JPH0660200B2 - 眼に使用するための粘弾性コラ−ゲン溶液 - Google Patents
眼に使用するための粘弾性コラ−ゲン溶液Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/14—Eye parts, e.g. lenses or corneal implants; Artificial eyes
- A61F2/16—Intraocular lenses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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- A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
- A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
-
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明の分野 本発明は生理学的緩衝溶液に溶解した場合に、種々の医
学的用途、特に眼の手術に治治療用途を有する化学的に
修飾されたコラーゲン化合物に関する。詳細には、本発
明のコラーゲン溶液は次の処置に有用である：a)水晶の
う内および水晶のう外白内障水晶体摘出中および眼球内
レンズ移植中の前眼房の奥行きの保持および角膜内皮保
護のための前眼房インプラントとして、b)角膜移植中に
おいて角膜内皮がその他の眼組織と接触するのを防止す
るための、および手術後の移植物の位置ずれを防止する
ための外科助材として、c)硝子体代用材として。本発明
はまた精製天然ペプシン処理コラーゲンをアミン反応性
カツプリング剤および一官能性アミン反応性修飾剤と順
次的にまたは同時的に、およびカツプリングの程度が制
限されるように制御された方法で反応させることによる
コラーゲン化合物の製造に関する。
学的用途、特に眼の手術に治治療用途を有する化学的に
修飾されたコラーゲン化合物に関する。詳細には、本発
明のコラーゲン溶液は次の処置に有用である：a)水晶の
う内および水晶のう外白内障水晶体摘出中および眼球内
レンズ移植中の前眼房の奥行きの保持および角膜内皮保
護のための前眼房インプラントとして、b)角膜移植中に
おいて角膜内皮がその他の眼組織と接触するのを防止す
るための、および手術後の移植物の位置ずれを防止する
ための外科助材として、c)硝子体代用材として。本発明
はまた精製天然ペプシン処理コラーゲンをアミン反応性
カツプリング剤および一官能性アミン反応性修飾剤と順
次的にまたは同時的に、およびカツプリングの程度が制
限されるように制御された方法で反応させることによる
コラーゲン化合物の製造に関する。
本発明の背景 ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲンゲルおよびコンド
ロイチン硫酸塩溶液が眼房において眼球内レンズ外傷か
ら角膜内皮を保護するためにおよび前眼房の奥行きを保
持するために使用されている。さらに、ヒアルロン酸塩
およびコラーゲンゲルは硝子体代用材として使用されて
いる。これらの材料の中でこのような用途に理想的であ
ると証明されているものはない。
ロイチン硫酸塩溶液が眼房において眼球内レンズ外傷か
ら角膜内皮を保護するためにおよび前眼房の奥行きを保
持するために使用されている。さらに、ヒアルロン酸塩
およびコラーゲンゲルは硝子体代用材として使用されて
いる。これらの材料の中でこのような用途に理想的であ
ると証明されているものはない。
Stenzel他〔「Collagen Gels：Design for a Vitreous
Replacement」，Science １６４：１２８２〜１２８３
頁（１９６９年）．Dunn他〔「Collagen-Derived Membr
ane：Corneal Implantation」，Science１５７：１３２
９〜１３３０頁（１９６７）〕およびRubin他〔「Colla
gen as a Vehicle for Drug Delivery」，J.Clinical P
harmacology.８月−９月、３０９〜３１２頁（１９７３
年）〕は薬物供給デバイス、硝子体代用ゲルおよび角膜
移植材として機能する安定化されたコラーゲン膜および
ゲルの使用を開示している。交叉結合の導入は熱、紫外
線照射またはグルタンアルデヒド反応により達成されて
いる。
Replacement」，Science １６４：１２８２〜１２８３
頁（１９６９年）．Dunn他〔「Collagen-Derived Membr
ane：Corneal Implantation」，Science１５７：１３２
９〜１３３０頁（１９６７）〕およびRubin他〔「Colla
gen as a Vehicle for Drug Delivery」，J.Clinical P
harmacology.８月−９月、３０９〜３１２頁（１９７３
年）〕は薬物供給デバイス、硝子体代用ゲルおよび角膜
移植材として機能する安定化されたコラーゲン膜および
ゲルの使用を開示している。交叉結合の導入は熱、紫外
線照射またはグルタンアルデヒド反応により達成されて
いる。
米国特許第4,409,332号にはグルタルアルデヒド、紫外
線照射またはガンマ線照射により交叉結合されているア
ルカリ性ホスフエートで再構成されたコラーゲンの複合
体よりなる膜およびゲルが開示されている。これらの複
合体は眼科治療における硝子体代用材として有用である
と言われている。
線照射またはガンマ線照射により交叉結合されているア
ルカリ性ホスフエートで再構成されたコラーゲンの複合
体よりなる膜およびゲルが開示されている。これらの複
合体は眼科治療における硝子体代用材として有用である
と言われている。
米国特許第4,164,559号には眼医療用の担体として有用
である化学的に修飾されたコラーゲン膜が開示されてい
る。開示されているコラーゲン化合物はアシル化または
エステル化されている一つだけのコラーゲン単位を有す
るものである。
である化学的に修飾されたコラーゲン膜が開示されてい
る。開示されているコラーゲン化合物はアシル化または
エステル化されている一つだけのコラーゲン単位を有す
るものである。
前眼房交換材としてのコラーゲンはKawakamiにより開示
されている〔「Operation for Aftercataract with the
Injection of Collagen Gel into the Anterior Chamb
er」，Excerpa Media International Congress Series.
２巻（４５０）、１４３２〜１４３４頁（１９７５
年）〕。この研究では紫外線交叉結合したコラーゲンゲ
ルを後発白内障の摘出前に前眼房中に注入することが教
示された。
されている〔「Operation for Aftercataract with the
Injection of Collagen Gel into the Anterior Chamb
er」，Excerpa Media International Congress Series.
２巻（４５０）、１４３２〜１４３４頁（１９７５
年）〕。この研究では紫外線交叉結合したコラーゲンゲ
ルを後発白内障の摘出前に前眼房中に注入することが教
示された。
前記のコラーゲンゲルは大きい粘弾性を有し、従つてコ
ンドロイチン硫酸塩よりも大きい眼組織の保護および支
持が得られる。しかしながら、既知のコラーゲンゲルは
疑似塑性ではなく、また注射器で注入した時に小片に分
解しない。さらに、コラーゲンゲルは一般に濁つた物質
であり、前眼房および硝子体に炎症反応を生じさせるこ
とが知られている〔Advances in Vitreous Surgery，６
０１〜６２３頁、Irvine and O′Malley，１９７６
年〕。
ンドロイチン硫酸塩よりも大きい眼組織の保護および支
持が得られる。しかしながら、既知のコラーゲンゲルは
疑似塑性ではなく、また注射器で注入した時に小片に分
解しない。さらに、コラーゲンゲルは一般に濁つた物質
であり、前眼房および硝子体に炎症反応を生じさせるこ
とが知られている〔Advances in Vitreous Surgery，６
０１〜６２３頁、Irvine and O′Malley，１９７６
年〕。
さらにまた、前眼房に注入されたコラーゲルゲルは眼内
圧を高めることがある〔Kawakami,E.「Operation for A
ftercataract with the Injection of Collagen gel in
to the Anterior Chamber」、前記文献〕。
圧を高めることがある〔Kawakami,E.「Operation for A
ftercataract with the Injection of Collagen gel in
to the Anterior Chamber」、前記文献〕。
眼手術に使用されているコンドロイチン硫酸塩もコラー
ゲンゲルも粘弾性物質ではない。粘弾性の眼用物質はい
くつかの理由で好適である。すなわち、手術中に、粘弾
性物質は細胞および組織表面を機械的外傷から保護し、
２つの隣接しているが接着していない組織表面を分離す
ることにより、あるいは正常または病的組織接着を引き
離すことにより空間を作り出し、安全な外科処置を可能
にしまたは位置ずれや敏感な組織に触れることなくイン
プラントの挿入を可能にする空間を保持し、出血を吸収
し、およびまた組織を移動、処置あるいは元の位置に戻
すための「柔軟な用具」または「外科用具」としての役
目を果す。
ゲンゲルも粘弾性物質ではない。粘弾性の眼用物質はい
くつかの理由で好適である。すなわち、手術中に、粘弾
性物質は細胞および組織表面を機械的外傷から保護し、
２つの隣接しているが接着していない組織表面を分離す
ることにより、あるいは正常または病的組織接着を引き
離すことにより空間を作り出し、安全な外科処置を可能
にしまたは位置ずれや敏感な組織に触れることなくイン
プラントの挿入を可能にする空間を保持し、出血を吸収
し、およびまた組織を移動、処置あるいは元の位置に戻
すための「柔軟な用具」または「外科用具」としての役
目を果す。
手術後に、粘性手術用材料は所望の時間にわたり空間を
保持し、手術後炎症を阻止するかまたは最低にし、およ
び出血を局限化し、フイブリン凝集を拘束し、炎症細胞
を回復させ、および相互に移動する組織表面を潤して、
接着の生起を防止するために使用できる。
保持し、手術後炎症を阻止するかまたは最低にし、およ
び出血を局限化し、フイブリン凝集を拘束し、炎症細胞
を回復させ、および相互に移動する組織表面を潤して、
接着の生起を防止するために使用できる。
本発明の要旨 本発明は各コラーゲン分子に存在する少なくとも１個の
リジンエプシロンアミノ基がジカルボニル、トリカルボ
ニル、ジスルホニルまたはトリスルホニルカツプリング
基、あるいはその２または３個がカルボニルまたはスル
ホニル基よりなる群から選ばれる複数の分子を含むカツ
プリング基により結合されている２個または３個以上の
天然コラーゲン分子よりなる化学的に修飾されたコラー
ゲン化合物を提供する。カツプリング基に存在するカル
ボニルおよび（または）スルホニル基は約２００個より
少ない炭素原子を有する飽和または不飽和アルキレン、
アリーレンまたは混合アルキレン−アリーレンカツプリ
ング鎖を介して相互に結合している。これらのアルキレ
ンおよび（または）アリーレンカツプリング鎖はヘテロ
原子、たとえばＯ、ＳまたはＮを含有していてもよく、
および利用できる芳香族位置に置換基としてカルボキシ
ル基、約１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル基、約１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルコキシ基、ハロゲンおよびその他の
非反応性基を、および利用できる脂肪族位置に置換基と
してカルボキシル基および約１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルコキシ基を有していてもよい。
リジンエプシロンアミノ基がジカルボニル、トリカルボ
ニル、ジスルホニルまたはトリスルホニルカツプリング
基、あるいはその２または３個がカルボニルまたはスル
ホニル基よりなる群から選ばれる複数の分子を含むカツ
プリング基により結合されている２個または３個以上の
天然コラーゲン分子よりなる化学的に修飾されたコラー
ゲン化合物を提供する。カツプリング基に存在するカル
ボニルおよび（または）スルホニル基は約２００個より
少ない炭素原子を有する飽和または不飽和アルキレン、
アリーレンまたは混合アルキレン−アリーレンカツプリ
ング鎖を介して相互に結合している。これらのアルキレ
ンおよび（または）アリーレンカツプリング鎖はヘテロ
原子、たとえばＯ、ＳまたはＮを含有していてもよく、
および利用できる芳香族位置に置換基としてカルボキシ
ル基、約１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル基、約１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルコキシ基、ハロゲンおよびその他の
非反応性基を、および利用できる脂肪族位置に置換基と
してカルボキシル基および約１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルコキシ基を有していてもよい。
さらに詳細には、カツプリング基は一般式 −Ｂ−Ａ−Ｂ− を有する。この一般式において、 ＢはそれぞれＣＯ、SO2またはその組合せであり； Ａは(イ)約６〜２０個の炭素原子を有する芳香族基； 〔式中Arはそれぞれ独立して、６〜１０個の炭素原子を
有する芳香族環または、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群
から選ばれる原子を含有し、約５〜１０個の原子を有す
るヘテロ芳香族環またはその組合せであり；Ｊは水素ま
たはＬbB（ここでＬはフエニレン、約１〜４個の炭
素原子を有するアルキレンおよび約１〜４個の炭素原子
を有するオキシアルキレンよりなる群から選ばれ、ｂは
０または１であり、そしてＢは前記定義のとおりであ
る）であるが、この鎖中のＪの１つだけがＬbBであ
ることができ、この場合のその他の全部のＪは水素であ
り；ｎは０または１であり；ａは０〜４の整数であり、
そしてＤはそれぞれ独立して、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、SO
2、 −SO2−NH−、−NH−CO−NH−（ここでｍは約１〜３で
あり、Ｒはフエニルおよび約１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはアシル基よりな
る群から選ばれ；そしてＪは前記に定義され、制限され
ているとおりである〕、 (ハ)約６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基であり、
これらの芳香族基は利用できる位置に置換基としてＪ
（但しＪは前記に定義され、制限されているとおりであ
る）を有していてもよい； (ニ)Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれる原子を
含有し、約５〜１４個の環原子を有するヘテロ芳香族基
であり、これらのヘテロ芳香族基は利用できる位置に置
換基としてＪ（但しＪは前記に定義され、制限されてい
るとおりである）を有していてもよい； (ホ)１または２個のオレフイン状またはアセチレン状基
を含有し、および約２〜２０個の炭素原子を有する脂肪
族または芳香族−脂肪族鎖であり、この鎖は利用できる
位置に置換基としてＪ（但しＪは前記に定義され、制限
されているとおりである）を有していてもよい； (ヘ)部分的に不飽和であることができ、約３〜１５個の
炭素原子を有する脂環族環であり、この脂環族環は利用
できる位置に置換基としてＪ（但しＪは前記に定義さ
れ、制限されているとおりである）を有していてもよ
い； (ト)飽和または不飽和であることができ、Ｃ、Ｎ、Ｏお
よびＳよりなる群から選ばれる原子を含有し、約５〜１
２個の環原子を有するヘテロ環状環であり、このヘテロ
環状環は利用できる位置に置換基としてＪ（但しＪは前
記に定義され、制限されているとおりである）を有して
いてもよい； 〔式中ｔは約１〜８であり、Ｅはそれぞれ独立して、
Ｏ、NRJ、Ｓ、SO、SO2、CO、 CONH、SO2NHまたはNHCONH（ここでＲは前記定義のとお
りであり、ｍは約１〜３である）であり、Ｊは前記に定
義され、制限されているとおりであり、Ｓは約２〜８で
あり、ｐは約０〜４であり、ｑは約０または１であり、
そしてｒは約０〜８であるが、ｑが１である場合には、
ｒは０より大である〕；および 〔式中Ｇはそれぞれ独立して、約６〜１０個の炭素原子
を有する芳香族環または約５〜１０個の原子を有するヘ
テロ芳香族環、または約５〜１０個の原子を有するヘテ
ロ環状環であり、このヘテロ芳香族環およびヘテロ環状
環はＣ、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれる原子を
含有し、Ｊは前記に定義され、制限されているとおりで
あり、ｗは約１〜８であり、Ｅおよびｑは前記定義のと
おりであり、ｙは約１または２であり、そしてｖは約０
〜４であるが、ｑが１である場合には、ｖは０ではな
い〕； よりなる群のいづれか１つより選ばれる。
有する芳香族環または、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群
から選ばれる原子を含有し、約５〜１０個の原子を有す
るヘテロ芳香族環またはその組合せであり；Ｊは水素ま
たはＬbB（ここでＬはフエニレン、約１〜４個の炭
素原子を有するアルキレンおよび約１〜４個の炭素原子
を有するオキシアルキレンよりなる群から選ばれ、ｂは
０または１であり、そしてＢは前記定義のとおりであ
る）であるが、この鎖中のＪの１つだけがＬbBであ
ることができ、この場合のその他の全部のＪは水素であ
り；ｎは０または１であり；ａは０〜４の整数であり、
そしてＤはそれぞれ独立して、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、SO
2、 −SO2−NH−、−NH−CO−NH−（ここでｍは約１〜３で
あり、Ｒはフエニルおよび約１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはアシル基よりな
る群から選ばれ；そしてＪは前記に定義され、制限され
ているとおりである〕、 (ハ)約６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基であり、
これらの芳香族基は利用できる位置に置換基としてＪ
（但しＪは前記に定義され、制限されているとおりであ
る）を有していてもよい； (ニ)Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれる原子を
含有し、約５〜１４個の環原子を有するヘテロ芳香族基
であり、これらのヘテロ芳香族基は利用できる位置に置
換基としてＪ（但しＪは前記に定義され、制限されてい
るとおりである）を有していてもよい； (ホ)１または２個のオレフイン状またはアセチレン状基
を含有し、および約２〜２０個の炭素原子を有する脂肪
族または芳香族−脂肪族鎖であり、この鎖は利用できる
位置に置換基としてＪ（但しＪは前記に定義され、制限
されているとおりである）を有していてもよい； (ヘ)部分的に不飽和であることができ、約３〜１５個の
炭素原子を有する脂環族環であり、この脂環族環は利用
できる位置に置換基としてＪ（但しＪは前記に定義さ
れ、制限されているとおりである）を有していてもよ
い； (ト)飽和または不飽和であることができ、Ｃ、Ｎ、Ｏお
よびＳよりなる群から選ばれる原子を含有し、約５〜１
２個の環原子を有するヘテロ環状環であり、このヘテロ
環状環は利用できる位置に置換基としてＪ（但しＪは前
記に定義され、制限されているとおりである）を有して
いてもよい； 〔式中ｔは約１〜８であり、Ｅはそれぞれ独立して、
Ｏ、NRJ、Ｓ、SO、SO2、CO、 CONH、SO2NHまたはNHCONH（ここでＲは前記定義のとお
りであり、ｍは約１〜３である）であり、Ｊは前記に定
義され、制限されているとおりであり、Ｓは約２〜８で
あり、ｐは約０〜４であり、ｑは約０または１であり、
そしてｒは約０〜８であるが、ｑが１である場合には、
ｒは０より大である〕；および 〔式中Ｇはそれぞれ独立して、約６〜１０個の炭素原子
を有する芳香族環または約５〜１０個の原子を有するヘ
テロ芳香族環、または約５〜１０個の原子を有するヘテ
ロ環状環であり、このヘテロ芳香族環およびヘテロ環状
環はＣ、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれる原子を
含有し、Ｊは前記に定義され、制限されているとおりで
あり、ｗは約１〜８であり、Ｅおよびｑは前記定義のと
おりであり、ｙは約１または２であり、そしてｖは約０
〜４であるが、ｑが１である場合には、ｖは０ではな
い〕； よりなる群のいづれか１つより選ばれる。
Ａの芳香族またはヘテロ芳香族部分は利用できる位置に
置換基として、カルボキシル基、約１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、約１〜４個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ
基、ハロゲンおよびその他の非反応性基を有していても
よい。Ａの脂肪族、脂肪環およびヘテロ環部分は利用で
きる位置に置換基として、カルボキシル基および約１〜
４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
基を有していてもよい。
置換基として、カルボキシル基、約１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、約１〜４個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ
基、ハロゲンおよびその他の非反応性基を有していても
よい。Ａの脂肪族、脂肪環およびヘテロ環部分は利用で
きる位置に置換基として、カルボキシル基および約１〜
４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
基を有していてもよい。
本発明はまた前記のように結合された２個または３個以
上の天然コラーゲン分子を含み、このカツプリング結合
したコラーゲンに存在する残りの塩基性窒素（原則的に
アミン基）の少なくとも一部分がカルボキシアミドまた
はスルホンアミド基（これらの基は好ましくは少なくと
も１個のカルボン酸またはスルホン酸基を含有する）
に、酸ハライド、酸無水物、スルホニルハライドまたは
活性エステルアミン修飾剤により変換されている、化学
的に修飾されたコラーゲン化合物を提供する。すなわ
ち、結合したコラーゲン生成物に存在する未結合リジン
エプシロンアミノ基の少なくとも一部分がアミン修飾基
に結合しており、このアミン修飾基は約２〜２０個の炭
素原子を有し、好ましくは末端に１個または２個のカル
ボン酸またはスルホン酸基を有する飽和または不飽和ア
ルカン、アレンまたは混合アルカン−アレンスルホンア
ミドまたはカルボキシアミド基である。アミン修飾基は
また約５個までのヘテロ原子、たとえばＯ、ＳおよびＮ
を含有していてもよく、および利用できる芳香族および
脂肪族位置に置換基としてカルボキシル基、約１〜４個
の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基、ハロ
ゲンおよびその他の非反応性基を有していてもよい。さ
らに詳細には、アミン修飾基は一般式 −Ｂ−ＡＢ−Ｋ）ｚ （式中Ｚは０〜２、好ましくは１または２であり、Ｂお
よびＡはＪが水素であるという条件付きで前記定義のと
おりであり、そしてＫはＯＨである）を有する。
上の天然コラーゲン分子を含み、このカツプリング結合
したコラーゲンに存在する残りの塩基性窒素（原則的に
アミン基）の少なくとも一部分がカルボキシアミドまた
はスルホンアミド基（これらの基は好ましくは少なくと
も１個のカルボン酸またはスルホン酸基を含有する）
に、酸ハライド、酸無水物、スルホニルハライドまたは
活性エステルアミン修飾剤により変換されている、化学
的に修飾されたコラーゲン化合物を提供する。すなわ
ち、結合したコラーゲン生成物に存在する未結合リジン
エプシロンアミノ基の少なくとも一部分がアミン修飾基
に結合しており、このアミン修飾基は約２〜２０個の炭
素原子を有し、好ましくは末端に１個または２個のカル
ボン酸またはスルホン酸基を有する飽和または不飽和ア
ルカン、アレンまたは混合アルカン−アレンスルホンア
ミドまたはカルボキシアミド基である。アミン修飾基は
また約５個までのヘテロ原子、たとえばＯ、ＳおよびＮ
を含有していてもよく、および利用できる芳香族および
脂肪族位置に置換基としてカルボキシル基、約１〜４個
の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基、ハロ
ゲンおよびその他の非反応性基を有していてもよい。さ
らに詳細には、アミン修飾基は一般式 −Ｂ−ＡＢ−Ｋ）ｚ （式中Ｚは０〜２、好ましくは１または２であり、Ｂお
よびＡはＪが水素であるという条件付きで前記定義のと
おりであり、そしてＫはＯＨである）を有する。
本発明による化学的に修飾されたコラーゲン化合物は精
製したペプシン処理コラーゲンをカツプリング結合さ
せ、この際に未結合塩基性窒素（原則的にアミン基）を
これらの部位を非塩基性にする、すなわち４より小のpK
aを有するようにする修飾剤により未結合塩基性窒素を
修飾することを行なつて、製造される。
製したペプシン処理コラーゲンをカツプリング結合さ
せ、この際に未結合塩基性窒素（原則的にアミン基）を
これらの部位を非塩基性にする、すなわち４より小のpK
aを有するようにする修飾剤により未結合塩基性窒素を
修飾することを行なつて、製造される。
本発明により、このカツプリング結合の程度がこれらを
眼手術において水晶体または硝子体置換材として成功裏
に使用できるようにする粘弾性で疑似塑性の物性を有す
るコラーゲン溶液の製造にとつて極めて重要であること
が見い出された。カツプリング結合が過度でありすぎる
と、生成された生成物は粘弾性ではなく、コラーゲンゲ
ルになる。このようなゲルの問題点は前記したとおりで
ある。また、カツプリングが充分な程度でない場合に
は、溶液は所望のような粘弾性ではなく、また眼手術用
助材に要求される潤滑的物性を有しないことが見い出さ
れた。本発明により、また結合されたコラーゲン分子に
存在する、残りの未結合塩基性部位の大部分を、好まし
くは負に帯電した基の同時的導入により非塩基性にし
て、コラーゲン生成物を原繊維形成耐性にすることが必
要であることが見い出された。
眼手術において水晶体または硝子体置換材として成功裏
に使用できるようにする粘弾性で疑似塑性の物性を有す
るコラーゲン溶液の製造にとつて極めて重要であること
が見い出された。カツプリング結合が過度でありすぎる
と、生成された生成物は粘弾性ではなく、コラーゲンゲ
ルになる。このようなゲルの問題点は前記したとおりで
ある。また、カツプリングが充分な程度でない場合に
は、溶液は所望のような粘弾性ではなく、また眼手術用
助材に要求される潤滑的物性を有しないことが見い出さ
れた。本発明により、また結合されたコラーゲン分子に
存在する、残りの未結合塩基性部位の大部分を、好まし
くは負に帯電した基の同時的導入により非塩基性にし
て、コラーゲン生成物を原繊維形成耐性にすることが必
要であることが見い出された。
本発明の方法により製造されるコラーゲン溶液は下記の
諸点から眼手術において特に有用であることが判る： 1)これらは角膜内皮、虹彩および網膜に或る程度の保護
を付与する潤滑性を有し、粘弾性である； 2)これらは疑似塑性であり、従つて注射器により容易に
注入でき、しかもそれらの元の静的粘性に戻る能力を有
する； 3)これらは自発的原繊維形成に対し耐性であり、従つて
眼に挿入した後にも、それらの清明で透明な物性を保有
する； 4)これらはポリメチルメタアクリレートまたはポリプロ
ピレン製眼内用レンズのような疎水性重合体表面に接着
し、従つてこのようなレンズを被覆して眼の前房または
後房への挿入を容易にするために使用できる； 5)組織に注入した時に、これらは粘度が減少され、組織
流体に希釈され、その注入部位から除かれる。
諸点から眼手術において特に有用であることが判る： 1)これらは角膜内皮、虹彩および網膜に或る程度の保護
を付与する潤滑性を有し、粘弾性である； 2)これらは疑似塑性であり、従つて注射器により容易に
注入でき、しかもそれらの元の静的粘性に戻る能力を有
する； 3)これらは自発的原繊維形成に対し耐性であり、従つて
眼に挿入した後にも、それらの清明で透明な物性を保有
する； 4)これらはポリメチルメタアクリレートまたはポリプロ
ピレン製眼内用レンズのような疎水性重合体表面に接着
し、従つてこのようなレンズを被覆して眼の前房または
後房への挿入を容易にするために使用できる； 5)組織に注入した時に、これらは粘度が減少され、組織
流体に希釈され、その注入部位から除かれる。
6)これらは眼内圧を有害に増加させない； 7)これらは約２００〜４００mOsの低い重量モル浸透圧
濃度を有する；および 8)好ましい態様では非炎症性であり、および生物学的に
適合性である。
濃度を有する；および 8)好ましい態様では非炎症性であり、および生物学的に
適合性である。
さらにまた、天然コラーゲンは広く種々の供給源、たと
えば骨、腱、皮等から入手できる。さらに、コラーゲン
はヒアルロン酸から誘導された組織に比較して豊富に安
価に得ることができる。
えば骨、腱、皮等から入手できる。さらに、コラーゲン
はヒアルロン酸から誘導された組織に比較して豊富に安
価に得ることができる。
本発明の詳細 本発明による化学的に修飾されたコラーゲン化合物の製
造方法は４つの主要工程よりなるが、これらの工程はこ
の順序である必要はない： I.コラーゲン供給材料の採取； II.コラーゲン供給材料の制御されたカツプリング； III.残りの未結合塩基性部位の修飾；および IV.修飾コラーゲンの採取、精製および再構成。
造方法は４つの主要工程よりなるが、これらの工程はこ
の順序である必要はない： I.コラーゲン供給材料の採取； II.コラーゲン供給材料の制御されたカツプリング； III.残りの未結合塩基性部位の修飾；および IV.修飾コラーゲンの採取、精製および再構成。
I.コラーゲン供給材料の採取 粗コラーゲン供給源、たとえば腱、皮等からコラーゲン
を得る方法には制限はなく、特定の組織の選択およびそ
の適用方法にはかなりの柔軟性がある。好ましくは、コ
ラーゲンは牛皮のような縦連合組織から抽出する。コラ
ーゲンを眼用に使用しようとする場合には、「スプリツ
トハイド（分裂性皮）」としても知られている牛皮の真
皮層から独占的に得ると好ましい。スプリツトハイドは
Andre Manufacturing社（New York,New Jersey）から市
販されている。
を得る方法には制限はなく、特定の組織の選択およびそ
の適用方法にはかなりの柔軟性がある。好ましくは、コ
ラーゲンは牛皮のような縦連合組織から抽出する。コラ
ーゲンを眼用に使用しようとする場合には、「スプリツ
トハイド（分裂性皮）」としても知られている牛皮の真
皮層から独占的に得ると好ましい。スプリツトハイドは
Andre Manufacturing社（New York,New Jersey）から市
販されている。
コラーゲンは標準的抽出法のいづれかにより、たとえば
酸または塩抽出法、酵素消化法あるいはこれらの組合せ
法により可溶化できる。好ましくは、脱毛し、洗浄した
皮をタンパク質分解酵素（たとえばペプシン）で可溶化
し、可溶化したコラーゲンを酵素の失活および除去の後
に、NaClを約2.5Ｍまで加えることによりpH７で沈殿さ
せる。ペプシン処理コラーゲンを沈殿させると、廃棄さ
れるべき溶液中にコラーゲン分子の消化された非ラセン
形末端ペプチドおよびその他の非コラーゲン質汚染物
質、たとえば単糖類、ムコポリ単糖類他が残る。失活酵
素は４℃における濾過および遠心分離により除去する。
ペプシン処理コラーゲンは次いで酸性水（pH２〜４）へ
の再溶解および塩処理、たとえばpH３での0.8Ｍ塩化ナ
トリウム溶液の添加による再沈殿を繰返すことによりさ
らに精製する。
酸または塩抽出法、酵素消化法あるいはこれらの組合せ
法により可溶化できる。好ましくは、脱毛し、洗浄した
皮をタンパク質分解酵素（たとえばペプシン）で可溶化
し、可溶化したコラーゲンを酵素の失活および除去の後
に、NaClを約2.5Ｍまで加えることによりpH７で沈殿さ
せる。ペプシン処理コラーゲンを沈殿させると、廃棄さ
れるべき溶液中にコラーゲン分子の消化された非ラセン
形末端ペプチドおよびその他の非コラーゲン質汚染物
質、たとえば単糖類、ムコポリ単糖類他が残る。失活酵
素は４℃における濾過および遠心分離により除去する。
ペプシン処理コラーゲンは次いで酸性水（pH２〜４）へ
の再溶解および塩処理、たとえばpH３での0.8Ｍ塩化ナ
トリウム溶液の添加による再沈殿を繰返すことによりさ
らに精製する。
精製したコラーゲンは好ましくは、たとえばAmiconＤＣ
−３０濾過装置（Amicon社、Denvers,Mass.から市販さ
れている）を用いて透析濾過する好ましくは、0.1μ膜
フイルターを使用して、塩、タンパク質およびその他の
300,000ダルトンより小さい分子量を有する分子を濾去
する。透析濾過（diafiltration）はコラーゲン生成物
の透明度を増し、眼房水拡散の発生を減じる助けとなる
ことが見い出された。さらに、コラーゲンを眼用途に使
用しようとする場合に、これは好ましくは濾過殺菌技法
により、無菌にしなければならない。
−３０濾過装置（Amicon社、Denvers,Mass.から市販さ
れている）を用いて透析濾過する好ましくは、0.1μ膜
フイルターを使用して、塩、タンパク質およびその他の
300,000ダルトンより小さい分子量を有する分子を濾去
する。透析濾過（diafiltration）はコラーゲン生成物
の透明度を増し、眼房水拡散の発生を減じる助けとなる
ことが見い出された。さらに、コラーゲンを眼用途に使
用しようとする場合に、これは好ましくは濾過殺菌技法
により、無菌にしなければならない。
II.制御されたカツプリング 可溶化された精製コラーゲン分子はアミンと反応する
が、カルボキシル基とは反応しない２または３個の基を
有するカツプリング剤を用いて結合させる。このような
カツプリング剤はジ−およびトリ−カルボン酸ハライ
ド、ジ−およびトリ−スルホニルハライド、ジ−および
トリ−酸無水物、ジ−およびトリ−反応性活性エステル
およびまたカルボン酸ハライド、スルホニルハライド、
酸無水物または活性エステルタイプの基の少なくとも２
個を含有するカツプリング剤を包含する。好適な芳香族
および脂肪族ジ−およびトリ−カルボン酸ハライドに
は、ｄ−樟脳ジ酸クロリド、４−〔ｐ−（ｏ−クロルカ
ルボニルベンゾイル）フエニル〕ブチリルクロリド、フ
ラン−３，５−ジカルボン酸クロリド、フマリルクロリ
ド、グルタリルクロリド、サクシニルクロリド、セバコ
イルクロリド、イソフタロイルクロリド、テレフタロイ
ルクロリド、４−ブロモイソフタロイルクロリド、ジグ
リコールジ酸クロリド、１，１−シクロヘキサンジアセ
チルクロリド、２，２−ジメチルグルタリルクロリド、
チオグリコール酸ジクロリド、ニトリロトリアセチルク
ロリド、ベーター−メチルカルボアリル酸トリクロリ
ド、ヘキサデカンジオン酸ジクロリド、マロン酸ジクロ
リド、アセトンジカルボン酸ジクロリド、オキシジアセ
チルクロリド、ベンゼン−１，３，５−トリカルボニル
クロリド、４−クロルカルボニルフエノキシアセチルク
ロリド、ホモフタロイルクロリド、４，４′−ジフエニ
ルエーテルジカルボン酸ジクロリド、４−４′−ジフエ
ニルチオエーテルジカルボン酸ジクロリド、４，４′ジ
フエニルスルホンジカルボン酸ジクロリド、アセチレン
ジカルボン酸ジクロリド、シクロヘキサン−１，４−ジ
カルボン酸ジクロリド、トランス−３，６−エンドメチ
レン−１，２，３，６−テトラヒドロフタロイルクロリ
ド、４，４′−ジチオジブチリルクロリド、ジフエニル
メタン−４，４′−ビス（オキシアセチル）クロリド、
Ｎ−（４−クロルカルボニルフエニル）アントラニルオ
キシクロリド、１，３−ベンゼンビスオキシアセチルク
ロリド、ピリジン、３，５−ジカルボン酸ジクロリド、
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジクロリド、ピリジン
−２，４−ジカルボン酸ジクロリド、ピラジン−２，３
−ジカルボン酸ジクロリドおよびピリジン−２，６−ジ
カルボン酸ジクロリド、エチレングリコールビス−（４
クロルカルボニルフエニル）エーテル、ジエチレングリ
コールビス−（４−クロルカルボニルフエニル）エーテ
ル、ビス−（４−クロルカルボニル−２−トリル）チオ
エーテルおよびＮ−クロルカルボニルメチル−Ｎ−メチ
ルグルタミン酸クロリドがある。
が、カルボキシル基とは反応しない２または３個の基を
有するカツプリング剤を用いて結合させる。このような
カツプリング剤はジ−およびトリ−カルボン酸ハライ
ド、ジ−およびトリ−スルホニルハライド、ジ−および
トリ−酸無水物、ジ−およびトリ−反応性活性エステル
およびまたカルボン酸ハライド、スルホニルハライド、
酸無水物または活性エステルタイプの基の少なくとも２
個を含有するカツプリング剤を包含する。好適な芳香族
および脂肪族ジ−およびトリ−カルボン酸ハライドに
は、ｄ−樟脳ジ酸クロリド、４−〔ｐ−（ｏ−クロルカ
ルボニルベンゾイル）フエニル〕ブチリルクロリド、フ
ラン−３，５−ジカルボン酸クロリド、フマリルクロリ
ド、グルタリルクロリド、サクシニルクロリド、セバコ
イルクロリド、イソフタロイルクロリド、テレフタロイ
ルクロリド、４−ブロモイソフタロイルクロリド、ジグ
リコールジ酸クロリド、１，１−シクロヘキサンジアセ
チルクロリド、２，２−ジメチルグルタリルクロリド、
チオグリコール酸ジクロリド、ニトリロトリアセチルク
ロリド、ベーター−メチルカルボアリル酸トリクロリ
ド、ヘキサデカンジオン酸ジクロリド、マロン酸ジクロ
リド、アセトンジカルボン酸ジクロリド、オキシジアセ
チルクロリド、ベンゼン−１，３，５−トリカルボニル
クロリド、４−クロルカルボニルフエノキシアセチルク
ロリド、ホモフタロイルクロリド、４，４′−ジフエニ
ルエーテルジカルボン酸ジクロリド、４−４′−ジフエ
ニルチオエーテルジカルボン酸ジクロリド、４，４′ジ
フエニルスルホンジカルボン酸ジクロリド、アセチレン
ジカルボン酸ジクロリド、シクロヘキサン−１，４−ジ
カルボン酸ジクロリド、トランス−３，６−エンドメチ
レン−１，２，３，６−テトラヒドロフタロイルクロリ
ド、４，４′−ジチオジブチリルクロリド、ジフエニル
メタン−４，４′−ビス（オキシアセチル）クロリド、
Ｎ−（４−クロルカルボニルフエニル）アントラニルオ
キシクロリド、１，３−ベンゼンビスオキシアセチルク
ロリド、ピリジン、３，５−ジカルボン酸ジクロリド、
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジクロリド、ピリジン
−２，４−ジカルボン酸ジクロリド、ピラジン−２，３
−ジカルボン酸ジクロリドおよびピリジン−２，６−ジ
カルボン酸ジクロリド、エチレングリコールビス−（４
クロルカルボニルフエニル）エーテル、ジエチレングリ
コールビス−（４−クロルカルボニルフエニル）エーテ
ル、ビス−（４−クロルカルボニル−２−トリル）チオ
エーテルおよびＮ−クロルカルボニルメチル−Ｎ−メチ
ルグルタミン酸クロリドがある。
好適な芳香族および脂肪族ジ−またはトリ−スルホニル
ハライドはｐ−フルオルスルホニルベンゼンスルホニル
クロリド、１，３，５−ベンゼントリスルホニルクロリ
ド、２，６−ナフタレンジスルホニルクロリド、４，
４′−ビフエニルジスルホニルクロリド、１，１０−デ
カン−ジスルホニルクロリドおよび４，４′−トランス
−スチルベンジスルホニルクロリドを包含する。
ハライドはｐ−フルオルスルホニルベンゼンスルホニル
クロリド、１，３，５−ベンゼントリスルホニルクロリ
ド、２，６−ナフタレンジスルホニルクロリド、４，
４′−ビフエニルジスルホニルクロリド、１，１０−デ
カン−ジスルホニルクロリドおよび４，４′−トランス
−スチルベンジスルホニルクロリドを包含する。
好適なジ−およびトリ−酸無水物カツプリング剤はジ無
水１、２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、ジ無水
３，４，９，１０−ペリレンテトラカルボン酸、ジ無水
３，３′，４，４′−ベンゾフエノンテトラカルボン
酸、ジ無水１，２，７，８−ナフタレンテトラカルボン
酸、ジ無水ピロメリツト酸、ジ無水２，３，４，５−テ
トラヒドロフランテトラカルボン酸、トリ無水メリツト
酸、ジ無水１，２，３，４−シクロビタンテトラカルボ
ン酸、ジ無水ビシクロ〔２，２，２〕オクト−７−エン
−２，３，５，６−テトラカルボン酸、ジ無水シクロペ
ンタンテトラカルボン酸、ジ無水エチレンジアミンテト
ラ酢酸、およびジ無水ジエチレントリアミンペンタ酢酸
を包含する。
水１、２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、ジ無水
３，４，９，１０−ペリレンテトラカルボン酸、ジ無水
３，３′，４，４′−ベンゾフエノンテトラカルボン
酸、ジ無水１，２，７，８−ナフタレンテトラカルボン
酸、ジ無水ピロメリツト酸、ジ無水２，３，４，５−テ
トラヒドロフランテトラカルボン酸、トリ無水メリツト
酸、ジ無水１，２，３，４−シクロビタンテトラカルボ
ン酸、ジ無水ビシクロ〔２，２，２〕オクト−７−エン
−２，３，５，６−テトラカルボン酸、ジ無水シクロペ
ンタンテトラカルボン酸、ジ無水エチレンジアミンテト
ラ酢酸、およびジ無水ジエチレントリアミンペンタ酢酸
を包含する。
活性エステルはGreensteinおよびWinitzにより「Chemis
try of the Amino Acids」、２巻、John Wiley and Son
s出版社（１９６１年）に記載されている。好適なジ反
応性活性エステルカツプリング剤はジフエニルサクシネ
ート、ビス−（ｐ−ニトロフエニル）サクシネート、ビ
ス（シアノエチル）グルタレート、およびジ−ｓ−フエ
ニルジチオサクシネートを包含する。
try of the Amino Acids」、２巻、John Wiley and Son
s出版社（１９６１年）に記載されている。好適なジ反
応性活性エステルカツプリング剤はジフエニルサクシネ
ート、ビス−（ｐ−ニトロフエニル）サクシネート、ビ
ス（シアノエチル）グルタレート、およびジ−ｓ−フエ
ニルジチオサクシネートを包含する。
アミン反応性基の組合せを含有する好適なカツプリング
剤は５−クロルスルホニル−オルト−アニス酸クロリ
ド、２−クロル−５−フルオルスルホニル−ベンゾイル
クロリド、４−クロルスルホニルフエノキシアセチルク
ロリド、メタ−フルオルスルホニルベンゾイルクロリ
ド、および無水トリメリツト酸クロリドを包含する。
剤は５−クロルスルホニル−オルト−アニス酸クロリ
ド、２−クロル−５−フルオルスルホニル−ベンゾイル
クロリド、４−クロルスルホニルフエノキシアセチルク
ロリド、メタ−フルオルスルホニルベンゾイルクロリ
ド、および無水トリメリツト酸クロリドを包含する。
カツプリング剤はペプシン処理コラーゲンの水溶液に加
え、充分に混合する。好ましくは、カツプリングの程度
を制限するために、反応混合物が精製コラーゲンを0.05
〜0.3重量％好ましくは0.15〜0.3重量％の濃度で含有す
るようにする。
え、充分に混合する。好ましくは、カツプリングの程度
を制限するために、反応混合物が精製コラーゲンを0.05
〜0.3重量％好ましくは0.15〜0.3重量％の濃度で含有す
るようにする。
カツプリング剤の濃度はカツプリング剤の反応性を含む
かなりの因子によつて変わる。しかしながら、一般に、
カツプリング剤の量はコラーゲン１モル当りカツプリン
グ剤約１〜６００モル、好ましくはコラーゲン１モル当
りカツプリング剤約５０〜５００モル、さらに好ましく
はコラーゲン１モル当りカツプリング剤約１００〜２０
０モルである。
かなりの因子によつて変わる。しかしながら、一般に、
カツプリング剤の量はコラーゲン１モル当りカツプリン
グ剤約１〜６００モル、好ましくはコラーゲン１モル当
りカツプリング剤約５０〜５００モル、さらに好ましく
はコラーゲン１モル当りカツプリング剤約１００〜２０
０モルである。
反応混合物のpHは好ましくは、カツプリング反応全体に
わたり、約８〜１１、好ましくは約8.5〜9.5、最も好ま
しくは約9.0に、稀塩基、たとえば１Ｎ水酸化ナトリウ
ムの添加により維持する。この方法で、ほとんど全部の
コラーゲン分子に存在するリジンエプシロンアミノ基は
それらのプロトン化状態から遊離され、カツプリング剤
または修飾剤と反応できるようになる。
わたり、約８〜１１、好ましくは約8.5〜9.5、最も好ま
しくは約9.0に、稀塩基、たとえば１Ｎ水酸化ナトリウ
ムの添加により維持する。この方法で、ほとんど全部の
コラーゲン分子に存在するリジンエプシロンアミノ基は
それらのプロトン化状態から遊離され、カツプリング剤
または修飾剤と反応できるようになる。
カツプリング反応はカツプリング剤の実質的全部、すな
わち少なくとも９０％がコラーゲンと反応するか、また
は加水分解されるかまで、通常、約３０分間続ける。
わち少なくとも９０％がコラーゲンと反応するか、また
は加水分解されるかまで、通常、約３０分間続ける。
カツプリング反応の程度および均一度は温度、カツプリ
ング剤の溶解に用いる溶剤、カツプリング剤の添加速
度、カツプリング剤の物性および形、反応剤の濃度およ
び反応混合物のpH変化により変わし、従つてこれらによ
つて制御できる。
ング剤の溶解に用いる溶剤、カツプリング剤の添加速
度、カツプリング剤の物性および形、反応剤の濃度およ
び反応混合物のpH変化により変わし、従つてこれらによ
つて制御できる。
たとえばいくつかのカツプリング剤は好ましくは固体と
してコラーゲン溶液に加える。カツプリング剤を固体と
してコラーゲン溶液に加えることにより、カツプリング
の程度を制御できることが見い出された。しかしなが
ら、カツプリング剤は固体形で添加することは好ましい
ことではあるが、カツプリング剤はまたペプシン処理コ
ラーゲンに添加する前に適当な溶剤に溶解することもで
きる。適当な溶剤は好ましくは水混和性であり、Ｎ−メ
チルプロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセ
トン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびアセ
トニトリルを包含する。特に好ましい溶剤は比較的高い
誘電率、すなわち２５℃で測定して２５より高い、好ま
しくは３０より高い誘電率を有するものである。このよ
うな特に好適な溶剤はＮ−メチルピロリドンおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドを包含する。高誘電率を有す
る溶剤はカツプリングを制御するもう一つの手段を提供
する。これは、これらの溶剤がカツプリング剤の加水分
解を促進することによりカツプリング度を制限する傾向
があるからである。別法として、比較液水不混和性の溶
剤も使用でき、この場合には２相反応混合物が生成され
る。２相混合物の使用は溶剤の表面に対する反応部位の
数を制限することによりカツプリングの程度を制限す
る。比較的水不混和性の溶剤の例には酢酸エチルがあ
る。いづれかの溶剤中のカツプリング剤溶液を使用する
場合には、溶剤の量が水性コラーゲン溶液１００ｍ当
り溶剤約0.5〜１０ｍ、最も好ましくはコラーゲン溶
液１００ｍ当り溶剤約１ｍが存在するような量であ
ると好ましい。
してコラーゲン溶液に加える。カツプリング剤を固体と
してコラーゲン溶液に加えることにより、カツプリング
の程度を制御できることが見い出された。しかしなが
ら、カツプリング剤は固体形で添加することは好ましい
ことではあるが、カツプリング剤はまたペプシン処理コ
ラーゲンに添加する前に適当な溶剤に溶解することもで
きる。適当な溶剤は好ましくは水混和性であり、Ｎ−メ
チルプロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセ
トン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびアセ
トニトリルを包含する。特に好ましい溶剤は比較的高い
誘電率、すなわち２５℃で測定して２５より高い、好ま
しくは３０より高い誘電率を有するものである。このよ
うな特に好適な溶剤はＮ−メチルピロリドンおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドを包含する。高誘電率を有す
る溶剤はカツプリングを制御するもう一つの手段を提供
する。これは、これらの溶剤がカツプリング剤の加水分
解を促進することによりカツプリング度を制限する傾向
があるからである。別法として、比較液水不混和性の溶
剤も使用でき、この場合には２相反応混合物が生成され
る。２相混合物の使用は溶剤の表面に対する反応部位の
数を制限することによりカツプリングの程度を制限す
る。比較的水不混和性の溶剤の例には酢酸エチルがあ
る。いづれかの溶剤中のカツプリング剤溶液を使用する
場合には、溶剤の量が水性コラーゲン溶液１００ｍ当
り溶剤約0.5〜１０ｍ、最も好ましくはコラーゲン溶
液１００ｍ当り溶剤約１ｍが存在するような量であ
ると好ましい。
カツプリング反応は約０〜３５℃の温度で実施できる
が、カツプリング反応を約２０℃以下の温度、好ましく
は約４℃で進行させておくことによりカツプリング剤と
コラーゲンに存在するリジンエプシロンアミノ基との反
応を促進できることが見い出された。
が、カツプリング反応を約２０℃以下の温度、好ましく
は約４℃で進行させておくことによりカツプリング剤と
コラーゲンに存在するリジンエプシロンアミノ基との反
応を促進できることが見い出された。
特に好適なカツプリング剤はサクシニルクロリド、グル
タリルクロリド、テレフタロイルクロリド、ビシクロ
〔２，２，２〕オクト−７−エン−２，３，５，６−テ
トラカルボ酸−２，３，５，６−ジ無水物、ジ無水１、
２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、ｐ−フルオル
スルホニルベンゼンスルホニルクロリドおよび１，３，
５−ベンゼントリスルホニルクロリド、ジエチレントリ
アミンペンタ酢酸ジ無水物を包含する。
タリルクロリド、テレフタロイルクロリド、ビシクロ
〔２，２，２〕オクト−７−エン−２，３，５，６−テ
トラカルボ酸−２，３，５，６−ジ無水物、ジ無水１、
２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、ｐ−フルオル
スルホニルベンゼンスルホニルクロリドおよび１，３，
５−ベンゼントリスルホニルクロリド、ジエチレントリ
アミンペンタ酢酸ジ無水物を包含する。
テレフタロイルクロリド、ビシクロ〔２，２，２〕オク
ト−７−エン−２，３，５，６−テトラカルボン酸−
２，３，５，６−ジ無水物、ジ無水１，２，４，５−ベ
ンゼンテトラカルボン酸、およびｐ−フルオルスルホニ
ルベンゼンスルホニルクロリドのような或る種の高反応
性カツプリング剤を使用する場合、あるいはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドンのよう
な比較的高い水混和性を有するおよび（または）高い誘
電率も有する溶剤系を使用する場合に、カツプリング反
応を、反応剤を約３〜5.5の酸性pHで予備混合し、その
後pHを８〜１１に上げてコラーゲンアミン基とカツプリ
ング剤との反応を行なうことにより開始させると好まし
いことが見い出された。この方法でpHを変えることによ
り、カツプリング反応を所望の粘弾性生成物が得られる
ように制御できる。
ト−７−エン−２，３，５，６−テトラカルボン酸−
２，３，５，６−ジ無水物、ジ無水１，２，４，５−ベ
ンゼンテトラカルボン酸、およびｐ−フルオルスルホニ
ルベンゼンスルホニルクロリドのような或る種の高反応
性カツプリング剤を使用する場合、あるいはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドンのよう
な比較的高い水混和性を有するおよび（または）高い誘
電率も有する溶剤系を使用する場合に、カツプリング反
応を、反応剤を約３〜5.5の酸性pHで予備混合し、その
後pHを８〜１１に上げてコラーゲンアミン基とカツプリ
ング剤との反応を行なうことにより開始させると好まし
いことが見い出された。この方法でpHを変えることによ
り、カツプリング反応を所望の粘弾性生成物が得られる
ように制御できる。
特に反応性の低いカツプリング剤を使用する場合には、
反応混合物のpHをカツプリング反応の完了時点で少なく
とも11.5まで上げてカツプリング剤の未反応部分の全部
を加水分解させると好ましい。
反応混合物のpHをカツプリング反応の完了時点で少なく
とも11.5まで上げてカツプリング剤の未反応部分の全部
を加水分解させると好ましい。
III.残留塩基性部位の修飾 カツプリング処理されたコラーゲン生成物は反応性塩基
性部位、原則的にアミン基を含有し、この部位は眼手術
用の清明で透明な溶液を生成するために、化学的に修飾
して真正中性にまたは好ましくは負電荷が付与されるよ
うにしなければならない。これらの反応性塩基性部位の
修飾はコラーゲン生成物を眼手術に使用した時に原繊維
形成に対して耐性にすることを可能にする。この目的の
ためには、カツプリング処理したコラーゲンをモノアセ
チル化剤またはスルホネート化剤としても知られている
モノ反応性アミン修飾剤と反応させる。修飾剤は好まし
くは酸、カルボン酸またはスルホン酸基を含有するか、
または反応中に酸、カルボン酸またはスルホン酸基を生
じる化合物またはこのような化合物の組合せである。好
ましくは、酸形の修飾剤は化学的に修飾されたコラーゲ
ン生成物の最適の沈殿を確実にするために、加水分解し
たカツプリング剤と類似するpKa値を有する。好ましい
酸無水物は環状酸無水物、たとえば無水グルタル酸、無
水３−エチル−３−メチルグルタン酸、無水アルフア−
２−カルボキシエチルグルタル酸、無水３−メチルグル
タル酸、無水２−フエニルグルタル酸、無水ジメチルグ
ルタル酸、無水１，８−ナフタル酸、無水４−クロル−
１，８−ナフタル酸無水３，６−ジニトロ−１，８−ナ
フタル酸、無水３−ニトロ−１，８−ナフタル酸、無水
マレイン酸、無水ブロモマレイン酸、無水ジクロルマレ
イン酸、無水コハク酸、無水Ｓ−アセチルメルカプトコ
ハク酸、無水２，２，３，３−テトラメチルコハク酸、
無水２−ドデセン−１−イルコハク酸、無水メチルコハ
ク酸、無水シトラエン酸、無水イタコン酸、無水２，３
−キノキサリンジカルボン酸、無水１，２−シクロブタ
ンジカルボン酸、無水ジフエン酸、無水シクロヘキサン
−１，２−ジカルボン酸、無水フタル酸、無水ヘキサヒ
ドロ−４−メチルフタル酸、無水ホモフタル酸、無水テ
トラヒドロフタル酸、無水テトラクロルフタル酸、無水
テトラブロモフタル酸、無水１，４，５，６，７，７−
ヘキサクロル−５−ノルボレン−２，３−ジカルボン
酸、無水３，６−エンドキソ−１，２，３，６−テトラ
ヒドロフタル酸、無水５−クロルイサトエ酸（５−chlo
roisatoic anhydride）、無水３，４−ピリジンジカル
ボン酸、無水カルボベンジルオキシ−Ｌ−グルタミン
酸、無水１，２，４−ベンゼントリカルボン酸、無水０
−スルホ安息香酸、無水チオジグリコール酸、無水２，
３−ピリジンジカルボン酸、無水３−チトグルタル酸
（無水１，３−アセトンジカルボン酸）、無水ジグリコ
ール酸、無水４−アミノ−１，８−ナフタリン酸および
無水樟脳酸を包含する。好適なスルホニルクロリドはク
ロルスルホニルベンゼンスルホン酸を包含する。好適な
酸クロリドはスルホアセチルクロリド、テレオタル酸お
よびフマール酸のモノ酸クロリドおよびモノメチルコハ
ク酸エステル酸クロリドを包含する。好適な活性エステ
ルはフエノレート、たとえばモノフエニルテレフタレー
トおよびシアノメチルエステル、たとえばモノ（シアノ
メチルサクシネート）を包含する。さらにまた、負に帯
電している生成物を生成しないアシル化剤、たとえばベ
ンゾイルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドおよび
ブチリルクロリドが使用できるが、これらは前記修飾剤
と組合せて用いると好ましい。
性部位、原則的にアミン基を含有し、この部位は眼手術
用の清明で透明な溶液を生成するために、化学的に修飾
して真正中性にまたは好ましくは負電荷が付与されるよ
うにしなければならない。これらの反応性塩基性部位の
修飾はコラーゲン生成物を眼手術に使用した時に原繊維
形成に対して耐性にすることを可能にする。この目的の
ためには、カツプリング処理したコラーゲンをモノアセ
チル化剤またはスルホネート化剤としても知られている
モノ反応性アミン修飾剤と反応させる。修飾剤は好まし
くは酸、カルボン酸またはスルホン酸基を含有するか、
または反応中に酸、カルボン酸またはスルホン酸基を生
じる化合物またはこのような化合物の組合せである。好
ましくは、酸形の修飾剤は化学的に修飾されたコラーゲ
ン生成物の最適の沈殿を確実にするために、加水分解し
たカツプリング剤と類似するpKa値を有する。好ましい
酸無水物は環状酸無水物、たとえば無水グルタル酸、無
水３−エチル−３−メチルグルタン酸、無水アルフア−
２−カルボキシエチルグルタル酸、無水３−メチルグル
タル酸、無水２−フエニルグルタル酸、無水ジメチルグ
ルタル酸、無水１，８−ナフタル酸、無水４−クロル−
１，８−ナフタル酸無水３，６−ジニトロ−１，８−ナ
フタル酸、無水３−ニトロ−１，８−ナフタル酸、無水
マレイン酸、無水ブロモマレイン酸、無水ジクロルマレ
イン酸、無水コハク酸、無水Ｓ−アセチルメルカプトコ
ハク酸、無水２，２，３，３−テトラメチルコハク酸、
無水２−ドデセン−１−イルコハク酸、無水メチルコハ
ク酸、無水シトラエン酸、無水イタコン酸、無水２，３
−キノキサリンジカルボン酸、無水１，２−シクロブタ
ンジカルボン酸、無水ジフエン酸、無水シクロヘキサン
−１，２−ジカルボン酸、無水フタル酸、無水ヘキサヒ
ドロ−４−メチルフタル酸、無水ホモフタル酸、無水テ
トラヒドロフタル酸、無水テトラクロルフタル酸、無水
テトラブロモフタル酸、無水１，４，５，６，７，７−
ヘキサクロル−５−ノルボレン−２，３−ジカルボン
酸、無水３，６−エンドキソ−１，２，３，６−テトラ
ヒドロフタル酸、無水５−クロルイサトエ酸（５−chlo
roisatoic anhydride）、無水３，４−ピリジンジカル
ボン酸、無水カルボベンジルオキシ−Ｌ−グルタミン
酸、無水１，２，４−ベンゼントリカルボン酸、無水０
−スルホ安息香酸、無水チオジグリコール酸、無水２，
３−ピリジンジカルボン酸、無水３−チトグルタル酸
（無水１，３−アセトンジカルボン酸）、無水ジグリコ
ール酸、無水４−アミノ−１，８−ナフタリン酸および
無水樟脳酸を包含する。好適なスルホニルクロリドはク
ロルスルホニルベンゼンスルホン酸を包含する。好適な
酸クロリドはスルホアセチルクロリド、テレオタル酸お
よびフマール酸のモノ酸クロリドおよびモノメチルコハ
ク酸エステル酸クロリドを包含する。好適な活性エステ
ルはフエノレート、たとえばモノフエニルテレフタレー
トおよびシアノメチルエステル、たとえばモノ（シアノ
メチルサクシネート）を包含する。さらにまた、負に帯
電している生成物を生成しないアシル化剤、たとえばベ
ンゾイルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドおよび
ブチリルクロリドが使用できるが、これらは前記修飾剤
と組合せて用いると好ましい。
修飾反応はコラーゲンアミンのアシル化と修飾剤の加水
分解との競合反応が同時的に生起するように水性媒質中
で行なう。カツプリング反応と同様に、各反応の程度は
pH、カツプリング結合したコラーゲンに残存する塩基性
部位のパーセンテージ、温度および修飾剤の種類および
形によつて変わる。
分解との競合反応が同時的に生起するように水性媒質中
で行なう。カツプリング反応と同様に、各反応の程度は
pH、カツプリング結合したコラーゲンに残存する塩基性
部位のパーセンテージ、温度および修飾剤の種類および
形によつて変わる。
修飾剤はそのままでまたは溶剤中に入れてカツプリング
結合したコラーゲンの水溶液に添加できる。適当な溶媒
はカツプリング剤の溶解に使用したものである。好まし
くは、修飾剤は固体としてまたは約２５より小さい誘電
率を有する水混和性溶剤中に入れて添加する。溶剤中の
修飾剤溶液を使用する場合には、結合したコラーゲン水
溶液１００ｍ当り溶剤約0.5〜10.0ｍ、好ましくは
コラーゲン溶液１００ｍ当り溶剤約1.0ｍが存在す
るような量の溶剤が存在すると好ましい。
結合したコラーゲンの水溶液に添加できる。適当な溶媒
はカツプリング剤の溶解に使用したものである。好まし
くは、修飾剤は固体としてまたは約２５より小さい誘電
率を有する水混和性溶剤中に入れて添加する。溶剤中の
修飾剤溶液を使用する場合には、結合したコラーゲン水
溶液１００ｍ当り溶剤約0.5〜10.0ｍ、好ましくは
コラーゲン溶液１００ｍ当り溶剤約1.0ｍが存在す
るような量の溶剤が存在すると好ましい。
好ましくは、反応条件下に修飾剤の競合的加水分解が生
じるために、化学量論的大過剰量の修飾剤をコラーゲン
に加える。修飾剤の使用量は未反応リジンエプシロンア
ミノ基の６０〜１００％と反応するに少なくとも充分の
量、好ましくは未反応リジンエプシロンアミノ基の約８
０％と反応するに充分な量であるべきである。リジンア
ミノ基の割合が減少するに従つて修飾剤の加水分解は増
大して優勢になるので、１００％反応は実際的ではな
く、またその必要もない。アミノ基の少なくとも８０％
と反応するに要する修飾剤の量は修飾剤の反応性および
存在する場合に特定の溶剤により変わる。たとえば、ス
ルホニルクロリドは加水分解よりもアミンとの反応を好
む。従つて、スルホニルクロリドを用いる修飾反応では
その他の修飾剤の場合に必要とされる量よりも少ない量
で使用できる。しかしながら、通常、初期の精製コラー
ゲン１モル当り修飾剤少なくとも１００モル、好ましく
はコラーゲン１モル当り修飾剤少なくとも５００モル、
最も好ましくはコラーゲン１モル当り修飾剤少なくとも
７５０モルが必要である。
じるために、化学量論的大過剰量の修飾剤をコラーゲン
に加える。修飾剤の使用量は未反応リジンエプシロンア
ミノ基の６０〜１００％と反応するに少なくとも充分の
量、好ましくは未反応リジンエプシロンアミノ基の約８
０％と反応するに充分な量であるべきである。リジンア
ミノ基の割合が減少するに従つて修飾剤の加水分解は増
大して優勢になるので、１００％反応は実際的ではな
く、またその必要もない。アミノ基の少なくとも８０％
と反応するに要する修飾剤の量は修飾剤の反応性および
存在する場合に特定の溶剤により変わる。たとえば、ス
ルホニルクロリドは加水分解よりもアミンとの反応を好
む。従つて、スルホニルクロリドを用いる修飾反応では
その他の修飾剤の場合に必要とされる量よりも少ない量
で使用できる。しかしながら、通常、初期の精製コラー
ゲン１モル当り修飾剤少なくとも１００モル、好ましく
はコラーゲン１モル当り修飾剤少なくとも５００モル、
最も好ましくはコラーゲン１モル当り修飾剤少なくとも
７５０モルが必要である。
反応混合物は好ましくは約８〜１１のpHはさらに好まし
くは約8.5〜9.5のpHに、最も好ましくは約9.0のpHに、
稀塩基、たとえば１Ｎ水酸化ナトリウムの添加により反
応全体にわたつて保持する。修飾反応は好ましくは少な
くとも３０分間続けていづれの未反応修飾剤も加水分解
すると好ましい。カツプリング反応の場合と同様に、修
飾反応は約０〜３５℃の温度で実施できるが、好ましく
は約２０℃以下の温度、好ましくは約４℃で行なう。こ
れは低温においてはアミン基との反応が加水分解より優
勢になるからである。
くは約8.5〜9.5のpHに、最も好ましくは約9.0のpHに、
稀塩基、たとえば１Ｎ水酸化ナトリウムの添加により反
応全体にわたつて保持する。修飾反応は好ましくは少な
くとも３０分間続けていづれの未反応修飾剤も加水分解
すると好ましい。カツプリング反応の場合と同様に、修
飾反応は約０〜３５℃の温度で実施できるが、好ましく
は約２０℃以下の温度、好ましくは約４℃で行なう。こ
れは低温においてはアミン基との反応が加水分解より優
勢になるからである。
大部分の場合に、反応混合物のpHはいづれの未反応修飾
剤も加水分解するために、修飾反応の完了時点で少なく
とも11.5に高める。
剤も加水分解するために、修飾反応の完了時点で少なく
とも11.5に高める。
二段階合成方法（コラーゲンをカツプリングする第一段
階および残留する未反応塩基性部位を修飾する第二段
階）について説明したけれども、カツプリング反応と修
飾反応との両方を同時的に行なう変法もある。ジ無水
１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸およびビシ
クロ−〔２，２，２〕オクト−７−エン−２，３，５，
６−テトラカルボン酸−２，３，５，６−ジ無水物のよ
うな酸ジ無水物、サクシニルクロリドおよび５−クロル
スルホニル−ｏ−アニス酸クロリドのようなジ酸ハライ
ド、およびベンゼントリスルホニルクロリドおよびｐ−
フルオルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドのよう
な高反応性カツプリング剤を使用する場合には、コラー
ゲンをカツプリング剤および修飾剤と同時的に反応させ
て、生成するコラーゲン生成物中のカツプリング度が許
容されないほど高くなるのを防止すると好ましい。カツ
プリング反応と修飾反応とを同時的に行なう場合には、
修飾剤の半分（すなわち初期の精製コラーゲン１モル当
り少なくとも５０モル）を反応混合物に加え、修飾剤の
残り半分はカツプリング後にカツプリング結合したコラ
ーゲン生成物の処理に使用する。
階および残留する未反応塩基性部位を修飾する第二段
階）について説明したけれども、カツプリング反応と修
飾反応との両方を同時的に行なう変法もある。ジ無水
１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸およびビシ
クロ−〔２，２，２〕オクト−７−エン−２，３，５，
６−テトラカルボン酸−２，３，５，６−ジ無水物のよ
うな酸ジ無水物、サクシニルクロリドおよび５−クロル
スルホニル−ｏ−アニス酸クロリドのようなジ酸ハライ
ド、およびベンゼントリスルホニルクロリドおよびｐ−
フルオルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドのよう
な高反応性カツプリング剤を使用する場合には、コラー
ゲンをカツプリング剤および修飾剤と同時的に反応させ
て、生成するコラーゲン生成物中のカツプリング度が許
容されないほど高くなるのを防止すると好ましい。カツ
プリング反応と修飾反応とを同時的に行なう場合には、
修飾剤の半分（すなわち初期の精製コラーゲン１モル当
り少なくとも５０モル）を反応混合物に加え、修飾剤の
残り半分はカツプリング後にカツプリング結合したコラ
ーゲン生成物の処理に使用する。
もう一つの変法はさらに反応性のカツプリング剤を用い
る場合の方法であり、精製コラーゲンを修飾剤のほぼ1/
4（初期精製コラーゲン１モル当り少なくとも約２５モ
ル）と前反応させ、その後カツプリング反応を行なう方
法である。残りの修飾剤を使用して、カツプリング後に
コラーゲン生成物を処理する。
る場合の方法であり、精製コラーゲンを修飾剤のほぼ1/
4（初期精製コラーゲン１モル当り少なくとも約２５モ
ル）と前反応させ、その後カツプリング反応を行なう方
法である。残りの修飾剤を使用して、カツプリング後に
コラーゲン生成物を処理する。
IV.修飾されたコラーゲンの採取、精製および再構成 修飾されたコラーゲンは等電点に向うpHに調整すること
により沈殿させる。沈殿は、好ましくは遠心分離により
採取し、無菌の発熱性物質を含有しない水で洗浄して、
いづれの過剰の反応剤も除去する。精製された化学的に
修飾されたコラーゲンは6.5〜7.5、好ましくは7.0〜7.4
のpHで0.1〜7.5、好ましくは0.5〜5.0重量％の修飾され
たコラーゲンの溶液を生成させるに充分な生理学的緩衝
液および１Ｎ NaOHで再構成することによりそのまま使
用できる。適当な生理学的緩衝液はNaClおよび場合によ
り、約２００〜４００mOs、好ましくは約３２０mOsの重
量モル浸透圧濃度を有する緩衝液が得られるに充分なそ
の他の塩、たとえばKCl、CaCl2、MgCl、CH3CO2Na、NaH2
PO4、Na2HPO4およびクエン酸ナトリウムを含有する。好
適な生理学的緩衝液はNacl0.64重量％、KCl0.075重量
％、CaCl20.048重量％、MgCl20.030重量％、CH3CONa0.3
9重量％およびC6H5O7Na30.17重量％を含有し、これはAl
con Laboratories社（Fort Worth,Texas）からBSSとし
て市販されている。好ましくは、眼に施用するために
は、緩衝液はまたリン酸塩、たとえばNa2HPO4およびNaH
2PO4を含有すべきである。さらに好ましいリン酸塩緩衝
溶液はNaCl0.84重量％、KCl0.054重量％、CaCl20.017重
量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2PO40.004重量％を
含有する。
により沈殿させる。沈殿は、好ましくは遠心分離により
採取し、無菌の発熱性物質を含有しない水で洗浄して、
いづれの過剰の反応剤も除去する。精製された化学的に
修飾されたコラーゲンは6.5〜7.5、好ましくは7.0〜7.4
のpHで0.1〜7.5、好ましくは0.5〜5.0重量％の修飾され
たコラーゲンの溶液を生成させるに充分な生理学的緩衝
液および１Ｎ NaOHで再構成することによりそのまま使
用できる。適当な生理学的緩衝液はNaClおよび場合によ
り、約２００〜４００mOs、好ましくは約３２０mOsの重
量モル浸透圧濃度を有する緩衝液が得られるに充分なそ
の他の塩、たとえばKCl、CaCl2、MgCl、CH3CO2Na、NaH2
PO4、Na2HPO4およびクエン酸ナトリウムを含有する。好
適な生理学的緩衝液はNacl0.64重量％、KCl0.075重量
％、CaCl20.048重量％、MgCl20.030重量％、CH3CONa0.3
9重量％およびC6H5O7Na30.17重量％を含有し、これはAl
con Laboratories社（Fort Worth,Texas）からBSSとし
て市販されている。好ましくは、眼に施用するために
は、緩衝液はまたリン酸塩、たとえばNa2HPO4およびNaH
2PO4を含有すべきである。さらに好ましいリン酸塩緩衝
溶液はNaCl0.84重量％、KCl0.054重量％、CaCl20.017重
量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2PO40.004重量％を
含有する。
最終好適工程は再構成されたコラーゲンを約１０ミクロ
ンフイルターに通して処理中に蓄積されることがあるい
づれかの粒子を除去する濾過工程である。濾過したコラ
ーゲンは次いで好ましくは窒素正圧下に、約４℃の温度
で貯蔵して汚染を回避する。
ンフイルターに通して処理中に蓄積されることがあるい
づれかの粒子を除去する濾過工程である。濾過したコラ
ーゲンは次いで好ましくは窒素正圧下に、約４℃の温度
で貯蔵して汚染を回避する。
本発明に従い生成された好ましい化学的に修飾されたコ
ラーゲン フラクシヨンは１〜５重量％のコラーゲン溶
液を生成るに充分な生理学的緩衝液に溶解した場合に、
これらの溶液は (a)４００〜７００ナノメーターで約１００％の透過率
および水または水性体液のものとほぼ等しい屈折率、す
なわち約1.33〜1.40の屈折率を有し、透明で無色であ
る； (b)安定でコラーゲン繊維を含有していない； (c)粘弾性である、すなわちワイセンベルグ効果（Weiss
enberg Effect）〔Introduction to Colloid and Surfa
ce Chemistry,London Butterworths，１９６６年参照〕
を示す； (d)高剪断速度で低い粘度を有する疑似塑性である； (e)チキソトロピイ性である、すなわち剪断後の休息時
に粘度を回復する； (f)生理学的組織に注入された場合に、組織流体中に吸
収される能力を有し、非炎症性で生物適合性である； (g)約３２℃〜約４８℃の融解温度を有する； および (h)約２６０〜３４０mOs，好ましくは約２８０〜３２０
mOsの重量モル浸透圧濃度を有する。
ラーゲン フラクシヨンは１〜５重量％のコラーゲン溶
液を生成るに充分な生理学的緩衝液に溶解した場合に、
これらの溶液は (a)４００〜７００ナノメーターで約１００％の透過率
および水または水性体液のものとほぼ等しい屈折率、す
なわち約1.33〜1.40の屈折率を有し、透明で無色であ
る； (b)安定でコラーゲン繊維を含有していない； (c)粘弾性である、すなわちワイセンベルグ効果（Weiss
enberg Effect）〔Introduction to Colloid and Surfa
ce Chemistry,London Butterworths，１９６６年参照〕
を示す； (d)高剪断速度で低い粘度を有する疑似塑性である； (e)チキソトロピイ性である、すなわち剪断後の休息時
に粘度を回復する； (f)生理学的組織に注入された場合に、組織流体中に吸
収される能力を有し、非炎症性で生物適合性である； (g)約３２℃〜約４８℃の融解温度を有する； および (h)約２６０〜３４０mOs，好ましくは約２８０〜３２０
mOsの重量モル浸透圧濃度を有する。
コラーゲン溶液の(a)〜(h)の全ての物性は眼用途におけ
るその治療活性に関連している。
るその治療活性に関連している。
(a)透明物性 眼に使用するために好適なコラーゲン溶液、すなわち生
理学的緩衝液中に化学的に修飾されたコラーゲン５重量
％までを溶解した溶液は透明で無色であり、これらを水
晶のう内および水晶のう外白内障水晶体摘出、眼球内レ
ンズ移植、角膜移植および網膜剥離の回復手術中の水晶
体または硝子体置換材として適するようにする水性体液
とほぼ等しい屈折率を有する。透明物性は彼／彼女が自
由に取り扱うことができ、およびいづれかの量の粘弾性
コラーゲン溶液の存在で完全におよび明白に目で見て手
術操作を充分に調節できる外科手段を確実にする。
理学的緩衝液中に化学的に修飾されたコラーゲン５重量
％までを溶解した溶液は透明で無色であり、これらを水
晶のう内および水晶のう外白内障水晶体摘出、眼球内レ
ンズ移植、角膜移植および網膜剥離の回復手術中の水晶
体または硝子体置換材として適するようにする水性体液
とほぼ等しい屈折率を有する。透明物性は彼／彼女が自
由に取り扱うことができ、およびいづれかの量の粘弾性
コラーゲン溶液の存在で完全におよび明白に目で見て手
術操作を充分に調節できる外科手段を確実にする。
(b)安定性 生理学的安定性はpH7.2および温度３２〜４２℃におけ
る自発的原繊維形成に対する耐性であると定義される。
原繊維形成とはコラーゲン分子が不溶性凝集体に自己集
合することであると定義される。本発明による教示され
るように、化学的に修飾されていないコラーゲンは、実
質的に全部の遊離アミノ基が反応して自発的原繊維形成
を生じる。たとえば化学的に修飾されていないコラーゲ
ンは生理学的緩衝液に溶解し、３７℃に加温すると、不
透明な繊維状網状構造を自発的に形成する。原繊維形成
に対する耐性は本発明のコラーゲン溶液が眼に挿入した
後もそれらの清明で透明な物性を保有することを意味す
る。
る自発的原繊維形成に対する耐性であると定義される。
原繊維形成とはコラーゲン分子が不溶性凝集体に自己集
合することであると定義される。本発明による教示され
るように、化学的に修飾されていないコラーゲンは、実
質的に全部の遊離アミノ基が反応して自発的原繊維形成
を生じる。たとえば化学的に修飾されていないコラーゲ
ンは生理学的緩衝液に溶解し、３７℃に加温すると、不
透明な繊維状網状構造を自発的に形成する。原繊維形成
に対する耐性は本発明のコラーゲン溶液が眼に挿入した
後もそれらの清明で透明な物性を保有することを意味す
る。
(c)粘弾性 本発明のコラーゲン溶液は粘弾性であることを示すワイ
ゼンベルグ効果として知られている粘弾性を示す。ワイ
ゼンベルグ効果は適用圧力に対して直角に流動が生じる
粘弾性溶液の傾向を示すものである。回転している棒を
ニユートニアン（非粘弾性）液体中に下げると、液体は
回転をはじめ、外側方向に移動する傾向を示し、棒の周
囲に落込みが生じる。粘弾性溶液に回転している棒を入
れると、液体は棒を実際によじ登つてくる。棒の回転は
液体の円形剪断を生じさせ、その弾性物性の故に、容器
の中心に向つて液体を絞る伸張したゴムバンドのように
作用し、従つて棒を登つてくる。
ゼンベルグ効果として知られている粘弾性を示す。ワイ
ゼンベルグ効果は適用圧力に対して直角に流動が生じる
粘弾性溶液の傾向を示すものである。回転している棒を
ニユートニアン（非粘弾性）液体中に下げると、液体は
回転をはじめ、外側方向に移動する傾向を示し、棒の周
囲に落込みが生じる。粘弾性溶液に回転している棒を入
れると、液体は棒を実際によじ登つてくる。棒の回転は
液体の円形剪断を生じさせ、その弾性物性の故に、容器
の中心に向つて液体を絞る伸張したゴムバンドのように
作用し、従つて棒を登つてくる。
それらの粘弾性物性の故に、本発明のコラーゲン溶液は
これらを敏感な細胞および組織表面近くで用いられる器
具およびインプラントの保護被覆材として特に有用にす
る潤滑性を有する。前眼房で使用する場合に、本発明の
粘弾性物質は前眼房の奥行きを保持し、および水晶のう
内および水晶のう外白内障水晶体摘出中のおよび眼内レ
ンズ移植中の角膜内皮を保護する。粘弾性はまた、この
ような溶液が網膜をその正常な位置に押し戻すことがで
きおよび網膜の背後の孔を通つて流出しないために、硝
子体手術において重要である。さらにまた、粘弾性溶液
は網膜が回復するまでこれを長期持続的に支持し、およ
び硝子体の流動学的性質を維持する。
これらを敏感な細胞および組織表面近くで用いられる器
具およびインプラントの保護被覆材として特に有用にす
る潤滑性を有する。前眼房で使用する場合に、本発明の
粘弾性物質は前眼房の奥行きを保持し、および水晶のう
内および水晶のう外白内障水晶体摘出中のおよび眼内レ
ンズ移植中の角膜内皮を保護する。粘弾性はまた、この
ような溶液が網膜をその正常な位置に押し戻すことがで
きおよび網膜の背後の孔を通つて流出しないために、硝
子体手術において重要である。さらにまた、粘弾性溶液
は網膜が回復するまでこれを長期持続的に支持し、およ
び硝子体の流動学的性質を維持する。
(d)疑似塑性 本発明による生成されるコラーゲン溶液は剪断速度を増
大すると粘度の有意の減少を示す。生理学的緩衝溶液中
の化学的に修飾されたコラーゲンの２重量％溶液の定常
状態粘度をコーンアンドプレート粘度計（これはRheome
trics社Piscataway,New JerseyからModel 605 Mechanic
al Sepectrometerとして市販されている）を用いて、約
１９〜２４℃の温度および約５０％の湿度で測定した。
定常状態粘度は約1.5分間にわたり測定された。このコ
ラーゲン溶液の粘度は0.10秒-1の剪断速度で約0.15×１
０6〜4.0×１０6センチポイズ、1.0秒-1の剪断速度で約
0.20×１０5〜7.5×１０5センチポイズ、10.0秒-1の剪
断速度で約0.3×１０4〜1.0×１０5センチポイズ、およ
び100.0秒-1の剪断速度で約0.45×１０3〜2.0×１０4セ
ンチポイズである。
大すると粘度の有意の減少を示す。生理学的緩衝溶液中
の化学的に修飾されたコラーゲンの２重量％溶液の定常
状態粘度をコーンアンドプレート粘度計（これはRheome
trics社Piscataway,New JerseyからModel 605 Mechanic
al Sepectrometerとして市販されている）を用いて、約
１９〜２４℃の温度および約５０％の湿度で測定した。
定常状態粘度は約1.5分間にわたり測定された。このコ
ラーゲン溶液の粘度は0.10秒-1の剪断速度で約0.15×１
０6〜4.0×１０6センチポイズ、1.0秒-1の剪断速度で約
0.20×１０5〜7.5×１０5センチポイズ、10.0秒-1の剪
断速度で約0.3×１０4〜1.0×１０5センチポイズ、およ
び100.0秒-1の剪断速度で約0.45×１０3〜2.0×１０4セ
ンチポイズである。
眼科用途には、疑似塑性物質は理想的である。高剪断応
力下で、すなわち眼組織、用具および（または）インプ
ラントが眼の内部で取り扱われる手術中に、物質の粘度
は減じられ、これにより隣接組織に対する薬物の力が減
じられる。他方、低剪断応力下では、物質が静止してい
ると、粘度は高く、この物質はインプラントおよび（ま
たは）相互に関連して動く組織表面に対して効果的な潤
滑剤として作用する。
力下で、すなわち眼組織、用具および（または）インプ
ラントが眼の内部で取り扱われる手術中に、物質の粘度
は減じられ、これにより隣接組織に対する薬物の力が減
じられる。他方、低剪断応力下では、物質が静止してい
ると、粘度は高く、この物質はインプラントおよび（ま
たは）相互に関連して動く組織表面に対して効果的な潤
滑剤として作用する。
さらに、疑似塑性はこのコラーゲン溶液が手術時に小さ
い口径の針を通つて小さい組織空間中に移動することを
可能にする。
い口径の針を通つて小さい組織空間中に移動することを
可能にする。
(e)チキソトロピイ チキソトロピイ性液体は応力が加えられた後に延長され
た期間にわたり静止させた時に、その粘度を再び取り戻
すことができる疑似塑性物質であると定義できる。一般
に、本発明の化学的に修飾されたコラーゲン溶液は注射
器を通して注入された後に、それらの定常状態粘度を取
り戻すことができる。詳細には、コラーゲン溶液は剪断
後の約７分以内にそれらの定常状態粘度の５０〜９５
％、好ましくは６５〜９５％を取り戻す。
た期間にわたり静止させた時に、その粘度を再び取り戻
すことができる疑似塑性物質であると定義できる。一般
に、本発明の化学的に修飾されたコラーゲン溶液は注射
器を通して注入された後に、それらの定常状態粘度を取
り戻すことができる。詳細には、コラーゲン溶液は剪断
後の約７分以内にそれらの定常状態粘度の５０〜９５
％、好ましくは６５〜９５％を取り戻す。
(f)非炎症性および生物学的適合性 生理学的緩衝液中の化学的に修飾されたコラーゲンの好
ましい粘弾性溶液（約１〜３重量％）をウサギ、イヌ
族、豚族、アヒル族およびカニクイザルを含む数種の動
物における前眼房インプラントとして評価した。化学的
に修飾されたコラーゲン溶液を眼の一方に注入し、他の
一方には空気、平衡化された塩類溶液、たとえばPharma
ciaから市販されているBSSmまたはヘアロン（Healonm）
のような対照物質を注入した。処置および対照眼の両方
を注入後の長くて２４時間および２週間まで２４時間の
間隔で、スリツト灯で検査する。眼の評価にはマクドナ
ルド−シヤダツク（McDonald-Shadduck）採点システム
〔McDonald,T.O.およびShadduck,J.A.(1977年）、Eye I
rritation.「Advance in Modern Toxicology．４巻．De
rmatotoxicology and Pharmacology．162〜166頁、New
York：John Wiley＆Sons出版社〕を使用する。このシス
テムは結膜充血、膨潤および放電、眼房水拡散、虹彩炎
症、角膜混濁および浮腫、パンヌス形成、および前眼房
のう外観の評価および採点を含んでいる。さらに、前眼
房に存在する物質およびその被覆の程度の評価が行なわ
れる。このような評価は本発明の化学的に修飾されたコ
ラーゲンが空気、BSSmおよびヘアロンに比較して総合的
に均等であるかまたはこれらより優れていることを示し
た。従つて、この好ましいコラーゲン溶液は非炎症性
で、生物学的に適合性であると判定された。
ましい粘弾性溶液（約１〜３重量％）をウサギ、イヌ
族、豚族、アヒル族およびカニクイザルを含む数種の動
物における前眼房インプラントとして評価した。化学的
に修飾されたコラーゲン溶液を眼の一方に注入し、他の
一方には空気、平衡化された塩類溶液、たとえばPharma
ciaから市販されているBSSmまたはヘアロン（Healonm）
のような対照物質を注入した。処置および対照眼の両方
を注入後の長くて２４時間および２週間まで２４時間の
間隔で、スリツト灯で検査する。眼の評価にはマクドナ
ルド−シヤダツク（McDonald-Shadduck）採点システム
〔McDonald,T.O.およびShadduck,J.A.(1977年）、Eye I
rritation.「Advance in Modern Toxicology．４巻．De
rmatotoxicology and Pharmacology．162〜166頁、New
York：John Wiley＆Sons出版社〕を使用する。このシス
テムは結膜充血、膨潤および放電、眼房水拡散、虹彩炎
症、角膜混濁および浮腫、パンヌス形成、および前眼房
のう外観の評価および採点を含んでいる。さらに、前眼
房に存在する物質およびその被覆の程度の評価が行なわ
れる。このような評価は本発明の化学的に修飾されたコ
ラーゲンが空気、BSSmおよびヘアロンに比較して総合的
に均等であるかまたはこれらより優れていることを示し
た。従つて、この好ましいコラーゲン溶液は非炎症性
で、生物学的に適合性であると判定された。
(g)融解温度 融解温度は、粘弾性コラーゲン溶液が粘度を劇的に失
う、すなわち１秒-1での剪断速度で測定して粘度がセン
チポイズで１００〜１０００分の１に減少する温度を表
わす。一般に、本発明により生成されたコラーゲン溶液
の融解温度は差動走査熱量計を用いて測定して約３２℃
〜４６℃である。
う、すなわち１秒-1での剪断速度で測定して粘度がセン
チポイズで１００〜１０００分の１に減少する温度を表
わす。一般に、本発明により生成されたコラーゲン溶液
の融解温度は差動走査熱量計を用いて測定して約３２℃
〜４６℃である。
融解温度はカツプリングの程度を制御することにより調
節できる；カツプリング度が大であるほど高い融解温度
を有する物質が得られる。約３４℃〜３８℃の融解温度
を有するコラーゲン溶液は白内障水晶体摘出、IOL手術
および角膜移植で用いる前眼房インプラントとして、お
よび角膜移植用の粘弾性手術補助剤として最適である。
低い融解温度を有する物質はこれらの物質が眼から比較
的急速に、すなわち約２４時間以内に排除され、眼内圧
を一過的に増加する能力が減じられる用途に好適であ
る。約３９℃〜４５℃の高い融解温度を有する物質は熱
的に安定な物質が要求される用途に、たとえば硝子体置
換材として、間接液置換用材としておよび角膜移植用の
粘弾性手術補助材として好適である。
節できる；カツプリング度が大であるほど高い融解温度
を有する物質が得られる。約３４℃〜３８℃の融解温度
を有するコラーゲン溶液は白内障水晶体摘出、IOL手術
および角膜移植で用いる前眼房インプラントとして、お
よび角膜移植用の粘弾性手術補助剤として最適である。
低い融解温度を有する物質はこれらの物質が眼から比較
的急速に、すなわち約２４時間以内に排除され、眼内圧
を一過的に増加する能力が減じられる用途に好適であ
る。約３９℃〜４５℃の高い融解温度を有する物質は熱
的に安定な物質が要求される用途に、たとえば硝子体置
換材として、間接液置換用材としておよび角膜移植用の
粘弾性手術補助材として好適である。
(h)重量モル浸透圧濃度 コラーゲン溶液の重量モル浸透圧濃度はこの溶液と接触
する細胞に対し浸透圧による傷を生じさせるほど大きく
ないか、または小さくないことが必要である。一般に、
本発明のコラーゲン溶液は等張性であり、約２００〜４
００mOs、好ましくは約２６０〜３４０mOs、特に好まし
くは約２８０〜３２０mOsの重量モル浸透圧濃度を有す
る。
する細胞に対し浸透圧による傷を生じさせるほど大きく
ないか、または小さくないことが必要である。一般に、
本発明のコラーゲン溶液は等張性であり、約２００〜４
００mOs、好ましくは約２６０〜３４０mOs、特に好まし
くは約２８０〜３２０mOsの重量モル浸透圧濃度を有す
る。
本発明の好ましいコラーゲン溶液は水晶体または硝子体
置換材として眼手術に用途を有する。本発明のコラーゲ
ン溶液によつて、種々の水晶のう内または水晶のう外手
術後に水晶体を置き換えることができ、かくして虹彩、
毛様体および角膜内皮の再生および機能を危険にさらす
前眼房の細胞侵入が防止できる。好ましいコラーゲン溶
液はまた白内障手術後の前眼房における生物学的プロテ
ーゼとして使用でき、これにより脱出した硝子体を元に
押し戻すことおよび硝子体と角膜との間を分離すること
ができる。さらに、コラーゲン溶液は角膜移植後の角膜
創傷と虹彩との間の接着を防止するために、前眼房に使
用できる。
置換材として眼手術に用途を有する。本発明のコラーゲ
ン溶液によつて、種々の水晶のう内または水晶のう外手
術後に水晶体を置き換えることができ、かくして虹彩、
毛様体および角膜内皮の再生および機能を危険にさらす
前眼房の細胞侵入が防止できる。好ましいコラーゲン溶
液はまた白内障手術後の前眼房における生物学的プロテ
ーゼとして使用でき、これにより脱出した硝子体を元に
押し戻すことおよび硝子体と角膜との間を分離すること
ができる。さらに、コラーゲン溶液は角膜移植後の角膜
創傷と虹彩との間の接着を防止するために、前眼房に使
用できる。
好ましいコラーゲン溶液は広範囲にわたる網膜内手術
（出血、混懸等の排除）後に適度の細胞反応および繊維
束および網膜前組織膜の発現を防止するために硝子体中
に注入できる。
（出血、混懸等の排除）後に適度の細胞反応および繊維
束および網膜前組織膜の発現を防止するために硝子体中
に注入できる。
さらにまた、本発明の好ましいコラーゲン溶液は網膜剥
離手術で、網膜の再付着に要する処置における粘弾性材
料として使用して、過度の繊維質組織の形成および網膜
内瘢痕組織の出現を防止することにより眼内の傷の回復
を促進するために有用である。
離手術で、網膜の再付着に要する処置における粘弾性材
料として使用して、過度の繊維質組織の形成および網膜
内瘢痕組織の出現を防止することにより眼内の傷の回復
を促進するために有用である。
本発明の好ましい粘弾性溶液はポリメチルメタアクリレ
ートまたはポリプロピレン眼内レンズのような疎水性重
合体表面に接着する。従つて、眼内レンズをコラーゲン
溶液で容易に被覆でき、これにより眼の前房または後房
に挿入する際の傷および濁りを少なくすることができ
る。本発明による化学的に修飾されたコラーゲン溶液は
またコンタクトレンズ溶液の湿潤剤としても使用でき
る。このような湿潤溶液は従来既知の湿潤溶液に比較し
て長時間にわたりレンズ上に残留し、レンズの装着を長
期間具合良くすることができる。
ートまたはポリプロピレン眼内レンズのような疎水性重
合体表面に接着する。従つて、眼内レンズをコラーゲン
溶液で容易に被覆でき、これにより眼の前房または後房
に挿入する際の傷および濁りを少なくすることができ
る。本発明による化学的に修飾されたコラーゲン溶液は
またコンタクトレンズ溶液の湿潤剤としても使用でき
る。このような湿潤溶液は従来既知の湿潤溶液に比較し
て長時間にわたりレンズ上に残留し、レンズの装着を長
期間具合良くすることができる。
本発明のコラーゲン溶液は眼科または整形外科用途で薬
物の効果を延長させる医薬用ベヒクルとして使用され
る。
物の効果を延長させる医薬用ベヒクルとして使用され
る。
或る種の非免疫原性コラーゲン溶液はその他の治療用途
で、繊維質組織の形成および後続の接着および瘢痕の発
現を防止するのに有用である。たとえば、外傷性関節
炎、変形性関節炎および滑液のう炎の場合に、非免疫原
性コラーゲン溶液は関節内繊維質組織の発現（パンヌ
ス、強直、付着）を防止するために、および軟骨および
滑液組織の回復経過を支持するために、滑液空間に滑液
の代用として使用できる。ここで使用するかぎり、「滑
液空間」の用語は接合部、腱および（または）包のうを
分離している空間を意味するものとする。
で、繊維質組織の形成および後続の接着および瘢痕の発
現を防止するのに有用である。たとえば、外傷性関節
炎、変形性関節炎および滑液のう炎の場合に、非免疫原
性コラーゲン溶液は関節内繊維質組織の発現（パンヌ
ス、強直、付着）を防止するために、および軟骨および
滑液組織の回復経過を支持するために、滑液空間に滑液
の代用として使用できる。ここで使用するかぎり、「滑
液空間」の用語は接合部、腱および（または）包のうを
分離している空間を意味するものとする。
人体形成、切骨および全てのタイプの関節内手術、たと
えば関節鏡検査において、或る種の本発明のコラーゲン
溶液は関節軟骨表面を手術後損傷からおよび補てつ材表
面の可能な有害な作用から関節軟骨を保護するために、
および過度の繊維質組織形成を防止するために、および
軟組織および軟骨の正常な回復を促進するために使用で
きる。
えば関節鏡検査において、或る種の本発明のコラーゲン
溶液は関節軟骨表面を手術後損傷からおよび補てつ材表
面の可能な有害な作用から関節軟骨を保護するために、
および過度の繊維質組織形成を防止するために、および
軟組織および軟骨の正常な回復を促進するために使用で
きる。
さらにまた、本発明の或る種のコラーゲン溶液はいづれ
かの手術後の接着生成あるいは神経周辺の結合組織への
危険が拡大されており、過度の軟骨形成が予想される場
合に、損傷または手術を受けた後の周辺末梢神経および
神経根の接着を最少にするために、腱とその鞘との間に
移入することができる。回復中（再生）の神経周辺のコ
ラーゲン溶液の移入は神経を結合組織細胞による転位か
ら保護することができる。
かの手術後の接着生成あるいは神経周辺の結合組織への
危険が拡大されており、過度の軟骨形成が予想される場
合に、損傷または手術を受けた後の周辺末梢神経および
神経根の接着を最少にするために、腱とその鞘との間に
移入することができる。回復中（再生）の神経周辺のコ
ラーゲン溶液の移入は神経を結合組織細胞による転位か
ら保護することができる。
２つの内皮または結合組織膜間における接着形成を防止
するために、或る種のコラーゲン溶液が中皮、心膜およ
び胸膜間に移植できる。
するために、或る種のコラーゲン溶液が中皮、心膜およ
び胸膜間に移植できる。
本発明の化学的に修飾されたコラーゲンは乾燥した膜形
でも、傷口の包帯として有用である。コラーゲンは皮膚
の傷口をおおうために用いると、水および微生物に対す
る障壁として働くことができる。
でも、傷口の包帯として有用である。コラーゲンは皮膚
の傷口をおおうために用いると、水および微生物に対す
る障壁として働くことができる。
或る種のコラーゲン溶液は組織表面の分離にも使用でき
る。この溶液の粘弾性物性は手術処置中および手術後の
組織を防護する。コラーゲン溶液は外傷性傷における筋
肉鞘および腱鞘の潤滑機能を改善するのに有用である。
る。この溶液の粘弾性物性は手術処置中および手術後の
組織を防護する。コラーゲン溶液は外傷性傷における筋
肉鞘および腱鞘の潤滑機能を改善するのに有用である。
整形外科または心臓血管系手術において或る種のコラー
ゲン溶液は潤滑性および被覆性インプラントとして有用
である。さらにまた、これらの溶液は移植血管が体液と
接触するのを防止するために使用でき、およびまた合成
血管の構成成分としても使用できる。
ゲン溶液は潤滑性および被覆性インプラントとして有用
である。さらにまた、これらの溶液は移植血管が体液と
接触するのを防止するために使用でき、およびまた合成
血管の構成成分としても使用できる。
さらにまた、本発明のコラーゲン溶液は化粧品クリーム
およびローシヨンにおける湿潤化剤および潤滑剤として
有用である。
およびローシヨンにおける湿潤化剤および潤滑剤として
有用である。
本発明による凍結乾燥されたカツプリング結合コラーゲ
ンおよびカツプリング結合およびアミン修飾されている
コラーゲン溶液は止血剤として有用である。
ンおよびカツプリング結合およびアミン修飾されている
コラーゲン溶液は止血剤として有用である。
本発明による、pH７を有する不溶性カツプリング結合コ
ラーゲンおよびカツプリング結合およびアミン修飾され
ているコラーゲン物質は軟組織増補材として使用でき
る。
ラーゲンおよびカツプリング結合およびアミン修飾され
ているコラーゲン物質は軟組織増補材として使用でき
る。
本発明による化学的に結合したおよび（または）アミン
修飾されたコラーゲン化合物および粘弾性溶液のその他
の用途は当業者にとつて疑いもなく自明であり、従つて
前記の説明は本発明を制限するものではない。
修飾されたコラーゲン化合物および粘弾性溶液のその他
の用途は当業者にとつて疑いもなく自明であり、従つて
前記の説明は本発明を制限するものではない。
本発明の性質をさらに明瞭に説明するために、次例には
本発明による代表的組成物およびこのような組成物の使
用方法を記載する。しかしながら、これは単に例示する
ためのものであつて、本発明の範囲を制限したり、特許
請求の範囲に記載の範囲を限定するものでもないことが
理されるべきである。
本発明による代表的組成物およびこのような組成物の使
用方法を記載する。しかしながら、これは単に例示する
ためのものであつて、本発明の範囲を制限したり、特許
請求の範囲に記載の範囲を限定するものでもないことが
理されるべきである。
例１ コラーゲンタイプIIの単離および精製は次の方法により
行なう。清浄な脱毛した牛皮（２００ｇ）を冷凍粉砕
し、0.5Ｍ酢酸溶液１５に４℃で加える。コラーゲン
を４℃で可溶化させる。テロペプチドコラーゲン分子の
末端非ラセン形部分はコラーゲン溶液にペプシン（5.86
ｇ）を加え、この混合物を４℃で１６時間攪拌すること
により分子のラセン形部分から分離する。溶液のpHを次
いで１０Ｎ水酸化ナトリウムの添加により7.0に増加す
る。２時間の混合の後（温度は４℃の維持する）、変性
したペプシンを溶液から濾去する。コラーゲン溶液は固
形塩化ナトリウムを徐々に加えることにより塩化ナトリ
ウムで2.5Ｍにする。生成したコラーゲン沈殿を採取
し、0.5Ｍ酢酸中で再構成する。コラーゲンを、塩化ナ
トリウムを0.8Ｍまで加えることにより再度沈殿させ
る。沈殿を採取し、0.5Ｍ酢酸中で再構成する。塩化ナ
トリウムを0.8Ｍまで加えることによるコラーゲンの沈
殿を繰返す。集めた沈殿を0.1Ｍ酢酸中で再構成し、約
３のpHを有する高純度0.3％（重量／重量）コラーゲン
タイプII溶液を得る。
行なう。清浄な脱毛した牛皮（２００ｇ）を冷凍粉砕
し、0.5Ｍ酢酸溶液１５に４℃で加える。コラーゲン
を４℃で可溶化させる。テロペプチドコラーゲン分子の
末端非ラセン形部分はコラーゲン溶液にペプシン（5.86
ｇ）を加え、この混合物を４℃で１６時間攪拌すること
により分子のラセン形部分から分離する。溶液のpHを次
いで１０Ｎ水酸化ナトリウムの添加により7.0に増加す
る。２時間の混合の後（温度は４℃の維持する）、変性
したペプシンを溶液から濾去する。コラーゲン溶液は固
形塩化ナトリウムを徐々に加えることにより塩化ナトリ
ウムで2.5Ｍにする。生成したコラーゲン沈殿を採取
し、0.5Ｍ酢酸中で再構成する。コラーゲンを、塩化ナ
トリウムを0.8Ｍまで加えることにより再度沈殿させ
る。沈殿を採取し、0.5Ｍ酢酸中で再構成する。塩化ナ
トリウムを0.8Ｍまで加えることによるコラーゲンの沈
殿を繰返す。集めた沈殿を0.1Ｍ酢酸中で再構成し、約
３のpHを有する高純度0.3％（重量／重量）コラーゲン
タイプII溶液を得る。
濾過殺菌した精製コラーゲンは次の方法で化学的に修飾
する。全ての反応は無菌溶液および反応剤を用いて無菌
条件下に行なう。コラーゲン溶液（３０００ｍ）を４
℃で５Ｎ水酸化ナトリウムで処理してpHを9.0に上げ
る。この溶液に微粉砕した無水コハク酸粉末（1.60ｇ）
を加える。溶液を厳しく攪拌し、pHは１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを徐徐に添加することにより9.0±0.25に維持す
る。約２分後に、無水コハク酸（0.60ｇ）を加える。攪
拌を３０分間続け、pHは１Ｎ水酸化ナトリウムの添加に
より9.0±0.25に維持する。生成したカツプリング結合
したコラーゲン生成物をさらに、微粉砕無水コハク酸
（1.60ｇ）の添加により処理する。前記のように、pHを
１Ｎ水酸化ナトリウムを徐々に加えることにより9.0±
0.25に維持する。溶液はさらに６０分間攪拌する。pHを
６ＮHClの添加により4.1に減少させて化学的に修飾され
たコラーゲン生成物を沈殿させる。生成物を遠心分離に
より採取し、無菌水で４回順次洗浄する。コラーゲン沈
殿をリン酸塩緩衝溶液〔NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有する〕に溶解し、２重量％修飾コ
ラーゲン溶液を生成し、そのpHを次いで１Ｎ水酸化ナト
リウムにより7.2に調整する。
する。全ての反応は無菌溶液および反応剤を用いて無菌
条件下に行なう。コラーゲン溶液（３０００ｍ）を４
℃で５Ｎ水酸化ナトリウムで処理してpHを9.0に上げ
る。この溶液に微粉砕した無水コハク酸粉末（1.60ｇ）
を加える。溶液を厳しく攪拌し、pHは１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを徐徐に添加することにより9.0±0.25に維持す
る。約２分後に、無水コハク酸（0.60ｇ）を加える。攪
拌を３０分間続け、pHは１Ｎ水酸化ナトリウムの添加に
より9.0±0.25に維持する。生成したカツプリング結合
したコラーゲン生成物をさらに、微粉砕無水コハク酸
（1.60ｇ）の添加により処理する。前記のように、pHを
１Ｎ水酸化ナトリウムを徐々に加えることにより9.0±
0.25に維持する。溶液はさらに６０分間攪拌する。pHを
６ＮHClの添加により4.1に減少させて化学的に修飾され
たコラーゲン生成物を沈殿させる。生成物を遠心分離に
より採取し、無菌水で４回順次洗浄する。コラーゲン沈
殿をリン酸塩緩衝溶液〔NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有する〕に溶解し、２重量％修飾コ
ラーゲン溶液を生成し、そのpHを次いで１Ｎ水酸化ナト
リウムにより7.2に調整する。
このコラーゲン溶液は目で見ておよび光／光学顕微鏡
（４０×）の両方で無色透明である。
（４０×）の両方で無色透明である。
この化学的に修飾されたコラーゲン溶液をニユージーラ
ンド白ウサギ、同血統繁殖ビーグル犬、家庭用白色アヒ
ル、ヨークシヤー豚およびカニクイザルにおける前眼房
インプラントとして評価した。動物はケタミンの筋肉内
投与で麻酔する。鎮静により動かなくなつた後に、眼の
周囲の毛をそり、動物を手術台に移し、ハロタンおよび
二酸化窒素で麻酔する。眼をクロロマイセチンでおお
い、ベタジンを眼の周囲に施用する。全ての手術処置は
検眼顕微鏡手術法を用いて行なう。スーパーシヤープビ
ーバーmブレード（Supersharp BeavermBlade）を使用し
て輪部で前眼房中に約１mmの封入部を作る。眼房水を除
去し、眼房をヘパリン（５００ｍ中の５０００単位／
ccの１cc）およびエピネフイリン（５００ｍ中１：１
０００の１cc）を含有するBSSmまたはBSSmで潤す。前眼
房の空気を抜いて、完全にすぼませる。眼房を次いで２
７−ゲージ カニユーレを用いて化学的に修飾されたコ
ラーゲン〔リン酸塩緩衝溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.0
54重量％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およ
びNaH2PO40.004重量％を含有）中の２重量％溶液〕で満
たす。対側の対照の眼にはBSSm、空気またはPharmacis
社からヘアロン（Healonm）として市販されている粘弾
性ヒアルロン酸ナトリウムの溶液を満たす。被験物質の
前眼房内注入量は眼房の容積および固有の眼内圧によつ
て変わる。被験物質は逆圧がこれを注入部位から押し出
すまで注入する。
ンド白ウサギ、同血統繁殖ビーグル犬、家庭用白色アヒ
ル、ヨークシヤー豚およびカニクイザルにおける前眼房
インプラントとして評価した。動物はケタミンの筋肉内
投与で麻酔する。鎮静により動かなくなつた後に、眼の
周囲の毛をそり、動物を手術台に移し、ハロタンおよび
二酸化窒素で麻酔する。眼をクロロマイセチンでおお
い、ベタジンを眼の周囲に施用する。全ての手術処置は
検眼顕微鏡手術法を用いて行なう。スーパーシヤープビ
ーバーmブレード（Supersharp BeavermBlade）を使用し
て輪部で前眼房中に約１mmの封入部を作る。眼房水を除
去し、眼房をヘパリン（５００ｍ中の５０００単位／
ccの１cc）およびエピネフイリン（５００ｍ中１：１
０００の１cc）を含有するBSSmまたはBSSmで潤す。前眼
房の空気を抜いて、完全にすぼませる。眼房を次いで２
７−ゲージ カニユーレを用いて化学的に修飾されたコ
ラーゲン〔リン酸塩緩衝溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.0
54重量％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およ
びNaH2PO40.004重量％を含有）中の２重量％溶液〕で満
たす。対側の対照の眼にはBSSm、空気またはPharmacis
社からヘアロン（Healonm）として市販されている粘弾
性ヒアルロン酸ナトリウムの溶液を満たす。被験物質の
前眼房内注入量は眼房の容積および固有の眼内圧によつ
て変わる。被験物質は逆圧がこれを注入部位から押し出
すまで注入する。
処置した眼および対照の眼の両方をマクドナルド・シヤ
ダツク システムを使用して、長くて処置後の２４時間
におよび９６時間まで２４時間間隔でスリツト灯顕微鏡
により評価する。このシステムは結膜充血、膨潤および
放電、眼房水拡散、虹彩炎症、角膜混濁および浮腫、パ
ンヌス形成および前眼房のう外観の評価および採点を包
含する。このような評価はこの例で製造された化学的に
修飾されたコラーゲンが空気、BSSmおよびヘアロンmに
比較して総合的に優れていることを示した。
ダツク システムを使用して、長くて処置後の２４時間
におよび９６時間まで２４時間間隔でスリツト灯顕微鏡
により評価する。このシステムは結膜充血、膨潤および
放電、眼房水拡散、虹彩炎症、角膜混濁および浮腫、パ
ンヌス形成および前眼房のう外観の評価および採点を包
含する。このような評価はこの例で製造された化学的に
修飾されたコラーゲンが空気、BSSmおよびヘアロンmに
比較して総合的に優れていることを示した。
この例１に従い製造された化学的に修飾されたコラーゲ
ン〔リン酸塩緩衝溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有する）中の２重量％溶液〕をニユ
ージーランド白ウサギにおいて水晶のう内レンズ移植中
の前眼房補助材として評価した。コラーゲン溶液は前眼
房の膨張を保持し、白内障水晶体の摘出および眼内レン
ズの移植（IOL）に適する優れた眼房奥行きを提供する
ことが見い出された。IOL挿入は粘弾性物質を使用しな
いIOL挿入中に見られるような外傷的損傷が減じられる
とともに容易になつた。コラーゲン物質で手術用具およ
びIOL表面を被覆した。
ン〔リン酸塩緩衝溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有する）中の２重量％溶液〕をニユ
ージーランド白ウサギにおいて水晶のう内レンズ移植中
の前眼房補助材として評価した。コラーゲン溶液は前眼
房の膨張を保持し、白内障水晶体の摘出および眼内レン
ズの移植（IOL）に適する優れた眼房奥行きを提供する
ことが見い出された。IOL挿入は粘弾性物質を使用しな
いIOL挿入中に見られるような外傷的損傷が減じられる
とともに容易になつた。コラーゲン物質で手術用具およ
びIOL表面を被覆した。
修飾されたコラーゲン溶液の生物適合性を試験するため
に、次の試験を行なつた。第一次ヒト内皮細胞培養物を
正常塩類溶液中の１％ゼラチンで被覆した多数の凹部を
有する板上に保持する。融合が達成された後に、細胞を
正常塩類溶液で洗浄し、化学的に修飾されたコラーゲン
溶液〔NaCl0.84重量％、KCl0.054重量％、CaCl20.017重
量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2PO40.004重量％を
含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量％溶液〕をあふれ
るほど流す。35.5℃で１時間後に、コラーゲン溶液を吸
引除去し、細胞を血清を含まない媒質ですすぐ。この媒
質中で細胞をさらに２４時間インキユベートする。細胞
培養物をコラーゲン溶液の適用前と、コラーゲン溶液の
適用後の３分と、コラーゲンの適用後の１時間と、コラ
ーゲンを除去した後の２４時間とに相対比顕微鏡により
検査した。処置された細胞は非処置の細胞と同様に健全
であつた（すなわち、死滅せずにあるいは形態学的変化
を受けていなかつた）。これはこのコラーゲン溶液が毒
性作用を有していないことを示している。
に、次の試験を行なつた。第一次ヒト内皮細胞培養物を
正常塩類溶液中の１％ゼラチンで被覆した多数の凹部を
有する板上に保持する。融合が達成された後に、細胞を
正常塩類溶液で洗浄し、化学的に修飾されたコラーゲン
溶液〔NaCl0.84重量％、KCl0.054重量％、CaCl20.017重
量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2PO40.004重量％を
含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量％溶液〕をあふれ
るほど流す。35.5℃で１時間後に、コラーゲン溶液を吸
引除去し、細胞を血清を含まない媒質ですすぐ。この媒
質中で細胞をさらに２４時間インキユベートする。細胞
培養物をコラーゲン溶液の適用前と、コラーゲン溶液の
適用後の３分と、コラーゲンの適用後の１時間と、コラ
ーゲンを除去した後の２４時間とに相対比顕微鏡により
検査した。処置された細胞は非処置の細胞と同様に健全
であつた（すなわち、死滅せずにあるいは形態学的変化
を受けていなかつた）。これはこのコラーゲン溶液が毒
性作用を有していないことを示している。
このコラーゲンの溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）は次の試験を使用して、粘弾性であることを示
した、すなわちワイゼンベルグ効果を示した。モーター
駆動している0.5インチ直径羽付きポリテトラフルオル
エチレン−被覆攪拌棒を約３０ｍのコラーゲン溶液を
含有する５０ｍビーカー中に挿入し、約４０回転／分
で回転させる。コラーゲン溶液は適用力に対して直角に
流れ、攪拌棒の上に少なくとも0.5cm移動した。
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）は次の試験を使用して、粘弾性であることを示
した、すなわちワイゼンベルグ効果を示した。モーター
駆動している0.5インチ直径羽付きポリテトラフルオル
エチレン−被覆攪拌棒を約３０ｍのコラーゲン溶液を
含有する５０ｍビーカー中に挿入し、約４０回転／分
で回転させる。コラーゲン溶液は適用力に対して直角に
流れ、攪拌棒の上に少なくとも0.5cm移動した。
このコラーゲンの溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）の粘度を次のとおりにして流動学的に測定し
た。粘度測定は室温（２２〜２４℃）で、機械的分光計
〔Rheometrics社、Piscataway,New JerseyからModel 60
5 Mechanical Spectrometerとして市販されている〕に
より、コーンアンドプレート（Cone and plati）技法を
用いて行なう。円錐（コーン）の角度は0.1ラジアンに
維持し、試料を平衡になるまで剪断した後に、1.5分に
わたりその力を測定し、粘度を決定する。粘度は数種の
剪断速度でこの方法で決定し、第１表に示す。
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）の粘度を次のとおりにして流動学的に測定し
た。粘度測定は室温（２２〜２４℃）で、機械的分光計
〔Rheometrics社、Piscataway,New JerseyからModel 60
5 Mechanical Spectrometerとして市販されている〕に
より、コーンアンドプレート（Cone and plati）技法を
用いて行なう。円錐（コーン）の角度は0.1ラジアンに
維持し、試料を平衡になるまで剪断した後に、1.5分に
わたりその力を測定し、粘度を決定する。粘度は数種の
剪断速度でこの方法で決定し、第１表に示す。
コラーゲン溶液の粘度は剪断速度が増加するに従つて減
少する。これはこの溶液が疑似塑性であることを示して
いる。
少する。これはこの溶液が疑似塑性であることを示して
いる。
このコラーゲンの溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）のチキソトロピイ性を次のとおりにして証明し
た。0.1秒-1の剪断速度における粘度測定値を前記のコ
ーンアンドプレート技法を用いて決定する。５００秒-1
で３０秒間薄切り剪断の後に、剪断力を取り除き、試料
を７分間暖める。試料を再度、0.1秒-1の剪断速度で剪
断し、粘度を再び記録する。結果を第２表に示す。
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）のチキソトロピイ性を次のとおりにして証明し
た。0.1秒-1の剪断速度における粘度測定値を前記のコ
ーンアンドプレート技法を用いて決定する。５００秒-1
で３０秒間薄切り剪断の後に、剪断力を取り除き、試料
を７分間暖める。試料を再度、0.1秒-1の剪断速度で剪
断し、粘度を再び記録する。結果を第２表に示す。
このコラーゲンの溶液（BSSm中の約２重量％溶液）をま
た次の試験〔この試験を以後「注射器試験（syringe te
st）」と称する〕を用いて、前眼房置換材としての効力
について試験した。２５０ミリリツトル ガラス製注射
器円筒部にHamilton社から入手できるModel１７２５Ｎ
注射器からのプランジヤーを付ける。このプランジヤー
の頭頂部におもりを通し、６４ｇの一定の力を生じさせ
る。プランジヤーのテフロン製チツプを３０ミクロンの
小砂を包んだ紙でプランジヤーが自由に動くまでおだや
かに摩擦する。円筒部に２インチ２２ゲージの取り除く
ことのできる針をつける。コラーゲン溶液を泡が含まれ
ないように円筒部中に針のない１ｍプラスチツク製ツ
ベルクリン注射器を用いて導入する。溶液0.05ｍを押
し出すための時間、すなわち円筒部を0.5インチ下つて
移動するプランジヤー当りの時間を第３表に示す。
た次の試験〔この試験を以後「注射器試験（syringe te
st）」と称する〕を用いて、前眼房置換材としての効力
について試験した。２５０ミリリツトル ガラス製注射
器円筒部にHamilton社から入手できるModel１７２５Ｎ
注射器からのプランジヤーを付ける。このプランジヤー
の頭頂部におもりを通し、６４ｇの一定の力を生じさせ
る。プランジヤーのテフロン製チツプを３０ミクロンの
小砂を包んだ紙でプランジヤーが自由に動くまでおだや
かに摩擦する。円筒部に２インチ２２ゲージの取り除く
ことのできる針をつける。コラーゲン溶液を泡が含まれ
ないように円筒部中に針のない１ｍプラスチツク製ツ
ベルクリン注射器を用いて導入する。溶液0.05ｍを押
し出すための時間、すなわち円筒部を0.5インチ下つて
移動するプランジヤー当りの時間を第３表に示す。
眼の前眼房を適当に保持するためには約２０秒より長い
押出し時間が必要であることが測定された。さらに、溶
液が眼の外まで通過するためには、約１２０秒より短い
押出し時間が必要である。好ましくは、押出し時間は約
２０〜４０秒である。
押出し時間が必要であることが測定された。さらに、溶
液が眼の外まで通過するためには、約１２０秒より短い
押出し時間が必要である。好ましくは、押出し時間は約
２０〜４０秒である。
この２％コラーゲン溶液の融解温度は差動走査熱量計で
測定して約３５〜３６℃であつた。
測定して約３５〜３６℃であつた。
例２ 精製したタイプIIコラーゲンを例１に記載に従い製造し
たが、但し精製コラーゲン沈殿は0.05Ｍ酢酸１７００ｍ
中で再構成して0.15％（重量／重量）コラーゲン溶液
を得た。この溶液を４℃に保持し、１０Ｎ水酸化ナトリ
ウムで処理してpHを５に上げる。この激しく攪拌されて
いる溶液にＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド１７ｍ中
のテレフタロイル クロリド（0.1036ｇ）を全部一度に
加える。混合物を攪拌しながら、５Ｎ水酸化ナトリウム
によりpH9.0±0.25に迅速に調整する。過割合は６Ｎ H
Clの逆添加により補正する。攪拌を６分間続け、この間
pHは9.0に保持する。pHを２分間、11.5に上げ、次いで
５Ｎ NaOHおよび６Ｎ HClをそれぞれ添加して9.0に再
び戻し、未反応テレフタロイル クロリドを加水分解さ
せ、これによりカツプリング結合した生成物が生成され
る。
たが、但し精製コラーゲン沈殿は0.05Ｍ酢酸１７００ｍ
中で再構成して0.15％（重量／重量）コラーゲン溶液
を得た。この溶液を４℃に保持し、１０Ｎ水酸化ナトリ
ウムで処理してpHを５に上げる。この激しく攪拌されて
いる溶液にＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド１７ｍ中
のテレフタロイル クロリド（0.1036ｇ）を全部一度に
加える。混合物を攪拌しながら、５Ｎ水酸化ナトリウム
によりpH9.0±0.25に迅速に調整する。過割合は６Ｎ H
Clの逆添加により補正する。攪拌を６分間続け、この間
pHは9.0に保持する。pHを２分間、11.5に上げ、次いで
５Ｎ NaOHおよび６Ｎ HClをそれぞれ添加して9.0に再
び戻し、未反応テレフタロイル クロリドを加水分解さ
せ、これによりカツプリング結合した生成物が生成され
る。
４℃に保持されているカツプリング結合されたコラーゲ
ン生成物に、アセトン１７ｍ中の無水グルタル酸（0.
1455ｇ）を攪拌しながら滴下して加える。pHは１Ｎ水酸
化ナトリウムで9.0±0.25に維持する。溶液をさらに１
４分間攪拌する。pHを２分間、１Ｎ水酸化ナトリウムの
添加により11.8にし、次いで１５分間、６ＮHClで9.0に
戻す。溶液のpHを次いで６ＮHClの添加により4.1に低下
させて、化学的に修飾されたコラーゲン生成物を沈殿さ
せる。生成物を遠心分離により採取し、例１と同様に洗
浄する。修飾されたコラーゲン沈殿をBSSmに溶解し、２
重量％修飾コラーゲン溶液を生成し、そのpHを１Ｎ水酸
化ナトリウムにより7.15に調整する。
ン生成物に、アセトン１７ｍ中の無水グルタル酸（0.
1455ｇ）を攪拌しながら滴下して加える。pHは１Ｎ水酸
化ナトリウムで9.0±0.25に維持する。溶液をさらに１
４分間攪拌する。pHを２分間、１Ｎ水酸化ナトリウムの
添加により11.8にし、次いで１５分間、６ＮHClで9.0に
戻す。溶液のpHを次いで６ＮHClの添加により4.1に低下
させて、化学的に修飾されたコラーゲン生成物を沈殿さ
せる。生成物を遠心分離により採取し、例１と同様に洗
浄する。修飾されたコラーゲン沈殿をBSSmに溶解し、２
重量％修飾コラーゲン溶液を生成し、そのpHを１Ｎ水酸
化ナトリウムにより7.15に調整する。
この溶液は目で見ておよび（または）光／光学顕微鏡
（４０×）の両方で測定して無色透明であつた。
（４０×）の両方で測定して無色透明であつた。
例１に記載の方法に従い、剪断速度の関数として粘度を
測定し、次の結果を得た。
測定し、次の結果を得た。
粘度は剪断速度が増加するに従い減少し、これはこの２
重量％コラーゲン溶液が疑似塑性であることを示してい
る。
重量％コラーゲン溶液が疑似塑性であることを示してい
る。
化学的に修飾されたコラーゲン（BSSm中の２重量％溶
液）をニユージーランド白ウサギにおいて前眼房インプ
ラントとして評価した。コラーゲン溶液は少なくとも３
０分間、前眼房の膨張を維持し、白内障水晶体の摘出お
よび眼内レンズ（IOL）の移植に適する優れた眼房奥行
きを提供した。コラーゲン溶液は手術用具および眼内レ
ンズを被覆した。
液）をニユージーランド白ウサギにおいて前眼房インプ
ラントとして評価した。コラーゲン溶液は少なくとも３
０分間、前眼房の膨張を維持し、白内障水晶体の摘出お
よび眼内レンズ（IOL）の移植に適する優れた眼房奥行
きを提供した。コラーゲン溶液は手術用具および眼内レ
ンズを被覆した。
コラーゲン溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量％、Ca
Cl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2PO40.0
04重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量％溶
液）をニユージーランド白ウサギにおいて例１に記載の
方法に従いマクドナルド−シヤダツク システムを用い
て、前眼房インプラントとして評価した。この評価はこ
の例の化学的に修飾されたコラーゲンが空気、BSSmおよ
びヘアロンmと総合的に均等であるかまたはこれらより
優れていることを示す。
Cl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2PO40.0
04重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量％溶
液）をニユージーランド白ウサギにおいて例１に記載の
方法に従いマクドナルド−シヤダツク システムを用い
て、前眼房インプラントとして評価した。この評価はこ
の例の化学的に修飾されたコラーゲンが空気、BSSmおよ
びヘアロンmと総合的に均等であるかまたはこれらより
優れていることを示す。
このコラーゲン溶液の生物適合性を次のとおりにして試
験した。５％より少ない割合で細胞が死滅している汚染
物を除去したヒト角膜をBSSm、BSSm中２５容量％コラー
ゲン溶液（BSSm中２重量％）、またはBSSm中５０容量％
コラーゲン溶液（BSSm中２重量％）を含有する媒質中で
３４℃において４日間インキユベートする。インキユベ
ーシヨン後に、角膜をトリパン青またはアトヤ アリザ
リン赤で染色し、細胞形態および濃度を測定した。コラ
ーゲン溶液で処理された角膜はBSSmで処理された角膜と
有意に異ならない。
験した。５％より少ない割合で細胞が死滅している汚染
物を除去したヒト角膜をBSSm、BSSm中２５容量％コラー
ゲン溶液（BSSm中２重量％）、またはBSSm中５０容量％
コラーゲン溶液（BSSm中２重量％）を含有する媒質中で
３４℃において４日間インキユベートする。インキユベ
ーシヨン後に、角膜をトリパン青またはアトヤ アリザ
リン赤で染色し、細胞形態および濃度を測定した。コラ
ーゲン溶液で処理された角膜はBSSmで処理された角膜と
有意に異ならない。
このコラーゲン溶液（BSSm中の約２重量％）は例１に記
載の方法に従い試験して、ワイゼンベルグ効果を示し
た。
載の方法に従い試験して、ワイゼンベルグ効果を示し
た。
２％コラーゲン溶液のチキソトロピイ性を例１に記載の
とおりに測定した。結果を第５表に示す。
とおりに測定した。結果を第５表に示す。
この２％コラーゲン溶液の融解温度は差動走査熱量計に
より測定して、約３９〜４０℃であつた。
より測定して、約３９〜４０℃であつた。
例３ アミン修飾剤として無水グルタミン酸の代りに無水１，
２，４−ベンゼントリカルボン酸（0.425ｇ）を使用す
る以外は例２の方法に従い化学的に修飾されたコラーゲ
ンを製造した。沈殿および洗浄後に、コラーゲンをBSSm
に溶解して、２重量％コラーゲン溶液を生成した。この
溶液のpHを１Ｎ水酸化ナトリウムにより7.2に調整す
る。
２，４−ベンゼントリカルボン酸（0.425ｇ）を使用す
る以外は例２の方法に従い化学的に修飾されたコラーゲ
ンを製造した。沈殿および洗浄後に、コラーゲンをBSSm
に溶解して、２重量％コラーゲン溶液を生成した。この
溶液のpHを１Ｎ水酸化ナトリウムにより7.2に調整す
る。
このコラーゲン溶液は目で見ておよび光／光学顕微鏡
（４０×）の両方により測定して無色透明であつた。
（４０×）の両方により測定して無色透明であつた。
このコラーゲン溶液をニユージーランド白ウサギにおい
て前眼房インプラントとして評価した。コラーゲン溶液
は少なくとも３０分間前眼房の膨張を保持し、白内障水
晶体の摘出および眼内レンズ（IOL）の移植に適する優
れた眼房奥行きを提供した。
て前眼房インプラントとして評価した。コラーゲン溶液
は少なくとも３０分間前眼房の膨張を保持し、白内障水
晶体の摘出および眼内レンズ（IOL）の移植に適する優
れた眼房奥行きを提供した。
コラーゲン溶液（BSSm中２重量％）を例１に記載の方法
に従い成人したネコにおいて前眼房インプラントとして
評価した。眼は手術後の２４時間および４８時間にスペ
キユラ顕微鏡により検査して内皮細胞の形態および濃度
を評価した。角膜内皮に対する有害な作用は見られな
い。
に従い成人したネコにおいて前眼房インプラントとして
評価した。眼は手術後の２４時間および４８時間にスペ
キユラ顕微鏡により検査して内皮細胞の形態および濃度
を評価した。角膜内皮に対する有害な作用は見られな
い。
コラーゲン溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量％、Ca
Cl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2PO40.0
04重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中２重量％溶液）
をニユージーランド白ウサギにおいて、例１に記載の方
法に従いマクドナルド−シヤダツク システムを用い
て、前眼房インプラントとして評価した。この評価はこ
の例の化学的に修飾されたコラーゲンが空気、BSSmおよ
びヘアロンmと総合的に均等であるか、またはこれらよ
り優れていることを示した。
Cl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2PO40.0
04重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中２重量％溶液）
をニユージーランド白ウサギにおいて、例１に記載の方
法に従いマクドナルド−シヤダツク システムを用い
て、前眼房インプラントとして評価した。この評価はこ
の例の化学的に修飾されたコラーゲンが空気、BSSmおよ
びヘアロンmと総合的に均等であるか、またはこれらよ
り優れていることを示した。
このコラーゲンの溶液（BSSm中の約２重量％）は例１に
記載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示し
た。コラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断
速度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。
コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初
期粘度の約７５％を回復し、チキソトロピイ性である。
記載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示し
た。コラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断
速度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。
コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初
期粘度の約７５％を回復し、チキソトロピイ性である。
２％コラーゲン溶液の融解温度は差動走査熱量計により
測定して、約３５〜３６℃である。
測定して、約３５〜３６℃である。
例４ カツプラーとしてテレフタロイル クロリドの代りにＮ
−メチル ピロリドン１７ｍ中のジ無水シクロペンタ
ンテトラカルボン酸（0.1786ｇ）を使用し、およびアミ
ン修飾剤として無水グルタル酸の代りに無水１，２，４
−ベンゼントリカルボン酸（0.5667ｇ）を使用する以外
は例２の方法に従い化学的に修飾されたコラーゲンを製
造した。
−メチル ピロリドン１７ｍ中のジ無水シクロペンタ
ンテトラカルボン酸（0.1786ｇ）を使用し、およびアミ
ン修飾剤として無水グルタル酸の代りに無水１，２，４
−ベンゼントリカルボン酸（0.5667ｇ）を使用する以外
は例２の方法に従い化学的に修飾されたコラーゲンを製
造した。
このコラーゲン溶液は目で見ておよび光／光学顕微鏡
（４０×）の両方により測定して無色透明であつた。
（４０×）の両方により測定して無色透明であつた。
コラーゲン溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量％、Ca
Cl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2PO40.0
04重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量％溶
液）を例１に記載の方法に従いマクドナルド−シヤダツ
ク システムを使用してニユージーランド白ウサギで前
眼房インプラントとして評価した。この評価はこの例に
従い製造された化学的に修飾されたコラーゲンが空気、
BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等であることを示
す。
Cl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2PO40.0
04重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量％溶
液）を例１に記載の方法に従いマクドナルド−シヤダツ
ク システムを使用してニユージーランド白ウサギで前
眼房インプラントとして評価した。この評価はこの例に
従い製造された化学的に修飾されたコラーゲンが空気、
BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等であることを示
す。
このコラーゲンの溶液（BSSm中の約２重量％溶液）は例
１に記載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示
す。コラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断
速度が増加するに従い粘度の減少を示し、疑似塑性であ
る。コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にそ
の初期粘度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ
性である。
１に記載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示
す。コラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断
速度が増加するに従い粘度の減少を示し、疑似塑性であ
る。コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にそ
の初期粘度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ
性である。
２％コラーゲン溶液は差動走査熱量計により測定して約
３４〜３７℃の融解温度を示す。
３４〜３７℃の融解温度を示す。
例５ カツプラーとしてテレフタロイル クロリドの代りにＮ
−メチル ヒロリドン１７ｍ中のジセバコイル クロ
リド（0.2033ｇ）を使用し、およびアミン修飾剤として
無水グルタル酸の代りにＮ−メチルピロリドン１７ｍ
中の無水コハク酸（0.1063ｇ）を使用する以外は例２の
方法に従い化学的に修飾されたコラーゲンを製造した。
−メチル ヒロリドン１７ｍ中のジセバコイル クロ
リド（0.2033ｇ）を使用し、およびアミン修飾剤として
無水グルタル酸の代りにＮ−メチルピロリドン１７ｍ
中の無水コハク酸（0.1063ｇ）を使用する以外は例２の
方法に従い化学的に修飾されたコラーゲンを製造した。
このコラーゲン溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）をニユージーランド白ウサギにおいて例１に記
載の方法に従いマクドナルド−シヤダツク システムを
用いて前眼房インプラントとして評価する。この評価は
この例に従い製造された化学的に修飾されたコラーゲン
が空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等であるか
またはこれらより優れていることを示す。
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）をニユージーランド白ウサギにおいて例１に記
載の方法に従いマクドナルド−シヤダツク システムを
用いて前眼房インプラントとして評価する。この評価は
この例に従い製造された化学的に修飾されたコラーゲン
が空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等であるか
またはこれらより優れていることを示す。
このコラーゲンの溶液（BSSm中の約２重量％溶液）は例
１に記載の方法に従い試験して、ワイゼンベルグ効果を
示す。コラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪
断速度が増加するに従い粘度の減少を示し、疑似塑性で
ある。コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内に
その初期粘度の約７５％を回復し、チキソトロピイ性で
ある。
１に記載の方法に従い試験して、ワイゼンベルグ効果を
示す。コラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪
断速度が増加するに従い粘度の減少を示し、疑似塑性で
ある。コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内に
その初期粘度の約７５％を回復し、チキソトロピイ性で
ある。
２％コラーゲン溶液の融解温度は差動走査熱量計により
測定して約３４〜３７℃である。
測定して約３４〜３７℃である。
例６ カツプラーとしてテレフタロイル クロリドの代りにア
セトン１７ｍ中の４−〔ｐ−（ｏ−クロルカルボニル
ベンゾイル）フエニル〕ブチリル クロリド（0.2652
ｇ）を使用し、および無水グルタル酸の代りにアセトン
１７ｍ中の無水コハク酸（0.3933ｇ）を使用する以外
は例２の方法に従い化学的に修飾されたコラーゲンを製
造した。
セトン１７ｍ中の４−〔ｐ−（ｏ−クロルカルボニル
ベンゾイル）フエニル〕ブチリル クロリド（0.2652
ｇ）を使用し、および無水グルタル酸の代りにアセトン
１７ｍ中の無水コハク酸（0.3933ｇ）を使用する以外
は例２の方法に従い化学的に修飾されたコラーゲンを製
造した。
このコラーゲン溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）は例１に記載の方法に従いマクドナルド−シヤ
ダツクシステムを使用して、ニユージーランド白ウサギ
において前眼房インプラントとして評価する。この評価
はこの例に従い製造された化学的に変性されたコラーゲ
ンが空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等である
ことを示す。
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）は例１に記載の方法に従いマクドナルド−シヤ
ダツクシステムを使用して、ニユージーランド白ウサギ
において前眼房インプラントとして評価する。この評価
はこの例に従い製造された化学的に変性されたコラーゲ
ンが空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等である
ことを示す。
このコラーゲンの溶液（BSSm中の２重量％）は例１に記
載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。コ
ラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断速度が
増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。コラー
ゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初期粘度
の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性である。
載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。コ
ラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断速度が
増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。コラー
ゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初期粘度
の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性である。
２％コラーゲン溶液の融解温度は差動走査熱量計により
測定して約３４〜３７℃である。
測定して約３４〜３７℃である。
例７ カツプラーとしてテレフタロイル クロリドの代りにア
セトン１７ｍ中のジグリコールジ酸クロリド（0.1442
ｇ）を使用し、およびアミン修飾剤として無水グルタル
酸の代りにアセトン１７ｍ中の無水ジグリコール酸
（0.1973ｇ）を使用する以外は例２の方法に従い化学的
に修飾されたコラーゲンを製造した。
セトン１７ｍ中のジグリコールジ酸クロリド（0.1442
ｇ）を使用し、およびアミン修飾剤として無水グルタル
酸の代りにアセトン１７ｍ中の無水ジグリコール酸
（0.1973ｇ）を使用する以外は例２の方法に従い化学的
に修飾されたコラーゲンを製造した。
このコラーゲン溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）は例１に記載の方法に従い、マクドナルド−シ
ヤダツク システムを用いて、ニユージーランド白ウサ
ギにおいて前眼房インプラントとして評価する。この評
価はこの例に従い製造された化学的に修飾されたコラー
ゲンが空気、BSSmおよびヘアロンmと均等であるかまた
はこれらより優れていることを示す。
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）は例１に記載の方法に従い、マクドナルド−シ
ヤダツク システムを用いて、ニユージーランド白ウサ
ギにおいて前眼房インプラントとして評価する。この評
価はこの例に従い製造された化学的に修飾されたコラー
ゲンが空気、BSSmおよびヘアロンmと均等であるかまた
はこれらより優れていることを示す。
このコラーゲンの溶液（BSSm中の約２重量％）は例１に
記載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。
このコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して剪断速
度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。コ
ラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初期
粘度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性であ
る。
記載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。
このコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して剪断速
度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。コ
ラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初期
粘度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性であ
る。
２％コラーゲン溶液の融解温度は差動走査熱量計で測定
して約３４〜３７℃である。
して約３４〜３７℃である。
例８ 例２におけるようにして製造した精製タイプＩコラーゲ
ン（0.05Ｍ酢酸中の0.15重量／重量％溶液１７００ｍ
）を４℃で１０Ｎ水酸化ナトリウムにより処理してpH
を5.0に上げる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７ｍ
中のビシクロ〔２，２，２〕オクト−７−エン−２，
３，５，６−テトラカルボン酸−２，３，５，６−ジ無
水物（0.0810ｇ）および無水１，２，４−ベンゼントリ
カルボン酸（0.0660ｇ）の溶液を精製タイプＩコラーゲ
ンに攪拌しながら全部を一度に加える。pHを１０Ｎ水酸
化ナトリウムを用いて9.4に直ちに上げる。溶液を１０
分間攪拌し、この間、pHは１Ｎ水酸化ナトリウムを徐徐
に加えることにより9.4に維持する。１０分後に、pHを
１０Ｎ水酸化ナトリウムの添加により12.1に上げ、この
pHを12.1で２分間維持する。pHを次いで６Ｎ HClの添
加により9.0に下げ、このpHを１０分間維持する。この
間に溶液の温度は４℃から３２℃に高める。
ン（0.05Ｍ酢酸中の0.15重量／重量％溶液１７００ｍ
）を４℃で１０Ｎ水酸化ナトリウムにより処理してpH
を5.0に上げる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７ｍ
中のビシクロ〔２，２，２〕オクト−７−エン−２，
３，５，６−テトラカルボン酸−２，３，５，６−ジ無
水物（0.0810ｇ）および無水１，２，４−ベンゼントリ
カルボン酸（0.0660ｇ）の溶液を精製タイプＩコラーゲ
ンに攪拌しながら全部を一度に加える。pHを１０Ｎ水酸
化ナトリウムを用いて9.4に直ちに上げる。溶液を１０
分間攪拌し、この間、pHは１Ｎ水酸化ナトリウムを徐徐
に加えることにより9.4に維持する。１０分後に、pHを
１０Ｎ水酸化ナトリウムの添加により12.1に上げ、この
pHを12.1で２分間維持する。pHを次いで６Ｎ HClの添
加により9.0に下げ、このpHを１０分間維持する。この
間に溶液の温度は４℃から３２℃に高める。
このカツプリング結合したコラーゲン生成物にアセトン
１７ｍ中の無水１，２，４−ベンゼントリカルボン酸
（0.2472ｇ）を、pHを9.0±0.25に維持するための１Ｎ
水酸化ナトリウムとともに滴下して加える。添加が完了
した後に、溶液を１０分間攪拌する。pHを１０Ｎ NaOH
および６Ｎ HClをそれぞれ使用して、３分間12.5に上
げ、次いで９０に減じる。pH9.0で１０分間攪拌した後
に、pHを3.2に減じて、化学的に修飾されたコラーゲン
生成物を沈殿させる。溶液を１５分間おだやかに攪拌し
て完全な沈殿を確実にする。生成物を遠心分離により採
取し、集めた沈殿を無菌水で、含水沈殿１部当り水１０
部の稀釈度で順次４回洗浄する。
１７ｍ中の無水１，２，４−ベンゼントリカルボン酸
（0.2472ｇ）を、pHを9.0±0.25に維持するための１Ｎ
水酸化ナトリウムとともに滴下して加える。添加が完了
した後に、溶液を１０分間攪拌する。pHを１０Ｎ NaOH
および６Ｎ HClをそれぞれ使用して、３分間12.5に上
げ、次いで９０に減じる。pH9.0で１０分間攪拌した後
に、pHを3.2に減じて、化学的に修飾されたコラーゲン
生成物を沈殿させる。溶液を１５分間おだやかに攪拌し
て完全な沈殿を確実にする。生成物を遠心分離により採
取し、集めた沈殿を無菌水で、含水沈殿１部当り水１０
部の稀釈度で順次４回洗浄する。
BSSm中のコラーゲンの２重量％溶液は目で見ておよび光
／光学顕微鏡の両方で測定して無色透明であつた。
／光学顕微鏡の両方で測定して無色透明であつた。
このコラーゲン溶液（BSSm中２重量％）を例１に記載の
方法に従いマクドナルド−シヤダツク システムを用い
てニユージーランド白ウサギにおいて前眼房インプラン
トとして評価した。この評価はこの例により製造された
化学的に修飾されたコラーゲンが空気、BSSmおよびヘア
ロンmと総合的に均等であるかまたはこれらより優れて
いることを示した。
方法に従いマクドナルド−シヤダツク システムを用い
てニユージーランド白ウサギにおいて前眼房インプラン
トとして評価した。この評価はこの例により製造された
化学的に修飾されたコラーゲンが空気、BSSmおよびヘア
ロンmと総合的に均等であるかまたはこれらより優れて
いることを示した。
このコラーゲン溶液（BSSm中の約２重量％）は例１に記
載の方法に従い試験して、ワイゼンベルグ効果を示す。
このコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断
速度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。
コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初
期粘度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性で
ある。
載の方法に従い試験して、ワイゼンベルグ効果を示す。
このコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断
速度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。
コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初
期粘度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性で
ある。
２％コラーゲン溶液の融解温度は差動走査熱量計で測定
して約３４〜３７℃である。
して約３４〜３７℃である。
例９ カツプラーとしてビシクロ〔２，２，２〕オクト−７−
エン−２，３，５，６−テトラカルボン酸−２，３，
５，６−ジ無水物の代りにＮ−メチル・ピロリドン１７
ｍ中の１，３，５−ベンゼントリスルホニル クロリ
ド（0.0727ｇ）を使用し、およびアミン修飾剤として無
水１，２，４−ベンゼン トリカルボン酸の代りにアセ
トン１７ｍ中のｏ−スルホ安息香酸環状無水物（0.07
18ｇ）を使用する以外は例８の方法に従い化学的に修飾
されたコラーゲンを製造した。
エン−２，３，５，６−テトラカルボン酸−２，３，
５，６−ジ無水物の代りにＮ−メチル・ピロリドン１７
ｍ中の１，３，５−ベンゼントリスルホニル クロリ
ド（0.0727ｇ）を使用し、およびアミン修飾剤として無
水１，２，４−ベンゼン トリカルボン酸の代りにアセ
トン１７ｍ中のｏ−スルホ安息香酸環状無水物（0.07
18ｇ）を使用する以外は例８の方法に従い化学的に修飾
されたコラーゲンを製造した。
このコラーゲンのBSSm中の２重量％溶液は目で見ておよ
び光／光学顕微鏡（４０×）の両方により測定して無色
透明であつた。
び光／光学顕微鏡（４０×）の両方により測定して無色
透明であつた。
このコラーゲン溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）は例１に記載の方法に従いマクドナルド−シヤ
ダツク システムを用いてニユージーランド白ウサギに
おいて前眼房インプラントとして評価する。この評価は
この例に従い製造された化学的に修飾されたコラーゲン
が空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等であるこ
とを示す。
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）は例１に記載の方法に従いマクドナルド−シヤ
ダツク システムを用いてニユージーランド白ウサギに
おいて前眼房インプラントとして評価する。この評価は
この例に従い製造された化学的に修飾されたコラーゲン
が空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等であるこ
とを示す。
このコラーゲンの溶液（BSSm中の約２重量％）は例１に
記載の方法に従い試験して、ワイゼンベルグ効果を示
す。このコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して剪
断速度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性であ
る。コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にそ
の初期粘度の約７５〜９５％を回復し、チキソトロピイ
性である。
記載の方法に従い試験して、ワイゼンベルグ効果を示
す。このコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して剪
断速度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性であ
る。コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にそ
の初期粘度の約７５〜９５％を回復し、チキソトロピイ
性である。
２％コラーゲン溶液は差動走査熱量計により測定して約
３５〜４２℃の融解温度を有する。
３５〜４２℃の融解温度を有する。
例１０ カツプリング剤としてビシクロ〔２，２，２〕オクト−
７−エン−２，３，５，６−テトラカルボン酸−２，
３，５，６−ジ無水物の代りにジ無水３，３′，４，
４′−ベンゾフエノンテトラカルボン酸（0.10ｇ）を使
用する以外は例８の方法に従い化学的に修飾されたコラ
ーゲンを製造した。
７−エン−２，３，５，６−テトラカルボン酸−２，
３，５，６−ジ無水物の代りにジ無水３，３′，４，
４′−ベンゾフエノンテトラカルボン酸（0.10ｇ）を使
用する以外は例８の方法に従い化学的に修飾されたコラ
ーゲンを製造した。
このコラーゲンのBSSm中の２重量％溶液は目で見ておよ
び光／光学顕微鏡の両方で測定して無色透明であつた。
び光／光学顕微鏡の両方で測定して無色透明であつた。
このコラーゲンの溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）は例１に記載の方法に従いマクドナルド−シヤ
ダツク システムを用いてニユージーランド白ウサギに
おいて前眼房インプラントとして評価する。この評価は
この例に従つて製造された化学的に修飾されたコラーゲ
ンが空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等である
かまたはこれらより優れていることを示す。
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）は例１に記載の方法に従いマクドナルド−シヤ
ダツク システムを用いてニユージーランド白ウサギに
おいて前眼房インプラントとして評価する。この評価は
この例に従つて製造された化学的に修飾されたコラーゲ
ンが空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等である
かまたはこれらより優れていることを示す。
このコラーゲンの溶液（BSSm中の約２重量％）は例１に
記載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。
このコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して剪断速
度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。コ
ラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初期
粘度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性であ
る。
記載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。
このコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して剪断速
度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。コ
ラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初期
粘度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性であ
る。
２％コラーゲン溶液の融解温度は差動走査熱量計により
測定して約３４〜３７℃である。
測定して約３４〜３７℃である。
例１１ 例１におけるように製造精製タイプＩコラーゲンを0.15
重量／重量％溶液が得られるに充分な0.1Ｍ酢酸に溶解
する。このコラーゲン溶液（３００ｍ）を４℃に冷却
し、pHを１０Ｎ NaOHで9.0に調整する。激しく攪拌さ
れているコラーゲン溶液にエチレン グリコールジメチ
ル エーテル３ｍに溶解した１，３−ベンゼンジスル
ホニル クロリド（0.07ｇ）を加える。pHを、１Ｎ Na
OHを徐々に加えることにより１５分間9.0±0.25に維持
する。
重量／重量％溶液が得られるに充分な0.1Ｍ酢酸に溶解
する。このコラーゲン溶液（３００ｍ）を４℃に冷却
し、pHを１０Ｎ NaOHで9.0に調整する。激しく攪拌さ
れているコラーゲン溶液にエチレン グリコールジメチ
ル エーテル３ｍに溶解した１，３−ベンゼンジスル
ホニル クロリド（0.07ｇ）を加える。pHを、１Ｎ Na
OHを徐々に加えることにより１５分間9.0±0.25に維持
する。
１５分後に、エチレン グリコール ジメチルエーテル
３ｍに溶解した無水１，２，４−ベンゼントリカルボ
ン酸（0.05ｇ）を含有する溶液をこのコラーゲン溶液に
一度に全部加える。pHを４５分間９０±0.25に維持す
る。pHを１０Ｎ NaOHの添加により３分間12.0に上げ
る。pHを次いで６Ｎ HClを用いて3.3に減じ、化学的に
修飾されたコラーゲン生成物を沈殿させる。沈殿を濾取
し、脱イオン水を用いて洗浄する。沈殿をNaCl0.84重量
％、KCl0.054重量％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028
重量％およびNaH2PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩
衝溶液中で再構成して２重量／重量％溶液を得る。
３ｍに溶解した無水１，２，４−ベンゼントリカルボ
ン酸（0.05ｇ）を含有する溶液をこのコラーゲン溶液に
一度に全部加える。pHを４５分間９０±0.25に維持す
る。pHを１０Ｎ NaOHの添加により３分間12.0に上げ
る。pHを次いで６Ｎ HClを用いて3.3に減じ、化学的に
修飾されたコラーゲン生成物を沈殿させる。沈殿を濾取
し、脱イオン水を用いて洗浄する。沈殿をNaCl0.84重量
％、KCl0.054重量％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028
重量％およびNaH2PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩
衝溶液中で再構成して２重量／重量％溶液を得る。
このコラーゲン溶液は目で見ておよび光／光学顕微鏡の
両方により測定して無色透明である。
両方により測定して無色透明である。
このコラーゲン溶液を例１に記載の方法に従いマクドナ
ルド−シヤダツク システムを用いてニユージーランド
白ウサギにおいて前眼房インプラントとして評価する。
この評価はこの例に従い製造された化学的に修飾された
コラーゲンが空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均
等であることを示す。
ルド−シヤダツク システムを用いてニユージーランド
白ウサギにおいて前眼房インプラントとして評価する。
この評価はこの例に従い製造された化学的に修飾された
コラーゲンが空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均
等であることを示す。
このコラーゲンの溶液（BSSm中の約２重量％）は例１に
記載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。
このコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断
速度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。
コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初
期粘度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性で
ある。
記載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。
このコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断
速度が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。
コラーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初
期粘度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性で
ある。
２％コラーゲン溶液の融解温度は差動走査熱量計により
測定して約３４〜３７℃である。
測定して約３４〜３７℃である。
例１２ 例２に従い製造した精製タイプＩコラーゲン（７５０ｍ
）を４℃で１０Ｎ NaOHで処理してpHを5.0に上げ
る。アセトン7.5ｍ中のｐ−フルオルスルホニルベン
ゼンスルホニル クロリド（0.0251ｇ）および無水グル
タル酸（0.0124ｇ）を激しく攪拌されているコラーゲン
溶液に一度に全部加える。pHを１０Ｎ NaOHおよび６Ｎ
HClをそれぞれ使用して、直ちに11.7に上げ、次いで
9.2に減じる。溶液を１５分間攪拌してカツプリング結
合したコラーゲン生成物を生成させる。
）を４℃で１０Ｎ NaOHで処理してpHを5.0に上げ
る。アセトン7.5ｍ中のｐ−フルオルスルホニルベン
ゼンスルホニル クロリド（0.0251ｇ）および無水グル
タル酸（0.0124ｇ）を激しく攪拌されているコラーゲン
溶液に一度に全部加える。pHを１０Ｎ NaOHおよび６Ｎ
HClをそれぞれ使用して、直ちに11.7に上げ、次いで
9.2に減じる。溶液を１５分間攪拌してカツプリング結
合したコラーゲン生成物を生成させる。
このカツプリング結合したコラーゲンの溶液を４℃でア
セトン7.5ｍ中の無水グルタル酸（0.0642ｇ）の滴下
添加により処理し、pHは１Ｎ NaOHの添加により9.0±
0.25に維持する。添加完了後に、溶液を１０分間かきま
ぜる。pHを６Ｎ HClを使用して4.0に減じ、溶液を次い
でさらに１０分間かきまぜる。修飾されたコラーゲン沈
殿を遠心分離により採取し、無菌水で含水沈殿１部当り
水１０倍の稀釈度で４回洗浄する。
セトン7.5ｍ中の無水グルタル酸（0.0642ｇ）の滴下
添加により処理し、pHは１Ｎ NaOHの添加により9.0±
0.25に維持する。添加完了後に、溶液を１０分間かきま
ぜる。pHを６Ｎ HClを使用して4.0に減じ、溶液を次い
でさらに１０分間かきまぜる。修飾されたコラーゲン沈
殿を遠心分離により採取し、無菌水で含水沈殿１部当り
水１０倍の稀釈度で４回洗浄する。
生成コラーゲンのBSSm中２重量％溶液は目で見ておよび
光／光学顕微鏡の両方で測定みて無色透明である。
光／光学顕微鏡の両方で測定みて無色透明である。
コラーゲン溶液（BSSm中２重量％）を例１に記載の方法
に従いマクドナルド−シヤダツク システムを使用して
ニユージーランド白ウサギにおいて前眼房インプラント
として評価した。この評価はこの例に従い製造された化
学的に修飾されたコラーゲンが空気、BSSmおよびヘアロ
ンmと総合的に均等であるかまたはこれらより優れてい
ることを示した。
に従いマクドナルド−シヤダツク システムを使用して
ニユージーランド白ウサギにおいて前眼房インプラント
として評価した。この評価はこの例に従い製造された化
学的に修飾されたコラーゲンが空気、BSSmおよびヘアロ
ンmと総合的に均等であるかまたはこれらより優れてい
ることを示した。
生成コラーゲンの溶液（BSSm中約２重量％）は例１に記
載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。コ
ラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断速度が
増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。コラー
ゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初期粘度
の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性である。
載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。コ
ラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して、剪断速度が
増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。コラー
ゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初期粘度
の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性である。
２％コラーゲン溶液の融解温度は差動走査熱量計で測定
して約３４〜３７℃である。
して約３４〜３７℃である。
例１２ 例１で製造されたような精製タイプＩコラーゲンを0.1
Ｍ酢酸溶液３００ｍ中で再構成して、0.20重量／重量
％溶液を生成する。このコラーゲン溶液（３００ｍ）
を４℃に冷却し、pHを１０Ｎ NaOHで8.0に調整する。
攪拌されているコラーゲン溶液にアセトン３ｍ中に溶
解した５−クロルスルホニル−ｏ−アニス酸クロリド
（0.030ｇ）を徐々に加える。この間、pHは１Ｎ NaOH
の添加により8.0に維持する。8.0の反応pHを使用して、
利用できる遊離アミンの濃度を減少させ、それによりカ
ツプリングの程度を制御する。６分の反応の後に、pHを
５Ｎ NaOHの添加により１３に上げていづれかの残存す
るカプラーを加水分解し、反応を止める。pHは１３に２
分間保持し、次いで６Ｎ HClで9.0に減じる。
Ｍ酢酸溶液３００ｍ中で再構成して、0.20重量／重量
％溶液を生成する。このコラーゲン溶液（３００ｍ）
を４℃に冷却し、pHを１０Ｎ NaOHで8.0に調整する。
攪拌されているコラーゲン溶液にアセトン３ｍ中に溶
解した５−クロルスルホニル−ｏ−アニス酸クロリド
（0.030ｇ）を徐々に加える。この間、pHは１Ｎ NaOH
の添加により8.0に維持する。8.0の反応pHを使用して、
利用できる遊離アミンの濃度を減少させ、それによりカ
ツプリングの程度を制御する。６分の反応の後に、pHを
５Ｎ NaOHの添加により１３に上げていづれかの残存す
るカプラーを加水分解し、反応を止める。pHは１３に２
分間保持し、次いで６Ｎ HClで9.0に減じる。
アセトン３ｍ中に溶解した無水グルタル酸（0.034
ｇ）を含有する溶液をコラーゲン溶液に全部一度に加え
る。pHは１Ｎ NaOHを徐々に加えて9.0±0.25に３０分
間保持する。pHを次いで６Ｎ HClを用いて、4.0に減じ
て化学的に修飾されたコラーゲン生成物を沈殿させる。
例１に記載の方法に従い沈殿を採取し、洗浄する。コラ
ーゲン沈殿を平衡化した塩類溶液（BSSm）に溶解して2.
0重量／重量％溶液を生成する。pHを次いで１Ｎ NaOH
を用いて7.1に調整する。
ｇ）を含有する溶液をコラーゲン溶液に全部一度に加え
る。pHは１Ｎ NaOHを徐々に加えて9.0±0.25に３０分
間保持する。pHを次いで６Ｎ HClを用いて、4.0に減じ
て化学的に修飾されたコラーゲン生成物を沈殿させる。
例１に記載の方法に従い沈殿を採取し、洗浄する。コラ
ーゲン沈殿を平衡化した塩類溶液（BSSm）に溶解して2.
0重量／重量％溶液を生成する。pHを次いで１Ｎ NaOH
を用いて7.1に調整する。
このコラーゲンの溶液（NaCl0.84重量％、KCl0.054重量
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）を例１に記載の方法に従いマクドナルド−シヤ
ダツク システムを用いてニユージーランド白ウサギに
おいて前眼房インプラントとして評価する。この評価は
この例に従い製造された化学的に修飾されたコラーゲン
が空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等であるこ
とを示す。
％、CaCl20.017重量％、Na2HPO40.028重量％およびNaH2
PO40.004重量％を含有するリン酸塩緩衝溶液中の２重量
％溶液）を例１に記載の方法に従いマクドナルド−シヤ
ダツク システムを用いてニユージーランド白ウサギに
おいて前眼房インプラントとして評価する。この評価は
この例に従い製造された化学的に修飾されたコラーゲン
が空気、BSSmおよびヘアロンmと総合的に均等であるこ
とを示す。
生成コラーゲンの溶液（BSSm中約２重量％）は例１に記
載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。こ
のコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して剪断速度
が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。コラ
ーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初期粘
度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性であ
る。
載の方法に従い試験してワイゼンベルグ効果を示す。こ
のコラーゲン溶液は例１の方法に従い試験して剪断速度
が増加すると粘度の減少を示し、疑似塑性である。コラ
ーゲン溶液は0.1秒-1での剪断の７分以内にその初期粘
度の約６５〜９５％を回復し、チキソトロピイ性であ
る。
２％コラーゲン溶液の融解温度は差動走査熱量計により
測定して約３４〜３７℃である。
測定して約３４〜３７℃である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−137197（ＪＰ，Ａ) 西独国特許公開1445839（ＤＥ，Ａ) 欧州特許公開89145（ＥＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】少なくとも二個の天然コラーゲン分子を含
み、これらの各コラーゲン分子に存在する少なくとも１
個のリジンエプシロンアミノ基がカップリング基により
結合している化学的に修飾されているコラーゲン化合物
であって、カップリング基がカルボニルおよびスルホニ
ル基よりなる群から選ばれる少なくとも２つの部分を含
むことを特徴とし、しかも上記化学的に修飾されている
コラーゲン化合物は生理学的緩衝溶液に可溶性であるこ
とを特徴とする、化学的に修飾されているコラーゲン化
合物。 - 【請求項２】カップリング基に存在するカルボニルおよ
び（または）スルホニル基が２０個より少ない炭素原子
を有する飽和または不飽和アルキレン、アリーレンまた
は混合アルキレン−アリーレンカップリング鎖を介して
相互に結合しており、これらのアルキレンおよび（また
は）アリーレンカップリング鎖は酸素、イオウおよび窒
素よりなる群から選ばれるヘテロ原子を含有していても
よく、および利用できる芳香族位置に置換基としてカル
ボキシル基、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状アルキル基、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルコキシ基、ハロゲンおよびその他
の非反応性基を有していてもよく、および利用できる脂
肪族位置に置換基としてカルボキシル基および１〜４個
の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基を有し
ていてもよい、特許請求の範囲第１項の化学的に修飾さ
れたコラーゲン化合物。 - 【請求項３】カップリング基に結合していないリジンエ
プシロンアミノ基の少なくとも一部分がアミン修飾基に
結合しており、このアミン修飾基は飽和または不飽和ア
ルカンスルホンアミドおよびカルボキシアミド基、アレ
ンスルホンアミドおよびカルボキシアミド基および混合
飽和または不飽和アルカン−アレンスルホンアミドおよ
びカルボキシアミド基よりなる群から選ばれ、これらの
アミン修飾基は２〜２０個の炭素原子を有し、これらの
アミン修飾基はまた酸素、イオウおよび窒素よりなる群
から選ばれる５個までのヘテロ原子を含有していてもよ
く、および利用できる芳香族および脂肪族位置に置換基
としてカルボキシル基、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルおよびアルコキシ基およびハロゲンを有していて
もよい、特許請求の範囲第１項の化学的に修飾されたコ
ラーゲン化合物。 - 【請求項４】少なくとも二個の天然コラーゲン分子を含
み、これらの各コラーゲン分子に存在する少なくとも１
個のリジンエプシロンアミノ基がカップリング基により
結合している化学的に修飾されているコラーゲン化合物
であって、カップリング基がカルボニルおよびスルホニ
ル基よりなる群から選ばれる少なくとも２つの部分を含
み、しかも上記化学的に修飾されているコラーゲン化合
物は生理学的緩衝溶液に可溶性であることを特徴とす
る、化学的に修飾されているコラーゲン化合物の製造方
法であって a)天然コラーゲンの少なくとも0.05重量％水溶液に、天
然コラーゲン１モル当りカップリング剤１〜６００モル
に等しい量でカップリング剤を加え、ここでカップリン
グ剤はジ−およびトリ−カルボン酸ハライド、ジ−およ
びトリ−スルホニルハライド、ジ−およびトリ−酸無水
物、ジ−およびトリ−反応活性エステルおよびカルボン
酸ハライド、スルホニルハライド、酸無水物および活性
エステルよりなる群から選ばれる少なくとも２個の部分
を有する化合物、よりなる群から選択され； b)この天然コラーゲンとカップリング剤とを、８以上の
pHおよび０〜35℃の温度で、実質的に全部のカップリン
グ剤が反応するかあるいは加水分解するに充分な期間、
反応させる； 工程を特徴とする製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77331085A | 1985-09-06 | 1985-09-06 | |
| US773310 | 1985-09-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103025A JPS62103025A (ja) | 1987-05-13 |
| JPH0660200B2 true JPH0660200B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=25097836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61209418A Expired - Lifetime JPH0660200B2 (ja) | 1985-09-06 | 1986-09-05 | 眼に使用するための粘弾性コラ−ゲン溶液 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0214853B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0660200B2 (ja) |
| AU (1) | AU597899B2 (ja) |
| CA (1) | CA1284250C (ja) |
| DE (1) | DE3650152T2 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4969912A (en) * | 1988-02-18 | 1990-11-13 | Kelman Charles D | Human collagen processing and autoimplant use |
| US4946450A (en) * | 1989-04-18 | 1990-08-07 | Biosource Genetics Corporation | Glucan/collagen therapeutic eye shields |
| JPH1156897A (ja) * | 1997-08-18 | 1999-03-02 | Koken Co Ltd | コラーゲン眼科手術補助剤 |
| CA2428066A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-10 | Kwan Y. Chan | Non-aspirating transitional viscoelastics for use in surgery |
| US7820194B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-10-26 | Alcon, Inc. | Combinations of viscoelastics for use during surgery |
| US7160264B2 (en) | 2002-12-19 | 2007-01-09 | Medtronic-Xomed, Inc. | Article and method for ocular aqueous drainage |
| US20050215516A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-09-29 | Claudio Bucolo | New free-radical scavenger containing viscoelastic composition, methods of use and package |
| CN101622007A (zh) | 2006-10-06 | 2010-01-06 | 人类起源公司 | 天然(端肽)胎盘胶原组合物 |
| JP5753356B2 (ja) * | 2010-09-13 | 2015-07-22 | 株式会社龍泉堂 | 活性エピトープを有する非変性ｉｉ型コラーゲンの抽出方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1445839A1 (de) * | 1963-09-24 | 1968-11-21 | Gelatine And Glue Res Ass | Verfahren zur Herstellung von reaktionsfaehigen Umsetzprodukten wasserloeslicher polymerer Amine |
| US4082507A (en) * | 1976-05-10 | 1978-04-04 | Sawyer Philip Nicholas | Prosthesis and method for making the same |
| DE3372099D1 (en) * | 1982-03-08 | 1987-07-23 | Collagen Corp | Injectable cross-linked collagen implant material |
| IL74715A0 (en) * | 1984-03-27 | 1985-06-30 | Univ New Jersey Med | Biodegradable matrix and methods for producing same |
| JPS61168363A (ja) * | 1985-01-22 | 1986-07-30 | 株式会社 高研 | ビスコサ−ジヤリ用及び代用硝子体用のスクシニル化アテロコラ−ゲン溶液 |
-
1986
- 1986-08-25 CA CA000516722A patent/CA1284250C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-26 AU AU61846/86A patent/AU597899B2/en not_active Expired
- 1986-09-05 EP EP86306880A patent/EP0214853B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-05 JP JP61209418A patent/JPH0660200B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-05 DE DE3650152T patent/DE3650152T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0214853A2 (en) | 1987-03-18 |
| EP0214853A3 (en) | 1988-07-06 |
| AU6184686A (en) | 1987-03-12 |
| JPS62103025A (ja) | 1987-05-13 |
| EP0214853B1 (en) | 1994-11-30 |
| DE3650152D1 (de) | 1995-01-12 |
| CA1284250C (en) | 1991-05-14 |
| DE3650152T2 (de) | 1995-06-01 |
| AU597899B2 (en) | 1990-06-14 |
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