JPH066155B2 - 細胞培養物からのインビボでの軟骨の新生 - Google Patents

細胞培養物からのインビボでの軟骨の新生

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本出願は、1989年４月17日に出願番号第07/339,115号と
して出願され、1991年８月20日に特許されたJoseph P.
Vacanti、 Charles A. VacantiおよびRobert S. Langer
による米国特許番号第5,041,138号の「細胞培養物から
のインビボでの軟骨の新生」の一部継続出願である。上
記出願は、1987年11月20日に出願されたJoseph P. Vaca
ntiおよびRobert S. Langerによる米国特許出願第07/12
3,579号「人工マトリックスを用いる、制御された細胞
移植による器管のキメラ新生」の一部継続出願であり、
そしてこの出願は、1986年11月20日に出願されたJoseph
P. VacantiおよびRobert S. Langerによる米国特許出
願第933,018号「人工マトリックスを用いる器官のキメ
ラ新生」の一部継続出願である。
米国政府は、NIH承認番号6M2698により本発明について
権利を有する。
本発明は、一般に医学および細胞培養物の分野に関し、
詳細には、生体適合性の人工マトリックス上に形成され
る移植可能な軟骨構造の領域に関する。
Joseph P. VacantiおよびRobert S. Langerによる1987
年11月20日に出願された米国特許出願第07/123,579号
「人工マトリックスを用いる、制御された細胞移植によ
る器管のキメラ新生」、および1986年11月20日に出願さ
れた米国特許出願第06/933,018号「人工マトリックスを
用いる器官のキメラ新生」には、細胞培養技術を用いて
所望の機能を有する細胞をポリマーの足場上に生育させ
た後、細胞−ポリマー足場を、その付着および平衡化の
後に機能的器官等価物が生成されるための付着、生育お
よび機能に適当な患者の部位に移植する、方法および手
段が記載されている。
成功は、移植される細胞の周囲の環境に接着する能力お
よび血管形状を刺激する能力に依存する。必要に応じ、
接着、生存または増殖のために、細胞培養の間に栄養分
および成長因子が補充される。
構造物が移植されて生育および血管新生が起きた後に得
られる疑似器官は、提供された組織の実質要素および血
管および宿主のマトリックス要素から形成されるキメラ
である。初めの細胞培養に用いられる足場ポリマーは、
時間がたつと分解される材料で構築され、従ってキメラ
の器官中には存在しない。移植に続く血管新生により、
移植された細胞の可溶性生成物を制御する正常なフィー
ドバック機構が機能するようになる。マトリックスまた
は支持構造を作るための好ましい材料は、例えばポリグ
リコール酸、ポリオルトエステル、またはポリアンヒド
リドのような生体分解性の人工ポリマーであり、これは
制御された速度で加水分解され、再吸収される。これら
の材料は、分解性、操作性、サイズおよび形状について
最適な調節を提供するが、テフロンのような生体分解性
でない物質を含む他の材料も用いられ得る。いくつかの
実施態様では、細胞接着を促進するために、これらの材
料の上にはゼラチンまたはアガロースのような第二の材
料が置かれる。ポリマーマトリックスは、マトリックス
が移植されて血管新生が起こるまで細胞の生存と生育を
維持するために、接着のための適当な部位と、細胞培養
からの栄養分の適当な拡散との両者が与えられるような
形状をしていなければならない。器官の構築のために好
ましい構造物は、大きな表面積を有し、その結果栄養
分、廃棄物、およびガスの比較的浅い濃度勾配が得られ
て、均一な細胞生育および増殖が生じる、ポリマーファ
イバーから形成された繊維性の三次元構造物である。
米国特許出願第06/933,018号および米国特許出願第07/1
23,579号は、肝細胞および腸および膵臓から単離された
細胞の培養および移植の成功と、それに続いて、生理活
性分子の産生および分泌を含め正常の機能が伴うことの
いくつかの例を開示する。このような分子の例には、下
垂体細胞からの成長ホルモン、膵臓細胞からのインシュ
リンおよびグリコーゲン、および肝臓細胞からの凝固因
子が含まれる。しかし、これらの出願に記載されるよう
に、異なる型の、機能を発揮する「器官」が必要であ
り、そのうちの一つは主に構造上の機能を提供する。こ
れらの出願に有用な細胞の型の例には、軟骨および骨前
駆細胞が含まれる。
関節炎または外傷のような病気により生じる軟骨の損傷
は、体の奇形および衰弱の主な原因となる。今日の医学
では、軟骨の損失のための主要な治療法は、美容上の再
建のためのシリコン、または関節リラインメントのため
の合金のような補綴物による置き換えである。補綴物の
載置には、元の軟骨が可能としていた機能が完全に回復
することなく、通常、その下の組織および骨の無視でき
ないほどの損失と共に、異物の刺激性の存在が伴う。他
に永久的な異物に伴う長期間にわたる問題には、感染、
侵食および不安定性が含まれる。
真正に生体適合性で機能性の補綴物が存在しないこと
は、熱傷、あるいは自動車事故または戦争のような外傷
により鼻または耳を損失した人に対して、徹底的で悲惨
な影響を与える。このような患者に対して外科医が行え
る最良の方策は、下肢の一部から一片の軟骨を、必要な
輪郭に近付けて切り取り、それを鼻または耳が損失した
部分の皮膚ポケット内に挿入することである。
以前には、骨に、実際の滅菌された骨または骨粉、ある
いは骨細胞を植え付けた多孔性手術用スチールの断片を
用いて、次にこれを移植することにより置換されてい
た。骨粉および水和コラーゲン格子を用いた方法の例
は、Bellの米国特許第4,485,097号である。細胞を植え
付けた多孔性金属補綴物の移植の例は、Mearsの米国特
許第4,553,272号である。これらの移植の成功は、一部
には細胞支持体の非分解性の性質のために、限定されて
いた。骨表面を覆う軟骨の置換には、いままで実際、ほ
とんどなにも用いられなかった。現時点では、関節内で
軟骨がすり減りまたは損傷された場合、1989年１月26日
に公開された国際特許出願公開第W089/00413号が実際
に、グリコサミノグリカン補綴半月を膝に移植して、隣
接する組織内に成長させることを記載してはいるが、軟
骨を置換する方法はない。残存する細胞の増殖と修復を
刺激するために幾つかの調製物が試みられているが、ほ
とんどの場合、創傷の修復は外科手術により行われる。
軟骨の退化する疾病にかかっている患者は、鎮痛または
消炎作用を有する薬剤か、または症状を軽減するために
ヒアルロン酸に頼ることしかできない。
今日まで、自己または同種異系軟骨のどちらからも、新
しい軟骨の成長は、ほとんど成功していない。J. M. Wo
zneyら、Science, 242, 1528-1534（1988年12月16日）
の報告するように、最近、組換型の骨形態形成タンパク
質の移植により、インビボでの顕微鏡で見える小島の軟
骨形成が、組織学的に実証された。J.Upton,Plastic an
d Reconstructive Surgery,68(2),166-174（1981年８
月）に記載のように、フリーの自己移植片である軟骨膜
組織弁を用いた新しい軟骨の形成においては、限定され
た成功が達成された。しかし、細胞培養物からインビボ
での軟骨成長を成功させた報告はまだない。
従って、本発明の目的は、細胞生育および軟骨移植のた
めの一時的な足場としての人工マトリックスを、設計、
構築および使用するための方法および手段を提供するこ
とである。
本発明の目的はさらに、軟骨構造物の支持体としてイン
ビトロおよびインビボの両方での細胞増殖のために用い
られる、生体分解性の無毒なマトリックスを提供するこ
とである。
本発明の目的はさらに、関節および表面どうしが接触す
る他の部位のガラス軟骨を置換するため、並びに形成お
よび再形成外科手段のための弾性軟骨を置換するため
に、インビトロとインビボの両方での細胞の生育に使用
され得る、生体分解性で無毒なマトリックスを提供する
ことである。
本発明の他の目的は、その中で細胞が、その正常の形態
とその細胞により体内で通常産生される生理活性分子を
分泌する細胞機能とを維持する、インビトロの系を提供
することである 本発明のさらに他の目的は、生体分解性の無毒のマトリ
ックスとともに移植された軟骨細胞から、新たに骨を成
長させる方法および手段を提供することである。
発明の要旨 軟骨の構造物および表面を成長させ移植するための、方
法および人工マトリックス、ならびに軟骨細胞により製
造される生理活性分子の産生が開示されている。さら
に、生体分解性マトリックス上に移植された軟骨細胞か
ら、新たな骨を発育させるための方法およびマトリック
スが開示されている。
好ましい実施態様では、軟骨細胞は生体分解性ポリマ
ー、非分解性物質またはそれらの組合せから形成される
繊維状マトリックス上で軟骨細胞を培養して増殖させ
る。細胞は、細胞がインビボで生存し、増殖するのに適
当な細胞量と密度になるまで、インビトロで培養し得、
または血管形成阻害因子のような生理活性分子を製造す
る目的で、インビトロで維持し得る。あるいは、移植の
ための適当な細胞数が利用可能な場合、これらの細胞を
マトリックスに付着させインビトロでの増殖無しに直接
移植し得る。ポリマーのマトリックスの利点の一つは、
最終製品を患者自身の耳または鼻に非常に似せるよう
に、これらの個体に基づく所望の形に鋳造または成型す
ることができることである。一方、柔軟な生体分解性マ
トリックスもまた使用され得る。これらは例えば関節に
移植時に変形可能であり、続いてインビボでの細胞生育
および増殖を介して再成形され得る。
関節リライニングのためのガラス軟骨の成長、軟骨構造
物の形成また再構築置換のための弾性軟骨の成長、およ
び大きな骨の欠損の修復を示す実施例を記載する。
図面の簡単な説明 図１ａおよび１ｂは、軟骨細胞を植え付けた生体分解性
マトリックスを移植させた（図１ａは移植の前後）；お
よび５から６週間生育させた後の皮膚の下の軟骨プレー
トを示す（図１ｂ）、ヌードマウスの頭部の写真であ
る。これらは、顔の輪郭に添ったプレートの構築を示し
ている。
図２は、ファイバーに植え付けて３時間後の、２つのポ
リマー繊維に接着したウシ軟骨細胞の位相差顕微鏡写真
である。
図３は、培養１０日後の軟骨細胞をヘマトキシリンおよ
びエオシン染色したものである。
図４ａおよび図４ｂは、培養２１日後の、ポリマーファ
イバーに接着した軟骨細胞の位相差顕微鏡像である。図
４ａは４×倍率である。図４ｂは２０×倍率である。
図５は、屈曲させてウシ軟骨細胞を植え付けたポリグラ
クチン９１０ファイバーを、ヌードマウス中で８、１
８、２８、４９および８１日培養後の顕微鏡写真であ
る。
図６は、移植後８日目の、矢印の所に小さな軟骨小島を
示す、ヘマトキシリンおよびエオシン染色された軟骨細
胞の４×拡大写真である。
図７は、図６の軟骨小島の２０×写真である。
図８は、移植後２８日目の、ポリマーマトリックス上の
ヘマトキシリンおよびエオシ染色した軟骨細胞の２０×
写真であり、ポリマーが周囲の組織に吸収されたことを
示している。
図９ａおよび９ｂは、動物に移植後８１日目の、ヘマト
キシリンおよびエオシン染色した軟骨細胞の写真であ
る。図９ａは２０×、図９ｂは４×である。
図１０ａおよび１０ｂは、ウサギ膝関節内膜の構築を示
す写真である：図１０ａは、軟骨細胞を植え付けない手
術用メッシュを上に載せて、軟骨細胞を植え付けたポリ
グリコール酸の手術用メッシュを縫合することを示し；
図１０ｂは、５週間後の軟骨プレートの形成を示す。
発明の詳細な説明 以下にさらに詳細に説明するように、軟骨細胞、繊維芽
細胞、および／または骨前駆細胞を単離して分散させ、
次に、それに続く軟骨構造物の形成のためのインビボで
の移植のために、インビトロで生体適合性マトリックス
に混合する。一つの実施態様において、細胞が表面に接
着するまで細胞をマトリックスとともにインキュベート
し、次に、手術して準備した受容者の部位にマトリック
スを移植する。部位を準備する方法は、再構築及び形成
外科分野の当業者の知るところである。他の実施態様に
おいては、細胞をマトリックスに混合し、細胞が接着し
て所望の量に増殖するまでインキュベートし、次に移植
する。マトリックスは、生体分解性の、非生体分解性
の、または生体分解性と非生体分解性の組み合わせの材
料である。これらの材料は、インビトロかインビボかに
かかわらず、適切な栄養分と廃棄物の拡散およびガス交
換が可能であるため高密度の細胞が生じるように形作ら
れた後再成形され宿主組織に組み込まれる。軟骨細胞、
骨前駆細胞および繊維芽細胞等を含む、軟骨前駆細胞
は、栄養分とガス交換についての要求性が、肝細胞のよ
うなある種の型の細胞とは有意に相違する。その結果、
マトリックスは移植肝細胞に用いられる構造よりも緊密
な構造に形作られ得る。
軟骨はマトリックス中に埋められた細胞からなる、特別
な型の密な結合組織である。軟骨にはいくつかと種類が
存在する。コラーゲン繊維を含有する均質なマトリック
スを有する透明軟骨は、関節軟骨、助骨軟骨、鼻中隔、
喉頭および気管に見いだされる。関節軟骨は、骨の関節
表面を覆うガラス軟骨である。助骨軟骨は真性助骨と胸
骨とを結合する。黄色軟骨は軟骨細胞を支持する弾性繊
維のネットワークであり、主に喉頭蓋、外耳、および耳
管に見いだされる。以下に述べるように、移植軟骨は、
主に移植部位およびマトリックスに植え付けられた軟骨
細胞の型に依存した、１つまたはそれ以上の型の軟骨か
ら形成され得る。
好ましい方法では、ポリマーのファイバーは軟骨細胞を
含有する培養培地中に置かれ、ここで軟骨細胞はファイ
バーに多層になって接着し、その正常な円形形状を維持
している。この円形形状は、軟骨細胞にとって、正常な
機能の維持、および軟骨マトリックスおよび血管新生阻
害因子のような他の生理活性分子の分泌に必須であるよ
うである。この方法は、接着した軟骨細胞複合物をかき
乱すことなく、ポリマーと細胞からなる足場を動物に移
植することをも可能にする。大きな表面積を有し、正常
に機能する軟骨細胞を高密度で含有するこの複合物の動
物への移植は、細胞に拡散により適切に栄養分を供給
し、そして軟骨形成を伴う機能し得る軟骨細胞の定着の
成功の後、宿主組織に再成形され組み込まれることを可
能にする。
下記の実施例は、形態学的および機能的に正常に見え、
そして細胞ポリマー足場を動物に移植してポリマーの吸
収に従い新しい組織等価物の形成される定着の成功する
ことを、可能にするのに充分な細胞密度にまで増殖する
軟骨細胞を、生体分解性のポリマーのファイバー上で培
養して生育させることが可能であることを示す。
実施例の一つにおいては、この組織の可視的および組織
学的特性は、それが正常のヒト胎児軟骨に非常に似たガ
ラス軟骨（Ｉ型コラーゲンよりもむしろII型コラーゲン
が存在することに基づく）であることを示す。他の実施
例では、弾性軟骨の生検により得られる軟骨細胞はポリ
マー構造物に接着し、移植された複合物をほぼ覆った。
さらに他の実施例では、骨の欠損が、ポリマー構造に接
着した軟骨細胞をその欠失に移植して、これを骨に成長
させることにより修復される。これらの実施例は、ポリ
マーのファイバーの足場は必須であり、遊離の軟骨細胞
を注入しても、また軟骨細胞が接触していないポリマー
ファイバーを移植しても軟骨形成が起こらないことを示
す。この軟骨形成の発達は、減じられた血管新生および
繊維組織の形成を伴う。このことは多分、軟骨細胞をイ
ンビドロで繊維上で培養した血清を測定することにより
示されているように、新たに形成された軟骨による血管
形成阻害因子の産生を反映する。
軟骨細胞はまず、当業者に公知の技術を用いて単離さ
れ、培養される。いくつかの型の細胞とは対照的に、軟
骨細胞は適当なマトリックス上に直接植え付けて、最初
にインビトロで細胞を増殖することなく移植され得る。
移植のために充分な細胞数が入手可能でない場合は、細
胞をまずインビトロでマトリックス上で培養する。細胞
が生育してマトリックスを覆い始めたら、これを接着、
生育および機能するのに適当な患者の部位に移植する。
生体分解性のポリマーマトリックスの利点の一つは、血
管形成および他の生理活性化合物が直接組み入れられる
ことにより、インビボにおいてマトリックスが分解する
に従いこれらの化合物が徐々に遊離されることである。
細胞−ポリマー構造物に血管が形成されて構造物が分解
するのにしたがって、細胞はその生来の特徴に従い分化
する。
好ましい実施態様においては、マトリックスはポリアン
ヒドリド、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸およ
びそれらの共重合体、混合物および組合せのような、生
体吸収性、または生体分解性のポリマーから形成され
る。コラーゲンおよび架橋されたグリコサミノグリカン
もまた支持物質として用いられ得る。いくつかの場合に
は、テフロン、ナイロン、ポリエステル、またはエチレ
ンビニルアセテートのような非生体分解性の材料もま
た、単独あるいは生体分解性の材料と組み合わせて用い
られ得る。非生体分解性の材料は、表面どうしの接触す
る関節のライニングの置換には好ましくないが、耳およ
び鼻の形成のような幾つかの場合には、構造上の利点を
有する。
ポリマーへの細胞の接着は基底膜成分、アガー、アガロ
ース、ゼラチン、アラビアゴム、コラーゲン、フィブロ
ネクチン、ラミニン、グリコサミノグリカン、接着ペプ
チド、これらの混合物、および、細胞培養分野の当業者
の知るところの、生物学的マトリックス分子に類似する
特性を有する他の物質のような物質でポリマーをコート
することにより促進される。全てのポリマーは、細胞を
適度に支持し、次いでそれを成長および増殖をさせるに
必要な、機械的および生化学的パラメーターを満足させ
なければならない。栄養素、成長因子、分化あるいは脱
分化誘導物質、分泌成生物、イムノモジュレーター、炎
症抑制物質、退行因子（regression factors）、リンパ
性ネットワークあるいは神経線維の内成長を促進あるい
は可能にする生物学的活性物質、ヒアルロン酸、および
薬物を含む因子がマトリックスに導入あるいはマトリッ
クスとともに与えられ得る。同様に、接着ペプチドRGD
(Arg-Gly-Asp)のようなペプチドを含有するポリマーが
マトリックス形成に使用するために合成され得る。
ここでは、好まれるポリマーは吸収可能な合成縫合糸の
材料として開発された、グリコリドとラクチドの比が9
0：10のコポリマーであり、VicrylR吸収性縫合糸束（Et
hicon,Inc.,Somerville,New Jersey）として製造されて
いるポリグラチン（polyglactin）910である（Craig P.
H.,Williams J.A.,Davis K.W.ら：A Biological Compar
ison of Polyglactin 910 and Polyglycolic Acid Synt
hetic Absorbable Sutures.Surg.141;1010,(1975)）。
ポリグリコール酸からなる、市販の手術用メッシュ、De
xonTMは新しい関節裏装の構築への使用に好ましい。
ポリマーはインストロンテスター（lnstron tester）を
用いて測る引張力、ゲル浸透クロマトグラフィーによる
ポリマーの分子量（GPC）、示差走査熱量計（DSC）によ
り測定されるガラスに転移する温度および赤外線分光
（IR）により調べる結合構造のような機械的特質；エイ
ムス試験を含む初期スクリーニングテストおよび催奇形
性試験および、免疫原性、炎症、放出および分解を調査
するための動物への移植試験により調べられる毒性に関
して特徴付けられ得る。インビトロでの細胞の接着およ
び生存度は、走査電子顕微鏡、組織学および放射性同位
元素による量的査定により評価され得る。
ファイバー（縫合糸あるいは縫製されていないメッシ
ュ）は製造者により掲示されたように使用され得る。別
の形態は以下の方法の１つを用いて組立て得る； 溶剤注型：塩化メチレンのような適当な溶媒のポリマー
溶液をファイバー型のレリーフ構造上に注型する。溶媒
の蒸発後、薄い膜が得られる。
圧縮成形：ポリマーを適当な型に圧縮（30,000psi）す
る。
フィラメントの伸線加工：融解ポリマーからフィラメン
トを伸線加工する。
網目形成：網目はファイバーを圧縮してフェルト様の材
質にすることにより形成される。
現時点では、球形、波形、平坦、星形、単束あるいは他
のファイバーとからませた、ファイバーで形成される網
目様構造が好ましい。ファイバーの使用は、自然界で容
量の増加に比例させることにより表面積を増加させると
いう問題を解決してきたのと同じ原則に基づく。全ての
多細胞生物は、繰り返し分岐する構造を使用している。
分岐する系は器官間のコミュニケーションネットワーク
および各器官の機能的単位に代表される。このタイプの
立体構造に細胞を撒いたり移植することは多数の細胞が
その各々が宿主環境にさらされるかたちで移植されるこ
とを可能にし、血管新生が達成される一方、栄養分と排
泄物の自由な交換が可能となる。
重合マトリックスは、所望の最終形態、構造、および機
能によって柔軟あるいは硬固に作製される。鼻あるいは
耳を作製するためには、フェルト様あるいは固体の材質
のファイバーあるいはシートを軟骨板をまねて切断す
る。縫製された材料、縫製されていない材料、あるいは
編まれた材料のいずれも使用され得る。ベロア（velou
r）のような材料は、適当な縫製された材料の１例であ
る。ファイバーは、より安定な構造を形成するために、
溶媒の添加あるいは溶解によって互いに融合され得る。
その他に、ファイバーのマットに水を高圧で噴射するこ
とによりファイバーをからめて、より硬固な構造を形成
し得る。関節の表面を再成するには、より柔軟なファイ
バーのマットを関節の全表面に合わせて切断し、次いで
それを移植中に必要なように、手術によって準備された
受容する関節にあてる。好ましい実施態様では、関節に
存在する軟骨を除去し、軟骨細胞を撒いたメッシュを用
いて関節の輪郭に沿わせ、次いで軟骨細胞を撒いていな
いメッシュを撒かれたメッシュの上に縫合して、細胞が
増殖し、関節を作り直し、その結果できた関節構造が周
囲の宿主組織および骨に統合されるまで、軟骨細胞を守
り、保護する。ファイバーのマトリックスを使用するこ
との明らかな利点は、移植時に構造を新しい形にし、再
配置することが簡単なことである。スポンジ様構造もま
た、使用され得る。その構造は、十分な量の細胞が接着
して存在可能で機能的に移植組織を形成するのに適する
表面を提供する、構造の表面でつながった、空隙を有す
る空洞状スポンジでなければならない。
本発明の利点は、同様の技術を使用して、鼻、耳および
関節の他の成分を骨および神経の前駆細胞を用いて構築
し得ることである。例えば、内耳の骨の形のマトリック
スは、ポリマーを鋳造して適当なサイズおよび立体構造
の空洞のある形を形成し、次いでそれに骨前駆細胞を撒
き、必要に応じてインビトロで培養し、次いで耳道に移
植することにより形成され得る。エウスタキオ管の主要
な部分および内耳は軟骨からなる。前記技術は、鼓膜あ
るいは移植された軟骨を被覆する皮膚の製造にも同等に
適用され得る。神経細胞もまた、再構築された耳の内部
あるいは近隣に移植され得る。
当業者の知るところのマトリックス材料に関する方法を
用いて、マトリックスを細胞と混合する前に滅菌する。
生体分解性のポリマーのような材料は、マトリックスを
細胞と混合する前にエチレンオキサイドで滅菌し、脱気
して注意深く取り除く。テフロンあるいはナイロンのよ
うな材料はオートクレーブで滅菌され得る。
細胞は、宿主、血縁にあたる提供者あるいは確立された
細胞株に由来し得る。１つ、あるいはそれ以上の細胞株
の接着のために単一のマトリックスを用いる本方法の１
変法では、最初の細胞接着および発育が各集団、例えば
骨前駆細胞および軟骨細胞の集団に対して、マトリック
ス内で分かれて起こるように、足場を構築する。
他では、種々のタイプの細胞の特異的な位置での接着を
至適にするために、異なる材料から単一も足場が形成さ
れ得る。接着は細胞の種類とマトリックスの組成物の両
方の機能による。生体検査で得られる軟骨細胞は弾性軟
骨または硝子軟骨で有り得る。
これらの細胞−マトリックス構造は、インビボでの移植
のみではなく、Bunningら，Wur.J.Biochem.139,75-80(1
984およびRughleyら，Biochm.J.169,721-724(1978)によ
り報告されているプロティナーゼインヒビター、および
Langerら，Science191,70-72(1976)に報告されているコ
ラゲナーゼインヒビターのような生物活性分子の産生に
も有用である。
以下に示す限定を意図しない実施例は、細胞培養および
移植で生物侵食性の人工ポリマーに調製された細胞の実
際の接着、およびこのポリマー−細胞足場の動物への植
え付けを証明する。実施例はさらに、マトリックスに接
着した細胞が、正常に機能し血管新生抑制因子のような
生物活性分子を分泌し、従って、インビトロでのそのよ
うな分子の生産が可能であることを証明する。
実施例１： インビトロで調製された重合マトリックスから、インビ
ボで軟骨構造を生成する方法の実証 図1aおよび1bは、顔の輪郭板（contour plate）のイン
ビボでの生成の本発明方法を示す。軟骨細胞を軟骨から
単離し、以下に述べる技術と同様の標準的技術を用いて
分散させた。外科用メッシュ（DexonTM、ファイバー性
ポリグリコール酸メッシュ）に軟骨細胞を撒き、軟骨細
胞が接着するまでインキュベートした。次いで、図1aに
示すように、マトリックスをヌードマウスの頭部に移植
した。図1bに示すように、５から６週間後には、軟骨板
が形成されていた。
実施例２： 軟骨細胞の軟骨からの単離および、撒かれたマトリック
ス上におけるインビトロおよびインビボでの軟骨形成の
分析、およびマトリックスの無い場合の軟骨形成の欠如 関節の軟骨を、当日早朝に屠殺された２週齢の仔牛の肩
から採取した。肩をポビドン−ヨード10%溶液（Betadin
e,Purdue Frederick Co.,Norwalk,Conn.）で洗浄し、次
いで無菌条件下で、付着している筋肉のその下にある骨
から切除して関節表面を露出させる。次いで、関節の結
合部表面の軟骨を#10のメス（Bard-Parker,Rutherford,
New Jersey）を用いて下部の骨から切除する。軟骨を
１辺5mm以下の小片に切り、電解質を含有するリン酸緩
衝生理的食塩水（PBS）で２回洗浄し、中性pHに調整し
た。次に、軟骨をクロストリジウムコラゲナーゼ（Wort
hington CLS II 140U/mg）の0.2%溶液中で、37℃のイン
キュベートし、Klagsbrun(Methods in Enzymology,Vol.
VIII)に記載のように、一晩振盪した。次いで、この懸
濁液を153μｇのナイロンシーブ（Tetko,Elmford, N.Y.
10523）で過した。次いで、遠心して細胞を懸濁液か
ら集め、PBS溶液で２回洗浄し、血球計算板で数えた。
溶液を1800rpmで遠心し、細胞懸濁層の上の上澄みを、
溶液の軟骨細胞の濃度が5x107細胞／ccになるまでマイ
クロピペットによる吸引で除去した。
次ぎに、ポリグラクチン370およびステリン酸カルシウ
ム（"0" Vicry1TM suture material, Ethicon, Inc.,So
merville,New Jersey）でコートされた、グリコリドと
ラクチドの90-10コポリマーであるポリグラクチン910の
編まれた糸を、約17mmの長さに切った。片方の端をほど
いて、直径14ミクロンの複数のファイバーを露出した。
これに続く生検中にポリマーの位置を示すためにもう一
方の端に結び目を作った。２つのポリマーファイバーを
各々、35mmのサイズの26ファルコン組織培養皿に置い
た。200μＬの上記溶液を２つのファイバーの各々の培
養プレートの15個のウェルに加えた。従って30個のファ
イバーを軟骨細胞を含有する溶液に露出させ（試験
用）、22個のポリマーは軟骨細胞に露出させない（対
照）。次ぎに、ハムF-12培養液、10%ウシ胎仔血清、L-
グルタミン（292μg/cc）、ペニシリン（100U/cc）、ス
トレプトマイシン（100μg/cc）およびアスコルビン酸
（５μg/cc）を含有する2ccの溶液を各ウェルに加え
た。37℃で3、6、11、18、21、および28日間インキュベート
後に、各グループから６個のファイバーについて、位相
差顕微鏡下で軟骨細胞の存在および形態について調べ、
次いで、ヘマトキシリン-エオシン染色および、軟骨の
ムコポリサッカライドの強酸性の硫酸塩である、コンド
ロイチン硫酸を染色するためのアルデヒド-アルシアン
フクシン染色を用いて組織学的に評価した。
図２は、ファイバーに細胞を撒いた後３時間の２つのポ
リマーファイバーに接着したウシ軟骨細胞の位相差顕微
鏡写真である。軟骨細胞が丸く、正常な形態であること
に注目することが重要である。この形態は、軟骨成分の
分泌のために必要である。図３は、培養10日後にヘマト
キシリンおよびエオシンで染色した細胞の写真である。
図4aおよび4bは、培養21日後のポリマーファイバーに接
着している細胞の位相差顕微鏡写真である。軟骨細胞が
互いにファイバーを折り曲げて他の軟骨細胞に接触して
いるように観察される。図4aは、ポリマーファイバー間
の空間を埋める軟骨細胞の密度が、非常に高いことを示
す４倍の倍率の写真である。図4bは、軟骨細胞がポリマ
ーファイバーの端まで来ると、ある程度の密度になるま
で増殖して結節様のものを形成するようであることを示
す、20倍の写真である。培養24日後、これらの細胞の間
のマトリックスはヘマトキシリン−エオシン染色で塩基
性染色され、軟骨の存在を証明している。細胞は培養24
日後には10日後よりさらに互いに離れている。培養４週
間後、位相差顕微鏡下で、ポリマーファイバー間の間隙
を架橋している軟骨細胞が見える。
残りの40個のファイバーを（試験用24個および対照用16
個）４から５週齢の40匹の雄のヌードマウス（胸腺欠損
NCr/nude/Sde,Dept.of Radiation Medicine Massachuse
tts General Hospital,Boston,M)Aの首のつけ根中央の
背中の皮下に外科的に移植した。これらの移植の35例
（試験用19例および対照用16例）を、ファイバーをイン
ビトロで３日間インキュベートした後に行い、全て試験
用である残りの５例の移植を、ファイバーを10日間、イ
ンビトロでインキュベートした後、行った。移植された
マウス５匹（対照１匹、10日間インキュベートした軟骨
細胞用１匹および３日間インキュベートした軟骨細胞用
３匹）を各々、次の期間後、即ち、8、18、28、49及び81日
後に殺した。次いで、周囲組織から移植片を簡単に分離
する組織用プレーンを用いて鋭く切断することにより、
移植片を周囲組織から切除した。従って、標本は主に移
植された組織を含み、動物からの内因性組織は最小限で
あった。
各標本をホルマリンで固定し、重量を計り、それが置き
換えた液体の容量を測定してその容積を計算した。その
重量および容積を時間と相関させ、座標にプロットし
た。全ての標本を肉眼的に、およびヘマトキシリン−エ
オシン染色と、軟骨の主要組成物であるコンドロイチン
硫酸の存在を知るためのアルデヒド−アルシアンフクシ
ン染色とによって組織学的に評価した。
図５は、ウシ軟骨細胞を撒いたポリグラクチン910ファ
イバーのヌードマウスで培養後、8、18、28、49および81日
目の顕微鏡写真である。図６は、矢印の位置に軟骨の小
島を示す移植後８日目の、ヘマトキシリン−エオシン染
色した細胞の４倍の写真である。図７は、図６の軟骨の
小島の20倍の写真である。図８は、28日後の移植片の20
倍の写真であり、ポリマーが周囲組織に吸収されている
ことを示す。図9aは、動物に移植後81日目の20倍の写真
である。図9bは、同移植片の４倍の写真であり、これは
１０週齢の正常なヒト胎児軟骨に非常に類似して見え
る。
対照実験では、10匹のマウスの同じ部位の皮下に、5x10
5個の軟骨細胞を含有する200μLの懸濁液を細胞をポリ
マーに接着させないで注射した。５例の軟骨細胞を含有
する懸濁液はまず仔牛の肩から単離し、次にマウスに注
射した。同時に単離した軟骨細胞を含有する他の５例の
懸濁液は注射前にインビトロで３日間インキュベートし
た。これらのマウスは同じ期間後殺され、投与された部
分を、軟骨細胞あるいは軟骨を証明するため同じ方法で
組織学的に評価した。
結果は軟骨細胞が生物分解性合成ポリマーファイバーに
細胞培養中で接着し、細胞-ポリマー足場が動物内に移
植され得るに十分な細胞密度になるまで増殖して、定着
と軟骨形成とが成功することを証明する。ウシ軟骨細胞
の存在する培養液中でインキュベートされたポリグラク
チン910のファイバーは、それに接着した軟骨細胞を有
し、20匹のヌードマウスの背部皮下に外科的に移植され
た。対照として、軟骨細胞を含まない培養液中でインキ
ュベートされた16組のファイバーを同じ方法で16匹のヌ
ードマウスに移植し、10匹のマウスに5x105個の軟骨細
胞を含む0.2ccの培養液を同じ部位に注射した。
３群のマウスを8、18、28、49および81日後に殺し、移植片
を肉眼的におよび組織学的に評価した。20例中18例の、
軟骨細胞をインビトロで接着させた移植片で、本実験の
期間中を通して発達する、正常なヒト胎児軟骨と見かけ
上区別できない軟骨の組織学的証拠があった。さらに、
本実験期間中、27日目までにポリマーファイバーは溶解
し始め、ヘマトキシリン−エオジン染色およびアルデヒ
ド−アルシアンフクシン染色によると、軟骨は８日目の
線維組織および血管新生の存在する軟骨は孤立した軟骨
小島から、均一な軟骨の塊にまで、組織学的に発達し
た。軽い炎症を伴う、移植片への血管新生が最初に見ら
れるが、時間がたって、軟骨マトリックスが敷かれて、
正常な軟骨の成熟に見られるように軟骨細胞間の距離が
増すとともに新しい血管は退行した。多型核白血球数お
よび巨細胞数の減少により証明される炎症性反応が減少
するのに相関してポリマーが消失した。81日目までに、
炎症性反応あるいはポリマーの残留は殆ど証明できなく
なった。
ヘマトキシリン−エオジン染色による判定で、対照ポリ
マー移植片内には軟骨の存在をを証明するものはなかっ
た。多型核白血球、巨細胞および線維芽細胞を伴う軽い
炎症反応が28日目まで認められ、その後は移植片を証明
するものはなかった。軟骨形成はまた、軟骨細胞懸濁液
を投与したすべての部位で証明されなかった。
結論として、軟骨細胞は容易にポリマーファイバーに接
着する。インビトロで軟骨細胞とともにインキュベート
された６つの試験用ファイバーでは顕微鏡下で、複数の
細胞層が、静かに細胞のついたファイバーを撹拌しても
ファイバーから細胞が遊離しないほど十分に接着してい
るのが見られた。細胞はその正常な丸い形態を維持し、
それらが増殖した培養液の分析は、これらの細胞が血管
新生抑制因子を産生したことを証明した。ポリマーファ
イバーに接着した軟骨細胞数および軟骨細胞層の数は、
時間と共に進行的に増加するようであり、ファイバーの
形態を再成し、ファイバー間の小距離を架橋するようで
あった。軟骨細胞を入れずにインビトロでインキュベー
トした６つの対照ファイバーは、組織学的評価において
軟骨細胞を証明するものはなにも示さなかった。インビ
トロでは、全てのポリマーファイバー（対照および試験
用）は27日までに溶解し始めた。肉眼的およびヘマトキ
シリン−エオシン染色による組織学的試験において、対
照の16標本のどれも軟骨の証拠を示さなかった。それと
は対照的に、試験群の20標本中18標本は肉眼的に、およ
びへマトキシリン−エオジン染色による組織学的に軟骨
形成の証拠を示した。８日目に摘出された移植片の組織
的検査は、ファイバーが、多型核白血球および巨細胞の
浸潤からなる、軽い炎症反応の証拠とともに孤立した軟
骨の「巣」を有する線維性の組織に埋められていること
を示した。18日目までおよび28日目までの期間中、これ
らの軟骨島は成長し、合併して大きな軟骨の均一な塊に
なった。49および81日目の移植片への血管新生の証拠は
なかった。また、多型核白血球および巨細胞の数の減少
を特徴とする、時間に伴う炎症反応の証拠の減少が見ら
れた。28日後にはポリマーファイバーの証拠はほとんど
なかった。この軟骨のサイズの増加は以前見られた線維
性組織の消費によるようであり、少なくとも一時的に、
先に見られた血管新生および軽い炎症反応からの回復に
伴っている。またこれは、生体分解性ポリマーファイバ
ーの吸収と伴っていた。時間を経るについて、ポリマー
の痕跡がほとんどない軟骨のみになり、標本が正常なヒ
ト胎児軟骨に組織学的に非常に類似する、均一な軟骨の
塊になるまで、ポリマーファイバーは進行的に軟骨に置
き換えられた。両群で、重量と容積との間に強い正の相
関があり、対照群の移植片では、最初のサイズの増加の
後、時間とともに重量および容量が急速に減少した。試
験群（軟骨細胞が接着したポリマーの移植群）の重量お
よび容積は、最初、対照群にみられた増加と平行した
が、その後、49日目までに安定したサイズにとどまっ
た。２番目の対照群での遊離細胞の懸濁液の注射におい
ては、投与したどの部位にも軟骨形成の証拠はなかっ
た。
実施例３： 軟骨細胞を植え付けたマトリックスを移植して、関節リ
ライニングのためのガラス軟骨を成長させる方法 New Zealand白色ウサギの遠位太腿骨を新しい軟骨でリ
ラインした。図１０ａに示すように、軟骨細胞を植え付
けた、培養物中の外科用DexonTMメッシュを、手術して
準備したウサギの膝関節内に移植し、次に軟骨細胞を植
え付けないメッシュをその上に載せた。膝は、全ての存
在する軟骨を磨砕または切除することにより準備した。
上載するメッシュは、軟骨細胞が増殖して、図１０ｂに
示すように移植後５週間目に新たなライニングが形成さ
れるまで軟骨細胞の生存を保証し保護するために、植え
付けを行ったメッシュ上に縫合する。
軟骨は、肉眼および組織学の両方において、正常の軟骨
−骨境界面に一致する様式で、下にある骨に付着してい
るように見える。アビド−ビオチン−パーオキシダーゼ
複合体法を用いて、免疫科学的に新たに成長した軟骨を
分析すると、II型コラーゲンの存在と、Ｉ型コラーゲン
の非存在とが示された。このことは、Ｉ型コラーゲンが
正常のガラス軟骨に存在しない一方、II型コラーゲンが
ほとんど独占的にガラス軟骨に存在することが知られて
いる点で意味深い。
ガラス関節軟骨の欠損を最適に修復するためには、多数
の細胞の移植が必要である。計数は、ガラス関節軟骨の
単位量当りの軟骨細胞の濃度、および既知のサイズの欠
損を作った場合に除去された軟骨中に存在する軟骨細胞
の実際の数に基づく。必要に応じ、生検により得られた
軟骨細胞をインビトロで増殖させた後、移植後に最適な
数の細胞をポリマーに接着させる。
実施例４： 軟骨細胞を植え付けたマトリックスからの、インビボで
の正常な弾性軟骨の成長 ヒト弾性軟骨の生検により得られた軟骨細胞を、インビ
トロでポリマーファイバーに接着させ、そして移植し
た。組織学的に正常な弾性軟骨が、移植された複合物に
近い寸法で成長した。
実施例５： 骨の欠損を修復するためのマトリックス上の軟骨細胞の
移植と、それに続く「骨」の形成 New Zealand白色ウサギの脛骨を骨の半径の約２倍、欠
損させた。欠損部位の骨膜を除去した。ポリマーメッシ
ュに上記のように軟骨細胞を植え付け、欠損部位に移植
した。組織学的および化学的分析を用いて、移植物が骨
を形成したことを確認できる。同様のモデルを用いた、
細胞を移植物に植え付けないコントロールでは、欠損は
骨よりもむしろ繊維性の組織で満たされる。
本発明を特定の実施態様に関連して述べてきたが、表面
積および周囲の栄養含有環境にさらされることを最適化
されたマトリックス上に軟骨細胞を培養することにより
軟骨移植物を構築する方法および手段の、様々な変化と
改変は、当業者には明かである。このような改変と様々
な変化とは、添付の請求の範囲の範囲内に入ることが意
図される。
フロントページの続き (71)出願人 999999999 ランガー，ロバート エス アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02158 ニュートン，ロンバード ストリ ート 77 (72)発明者 バカンティ，ジョゼフ ピー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01890 ウィンチェスター，フェルズ ロ ード 51 (72)発明者 バカンティ，チャールズ エー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02173 レキシントン，ブッシュネル ド ライブ ５ (72)発明者 ランガー，ロバート エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02158 ニュートン，ロンバード ストリ ート 77 (56)参考文献 特表 平１−501362（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−500654（ＪＰ，Ａ)

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】栄養環境中の生体適合性の合成ポリマーマ
    トリックスおよび該マトリックスに接着した軟骨細胞を
    含む、軟骨構造物を成長させるための細胞を植え付けた
    マトリックスであって、該マトリックスが、血管新生無
    しに接着細胞の栄養分および廃棄物の自由な交換が行わ
    れるように構築されており、該マトリックスを患者の移
    植部位に縫合することにより付着させ得る、細胞を植え
    付けたマトリックス。
  2. 【請求項２】前記マトリックスが、加水分解により分解
    される物質群、および酵素的に分解される物質群から選
    択される、生体分解性材料から形成されている、請求項
    １に記載の細胞を植え付けたマトリックス。
  3. 【請求項３】前記材料が、ポリアンヒドリド、ポリオル
    トエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびこれ
    らの共重合体、混合物および組合せからなる群から選択
    される、請求項２に記載の細胞を植え付けたマトリック
    ス。
  4. 【請求項４】前記材料が、テフロン、ナイロン、エチレ
    ンビニルアセテート、ポリエステル類およびこれらの組
    合せからなる群から選択される、請求項１に記載の細胞
    を植え付けたマトリックス。
  5. 【請求項５】前記マトリックスが、生体分解性と非分解
    性材料との組合せから形成されている、請求項１に記載
    の細胞を植え付けたマトリックス。
  6. 【請求項６】前記マトリックス上に、基底膜成分、アガ
    ー、アガロース、ゼラチン、アラビアゴム、コラーゲ
    ン、フィブロネクチン、ラミニン、ヒアルロン酸、グリ
    コサミノグリカン、接着ペプチドおよびこれらの混合物
    からなる群から選択されるコーティングをさらに含む、
    請求項１に記載の細胞を植え付けたマトリックス。
  7. 【請求項７】骨、皮膚および神経前駆細胞からなる群か
    ら選択される細胞をさらに含む、請求項１に記載の細胞
    を植え付けたマトリックス。
  8. 【請求項８】前記マトリックスが堅い構造物を形成す
    る、請求項１に記載の細胞を植え付けたマトリックス。
  9. 【請求項９】前記マトリックスが、接着表面の形に従う
    柔軟な構造物を形成する、請求項１に記載の細胞を植え
    付けたマトリックス。
  10. 【請求項１０】前記マトリックスが、繊維または繊維メ
    ッシュから形成されている、請求項１に記載の細胞を植
    え付けたマトリックス。
  11. 【請求項１１】前記軟骨構造物によって生理活性分子が
    産生される、請求項１に記載の細胞を植え付けたマトリ
    ックス。
  12. 【請求項１２】前記生理活性分子が前記栄養環境中に分
    泌される、請求項１１に記載の細胞を植え付けたマトリ
    ックス。
  13. 【請求項１３】軟骨細胞に対する影響をもつ、前記栄養
    環境中の物質またはポリマーをさらに含む、軟骨構造物
    を成長させるための請求項１に記載の細胞を植え付けた
    マトリックス。
  14. 【請求項１４】軟骨細胞に分化することが可能な細胞を
    さらに含む、軟骨構造を成長させるための請求項１に記
    載の細胞を植え付けたマトリックス。
  15. 【請求項１５】軟骨細胞が軟骨マトリックスを形成し
    た、軟骨構造物を成長させるための請求項１に記載の細
    胞を植え付けたマトリックス。
  16. 【請求項１６】栄養環境中の生体適合性マトリックスを
    供給する工程、および 該マトリックスに軟骨細胞を接着させて軟骨構造物を形
    成する工程 を包含する、軟骨構造物を製造するための方法。
  17. 【請求項１７】前記マトリックスが、加水分解により分
    解される物質群および酵素的に分解される物質群からな
    る群から選択される、生体分解性材料から形成されてい
    る、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】前記材料が、ポリアンヒドリド、ポリオ
    ルトエステル、ポリグリコール酸、ポリラクト酸、コラ
    ーゲン、およびこれらの共重合体、混合物および組合せ
    からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】前記材料が、テフロン、ナイロン、エチ
    レンビニルアセテート、ポリエステル、およびこれらの
    組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の
    方法。
  20. 【請求項２０】前記マトリックスが、生体分解性と非分
    解性材料との組合せから形成されている、請求項１６に
    記載の方法。
  21. 【請求項２１】マトリックスを、基底膜成分、アガー、
    アガロース、ゼラチン、アラビアゴム、コラーゲン、フ
    ィブロネクチン、ラミニン、ヒアルロン酸、グリコサミ
    ノグリカン、およびこれらの混合物からなる群から選択
    される物質でコートする工程をさらに包含する、請求項
    １６に記載の方法。
  22. 【請求項２２】骨、皮膚、および神経前駆細胞からなる
    群から選択される細胞を供給する工程をさらに包含す
    る、請求項１６に記載の方法。
  23. 【請求項２３】前記マトリックスが堅い構造に形成され
    る、請求項１６に記載の方法。
  24. 【請求項２４】前記マトリックスが、接着表面の形に添
    う柔軟構造に形成される、請求項１６に記載の方法。
  25. 【請求項２５】前記栄養環境がインビボであって、前記
    マトリックスに細胞を接着させる工程、およびインビト
    ロでマトリックス上に細胞を最初に増殖させることな
    く、該マトリックスに接着した細胞を動物に移植する工
    程をさらに包含する、請求項１６に記載の方法。
  26. 【請求項２６】前記細胞をマトリックスに接着させる工
    程、該マトリックス上の細胞をインビトロで栄養培地中
    で増殖させる工程、次に該マトリックス上の細胞をイン
    ビボに移植する工程をさらに包含する、請求項１６に記
    載の方法。
  27. 【請求項２７】前記構造物を顔の付属物の一部として移
    植することをさらに包含する、請求項１６に記載の方
    法。
  28. 【請求項２８】前記構造物を関節表面に移植することを
    さらに包含する、請求項１６に記載の方法。
  29. 【請求項２９】生理活性分子が産生されるまで、インビ
    トロにおいて前記マトリックス上の細胞を栄養培地中で
    培養することをさらに包含する、生理活性分子を生産す
    るための請求項１６に記載の方法。
  30. 【請求項３０】前記栄養培地から生理活性分子を抽出す
    ることをさらに包含する、請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】前記マトリックス上の細胞から生理活性
    分子を抽出することをさらに包含する、請求項２９に記
    載の方法。
  32. 【請求項３２】栄養環境またはポリマー中に物質を供給
    する工程、および該物質が軟骨細胞に対して影響するか
    どうかを決定する工程、をさらに包含する、請求項１６
    に記載の方法。
  33. 【請求項３３】軟骨細胞に対する前記物質の影響を特徴
    付けることをさらに包含する、請求項１６に記載の方
    法。
  34. 【請求項３４】前記軟骨細胞に分化する能力を有する細
    胞を提供する工程、および前記軟骨細胞への分化を誘導
    する工程をさらに包含する、請求項１６に記載の方法。
  35. 【請求項３５】前記軟骨細胞が骨細胞に誘導される、請
    求項１９に記載の方法。
  36. 【請求項３６】前記構造物が、炎症により損傷された軟
    骨を修復するために移植される、請求項１６に記載の方
    法。
  37. 【請求項３７】前記構造物が、外傷により損傷された軟
    骨を修復するために移植される、請求項１６に記載の方
    法。
  38. 【請求項３８】前記構造物が、加齢により損傷された軟
    骨を修復するために移植される、請求項１６に記載の方
    法。
  39. 【請求項３９】前記構造物が、軟骨に先天的に欠陥のあ
    る場合に該軟骨を修復するために移植される、請求項１
    ６に記載の方法。
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