４アルキ ル基から選択され；そしてＸおよびＸ１は請求の範囲第１項に定義されたもので ある）で表わされる基である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
  4. ４．Ｒが−ＣＯＮＨ２でありｐが１である請求の範囲第１項〜第３項のいずれか １項に記載の化合物。
  5. ５．請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化 合物またはその薬剤上許容されうる塩および薬剤上許容されうる希釈剤または担 体とからなる薬剤組成物。
  6. ６．医薬品として使用するための、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に 記載の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩。
  7. ７．過敏性腸症候群の治療用の医薬品を製造するための、請求の範囲第１項〜第 ４項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容 されうる塩の使用。
  8. ８．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｒは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２であり；そしてＲ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼またはＨｅｔ の基を表わし；その際 Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ シ基、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ２ ）ｑＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ４Ｒ５を表わし ； Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わし；ｑは０ ，１または２を表わし； ｒは１，２または３を表わし； ＸおよびＸ１は各々独立してＯまたはＣＨ２を表わし；ｍは１，２または３を表 わし； ｎは１，２または３を表わし、ただし−（ＣＨ２）ｍ−がピペリジンまたはピロ リジン環の３位に接続する場合ｎは２または３を表わし；ｐは０または１を表わ し；そして “Ｈｅｔ”はピリジル、ピラジニルまたはチエニル基を表わす。）で表わされる 化合物またはその薬剤上許容されうる塩を製造する方法であって、以下の反応の １つを実施し； （ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表わされる化合物を、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ１、ｍ、ｎおよび ｐは前記定義のものであり、Ｑは脱離基である）で表わされる化合物と反応させ るか； （ｂ）式中Ｒが−ＣＯＮＨ２である式（Ｉ）で表わされる化合物を調製するため に、式（Ｉ）中Ｒが−ＣＮである相当する化合物を加水分解するか；（ｃ）式中 ｎが２でありＲ１が２−もしくは４−ピリジル基またはピラジニル基である式（ Ｉ）で表わされる化合物を調製するために、前記（ａ）で定義した式（ＩＩ）で 表わされる化合物を２−もしくは４−ビニルピリジンまたは２−ビニルピラジン と反応させるか； （ｄ）式中Ｒが−ＣＮである式（Ｉ）で表わされる化合物を調製するために、次 式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１、ｍ、ｎおよびｐ は式（Ｉ）で定義したものであり、Ｑは脱離基である）で表わされる化合物を、 強塩基の存在下に式Ｐｈ２ＣＨＣＮで表わされる化合物と反応させるか； （ｅ）式中Ｒが−ＣＮであり、ｐが０でありｍが１である式（Ｉ）で表わされる 化合物を調製するために、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１およびｎは式（Ｉ）で定 義したものであり、Ｑは脱離基である）で表わされる化合物を強塩基の存在下に 式Ｐｈ２ＣＨＣＮで表わされる化合物と反応させるか； （ｆ）式中ｐが１である式（Ｉ）で表わされる化合物を調製するために、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ、Ｒ１，ｍおよびｎは式 （Ｉ）で定義したものである）で表わされるピリジニウムプロミドを接触水素添 加することにより相当するピペリジンに変換し；そして前記方法（ａ）〜（ｆ） に続いて場合により生成物（Ｉ）を薬剤上許容されうる塩へ転化することからな る前記方法。
  9. ９．（ｉ）上記（ａ）、（ｄ）および（ｅ）においてＱはＣｌ，Ｂｒ，Ｉまたは メタンスルホニルオキシ基であり、（ｉｉ）（ａ）において反応を酸受容体の存 在下に実施し、（ｉｉｉ）（ｂ）において加水分解を濃縮酸水溶液を用いて行な い、（ｉｖ）（ｄ）および（ｅ）において強塩基が水素化ナトリウムであり、そ して（Ｖ）（ｆ）において触媒が酸化プラチナである請求の範囲第８項に記載の 方法。
  10. １０．過敏性腸症候群の患者へ、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記 載の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を投与するこ とからなる前記症状の治療が必要な患者における過敏性腸症候群の治療方法。
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