JPH0662437B2 - ＩｇＭを含有する静脈内投与のポリクローナル免疫グロブリン調製物の調製方法 - Google Patents

ＩｇＭを含有する静脈内投与のポリクローナル免疫グロブリン調製物の調製方法

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JPH0662437B2
JPH0662437B2 JP1192814A JP19281489A JPH0662437B2 JP H0662437 B2 JPH0662437 B2 JP H0662437B2 JP 1192814 A JP1192814 A JP 1192814A JP 19281489 A JP19281489 A JP 19281489A JP H0662437 B2 JPH0662437 B2 JP H0662437B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （従来の技術並びに発明が解決しようとする課題） 免疫グロブリンは、ヒトにおける感染を防除するうえで
重要な役割を演ずる。免疫グロブリンは均一な物質でな
く、そして種々の生化学的および生理学的性質をもつ種
々のクラスに割り当てることができる。ウイルス因子に
対する防御に参加するのは本質的にIgG であるが、IgM
抗体は好ましくはバクテリアの感染を防除する。
そのペンタマーの構造のためにIgM はバクテリアの凝集
にことに適する。それは、また、IgG より100 〜400 倍
補体を活性化し、そしてモノマーのIgG の100 倍のバク
テリアに対するオプソニン作用を有する。
IgM を含有するタンパク質の投与は、バクテリアの感染
に対して殊に有効である。免疫グロブリン調製物は、広
い範囲の病気の処置および予防に臨床的に30年間有効に
使用されてきている。しかしながら、これらの物質は際
だって厳格なIgM の調製物であり、微量のIgA およびIg
M を含有することがある。最初の調製物は筋肉内にのみ
適合性であったが、静脈内IgG 調製物は、また、20年以
上にもわたり入手可能である。抗補体活性を減少する方
法、それゆえ静脈内適合性を保証する方法における工程
は、[Schultz、H.E.および Schwick、G.、Dtchs.med.Woche
nschrift 87(1962)、1643; Barandun、S.et al.、Vox San
g.28 (1957)、157; Barandun、S.et al.、Vox Sang.7 (19
62)、187;Stephan、W.、Z.Klin.Chem.Klin.Biochem.7(196
9)、282]。に記載されている。
これらの方法のすべては1980年までIgG に限定され、最
初であって現在まで、静脈内に適合性のIgG 調製物［ペ
ンタグロビン(Pentaglobin)(R)］の例のみが欧州特許(E
P)13 901号に記載された。この免疫グロブリン調製物
は、0.05〜0.15％のβ−プロピオラクトンで処理されて
静脈内適合性とされ、10％のIgM に加えて、80％のIgG
および10％のIgA を含有する。
他の免疫グロブリン調製物、例えば、フィンランド国特
許836 831 号およびドイツ国特許2 404 265 号に記載さ
れているものは、IgM が20〜30％に濃縮されているが、
静脈内適合性ではない。
バン・デル・ホウフェン(Van der Hofen)、Immunochemi
stry 10(1973)、107-14に記載されているような免疫学
的に純粋なIgM 調製物は、高い抗補体活性をもつため
に、静脈内投与に適さず、したがってバクテリアの感染
を処置するためにこれまで利用されてきていない。
20％以上のIgM を含有する調製物の投与のこれまでの唯
一の道筋は筋肉内であつた。この方法は非常に痛いばか
りでなく、かつまたより多い量のIgM を投与するために
使用することができず、IgM の血液中の濃度は有意に高
くならない。
本発明の目的は、バクテリアの感染の処置および予防に
おいて静脈内投与に適当な高い純粋のIgM 濃縮物を利用
可能とすることである。
（課題を解決するための手段並びに作用、効果） この目的は、全体の免疫グロブリン含量に基づいて少な
くとも50重量％のIgM を含有し、低い抗補体活性を有
し、そして水溶液において安定でありかつウィルスを含
有しない免疫グロブリン調製物を使用して達成される。
このタイプの調製物は、ヒト、動物、またはバクテリア
起源の血漿または他の源から、イオン交換体で処理し、
生理的塩類溶液の勾配またはpHの勾配で交換体を溶離
し、そしてゲルで過し、ここでβ−プロピオラクトン
で処理し、PEG4000 で沈澱させ、そして必要に応じて、
クロマトグラフィーの前または後に、加熱することによ
って調製することができる。これらの手順に引き続い
て、それら自体既知の手段、例えば、β−プロピオラク
トンおよび紫外線による処理、あるいは溶媒および洗浄
剤による処理を実施することができ、これらは、また、
滅菌の機能を満足する。
また、いくつかのIgM 抗体の混合物から調製物を調製す
るか、あるいは、ちょうど上に述べた方法により調製さ
れた調製物に１種または２種以上の抗体を添加すること
ができる。
IgM の濃縮物は好ましくは少なくとも50％である。注射
可能な調製物は、１〜20g/100ml、好ましくは３〜５ｇ/
100mlの本発明による調製物を含有する溶液である。
驚くべきことには、本発明の方法により調製されかつ50
％より多いIgM を含有する調製物の高補体活性は非常に
低いので、調製物は静脈内適合性であることが発見され
た。この結果は、90％のIgG およびIgA でさらに安定化
される、わずかにほぼ10％のIgM 溶液に関する欧州特許
13 901号中の情報からでさえ、予測することができなか
った。
本発明による抗バクテリア効果は、欧州特許13 901号に
記載される10％IgM 調製物のそれと、動物試験において
比較した。驚くべきことには、本発明による調製物の効
果は、そのIgM の含量から予測できるものよりも高かっ
た。IgM 濃縮物の抗バクテリア効果はIgG およびIgA の
濃度を減少することによって増加できるということは、
完全に予測されなかった。換言すると、IgM の比濃度
は、できるだけIgG およびIgA がほとんど存在しないと
き、とくに有効である。
このタイプの効果は、現在の技術水準において調製され
るIgM では達成することができない。なぜなら、筋肉内
に投与するためには少なすぎるか、あるいはIgG および
IgA の比率が高すぎるからである。
本発明による調製物の調製方法を下に説明する。
IgM を含有する分画、好ましくはコーン(Cohn)アルコー
ル分画により得られるコーン分画III、あるいは血液か
らのIgG のクロマトグラフィーの分離の間に生ずるIgM
分画を、１〜５％、好ましくは2.5％のカプリル酸で沈
澱させる。IgM を含有する残留物をアニオン交換体、例
えば、DEAE、QAE またはQMA の群にpH5.5 〜7.5 におい
て適用する。IgM 分画は結合するようになり、そして生
理的塩類溶液の勾配またはpHの勾配で溶離する。限外
過による濃縮後、IgM 溶出液をIgM 溶液の100 ml当り0.
05〜５mlのβ−プロピオラクトンで処理する。この反応
は好ましくは20〜37℃およびpH7.0 〜9.0 、好ましくは
8.0 において１〜10時間、β−プロピオラクトンが完全
に消費されるまで、実施する。抗補体活性をさらに低下
させるため、IgM 溶液を１〜３％のPEG 4000、好ましく
は2.5％ PEG4000で０〜10℃、好ましくは５℃、pH4.5〜
５において処理し、そして沈澱を遠心分離する。
初期の抗補体活性が非常に高い場合、IgM 溶液は必要に
応じて、また40〜60℃、好ましくは57℃に0.5 〜４時
間、好ましくは１時間加熱することができる。
この処理のすぐ後では、濃縮物は全体の免疫グロブリン
に基づいて50％以上の純度のIgM であろう。さらに精製
するため、この溶液を500000D以上の排除限界をもつゲ
ルクロマトグラフィー材料、アリル デキストランと
Ｎ，Ｎ′−メチレン−ビス−アクリルアミドの架橋共重
合体であってＭＷ １×１０4 ないし１．５×１０6 の
球状タンパク質に対する有効な分画範囲を有するもの
か、または、アリル デキストランとＮ，Ｎ′−メチレ
ン−ピス−アクリルアミドの架橋共重合体であってＭＷ
１×１０4 ないし８×１０6 の球状タンパク質に対す
る有効な分画範囲を有する、例えば商標セファクリル(S
ephacryl)S40OHR またはS300HR或いは商標セファローズ
(Sepharose) CL6Bのクロマトグラフィーにかけることが
できる。抗補体活性を減少するための手段は、また異な
る順序で実施することができる。β−プロピオラクトン
を使用する処理は、例えば、排除クロマトグラフィー後
のアニオン交換クロマトグラフィーおよび加熱の前に実
施することができるか、あるいは加熱はβ−プロピオラ
クトンによる処理およびPEG4000 による沈澱の前に実施
することができる。
IgM 分画を集め、既知の方法で加工し、そして過滅菌
する。
（実施例） 本発明による調製方法を、次の実施例を参照して詳述す
る。
実施例１ １kgのコーンのペーストIII を５の0.1 モルの酢酸塩
緩衝液pH５、中に溶解し、そして2.5 ％のカプリル酸で
25℃において処理した。沈澱を５時間後遠心し、そして
残留物を0.025モルのトロメタミンに対してpH6.5 にお
いて透析した。この溶液を次いで同じ緩衝液中にプライ
マリーモノマーであるＮ−アクリロイル−２−アミノ−
２−−ヒドロキシ−メチル−１，３−プロパンジオール
と該モノマーのトリメチルアミノメチル誘導体の共重合
体、例えば商標QA−トリスアクリル(Trisacryl)-LSを備
えた３のカラムに加えた。IgM を吸着剤により保持
し、そして0.3 モルの塩化ナトリウムで溶離した。溶出
液を40g／のタンパク質含量に濃縮し、57℃に１時間
加熱し、そして0.15％のβ−プロピオラクトンで25℃お
よびpH8.0 において一夜処理した。次いで、この溶液を
2.5g/100mlのPEG4000でpH4.5 において処理し、１時
間、４℃において攪拌し、そして遠心した。次いで、残
留物を商標セファクリル(Sephacryl)S400HR の20のカ
ラムでクロマトグラフィーにかけた。第２分画はIgM を
含有し、これを限外過し、そして過滅菌した。IgM
の含量は85％であり、５％のIgG および９％のIgA を含
有した。全体の免疫グロブリン含量は99％であった。
実施例２ 50のヒト血漿から得られたプールを４℃において融解
し、そして低温沈澱を分離した。PPSB因子を例えば商標
DEAEセファデックス(Sephadex)で除去し、そしてフィブ
リノーゲンを９％のエタノールによる沈澱によりpH5.3
において除去した。残留する血漿を22ミリモルのトロメ
タミン/HClのイオン性環境にpH7.5 において調節した。
クロマトグラフィーを同一緩衝液で平衡化したプライマ
リーモノマーであるＮ−アクリロイル−２−アミノ−２
−ヒドロキシ−メチル−１，３−プロパンジオールと該
モノマーのジエチルアミノエチル誘導体の共重合体、例
えば商標DEAE−トリスアクリル(Trisacryl)-LSの10の
カラムで実施した。保持されたIgM を0.3 モルの塩化ナ
トリウムでpH7.0 において溶離した。溶出液を25％エタ
ノールで−３℃およびpH7.5 において沈澱させ、そして
沈澱を0.1 モル酢酸塩緩衝液中にpH５において50ｇ／
のタンパク質濃度に溶解した。この溶液を2.5 ％のカプ
リル酸で25℃およびpH５において処理し、そして沈澱を
分離した。残留物を0.11％のβ−プロピオラクトンで５
時間25℃およびpH７において処理し、１時間、４℃にお
いて2.5 g/100mlのPEG4000 で沈澱させ、そして遠心し
た。残留物を商標セファクリル(Sephacryl)S400の20
のカラムで３回クロマトグラフィーにかけた。第２分画
を限外過し、そして過滅菌した。この分画はIgM を
93％の純度でを含有し、そして２％のIgG および５％の
IgA を含有した。全体の免疫グロブリン含量は100 ％で
あった。
実施例３ １kgのコーンのペーストIII を実施例１に記載するよう
にカプリル酸で沈澱させ、そして残留物を0.025 モルの
トロメタミンに対してpH7.0 において透析した。
IgM を吸着剤により保持し、１回カラムを0.05モルの酢
酸ナトリウムでpH4.5 において洗浄した後、溶離した。
溶出液をPEG4000 およびβ−プロピオラクトンで実施例
１に記載するように処理した。残留物を例えば商標セフ
ァデックス(Sephadex)G25 の２のカラムで再度緩衝化
し、限界過し、そして過滅菌した。
IgM 含量は73％であり、20％のIgA および７％のIgG で
あった。
β−プロピオラクトンの処理は、β−プロピオラクトン
および紫外線を使用するか、あるいは洗浄剤および溶
媒、好ましくはトリ−ｎ−ブチルホスフェートおよびポ
リオキシエチレン ソルビタン−モノオレアート、例え
ば商標ツイーン(Twenn)80 を使用する処理によるか、あ
るいは低温殺菌により達成することができる。この処理
に引き続いて、加熱と同様に、またゲル過を実施する
ことができる。
タンパク質、好ましくはヒトアルブミン、糖、好ましく
はマルトース、またはアミノ酸の混合物を、また、調製
物に添加することができる。
本発明により調製されたIgM 濃縮物を、その出発材料、
IgG 、IgA およびIgM を含有する商業的に入手可能なペ
ンタグロビン(Pentaglobin)(R)と、および同一出発材料
から調製したIgG 分画と比較した。結果は次の通りであ
る。
１、参照調製物の特性づけ 免疫グロブリンIgG 、IgA 、およびIgM を抗血清を使用
して比濁的に決定した。全体のタンパク質含量は、ビウ
レット(Biuret)法により決定した。個々の試験調製物に
ついてのデータを表１に要約する。
２、動物試験 本発明によるIgM 濃縮物の抗バクテリア効果（調製物
３）を、シュードモナス(Pseudomonas)[Stephan、W.およ
びDichtelmller、H.、静脈内使用のための２つの7s免疫
グロブリン調製物の生体外挙動および生体内効能の比較
(Comparison of in vitro behaviour and in vivo effi
cacy of two 7s immunoglobulin preparations for int
ravenous use)、Arzneimittel Forsch./Drug Res.33(I
I)(1983)、11、1538-40]で感染したマウスにおいて、ペン
タグロビン(Pentaglobin)(R)（調製物１）およびIgG 分
画（調製物２）のそれらと比較した。表２は生存率を示
す。
したがって、本発明によるIgM 濃縮物（調製物３）は、
そのタンパク質濃縮物が1/5のみであってさえ、調製物
１および２のそれらより有意に強力であり、予防作用を
有する。
３、抗補体活性(ACA) の決定 抗補体活性は、カバット(Kabat)およびメイヤー(Mayer)
の方法[Mayer、M.M.、補体および補体の固定(Complement
and Complment fixation)、Kabat、E.A.およびMayer 、
M.M.編、実験免疫化学(Experimental Immunochemistr
y)、第２版Springfield、I11.、1964、Thomas Book 133-24
0]により、静脈内適合性の尺度として、決定した。表３
は、本発明によるIgM 濃縮物のそれと比較して、商業的
に入手可能な調製物を使用して得られた結果を要約す
る。すべての溶液は５％であった。
４、ウイルス不活性化の試験 本発明によるIgM 濃縮物を、Φ×174 型バクテリオファ
ージおよびセンダイ(Sendai)ウイルスで処理した。滅菌
をβ−プロピオラクトン[Prince、A.M.、Horowitz、B.、Dic
htelmller、H.、Stephan、W、およびGallo、R.C.、HTLV-111
の不活性手順の評価についての定量的アッセイ：トリ
（ｎ−ブチル）ホスフェート、ナトリウムコレートおよ
びβ−プロピオラクトン(Quantitative assays for eav
luation of HTLV -III inactivation procedures;Tri(n
-butyl)phosphate,sodium cholate,and β−propiolact
one)、Cancer Research 45(1985)、4592s -4594s]、β−
プロピオラクトン＋紫外線[Prince、A.M.、Stephan、W.、Di
chtelmler、H.、Brotman、B.、およびHuima、T.、β−プロ
ピオラクトンおよび紫外線照射の組み合せた使用による
非Ａ／非Ｂ型肝炎ウイルスのハチンソン菌株の不活性化
(Inacivation of the Hutchinson strain of non-A/non
-B hepatitis virus by combined use of β−propiola
ctone and ultraviolet irradiation)、J.med.Virol 16
(1985)、119-25]、溶媒＋洗浄剤（前記β−プロピオラク
トンの文献を参照）または低温殺菌（60℃において10時
間）[Heimburger、N.、Wormsbｃｈｅｒ、Ｗ．、および
Ｋｕｍｐｅ、Ｇ．、低温殺菌したイソアグリチニン不含
因子−VIII調製物および調製方法、欧州特許出願第0173
242 号(1985)]を使用して実施した。表４は結果を示
す。
結果は有効な滅菌を示し、表４に記載する方法の１つに
より滅菌したIgM 濃縮物によるウイルスの伝達は防止す
ることができる。
５、貯蔵寿命の試験 本発明はIgM を、1.6 ％の溶液(1.2g/100 mlのIgM )の
形態で57℃に４時間加熱した。それをバクテリアE.coli
c、クレブシエラ属(Klebsiella)、および連鎖球菌属(St
reptococci)に対する抗体について、ネーテル(Neter)の
受身赤血球凝集法(PHA)［Neter、E.、Bact.Rev.20(195
6)、166］により試験した。表５は加熱前のまたは後の
活性を示す。
本発明によるIgM 濃縮物は、したがって、決定の方法の
誤差の限界（±１力価段階）を仮定してその免疫学的活
性に関して熱安定性である。それは寿命に関して、商業
的に入手可能なIgM 含有調製物がペンタグロビン(Penta
globin)(R)と同様に挙動する。
フロントページの続き (72)発明者 ノルベルト コーテ ドイツ連邦共和国 デー ‐6242 クロン ベルク フリードリッヒ‐エベルト‐スト ラーセ 21 (72)発明者 ディーター ルドニク ドイツ連邦共和国 デー ‐6074 レーデ ルマルク ゲルリッツァ ストラーセ 16 (72)発明者 デトレフ ピエチャクツェク ドイツ連邦共和国 デー ‐6115 ミュー ンスターダルムステットター ストラーセ 54 (56)参考文献 特開 昭59−184133（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−118718（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−180433（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−42336（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開13901（ＥＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】バクテリアの感染の処置および予防のため
    の静脈内投与のポリクローナル免疫グロブリン調製物で
    あって、 イ）免疫グロブリンの瞬間の合計含量に基づいて少なく
    とも50重量％のIgM を含有し、 ロ）最大25μｌ C(1:30)/mg タンパク質の抗補体活性を
    示し、 ハ）ウイルスを含有せず、 ニ）１〜20g/100ml のタンパク質濃度を有するものの調
    整方法において、 免疫グロブリン含有分画をアニオン交換体で処理し、こ
    れを生理的塩類溶液またはpH勾配で溶離し、溶出液をゲ
    ル過し、アニオン交換クロマトグラフィーまたはゲル
    過の前または後に、β−プロピオラクトンおよび1 な
    いし3%のPEG4000 で処理し、そして必要に応じて加熱す
    ることを特徴とする静脈内投与のポリクローナル免疫グ
    ロブリン調整物の調整方法。
  2. 【請求項２】アニリン交換体は、プライマリーモノマー
    であるＮ−アクリロイル−２−アミノ−２−ヒドロキシ
    −メチル−１，３−プロパンジオールと該モノマーのジ
    エチルアミノエチル誘導体の共重合体、または、プライ
    マリーモノマーであるＮ−アクリロイル−２−アミノ−
    ２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールと該
    モノマーのトリメチルアミノメチル誘導体の共重合体、
    若しくは、第４アミノメチル作用基を含有するアクリル
    アミド共重合体を有する無定形シリカであることを特徴
    とする上記第１項に記載の方法。
  3. 【請求項３】ゲル過のためのゲルは、アリル デキス
    トランとＮ，Ｎ′−メチレン−ビス−アクリルアミドの
    架橋共重合体であってＭＷ １×１０４ないし１．５×
    １０６の球状タンパク質に対する有効な分画範囲を有す
    るものか、または、アリル デキストランとＮ，Ｎ′−
    メチレン−ビス−アクリルアミドの架橋共重合体であっ
    てＭＷ １×１０４ないし８×１０６の球状タンパク質
    に対する有効な分画範囲を有するものであることを特徴
    とする上記第１項または第２項の記載の方法。
  4. 【請求項４】調製物を、アニオン交換クロマトグラフィ
    ーまたはゲル過の前または後に、β−プロピオラクト
    ンで、あるいはβ−プロピオラクトンおよび紫外線で、
    および０〜10℃、好ましくは５℃、およびpH 4.5〜５に
    おいて１ないし３％のPEG 4000で、処理することを特徴
    とする上記第１〜３項のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】加熱を 0.5〜５時間、40〜60℃において、
    好ましくは１時間、57℃において実施することを特徴と
    する上記第１〜４項のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】調製物を、ゲル過の前または後に、溶媒
    および洗浄剤、好ましくはトリ−ｎ−ブチルホスフェー
    トおよびポリオキシエチレン ソルビタン−モノオレア
    ートで処理することを特徴とする上記第１〜５項のいず
    れかに記載の方法。
  7. 【請求項７】調製物を、ゲル過の前または後に、低温
    殺菌することを特徴とする上記第１〜５項のいずれかに
    記載の方法。
  8. 【請求項８】タンパク質、好ましくはヒトアルブミン、
    糖、好ましくはマルトース、またはアミノ酸の混合物を
    調製物に添加することを特徴とする上記第１〜７項のい
    ずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】調製物が3 ないし5g/100mlのタンパク質濃
    度を有することを特徴とする上記第１〜８項のいずれか
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】調製物が、ヒト、動物起源の免疫グロブ
    リン含有血漿分画から分離されることを特徴とする上記
    第１〜９項のいずれかに記載の方法。
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