JPH0662443B2 - 徐放性組成物 - Google Patents

徐放性組成物

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JPH0662443B2
JPH0662443B2 JP57173123A JP17312382A JPH0662443B2 JP H0662443 B2 JPH0662443 B2 JP H0662443B2 JP 57173123 A JP57173123 A JP 57173123A JP 17312382 A JP17312382 A JP 17312382A JP H0662443 B2 JPH0662443 B2 JP H0662443B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は希釈剤としての使用に適した誘導体に関する。
特に限定的ではないが、本発明は注射可能な希釈剤とし
て適した液体の誘導体に関し、特に生物学的に活性な物
質に関する。
本発明はまた組成物、特に徐放性組成物(sustained rel
ease composition)に関しこれは活性物質、特に生物学
的に活性な物質を含む。経口投与の欠点は患者の怠慢に
ある。即ち、患者が完全な経口投与スケジュールに従っ
てこれをうまく実施しない事にある。この怠慢は長時間
の処方、および処置よりはむしろ予防措置に対して甚し
くなる。その欠点を克服するため生物学的な活性を有す
る物質を投与する試験みがなされた。即ち、例えば皮
下、例えば腹壁への注入あるいは注射製剤としての薬剤
である。後者は医薬従事者(paramedical personnel)に
よって投与することができるという利点がある。
注射可能な処方は長期間活性であるのが好ましい。この
様な製剤の製剤用希釈剤は中性であるべきであり、そし
て安定でなければならない。特にこれらは生物学的活性
を有する物質と反応して毒性を有する物質を形成するも
のであってはならない。また、これらはあまりに粘性で
あって皮下注射の針を通過しにくいものであってはなら
ない。更にそれらは注射部位の組織に不活性であって刺
激性を有さないものであるべきである。特に、本質的に
抗原性を有さず投与期間が終了したのちすぐ注射部位か
ら急速に吸収され、何等残渣を残さないものであるべき
である。筋肉注射、例えばステロイドホルモンにおける
希釈剤として鉱物油が使用されてきた。しかし、それら
は場合によっては過敏性の刺激を含む痛みのある部分反
応を生ずることがあり、更に鉱物油の製剤に必要とされ
る毒性試験は広汎にわたりかつ費用がかさむ。しかし、
それらを含む組成物はその効果を比較的短時間、例えば
約３週間で喪失する。本発明は上記欠点の少なくとも幾
つかを克服または減少する希釈組成物を提供する。
即ち、本発明の第１の特徴は、 (i)活性物質および (ii)(a)水酸基含有有機化合物 (b)次式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は同一または異なってよ
く、水素原子または置換もしくは非置換のハイドロカル
ビルもしくはハイドロカルビロキシ基をそれぞれ表わ
し、 Ｒ5は有機化合物(a)と反応性の一価の基または水素原子
またはＣ1−Ｃ4アルキル基を表わす］で表わされる少な
くとも１種のオレフィン性不飽和環状エーテル を、所望によりブレンステッド酸もしくはルイス酸の存
在下において、反応させることによって得られる４０℃
で液体の単量体化合物 を含有する徐放性組成物を提供することにある。
ここに「不飽和環状エーテル」とは、酸素原子がヘテロ
原子であり、それらと共役する二重結合がヘテロ環中に
含まれている、少なくとも一つのＣ＝Ｃ−Ｏ−を含む
化合物を意味する。
有機化合物(a)は、例えば１ないしそれ以上のハロゲン
原子、例えば塩素または臭素によって置換されていても
よい。望ましくは置換基は塩基ではなく、非置換の有機
化合物(a)を利用するのが一般的に便利である。
有機化合物(a)は脂肪族、脂環式または芳香族であって
もよく、オレフィン系不飽和結合を含んでいてもよい。
脂肪族、好ましくは飽和脂肪族有機化合物(a)はヒドロ
キシ基含有有機化合物を利用するのが一般に便利であ
る。
該有機化合物(a)は単量体であってよい。本発明誘導体
が単量体有機化合物(a)から形成可能なとき、該有機化
合物は好ましくはヒドロキシＣ1またはＣ2からＣ10脂肪
族ヒドロキシカルビル(またはヒドロカルビレン)、好ま
しくはＣ2からＣ4アルカン(ジ)オールである。
有機化合物(a)は重合体であってもよい。本発明誘導体
が重合有機化合物(a)から形成されるとき、該有機化合
物は好ましくはモノ−、ジ−またはポリヒドロキシホモ
−またはコポリ(Ｃ3−Ｃ5アルキレンオキシド)である。
多数の単量体有機化合物(a)または多数の重合有機化合
物(a)の混合物または少なくとも１種の単量体と少なく
とも一種の重合有機化合物(a)との混合物を使用しても
よい。
ヒドロキシヒドロカルビル類(a)は、望ましくは炭素数
１８以下、好ましくは１０以下のものである。例えばフ
ェノールおよびクレゾール：メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノールおよびｎ−オクタノール等が
ある。アルコール類が最も適しており、特にＣ1−Ｃ6、
好ましくはＣ2−Ｃ4アルコールである。これらの混合物
を使用してもよい。ジヒドロキシヒドロカルビレン類
(a)の例としては、ジヒドリックフェノール類、ヒドロ
キシ酸類およびグリコール類、望ましくは炭素数１８以
下のもの、特に１０以下のもの：４，４′−ジヒドロキ
シフェニル−２，２−プロパン、レゾルシノール、キノ
ールおよびオルシノール、乳酸、２−ヒドロキシイソ酪
酸、１０−ヒドロキシデカン酸、１２−ヒドロキシオク
タデカン酸、１２−ヒドロキシ−シス−９−オクタデカ
ン酸、２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、２−
ヒドロキシ−２−フェノール(Ｄ)プロピオン酸、ジフェ
ニルヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒ
ドロキシ安息香酸および４−ヒドロキシ安息香酸、グリ
コール、プロパンジオール類およびブタンジオール類が
ある。グリコール類は最も適しており、特にＣ2−Ｃ6、
好ましくはＣ2−Ｃ4グリコール類である。ヒドロキシ酸
類およびグリコール類は直鎖のものが好ましい。
２以上のヒドロキシ基で置換された有機化合物(a)の例
は、ポリヒドリックフェノール、ヒドロキシ酸およびポ
リヒドリックアルコール類、望ましくは炭素数１８以
下、好ましくは１０以下のものである。例えば脂肪族ポ
リオール類、例えばグリセロール、エリスリトール、ペ
ンタエリスリトール、ソルビトール、ダルシトール、イ
ノシトール、２−エチル−２−ヒドロキシ−メチルプロ
パン−１，３，−ジオールおよび１，２，６，−ヘキサ
ントリオール；芳香族ポリオール類、例えば１，２，
３，−トリヒドロキシベンゼン、１，２，４，−トリヒ
ドロキシベンゼン、１，３，５，−トリヒドロキシベン
ゼン；アルアリファティックポリオール類；ヒドロキシ
脂肪族、脂環族および芳香族カルボン酸、例えばクレプ
ス・サイクルの酸、即ちクエン酸、りんご酸、酒石酸、
２−ヒドロキシ−３−メチル(Ｄ)こはく酸、アスコルビ
ン酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒド
ロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，
６−ジヒドロキシ安息香酸、２，３，４−トリヒドロキ
シ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、
２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸および３，４，５
−トリヒドロキシ安息香酸等である。ポリカルボン酸
類、ポリヒドリックフェノール類、ヒドロキシ酸類およ
びポリヒドリックアルコール類の混合物を使用してもよ
い。好ましくはポリカルボン酸類、ポリヒドリックフェ
ノール類、ヒドロキシ酸類およびポリヒドリックアルコ
ール類が直鎖のものである。
モノ−、ジ−およびポリ置換有機化合物(a)の混合物を
用いて希釈組成物中に所望のレオロジー特性および放出
特性(release properties)を得てもよい。
モノ−、ジ−またはポリ不飽和環状エーテル(b)は式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4(これらは同一または異なっ
てよい)およびＲ5は前記と同意義、Ｒ5は有機化合物(a)
と反応性であればいかなる基であってもよい］を有す
る。好ましい例はビニルエーテルとエポキシ基である。
Ｒ5は環状不飽和ビニルエーテル、特に式： ［式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ′4は同一または異なっ
てもよく、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4と同意義、ＭはＺＸ′
−、Ｘ′は （式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ6−基であり、Ｒ6は
Ｒ1と同意義；ａ、ｂ、ｃおよびｄはｂまたはｄの少な
くとも１個が１であると言う条件で、ａは０または１、
ｂは０または１、ｃは１または２、ｄは０または１であ
り、Ｘ′は加水分解可能なカルボン酸エスエル、カーボ
ネートエステル、オキザレートエステル官能基またはア
ミド同族体を示す。好ましくはＸ′は−ＣＯＯ−または
−ＣＨ2ＯＣＯ−を示し、Ｚは単結合または炭素結合モ
ノ−、オリゴ−またはホモ−もしくはコポリ(置換また
は非置換ヒドロカルビレンもしくはヒドロカルビレンオ
キシ)残基、例えば置換もしくは非置換のアリーレンま
たはアルキレンオキシド残基を表わす）を表わす。］か
ら誘導される基であるのが特に好ましい。
特に好ましい環状不飽和エーテル類はジヒドロピランア
ルデヒド類の一種または混合物をティッチエンコ反応に
よる不均化反応に付して形成される反応生成物である。
これらの化合物は式： ［式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ′4は同一または異なっ
てもよく、それぞれＲ1、Ｒ2およびＲ4と同意義であ
る。］で示される。これらの化合物の好ましいものはア
クロレイン四量体(Ｒiは全て水素原子を表わす)であ
る。
Ｘ′が−ＣＯＯ−または−ＣＨ2ＯＣＯ−を含む環状不
飽和エーテル類を便宜的にはティッチエンコ反応によっ
て生成する相当する不飽和アルデヒドの四量体から調製
してもよい。典型的な化合物は式： で示される。
Ｘ′が−ＣＯＯ−基を含む環式エーテルはエステル交換
触媒を用いる四量体とアルコールＲ5ＯＨとの反応によ
って調製してもよい。反応式は、 で示される。
Ｘ′が−ＣＨ2ＯＣＯ−基を含む環式エーテル類はエス
テル交換触媒を用いて、低級アルキルカルボン酸エステ
ルＲ5ＣＯＯＲ7(式中、Ｒ7は低級アルキル基を示す)と
四量体との反応によって調製してもよい。反応式は： で示される。
それぞれの副生成物をＲ5ＣＯＯＲ7またはＲ5ＯＨでエ
ステル交換し、相当する以下の化合物を得てもよい。
相当するアミド類を同様にして調製してもよい。
Ｘ′は−ＣＯＯ−基を含む環式エーテル類は相当する不
飽和アルデヒドの二量体の緩和な酸化とそれに続く該
塩、例えば銀塩のエステル化によって得てもよい。
メタカーボネート類およびオキドレート類をそれぞれ以
下のエステル化によって得てもよい。
（クロロ蟻酸エステル類、例えばクロロ蟻酸エチルを用
いてもよい。） しかしながら、アクロレイン四量体は市販され、容易に
精製でき、かつ本発明の実施において特に満足すべきも
のであるアクロレインから容易に調製されることを特記
する。
本発明の特に好ましい誘導体は式： ［式中、Ｒ8とＲ′8は同一または異なる、Ｃ1−Ｃ6アル
キル基、Ｃ2−Ｃ6ヒドロキシアルキル基またはホモ−ま
たはコポリ(プロピレンまたはブチレンオキシド)を表わ
す］を有する。
モノ−、ジ−またはポリ不飽和環状エーテル(b)は望ま
しくは式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＱは前記と同
意義、Ｘ″は式： （式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ6−基を表わし、Ｒ6
はＲ1と同意義、ａ、ｂ、ｃ、はｂ＋ｃが１の条件下で
ａは０または１、ｂは０または１およびｃは０または１
である)］を有する。
モノ−、ジ−またはポリ不飽和環状エーテル(b)は相当
する下記の不飽和アルデヒドの少なくとも一つのダイマ
ーのアルドール縮合生成物を含んでいてもよい。
または モノ−、ジ−またはポリ不飽和環状エーテル(b)は更に
少なくとも１個の不飽和アルデヒドと下記のポリヒドロ
キシ化合物のポリビニルエーテルとのディールズ−アル
ダー反応生成物を含んでいてもよい： ［式中、Ｒ9はｎ価のｎ−ヒドロキシ化合物の炭化水素
またポリ(オキシ炭化水素)残基を表わす］ 重合可能な環状エーテル(i)は更に式： ［式中、Ｒ10はｎ価の非加水分解性橋かけ残基を表わ
す］を含んでいてもよい。
上記最後の４化合物は容易には加水分解されない本発明
組成物を生ずる。これらの使用は所望の加水分解速度を
有する本発明徐放性組成物を提供する第１の方法を与え
る。
与えられた加水分解安定性の程度は実際上、他の多くの
異なつたメカニズムによつても行なわれる。即ち、アク
ロレイン四量体の同族体、例えばメタアクロレイン四量
体、アクロレイン／メタアクロレイン混合四量体はＲ４
が大きくなるにつれて増加する立体障害を加水分解可能
なエステルまたはアミド官能基Ｘに及ぼし、それによつ
て誘導体の安定性を増加させる。モノ−、ジ−およびポ
リカルボキシおよびフエノール性水酸基置換炭化水素類
は加水分解し易く、その上に触媒作用のある酸性の部分
を生ずる誘導体を形成する。誘導体〔Ｘ′は各々−COO
−または−CH2OCO−基を表わし、Ｚは置換または非置換
のヒドロカルビレン基を表わす〕はまた加水分解を容易
にする。具体的には以下の化合物が例示される。
さらに、１ないしそれ以上のカルボキシまたはヒドロキ
シ基を保持する誘導体は、それ自体加水分解を助長する
水を比較的高いレベルで含有する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ置換または非置換のヒ
ドロカルビルまたはヒドロカルビロキシ基を表わす。そ
の例は非置換またはハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、例えば
メチルまたはエチル；非置換Ｃ6−Ｃ10アリールまたは
アラルキル、例えばフエニルまたはベンジル；およびオ
キシ同族体等がある。Ｒ４の場合は基の大きさの増加は
加水分解可能なエステルまたはアミド官能基の立体障害
を増加し、これによつてハイドロゲルの安定性を向上さ
せる。しかしながら、調製および入手し易さの点で
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の少なくとも１個、好ましくは全
てが水素原子であるのが好ましい。
式：Ｒ11−(OCH2CH2)n-OH（式中、Ｒ11は水素原子また
はアルキル基、ｎは数平均分子量ｎが１０００以下で
ある数を示す）のポリエチレングリコールの比率を組み
入れて加水分解を容易にしてもよい。
アクロレイン四量体をＣ1−Ｃ12モノヒドリツクアルコ
ール類と反応させることによつて形成される誘導体は比
較的高い沸点と周囲温度で低い蒸気圧を有するオイルで
ある。これらは比較的低い粘度（典型的には２０〜２５
℃で１００〜３００cps）で、注射による投与を可能に
し、−２０℃以下に冷却すると無色のガラスを形成す
る。２０℃における密度は水のそれに近接し、アルキル
鎖長が増加するにつれて徐々に減少する。これらは水お
よび体液に不溶である。
本発明において、該誘導体が４０℃の温度および標準圧
力において液体であるのが好ましい 固体および液体誘導体はいずれも医薬的に許容し得る
油、例えばオリーブ油および本発明の低分子量誘導体で
増量し、それらの可塑性を増加し、あるいはその粘度を
減少させてもよく、またそれらから形成される徐放性組
成物の放出性を変えてもよい。
本発明の好ましい態様では、単量体付加物であつて、
(a)対(b)のモル比がｎ：１より大きくない（ｎは(b)中
の環状二重結合の数）誘導体を提供する。さらに熱可塑
性ポリマーであつて、(a)対(b)のモル比が（ｎ−１）：
１より小さくない（ｎは(b)中の環状二重結合の数であ
り、ｎ＞１である）誘導体を与える。好ましくは、該誘
導体はブロンステツドまたはルイス酸の存在下に形成さ
れる。
本発明の別の観点によれば、ここに記載の誘導体および
活性物質、特に生物学的活性物質を含む組成物を提供す
る。活性物質は懸濁液、分散液または溶液として該誘導
体と親密に混合する。活性物質を本発明誘導体中に懸濁
した我々の係属出願（特開昭５８−８８０２８号）に従
つた徐放性組成物として存在させてもよい。
注射の例として、この様な組成物は貯蔵部から活性物質
を時間調製して放出（典型的には１〜７日）するように
してもよい。しかしながら、この様な組成物は１〜３ケ
月ないしそれ以上の間、活性物質を放出するのが好まし
い。これらの放出速度の相異は前述のごとく誘導体を仕
立てることによつて、あるいは後述するごときプロドラ
ツグ（pro-drug）を形成することによつて行なつてもよ
い。
本発明は活性物質、特に、限定的ではないが、持続した
速度で放出し得る生物学的活性物質の処方に近く利用で
きる。本発明の徐放性組成物に加えてもよい生物学的活
性物質の例は、賦香剤、薬物、制菌剤、ウイルス撲滅
剤、虫撲滅剤、殺虫剤、線虫撲滅剤、軟体動物撲滅剤、
幼虫撲滅剤、除草剤、殺菌剤、殺藻剤、局所薬あるいは
皮膚病治療薬、海洋生物付着防止剤、蛋白質、例えば酵
素、ペプチド、微生物、植物水性培養塩分（plant hydr
oculture salts）、栄養素、防腐剤、獣医用トレース金
属配合物（veterinary trace metal formulations）、
さらに他の農業用成長促進剤（たとえば抗貧血薬、同化
ステロイドなど）等である。特に興味ある本発明組成物
は生物学的活性物質として少なくとも一種の医薬を含む
ものである。
従つて、本発明組成物は獣医を含む医学、外科、コンテ
クスツ（contexts）、園芸および農業ならびにこれらの
領域外のものに広く適用することがわかる。
本発明の徐放性組成物中に用いてもよい薬の典型的な例
は堕胎薬、例えばプロスタグランジン、催眠薬、鎮静
剤、トランキライザー、下熱薬、抗炎症薬、アレルギー
治療用調剤、例えば抗ヒスタミン剤、鎮咳鎮嗽薬、抗痙
攣薬、筋弛緩剤、抗腫瘍剤、例えば悪性腫瘍を治療する
薬物、局所麻酔剤、パーキンソン氏病治療薬、局所薬あ
るいは皮膚病治療薬、利尿薬、例えばヨウ化カリウムの
ようにカリウムを含む薬物、精神病治療薬、例えば躁う
つ病治療に用いるリチウム含有製剤、あるいは精神分裂
病に用いるプロスタグランジン含有製剤、抗痙攣薬、抗
潰瘍薬、抗菌剤を含めて病原体伝染治療用の種々の物質
を含有する製剤、例えば子宮薬（metronidazole）、駆
虫薬そして他の殺菌剤、抗マラリア剤、心臓血管用製
剤、ホルモン含有製剤、例えば男性ホルモン（androge
n）、発情ホルモン（estrogen）そして黄体ホルモン（p
rogesterone）を含む製剤、女性ホルモンのような明白
なステロイド、交感神経興奮剤、低血糖症剤、妊娠調節
剤、栄養剤、種々のタイプの効果を示す酵素を含有する
製剤、例えばキモトリプシンを含む製剤、鎮痛剤含有製
剤、例えばアスピリン、また線虫撲滅剤や他の獣医学用
製剤を含み、その他の多くのタイプの効果を示す薬品が
ある。活性物質の混合物を徐放性組成物中に加えてもよ
い。
本発明徐放性組成物は活性物質として少なくとも一種の
天然または合成ステロイド性ホルモン、例えばエストロ
ゲンまたはプロゲストゲンを適当に含む避妊用組成物と
して使用してもよい。好ましいプロゲストゲン類は天然
プロゲステロンおよび合成同族体、例えば１１−デヒド
ロプロゲステロン、デラルチン、２１−フルオロ−１７
−アセトキシ−６−α−メチルプロゲステロン、酢酸メ
ドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ク
ロルマジノン、エチステロン、ジメチステロン、Ａ−ノ
ルプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、２１−
ノルプロゲステロン、ノルメタンドロン、ノルエチノド
レル、ノルエチンドロンとその酢酸塩、ＤＬ−およびＤ
−ノルジエストレル、ノルジエストリエノン、二酢酸エ
チノジオール、リンストレノール、エチニルエストラジ
オール、リトロプロゲステロン、ダイドロゲステロン、
ノルバイノドレル、酢酸キングエストラノール、ノルエ
チステロンとその酢酸塩及びエナンチル酸塩、酢酸アナ
ゲステロン、メドロゲストン、クロマゲストン、アリル
エストレノール及びアリルシンゲストール、があげられ
るがプロゲステロンが好ましい。発情ホルモン（エスト
ロゲン）としては、天然のβ−エストラジオール、及び
その合成類似物（主としてエチニルエストラジオールあ
るいはメストラノールなど）（β−エストラジオールの
方がより好ましいが）などが適当にあげられる。
本発明の徐放性組成物は糖尿病、悪性貧血の処置にも有
用であり、ここでは例えばインシユリンおよびコバラミ
ンの放出の調節にそれぞれ利用してもよい。
さらに本発明の徐放性組成物は熱帯性疾病、例えばマラ
リア、癩、住血吸虫症および肝吸虫症の予防および治療
に特に適している。本発明による放出組成物中の生物活
性物質、あるいは他の熱帯性疾病の処理に使用し得る薬
剤の例としてはキニン、スルホンアミド類、リフアムシ
ン、クロフアジミン、チアンブトシン、クロルフエニル
誘導体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリメタミ
ン、スルフアジアジン、トリメトプリム、キノリン誘導
体、例えばパマキン、クロロキン、ペンタキン、プリマ
キンおよびアモジキン、パラロサニリン、スルフアメチ
ゾール、キナクリン、ダプソン、ソジウムスルホキソ
ン、スルフエトロン、ソジウム・ヒドノカルペイトおよ
び大風子酸ナトリウム等がある。特に有効な薬剤はシロ
グアニル、ピリメタミンおよびスルフアジアジンであ
る。
本発明の徐放性組成物は獣医術への適用にも適してい
る。例えば通常の抗菌活性のための、および仔牛のアナ
プラズマ感染病の処置用抗菌剤の調製；外部寄生体、例
えば白蟻、および内部寄生体、例えば節足動物、発育の
停止した幼虫段階のネマトーダ、ラングウオーム（lung
worms）、一般のストロンギルス類等の両方に対して広
範囲の活性を提供するための調製：これらはアベルメク
チン類を含んでいてもよい；トレモトーデ(trmotode)、
セストーデおよび回虫（roundworm）感染に対する活性
の提供用調製：これらはアモスカネートおよびプラジカ
ンテルを含んでいてもよい；仔牛中のタイレリアに対す
る活性の提供用調製：これはメノクトンのごとき生物学
的に活性なナフトキノン類を含んでいてもよい；仔牛、
馬および犬のバベシオシスに対する活性提供用調製：こ
れはベレニル、アミドカーブおよびジアンプロンを含ん
でもよい；羊および仔羊の肝吸虫類およびヘモンカス
（Haemonchus）類に対する活性の抵抗用調製：これはク
ロサンテルを含んでもよい；が包含される。
本発明の特に好ましい態様は有機化合物(a)の少なくと
も一部がモノ−、ジ−またはポリカルボキシ、ヒドロキ
シまたはメルカプト置換生物学的活性化合物を含むプロ
ドラツグ組成物を提供する点にある。
この様な生物学的活性化合物としてはヒドロキシル化ス
テロイド、例えばノルエチステロンまたはレボ−ノルゲ
ストレル；プロスタグランジン類、例えばＰＧＥ１、Ｐ
ＧＦ１α、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３
α、１５−メチルＰＧＦ２、１６，１６−ジメチル−Ｐ
ＧＥ２、１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０−
テトラマー−ＰＧＥ２、１６，１６−ジメチル−trans
−Δ２−ＰＧＥおよび１６−（３−トリフルオロメチル
フエノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノール
−ＰＧＦ２α；およびアセチルサリチル酸等がある。前
述の置換炭化水素類のある種のものはアルキルフエノー
ルのごとくそれ自体で生物学的に活性である。
全ての有機化合物(a)が生物学的に活性な化合物である
ときは、プロドラツグ組成物は固体であつてもよい。有
機化合物(a)の一部、好ましくは少なくとも等モル量
が、モノ−、ジ−またはポリカルボキシ、ヒドロキシま
たはメルカプト置換炭化水素、例えばトリヒドリツク、
ジヒドリツクまたはモノヒドリツクアルコールであり、
そして好ましくは前述のモル比を用いるとき、プロドラ
ツグ組成物は疎水性または親水性液体であつてもよい。
この方法では固体の生物学的活性化合物は液体の処方に
してもよく、また医薬の要請にかなつた親油性を持たせ
てもよい。
本発明の固体プロドラツグは本発明誘導体または該誘導
体相互におよび／または１種ないしそれ以上の常套の注
射可能な希釈剤、例えばオリーブ油との混合物中に溶解
または分散してもよい。本発明液体プロドラツグはマス
ターバツチ後、本発明誘導体または該誘導体相互および
／または一種ないしそれ以上の常套の注射可能な希釈
剤、例えばオリーブ油で希釈してもよい。液体プロドラ
ツグはまた結合（conjugate）誘導体中の結合生物学的
活性化合物用界面活性剤としても作用する。この方法に
おいて、不溶性のまたは貧溶解性生物学的活性化合物の
実質的な量を本発明誘導体に均一に分散してもよい。他
の生物学的に活性な化合物および他のプロドラツグさえ
もこの組成物に加えてもよい。
生物学的に活性な化合物がアミノまたはアミド基、特に
脂肪族アミノまたはアミド基を含み、かつ誘導体がカル
ボン酸エステル基を含むときは、そのエステル基は生物
学的に活性な化合物をプロドラツグ中に結合するアミノ
基によつて置換してもよい。これは置換炭化水素の全て
が生物学的活性化合物でないときまたは置換炭化水素の
少なくとも一部が同一または異なつた生物学的活性物質
であるときに得てもよい。
本発明の別の特徴は動物または人間の患者の予防、治療
または避妊法に使用するための前述の徐放性組成物を提
供する。
本発明はここに記載の徐放性組成物の有効量を患者に投
与する、動物または人間の患者の例えば避妊のための予
防または治療法を提供する。
本発明はまた少なくとも一種の単量体または重合した置
換または非置換の、飽和または不飽和のモノ−、ジ−ま
たはポリ−および中和のまた両性の活性水素原子含有有
機化合物を少なくとも一種のモノ−、ジ−またはポリ不
飽和エーテルと、所望によりブロンステツドまたはルイ
ス酸の存在下に反応させることを特徴とする誘導体、特
にここに記載の液状希釈剤の調製法を提供する。
本発明方法は−７０℃〜１２０℃の温度で実施してもよ
いが、好ましくは高い温度、例えば５０〜１１０℃、好
適には６０〜１００℃、特に７０〜９０℃で行なう。常
温または自己発生的な（autogenous）圧力を用いてもよ
い。
適当なブロンステツドおよびルイス酸には、反応条件下
でレドツクス試薬でない強鉱酸、例えば塩酸、硫酸、ト
シル酸、ブロシル酸およびそのメタノール付加物、三弗
化硼素等がある。好ましいルイス酸は三弗化硼素および
そのエテレイト、三塩化硼素、三臭化硼素、四塩化アル
ミニウム、三臭化アルミニウム、三塩化ガリウム、四塩
化ゲルマニウム、四臭化錫、塩化錫および塩化第二鉄等
であり、塩化第二鉄が好ましい。反応混合物の総重量に
もとづき０．０１〜２％、特に０．０４〜１％が好まし
い。
有機化合物(a)、例えばモノ−、ジ−、ポリカルボキ
シ、ヒドロキシまたはメルカプト炭化水素が不溶性であ
るとき、ポリカルボン酸の場合、環状不飽和エーテルま
たはそれらの混合物の場合しばしばであるが、マスより
も溶媒反応場を用いる必要がある。
多数の有機化合物(a)が使用されるときは、化学量論お
よび添加順序が重要である。例えば、アクロレイン四量
体のエチルプロピルまたはプロピルブチル混合アセター
ルを調製するためにはアクロレイン四量体と等モル量の
アルコール類の一つ（例えばそれぞれエタノールまたは
プロパノール）とを反応させ、次いで等モル量の他のア
ルコールと反応させるのが好ましい。
同様にアクロレイン四量体３モルをグリセロール１モル
と反応させて、式： の化合物を得、これをアルコール３モルと反応させて本
発明のオイルを提供する。
活性物質が遊離アミノ基を含み、反応混合物に溶解する
ときはこれはこの反応を防ぐことができる。従つてこの
様な活性物質を工程完了前に組成物中に加えるときは、
それは(a)不溶性にするか(b)可溶性の第４級アンモニウ
ム塩に変えねばならない。いずれもその場で（in sit
u）行なつてよい。
(c)有機化合物(a)として活性物質を前述のプロドラツグ
としての誘導体に加えることが意図されているとき、ま
たは(d)最終組成物の粘度がその中に活性物質の満足す
べき分散を達成するにはあまりに高いときは、工程完了
前に活性物質を加えてもよい。後者の場合、残存する酸
または酸触媒を中和するに十分な量の塩基を加え；活性
物質をそれらと混合し更に新しい触媒を加えて反応を続
ける。
以下、実施例をあげて本発明を説明する。
アクロレイン四量体（アナデイアン・インダストリーズ
・リミテツドより市販）を窒素ガス雰囲気下、注意深く
三段階減圧蒸溜した。７８〜８０℃で蒸溜した中間溜分
を集め、不活性雰囲気下、実施例で使用し易いよう小さ
なガラスアンプル中に封入した。
分解の危険なしに蒸溜し得た全ての反応剤を再蒸溜し、
集め、使用前に不活性雰囲気下で封入した。グリコール
類を室温、窒素ガス雰囲気で減圧下に４時間保持するこ
とにより乾燥し、不活性雰囲気下に封入した。
無水塩化第２鉄（アルドリツヒから市販）冷フインガー
・コンデンサー（cold finger condenser）中に昇華
し、根跡量の水を除去した。
実施例１ アクロレインテトラマー７．８６ｇに無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥メタノール２．２４ｇ（例えばア
ルドリツチ（Aldrich）に添加した。次いで混合物を７
０℃で１．５時間密閉容器に保持した。
得られた透明オイルは定性的に出発物質のアクロレイン
テトラマーより粘性を有した。このオイルは１６４５cm
-1におけるＣ＝Ｃ固有のＩＲ吸収が見られなかつ
た。このことはアクロレインテトラマーの二重結合が完
全に結合したことを示す。
実施例２ アクロレインテトラマー３８．８５ｇを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥メタノール１１．１０ｇに添加
し、次いで混合物を７５℃で２．５時間密閉容器に保持
した。
得られた澄んだオレンジ色のオイルは１６４５cm-1にお
けるＣ＝Ｃ固有のＩＲ吸収を示さなかつた。
実施例３ アクロレインテトラマー１４０．９９ｇを無水塩化第二
鉄０．１重量％含有乾燥エタノール５８．０２ｇに添加
し、次いで混合物を８０℃で２．５時間密閉容器に保持
した。
２１℃で密度１．０７５ｇcm-3および１３０センチポイ
ズの澄んだ薄茶色のオイルを得た。このオイルは１６４
５cm-1におけるＣ＝Ｃ固有のＩＲ吸収を示さなかつ
た。
実施例４ アクロレインテトラマー１．４７ｇを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥エタノール３．００ｇに添加し、
次いで混合物を８０℃で７時間密閉容器に保持した。
得られた澄んだ薄茶色のオイルは１６４５cm-1における
Ｃ＝Ｃ固有のＩＲ吸収を示さなかつた。
実施例５ アクロレインテトラマー３０．５０ｇを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥エタノール１４．６０ｇを添加
し、次いで７５℃で２．５時間密閉容器に保持した。
得られた澄んだ薄茶色のオイルは１６４５cm-1における
Ｃ＝Ｃ固有のＩＲ吸収を示さなかつた。
実施例６ 無水塩化第二鉄０．４１５ｇを室温で乾燥エタノール４
１．５０ｇに溶解して０．１重量％溶液を形成した。次
いでアクロレインテトラマー１００ｇを撹拌下に徐々に
エタノール溶液に添加した。そのようにして得られた澄
んだ黄色の液体は５０〜６０℃で０．５時間最初に加熱
した後８０℃で３時間加熱した。得られた澄んだ黄色の
オイルは１６４５cm-1におけるＣ＝Ｃ固有のＩＲ吸
収を示さなかつた。
次ぎにこのオイルを最初に塩基性アルミナカラムを通す
ことにより酸性触媒を中和し、次いでクガルルーア（Ku
galruhr）蒸留ユニツトで真空蒸留により精製して澄ん
だ粘性の無色のオイル（０．１mmHgで沸点１７０〜１７
５℃）を得た。この生成物は構造式： を有すると考えられる。以下の分析はこれに矛盾しな
い。
計算値(％) 測定値(％) 重量分析：Ｃ ６０．７３ ６０．７６ Ｈ ８．９１ ９．００ ＩＲ ：１０７５、１０６１および１０３１cm-1 ：テトラヒドロピランのバンド ヒドロキシル吸収帯中にバンドなしオレフイン系不飽和
吸収帯中にバンドなし1 H-NMR：δ１．１−１．３ −ＣＨ3 δ１．５−１．９ −ＣＨ2−(環) δ３．３−４．２ −ＣＨ2−(エステルおよびエチル) δ４．４−４．６）−ＣＨ＜ δ４．８−５．０） 実施例７ アクロレインテトラマー４５．３９ｇを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥ｎ−ブタノール３０．００ｇに添
加し、次いで混合物を８０℃で７０分連続撹拌して保持
した。
２１℃で密度１．０２０gcm-3、粘度１２５センチポイ
ズの澄んだ薄茶色のオイルを得た。オイルは１６４５cm
-1におけるＣ＝Ｃ固有のＩＲ吸収を示さなかつた。
実施例８ アクロレインテトラマー４３．３９ｇを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥ブタン−２−オール３０．００ｇ
に添加し、次いで混合物を８０℃で４時間密閉容器中で
連続撹拌して保持した。
得られたオイルは１６４５cm-1におけるＣ＝Ｃ固有
のＩＲ吸収を示さなかつた。
実施例９ アクロレインテトラマー２３．１０ｇを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥ｎ−オクタノール２６．９０ｇに
添加し、次いで混合物を８０℃で２．５時間密閉容器中
で保持した。
２２℃で密度０．９６gcm-3および粘度１７０センチポ
イズの澄んだ薄茶色のオイルを得た。オイルは１６４５
cm-1におけるＣ＝Ｃ固有のＩＲ吸収を示さなかつ
た。
実施例１０ アクロレインテトラマー１．７２ｇをｐ−トルエンスル
ホン酸０．１重量％含有乾燥ｎ−オクタノール２．００
ｇに添加し、次いで混合物を８０℃で６時間密閉容器中
で保持した。
得られた澄んだ淡黄色のオイルは１６４５cm-1における
Ｃ＝Ｃ固有のＩＲ吸収を示さなかつた。
実施例１１ アクロレインテトラマー１６．４５５ｇを無水塩化第二
鉄０．１重量％含有溶融ｎ−ドデカノール２７．３３４
ｇに添加し、次いで混合物を８０℃で４時間密閉容器に
保持した。
２２℃で密度０．９４４ｇcm-3および粘度１８０センチ
ポイズの澄んだ薄茶色のオイルを得た（融点−７℃）。
オイルは１６４５cm-1におけるＣ＝Ｃ固有のＩＲ吸
収を示さなかつた。
実施例１２ アクロレインテトラマー４．５８７ｇを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有溶融ｎ−オクタデカノール１１．００
２ｇに添加し、次いで混合物を１００℃で０．５時間密
閉容器で連続撹拌して保持した。
得られた生成物は融点３９℃で、１６４５cm-1における
Ｃ＝Ｃ固有のＩＲ吸収を示さなかつた。
実施例１３ アクロレインテトラマー１．２５２ｇを無水塩化第二鉄
０．１重量％含有乾燥シクロヘキサノール1.111ｇに添
加した。次いで混合物を８０℃で１時間保持してほぼ完
全に転化したが、更に８０℃で４時間保持後、１６４５
cm-1におけるＩＲ吸収が少し存在した。
実施例１４ １，４−ブタンジオール１５．３２０４ｇを無水塩化第
二鉄０．０５３４ｇと混合し８０℃で２〜４時間断続撹
拌してオーブン中に放置し、０．１重量％溶液を得た。
次いでアクロレインテトラマー38.1225ｇを８０℃で溶
液に加温撹拌下に滴下したところ反応混合物は短時間に
均質化した。得られた澄んだ茶色の粘性液を１６４５cm
-1におけるＣ＝Ｃ固有のＩＲ吸収を示さなくなるま
で８０℃で３〜４時間保持した。
実施例１５〜１７ 実施例１４記載の方法と本質的に同じ方法で、１，４−
ブタンジオールとアクロレインテトラマーを表１に記載
の非化学量論的比で反応した。
実施例１８〜２０ 実質上実施例１４と同じ方法で、１，４−ブタンジオー
ル、エタノールおよびアクロレインテトラマーを表２に
示す化学量論比で反応する。
実施例２１ ポリプロピレングリコール４２５（例えばアルドリツ
チ）３８．２５０ｇを８０℃に加熱して、無水塩化第二
鉄０．０５８４ｇと混合して０．１重量％水溶液を得
た。次いでアクロレインテトラマー２０．１８３ｇを加
温撹拌下に０．５時間かかつて滴下した。得られた淡黄
色、粘性液を１６４５cm-1におけるＣ＝Ｃ固有のＩ
Ｒ吸収がなくなるまで８０℃で保持した。
実施例２２〜２４ 実施例２１と実質上同じ方法でポリプロピレングリコー
ル４２５とアクロレインテトラマーを表３に示す非化学
量論的比で加熱した。
実施例２５ 実質上実施例２１と同じ方法で、プルロニツク７２（
ｎ２７５０）およびアクロレインテトラマーを化学量論
的比で加熱した。
実施例１４〜２５のポリマーの数平均分子量 （ｎ）およびガラス転移温度（Tg）を表４に示す。
以下の実験では前記のように調製した本発明の誘導オイ
ルを注射し得る貯蔵（depot）抗マラリア剤系の調製に
おける活性物質用マトリツクスとしての安定性を評価お
よび比較した。
以下の表は調製実施例と誘導体の記号との相関関係を示
す。
貯蔵製剤は各々のオイルに粉状活性物質を３０重量％で
手動混合により添加することにより調製する。
実験１ １グループに５匹ずつ２８グループのマウスをほぼ２０
ｇの体重のプールされたタツク（Tuck）ＴＦＷの雄の白
いマウスから無作意に選定した。そのマウスには任意量
の食物および水を与えた。その際、餌には適量のｐ−ア
ミノ安息香酸を含ませ、保存マウスがエペリスロゾ・オ
ン・ココイデスに感染しないよう注意した。
０日目にはマウスのグループを以下のように処理した： グループ（ケージ）番号 ２，９，１６，２３ すべてのマウスにＳ１ ５０
mgを皮下投与した（sc） １，８，１５，２２ すべてのマウスに（Ｓ１＋ピ
リメタミン）５０mgを投与した（sc） ４，１１，１８，２５ すべてのマウスにＳ２ ５０
mg（sc）を投与 ３，１０，１７，２４ すべてのマウスにＳ２＋ピリ
メタミン５０mgを投与（sc） ６，１３，２０，２７ すべてのマウスにＳ３ ５０
mg投与（sc） ５，１２，１９，２６ すべてのマウスに（Ｓ３＋ピ
リメタミン）５０mgを投与（ｓｃ） ７，１４，２１，２８ すべてのマウスを未処理対照
として拠つた。
皮下注射は背中の肩甲骨上に行つた。ケージを毎日検査
し死んだものを記録した。マウスの注射部位の局部的な
刺激の証拠を検査した。
７日目、１〜７のグループ（ケージ）の全マウスをプラ
ズモジウムベルゲイ（plasmodium berghei 以下、ｐ．
ベルゲイと略す）（Ｎ株）に感染させた。１×１０6個
の感染マウスの赤血球含有接種物０．２mlを各々の受血
マウスの尾の静脈に注射した。明白なマラリア感染の存
否を感染後３日およびその後時々血液フイルム試験によ
り測定した。標準方法はギームザ（Giemsa）染色血フイ
ルムの試験および寄生虫血症レベルの測定により行なわ
れる。２１、３２、４５日目に別のグループのマウスを
下記の表５に示すように感染させた。感染方法と寄生虫
血症の評価方法は前記と同様であつた。ｐ．ベルゲイの
初期の感染後寄生虫血症を育生しなかつたあるグループ
は後に表５に示す日に再感染させた。
表５中、グループ２４と２５について最初にｐ．ベルゲ
イに感染させた後僅か３日で再び感染させることは極め
て異常であるが、これらの動物は感染後３日でグループ
２４またはグループ２５（グループ２４はＳ２＋ピリメ
タミン投与、グループ２５はＳ２のみ投与）の全マウス
の血液中にマラリア原虫が観察されなかつたから再感染
させたのである。未処理対照グループ、即ちグループ２
８は４５日目で感染させ同じ日（その３日後）の平均寄
生虫血症は７．９％であることから、グループ２４と２
５の初期の感染は失敗したものと思われた。グループ１
７、１８および２１をグループ２４、２５および２８と
比較してもよい。注目すべき事は初期の感染後３日目
で、グループ１８は平均寄生虫血症１１．６％を有し、
未処理対照、即ちグループ２１はその日に寄生虫血症が
１２％であつた。
本実験で得られた結果を表６に示した。オイル＋ピリメ
タミンの注射後７日で、これら３つのグループの全マウ
ス、即ちグループ１、３および５をｐ．ベルゲイの攻撃
から保護した。ところがオイルだけのグループ、即ちグ
ループ２、４および６、および７は感染に屈服した。
注射後２１日目には、Ｓ３＋ピリメタミン投与の動物は
マラリアに感染していたが、Ｓ１＋ピリメタミンおよび
Ｓ２＋ピリメタミンの両者はなお効果を有した。
４５日でＳ２とピリメタミンを注射した動物のグループ
（グループ２４）だけが攻撃に耐えた。グループ２２の
４匹のマウスの２匹が４５日で血液フイルム試験に陰性
であり、４９日目で再感染させたグループ１５の２匹の
生存マウスの１匹だけが寄生虫血症を発育した。グルー
プ２４（Ｓ２＋ピリメタミン）の４匹を６３日目で再感
染させた。これらのマウスの２匹が再感染後３日目で明
確に寄生虫血症を有したが４日目で陰性であり、試験期
間（１１日）にわたつて陰性を保持した。
グループ２３、２５および２７のマウスは各々Ｓ１、Ｓ
２およびＳ３の５０mgの注射の後５４日で犠牲になり検
屍した。オイルに対する反組織反応（adverse tissue r
eaction）の証拠は注射部位にはなかつた。各々のマウ
スに残存する注射オイルの量を比較するとオイルＳ３の
減成または分散が（たとえばそれがあるとしても）５４
日でほとんど起こらなかつたことを示した。注入したオ
イルの痕跡がＳ１投与の４匹のマウスの２匹には見られ
ず、残りの２匹には透明な茶色の「流動体」の小さな分
散小球体が見られた。明らかな組織反応は残存注入物質
部位には見られなかつた。注射物質がＳ２投与の５匹の
マウスの各々に残存するのが観察された。流動体は明確
な宿主反応がなく、耐容性であることを示した。
留意すべき事はピリメタミン／オイル混合物の効果持続
性とオイル自身の寿命との間に直接的な相関関係がない
ことである。上記予備的な観察からＳ３はＳ１またはＳ
２より長い期間体内で持続することは意味深いが、Ｓ３
オイル＋ピリメタミンで与えられる対マラリヤ保護期間
が他のものより大幅に短かかつた。Ｓ１は８週間程度の
持続性すなわち平均寿命を有し、ピリメタミンと用いる
と３週間では有効であるが６〜７週間では中間のレベル
しか観察されなかつた。
Ｓ２が優れた可能性を有する。Ｓ２は体内で著しく長い
間安定性を示し、分離小球として注入位に残存した。ま
たピリメタミンを含む場合、最低９週間マウスを保護し
た。
実験２ この実験は実験１に述べた観察を拡大することを企画し
た。Ｓ１、Ｓ２およびＳ３にピリメタミン塩の３０重量
％含有分散液の調製を含む全ての実験方法は前述のよう
に行なわれた。この実験の基本目的は上記結果の確信を
得ることと同時に観察期間を伸ばすことにある。反宿主
反応はオイル類（ピリメタミンを含まない）には観察さ
れず、また抗マラリア剤活性を欠いていたので、本実験
では対マラリア化合物を含まないオイルとしてはＳ２の
みを用いることにより簡略化を意図した。各々５匹のマ
ウスを有する２７グループのマウスを体重２０mgのプー
ルされた雄の白いマウス（タツクＴＦＷ）から再び無作
意に選定した。グループごとにＳ１＋ピリメタミン、Ｓ
２＋ピリメタミン、Ｓ３＋ピリメタミンまたは上記Ｓ２
の５０mgを皮下注射した。グループの分布を以下に示
す： １４日の間隔で接種物の異なる組の各々から１グループ
のマウスをＰ．ベルゲイ（Ｎ株）に寄生された１×１０
6個のマウスの赤血球の静脈注射により感染させた。詳
細は表７に示す。
Ｐ．ベルゲイ感染マウスの検査は実験１のように行つ
た。結果を表８に示す。この実験の結果、ピリメタミン
塩の３０重量％分散液含有Ｓ２オイル５０mgは、それを
マウスに皮下注射した時に少なくとも１２週の抗マラリ
ア性保護を与えた。
Ｓ１＋ピリメタミンは６〜８週間マウスを保護したが、
この混合物を投与したあるグループで高い死亡率を示し
た。Ｓ３＋ピリメタミンは２週間以内の保護であつた。
実験では注射し得る徐放性抗マラリア系の調製におい
て、ピリメタミン用マトリツクスとしてＳ２の効能を確
認することを十分に考慮する。
実験３ 本実験は他の誘導体と他の活性物質との両方の関連で前
記観察を伸ばすことを企図した。全部の基礎的実験方法
はＰ．ベルゲイ攻撃を活性物質投与の後、７、１４、２
８、４２、５６および５８日目に行なう事以外は前記と
同様に行なつた。
結果を表９に示す。
これらの結果はスルフアドキシンの効果の持続期間を延
長することはどのような試験オイルを用いても大して変
わらないこと示す。スルフアジアジンはＳ４を除く各々
のオイルで混合した時に保護が伸びた。
ピリメタミンはＳ３およびＳ４を除く全てのオイルで保
護を伸ばした。Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５およびＳ６のオイルを
混合したピリメタミンの注射はひでい急激な毒性の発現
を伴い時折致命傷となつた。この点について以下に述べ
る。
誘導オイルの毒性および組織刺激性 オイルの広範な毒物学的研究は、それ自体または抗マラ
リア剤との結合においても行なわれなかつた。ここで報
告された観察は試検物質注射直後のマウスの行動および
状態と投薬後の明確な肉眼病理学の開発とに依存する。
実験グループの全てのマウスを時々注射位置に潰瘍化ま
たは他の組織反応の証拠があるか検査して、時々マウス
を殺して残存オイル付着物およびその付着に対する反組
織反応の証拠を検査した。
研究したオイルの全ては、薬なしに投与した場合にマウ
スに明らかな急激なまたは慢性の反応を誘発しなかつ
た。たとえ１匹あたり１００mgの注射でさえ、注射のす
ぐ後の動物の行動は通常であり逆反応は認められなかつ
た。このオイルは極端に組織に対し寛大であり、どのオ
イルに対しても逆反応の証拠が観られなかつた。
オイルとスルフアジアジンまたはスルフアドキシンを投
与した動物も同様に、混合物に対する逆反応は注射のす
ぐ後または長期の観察のどちらにも見られなかつた。
ピリメタミンとＳ１またはＳ２の混合物５０mgに対して
逆反応は見られなかつたが、それらの混合物１００mgを
用いた場合、投与後６時間では激しい毒性の微候は観ら
れなかつたが２４時間では１／５のマウスが死んだ。ピ
リメタミン３０％と各々の他のオイル（Ｓ３、Ｓ４、Ｓ
５およびＳ６）の５０mg投与後短い期間内に猛烈な中毒
症が生じた。この中毒症は投薬後４時間で最初に現わ
れ、マウスは苦痛と迷走行動を伴う過剰活動を現わし
た。次いでマウスは衰弱し手足がけいれんした。マウス
は舌を出し、それを噛み口から出血した。Ｓ３、Ｓ４お
よびＳ５＋ピリメタミンを投与した各々のグループの一
匹のマウスは２４時間で死んだが生存する全てのマウス
は平常通りであり、薬効の持続性はなかつた。Ｓ３、Ｓ
４、Ｓ５およびＳ６＋ピリメタミンの処方量１００mgは
マウスに高い毒性を示し、それらを投与した全てのマウ
スは２４時間以内で死んだ（Ｓ４、Ｓ５およびＳ６＋ピ
リメタミン投与の各々のグループの２匹のマウスは、非
常な苦痛の故に投薬後６時間で死んだ）。薬の毒性の行
動上の様子は混合物を５０mg投与したグループよりこの
グループの方が著しかつた。
上記効果は水性懸濁液中にピリメタミン塩基を処方量１
５mgまたは３０mg／マウス（７５０および１５００mg／
Kg）を投与したマウスには観られなかつた。ピリメタミ
ンを１５００mg／Kgを投与した５匹マウスの１匹は２４
時間で死んだ。これは塩基が水中の粉状薬の蓄積剤より
大きな割合であるオイルから放出されるからと思われ
る。この効果はオイル中のピリメタミン塩の溶解度に依
るかも知れない。この結論はピリメタミンイセチオネー
トでの研究で支持された。７５０mg／Kgおよび１５００
mg／Kg塩基に対応する投与量で皮下投与した時に、イセ
チオネートは数分内に動物に苦痛を引起こし投与の１時
間内に全マウスが死んだ。
Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５およびＳ６中にピリメタミンの５０mg
を投与し２４時間生存したマウスは平常通りであり、オ
イル＋薬に対する反応の何らの証拠も示さなかつた。
試験オイルはそれのみまたはピリメタミン塩基、スルフ
アジアジンまたはスルフアドキシンと用いた場合に慢性
の組織刺激の明らかな微候が生じなかつた。注射部位の
皮膚に脱毛、はれまたは炎症反応の微候はなく、マウス
は通常に取り扱い、注射部位に柔軟性を示さなかつた。
オイルは極めて生体に寛大である証拠が検死により確め
られた。オイルの投与後４５日でマウスを殺し、胸の背
側表面の皮膚を剥し結合組織を検査した。
使用オイルのＳ１調製物は体内で最小の永続性を有す
る。８週間で残分が、あるマウスには見られず、残りの
マウスに少量の残分があつた。注射位の焦茶の沈着物が
残分を現わした。ピリメタミン混合物によるマウスの保
護持続期間がマトリツクスの寿命に関係し、この調製物
でのマウスは８週まで保護されなかつた。
Ｓ２をたとえ少量であつても多少増量すると５４日目で
マウスに残分があつた。オイルは透明かつ薄茶色でオイ
ル貯留槽部に著しい線維症または血管新生がなかつた。
各々のＳ３、Ｓ４、Ｓ５およびＳ６調製物による残分は
５４日目でＳ２調製物でのそれより多く見られた。オイ
ルの変成は見られず感知できる程の宿主組織反応は生じ
なかつた。Ｓ３＋ピリメタミンは７日より少ない期間マ
ウスを保護した。そしてこれがオイル／薬剤の注射後に
ひどい中毒症が伴ことと共に体内でオイルからの薬剤の
放出が極端に急速になされたことと矛盾しない。Ｓ４、
Ｓ５およびＳ６中のピリメタミンにより与えられる抗マ
ラリア剤保護の中間期間は、これらのオイル中のピリメ
タミンの放出がＳ３よりは遅いが、多分それでもなお投
与後の損失が極めて急速になされることを示す。
ピリメタミン（ｐｙｒ）とスルフアジアジン（Sulph）
との結合調製物 オイルＳ２中のピリメタミンおよびスルフアジアジン両
者の混合物を用いて得られた優れた結果により、これら
の系が単一のオイル貯留剤からの薬剤混合物の放出の研
究に利用し得ることを示した。予備段階として１０％ピ
リメタミン塩−Ｓ２混合物を調べた結果、皮下注射され
た該混合物はマウスを少なくとも３ケ月保護することが
わかつた。
実験４ この実験は本発明の徐放性組成物が単一貯留物からの活
性物質混合物の放出に利用され得るかどうか確かめるこ
とを意図した。Ｓ２（実施例６のように調製された新バ
ツチ）の３０％スルコアジアジン＋１０％ピリメタミン
塩の調製物を混合し、５０mg部分をマウスの肩申骨上に
皮下注射した。マウスに別のグループにはＳ２のみ、即
ち薬剤なしに投与した。Ｓ２＋混合薬剤のマウス３グル
ープとＳ２のみ１グループを各々２８日、４２日、５６
日および７０日目で攻撃するようにした。各々の間隔で
各々のＳ２＋薬剤マウスの１グループを、Ｐ．ベルゲイ
の薬剤感性Ｎ株、耐ピリメタミンＰＹＲ株および耐スル
フオンアミドＯＲＡ株で感染した１×１０6個のマウス
の赤血球を静脈接種して各々攻撃した。Ｓ２のみのマウ
スのグループをＮ株寄生体で攻撃した。オイルを接種し
ない他の対照マウスのグループに感染後すぐにピリメタ
ミン（６０mg／Kg）およびオリスルフ（１０００mg／K
g）を投与した。
本実験で得られた結果を以下の表１０に示す。
この実験の結果、ピリメタミンおよびスルフアジアジン
混合物を含むＳ２を注射した後４週で攻撃された全ての
マウスが薬剤感性、耐ピリメタミンおよび耐スルフオン
アミド寄生体から保護されたことがわかつた。６週目で
Ｎ、ＰＹＲおよびＯＲＡ株でそれぞれ攻撃を受けた各々
のグループの一匹のマウスが寄生虫血症を有したが、８
週目ではＮ、ＰＹＲおよびＯＲＡ株で各々攻撃されたマ
ウスの４／５、４／５、２／４は攻撃に感受性であつ
た。しかしながらＮ株攻撃の後寄生虫血症（０．５％）
が３日で一匹のマウスにだけ見られた、ケージ８での寄
生虫血症の弱つていることが８週の残存薬効を示した。
３日で対照ケージ４、５および１１中の寄生虫血症はそ
れぞれ１５．３、２５．８および９．０で、その顕性は
１５／１５だつた。
次いで、補助テストによりＳ２中のスルフアジアジン
（３０％）およびピリメタミン（１０％）の効果期間の
測定を開始した。これらのテストの結果および薬剤結合
で得られた結果の比較を表１１に示す。
上に指摘の通りＳ２中の結合薬剤を有するマウス中の寄
中虫血症発生の割合は残存薬効が５６日でも存すること
を示唆し、表１１はピリメタミンおよびスルフアジアジ
ン投与のマウスとそれらの混合物の保護の程度が極端に
異つていることがわかつた。スルフアジアジン３０％含
有Ｓ２の５０mgおよび１００mgは、１４日目および２８
日目のＮ株の攻撃に対しマウスを完全に保護したが、４
２日目の攻撃では両方の処方で３日後感染が現われ４／
５のマウスで保護が失敗した。Ｓ２、５０mg中の１０％
ピリメタミンも同様に１４日、２８日目のＮ株の攻撃か
らマウスを保護したが、４２日では５匹のマウスのうち
４匹が３日後に感染した。もしより早くＳ２の最初のバ
ツチで得られた結果を除き、本実験の結果は薬剤組み合
わせることで一層高くなる。というのはピリメタミン＋
スルフアジアジン混合がどちらか単一薬剤より優れた長
期の抗マラリア剤効果を発揮するからである。
実験５ この実験は（不完全だが）抗生物質投与における本発明
誘導体の適応性を確めることを意図した。マウスに活性
物質（遊離塩基としてテトラシクリン、または塩酸塩と
してのテトラシクリン）の３０％混合物１００mgを投与
する以外は前記と同様に実験を行なつた。
結果を表１２に示す。
この結果の優れた特徴はＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ６オ
イルを用いた場合のテトラシクリン塩酸塩に比べて遊離
塩でマウスに与える保護持続性の増大であつた。最も優
れた効果の時続性はＳ２オイルとテトラシクリン塩とで
得られた。
全ての調製物で皮膚組織の滑瘍化伴う組織の壊死が注射
部位に起つた。これらの障害は塩酸塩投与の動物により
顕著である。
実験６ この実験は（不完全だが）徐放性組成物配合における本
発明のポリマー誘導体の適性を確かめることを意図し
た。マウスに活性物質（ピリメタミン）の３０％混合物
１００mgを投与する以外は上記と同様に実験した。
結果を表１３に示す。
Ｓ１１、Ｓ１４、Ｓ１５およびＳ１６の全ては見込あり
そうである。
誘導体自体に関して、実験された各々のポリマーはマウ
スに寛大である。１００mgオイルを皮下注射で投与した
マウスの急性のまたは慢性の毒性の証拠を示す例はなか
つた。急性の組織反応はどのオイルにも見られず、７日
目での検死ではオイル貯槽部位に重大な炎症反応の証拠
はなかつた。
オイルＳ７、Ｓ８およびＳ９の各々は（これらだけ長期
観察を行つた）純粋化合物として少なくとも５６日間持
続した。５６日でオイル貯槽剤は薄い壁の繊維状「包
（sac）」で包囲された。オイルとピリメタミン混合物
の効果は、薬剤中のオイル残分が４１日後明らかになく
なつたことから持続性が減少した。
フロントページの続き (72)発明者 ロバ−ト・エルウイン・ハウエルス イギリス国イングランド・メルシ−サイ ド・バ−ケンヘツド・ブレントン・オスマ ストン・ロ−ド36番 (72)発明者 デビツド・アンソニ−・ウツド イギリス国スコツトランド・マザ−ウエ ル・カ−ル−ク・ゴア−マイヤ−・ロ−ド 92番ホツクレ− (72)発明者 コリテ−ル・パンドウレインジ・ラオ イギリス国スコツトランド・グラスゴ−・ ジ−21コ−ト30−２レツド・ロ−ド10番 (56)参考文献 特開 昭52−96723（ＪＰ，Ａ) 米国特許3318846（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃ ｏｍｍｕｎ．，（２）Ｐ．61〜62

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】(i)活性物質および (ii)(a)水酸基含有有機化合物と (b)次式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は同一または異なってよ
    く、水素原子または置換もしくは非置換のハイドロカル
    ビルもしくはハイドロカルビロキシ基をそれぞれ表わ
    し、 Ｒ5は有機化合物(a)と反応性の一価の基または水素原子
    またはＣ1−Ｃ4アルキル基を表わす］で表わされる少な
    くとも１種のオレフィン性不飽和環状エーテルとを、所
    望によりブレンステッド酸もしくはルイス酸の存在下に
    おいて、反応させることによって得られる４０℃で液体
    の単量体化合物 を含有する徐放性組成物。
  2. 【請求項２】(a)がヒドロキシ基を１個有する炭素原子
    数１８以下の脂肪族ヒドロカルビル、もしくはヒドロキ
    シ基を２個有する炭素原子数１８以下の脂肪族ヒドロカ
    ルビレンまたはｎ−オクタデカノールである第１項記載
    の組成物。
  3. 【請求項３】(a)が炭素原子数２〜４のアルカノールま
    たはアルカンジオールである第２項記載の組成物。
  4. 【請求項４】Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の少なくとも１つが水
    素原子を示す第１項から第３項いずれかに記載の組成
    物。
  5. 【請求項５】(b)のＲ5が環状不飽和ビニルエーテルであ
    る第１項から第４項いずれかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】(b)の化合物が ［Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は前記と同意義；Ｒ′1、 Ｒ′2、およびＲ′4は、それぞれＲ1、Ｒ2およびＲ4と
    同意義］ で表わされる第１項から第５項いずれかに記載の組成
    物。
  7. 【請求項７】(b)がアクロレインの四量体である第１項
    から第６項いずれかに記載の組成物。
  8. 【請求項８】単量体化合物が式： ［式中、Ｒ8およびＲ′8は同一もしくは異なっていても
    よく、炭素原子数１〜６のアルキル基もしくは炭素原子
    数２〜６のヒドロキシアルキル基を示すか、またはＲ8
    およびＲ′8がいずれもオクタデシル基を示す］ で表わされる化合物である第１項から第７項いずれかに
    記載の組成物。
  9. 【請求項９】活性物質(i)が化合物(ii)と緊密に混合し
    た第１項から第８項いずれかに記載の組成物。
  10. 【請求項１０】懸濁液、分散液または溶液の状態である
    第１項から第９項いずれかに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】活性物質(i)が生物学的活性物質を含有
    する第１項から第１０項いずれかに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】生物学的活性物質が天然もしくは人工の
    ステロイドホルモンを含有する第１１項記載の組成物。
  13. 【請求項１３】生物学的活性物質が熱帯性疾病に対して
    有効である第１１項記載の組成物。
  14. 【請求項１４】生物学的活性物質がピリメタミンを含有
    する第１３項記載の組成物。
  15. 【請求項１５】生物学的活性物質が天然もしくは人工の
    プロスタグランジンを含有する第１１項記載の組成物。
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