JPH0662446B2 - ▲上９▼▲上９▼▲上ｍ▼Ｔｃの陽イオン性親脂性錯体を製造するためのキット - Google Patents

▲上９▼▲上９▼▲上ｍ▼Ｔｃの陽イオン性親脂性錯体を製造するためのキット

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JPH0662446B2
JPH0662446B2 JP2217279A JP21727990A JPH0662446B2 JP H0662446 B2 JPH0662446 B2 JP H0662446B2 JP 2217279 A JP2217279 A JP 2217279A JP 21727990 A JP21727990 A JP 21727990A JP H0662446 B2 JPH0662446 B2 JP H0662446B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は心筋及び肝胆嚢系の影像剤として有用な陽イ
オン性親脂性錯体を製造するためのキットに関する。
最近、医学界において診断核医学は極めて価値あるもの
として認められるようになった。影像化方法、及びそれ
による脳、肝臓、肺、骨等の異常の検出技術はよく発達
しており、日常用いられている。これらの方法は特定の
γ線放出同位体のいくつかの化合物が目的の器官に集ま
るという動物体の性質にその基礎を置いており、引き続
き核器官をγ線カメラで走査し、診断のための情報が得
られる器官の影像が得られる。医療におけるγ線走査に
とって最適の核特性（半減期、γ線のエネルギー等）を
有するものは99m Ｔｃであることは明らかである。従っ
て、(a)現在満足できる影像剤が発見されていない器官
に集結し、及び／又は(b)現在使用されている影像剤よ
りも器官に対する特異性が大きな、種々のテクネチウム
の化合物を開発することが好ましい。
準安定なテクネチウムの同位体99m Ｔｃは半減期が６時
間で、放射スペクトルは９９％が１４０ｋevのγ線であ
り、これらのことは診断核医学の技術によく適合する。
99m Ｔｃは５．２８×１０9 ミリキュリー／ｇの高い比
放射能と、都合の良い速やかな崩壊速度を有し、一方そ
の崩壊生成物である99Ｔｃは比放射能が約９桁小さく、
半減期が約８桁長い。最近、99m Ｔｃはいわゆるモリブ
デン−９９（99Ｍｏ）発生器からの選択的な溶離を利用
することにより、病院内で容易に得られるようになっ
た。同位体99Ｍｏが放射性崩壊生成物として99m Ｔｃを
生成する（例えばジャクソンらの米国特許４０３１１９
８第一欄を参照）。
心筋のための有効な99m Ｔｃ影像剤を欠いていることが
おそらく今日の核医学が直面している最も重要な問題で
あろう。心筋梗塞を写すことができる撮像剤は臨床にお
いて特に有用である。現在次の二種の心筋影像剤があ
る。すなわち、 １） 梗塞領域に集結し、その結果、梗塞領域をまわり
の正常な組織に比べて放射能的に「熱い」スポットとし
て見えるようにする「ポジティブ」影像剤。現在99m Ｔ
ｃのピロリン酸塩及び99m Ｔｃ−HEDPを含む数種の「ポ
ジティブ」影像剤が使用されている（ポエ・エヌ・デ
ー、核医学セミナー（ Semin.Nucl.Med ）７，７−１４
（１９７７）；ブジャ・エル・エムら、臨床研究ジャー
ナル（ J.Clin.Invest.)６０，７２４−７４０（１９７
７）；デービス・エム・エイら、核医学ジャーナル（
J.Nucl.Med.）１７，９１１−917（１９７６）；ワカト
・エム・エイら、同書、２１、２０３−３０６（１９８
１）。
２）正常な心臓に集結し、その結果梗塞をまわりの正常
な組織に比べて放射能的に「冷たい」部分として見える
ようにする「ネガティブ」影像剤。現在利用できる99m
Ｔｃの「ネガティブ」影像剤は存在しない。現在臨床的
に利用されているこの種の影像剤は201Ｔｌであるが、
これは高価で、最良の影像を得るにはフォトピークが低
く、単位投与量当りのカウント速度が小さい。 201Ｔｌ
を99m Ｔｃ影像剤に代えることは核医学における重要な
課題である。
肝胆嚢系を影像するための99m Ｔｃ放射性薬剤はこの分
野において良く知られている。肝胆嚢系影像剤とは、投
与後数分で血流から清掃されて肝臓に集結し、その後肝
臓から肝汁、胆嚢、輸胆管、そして腸へと排出される放
射性薬剤をいう。現在まで効果的な肝胆嚢系影像剤は陰
イオン性でなければならないとこの分野において堅く信
じられていた。従ってファーナウ（欧州核医学ジャーナ
ル（European Journal of Nuclear Medicine）Vol１、
１３７−１３９（１９７６））は肝胆嚢系のための99m
Ｔｃ影像剤を開示している数種の文献を再検討し、肝臓
によって排出される物質にとっての絶対的な構造上の要
件は、それが有機陰イオンであることであると結論して
いる。ファーナウは先行技術において胆嚢や輸胆管が
99m Ｔｃキレートによって影像化される理由は、それら
が肝臓を速やかに通過する能力であり、この能力はかな
り非特殊的ですべての有機陰イオンに共通のものである
と述べている。
この分野における99m Ｔｃの陰イオン性親脂性錯体の利
用に対するこの偏見は、この分野における他の研究によ
って生み出されたように思われる。ロバーグらは米国特
許４０１７５９６において、キレート化剤がイミノジ酢
酸及び８−ヒドロキシキノリンによって置換された99m
Ｔｃの、肝臓から清掃されるキレートを開示している。
これらの錯体は陰イオン性である。ロバーグらは99m Ｔ
ｃでラベルしたＮ−（２，６−ジメチルフェニルカルバ
モイルメチル）−イミノジ酢酸（Ｔｃ−HIDA)及びその
放射性薬剤としての使用の可能性を開示している（応用
放射及び同位体国際ジャーナル（International Journa
l of Applied Radiation and Isotopes）１９７８，Vol
２９，ＰＰ１６７−１７３）。ロバーグらはこのＴｃ−
HIDAは中心のＴｃ一つ当りに二つのHIDA配位子を含む陰
イオン性モノマーであることを示した（１９７６年核医
学界第２３回年例会議抄）。ウィンチェルらは米国特許
３９２８５５２において２−メルカプト酪酸から成り、
還元された99m Ｔｃをキレートする肝胆嚢系のための放
射性薬剤を開示している。前述のファーナウの文献（欧
州核医学ジャーナル１、１３７−１３９（１９７６）に
おいて、彼はウィンチェルらの放射性薬剤は陰イオン性
であることを示している。ジャクソンらは米国特許４０
３１１９８において、99m Ｔｃでラベルされ、親脂性の
メルカプタン又はチオケタールである錯化剤を含む、肝
臓を影像化するための放射性薬剤を開示している。この
文献に記載されたメルカプタン又はチオケタール錯体は
上述のファーナウの文献で議論された一般的な陰イオン
性錯体に属する。ハントらは米国特許４０８８７４７及
び４０９１０８８において、フェノール系アミノカルボ
ン酸によって配位された99m Ｔｃの放射性薬剤について
議論している。これらのフェノール塩／カルボン酸塩型
の配位子は陰イオン性であることが知られており、得ら
れた薬剤はファーナウの陰イオン性錯体の一般的類型に
属する。
先行技術を手短かに再検討したが、これにより、現在臨
床的に使用されている99m Ｔｃの肝胆嚢系影像剤は陰イ
オン性であると結論することができる。しかしながらこ
の性質の故に、これらすべては重大な欠点を有してい
る。すなわち、陰イオン性影像剤が肝胆嚢系を影像化す
る能力は、高濃度のビリルビンによって減少あるいは完
全に消失せしめられるということである。ハーベイ・エ
ルらは最近核医学ジャーナル２０、３１０−３１３（１
９７９）において、上記欠点は、ビリルビンもまた陰イ
オン性であり、従って高濃度ではこれが肝臓の陰イオン
清掃機構をブロックし、陰イオン性影像剤が肝臓に集結
することを妨げるためであることを示した。これは臨床
上深刻な問題である。なぜなら明らかに肝胆嚢系に故障
のある多くの黄疸患者は、そのビリルビン濃度が高く、
その結果陰イオン性影像剤ではうまく写すことができな
いからである。
ノラは米国特許４０５８５９３において、極めて微量で
はあるが肝臓で集結する99m Ｔｃ系の唯一の陽イオン性
放射性薬剤の例を記載している。ノラは、フッ化スズ、
トリフルオロスズ酸金属塩及びペンタフルオロジスズ酸
金属塩から成る群より選ばれる錯化剤と99m Ｔｃをその
基礎とする骨に特異的な放射性薬剤を開示している。し
かしながらこれらの薬剤は親脂性ではなく、これらは主
に肝臓に機械的に集結する。これらは肝臓から消失せ
ず、肝臓から肝汁、胆嚢輸胆管、そして腸へと排出され
ないので、肝胆嚢系影像剤には使えない。このように、
ノラによって観察された肝臓での集結は、良い肝胆嚢系
の影像を得るのに十分ではない。
従って、99m Ｔｃ系の心筋影像剤、特にいわゆる「ネガ
ティブ」心筋梗塞影像剤が必要である。また、肝臓に集
結し、そこから排出され、効果的な肝胆嚢系影像を与え
る99m Ｔｃの陽イオン性錯体も必要である。
従ってこの発明の目的は核医学において使用するための
陽イオン性親脂性99m Ｔｃ錯体を製造するためのキット
を提供することである。
上記目的は、陽イオン性親脂性99m Ｔｃ錯体をその製造
方法及び装置と共に提供することによって達成される。
この発明により、核医学における影像化のための陽イオ
ン性親脂性99m Ｔｃ錯体が得られる。これらの錯体は心
筋梗塞のネガティブ影像化、肝胆嚢系の影像化、及びす
い臓の影像化にとって有用であり、脳、肺及び腎臓等の
ような他の器官の影像化にとっても有用である可能性が
ある。
この発明により得られる錯体は心筋梗塞のネガティブ影
像化にとって特に有用である。これらは正常な心臓に集
結し、心筋梗塞部分を、まわりの放射能的に熱い部分に
比べて冷たい領域として見えるようにした、最初の99m
Ｔｃ心筋影像剤である。従って、これらは現在使用され
ている影像剤である 201Ｔｌ+ aqに代わるものとして最
適である。これらによって、梗塞が発生しているかどう
か、及びその程度と位置とを決定するための迅速で安全
な診断技術が提供される。これらは阻血組織、異常心筋
及び他のまわりの器官に比して、正常な心筋に対して特
異性を示す。これらは「低い」背景を提供するために血
液から速やかに清掃される。さらに、99m Ｔｃ中心に対
するキレート化剤を変えることにより、錯体の清掃速度
を変えることができ、これによって 201Ｔｌでは不可能
であった研究（例えば連続系列走査）が可能になる。
この発明により、肝胆嚢系影像剤としての陽イオン性親
脂性99m Ｔｃ錯体も得られる。発明者は99m Ｔｃの陽イ
オン性錯体が肝胆嚢系を影像化できること発明して非常
に驚いた。この発明は先行技術における一般的な理解と
偏見に相反するものである。前に述べたように、ファー
ナウは肝胆嚢系影像剤として働く物質の構造上の要件を
示している（欧州核医学ジャーナル、Vol １、１３７−
１３９（１９７６））。それらのうちで、有機陰イオン
だけが肝臓を速やかに通過し、胆嚢及び輸胆管を影像化
することができると信じられていた。特定の理論に裏付
けられているわけではないが、発明者は、発明者が肝臓
の陽イオン清掃機構が99m Ｔｃの陽イオン性親脂性錯体
を清掃することができることを発見したものであると信
ずる。このことは先行技術が教えるところとは真っ向か
ら矛盾する。肝胆嚢系のための陽イオン性影像剤の発見
によって、現在まで先行技術における陰イオン性錯体に
よっては不可能であった、高いビリルビン濃度を有する
重症黄疸患者の診断が可能になる。
「陽イオン性親脂性錯体」とは、親脂性の配位子を有
し、全体の電荷がプラスである99m Ｔｃの錯体を意味す
る。錯体全体がプラスの電荷を持っていることは、電気
泳動又は陽イオン交換樹脂若しくは他の吸着剤に対する
吸着特性を調べることによって容易に確認できる。
この発明に関し「親脂性」という言葉は配位子及びこれ
から誘導される錯体が真に親脂性であるもののみなら
ず、親水性と親脂性との中間の性質をもつものまでも意
味する。従ってこの言葉は非極性で水と溶け合わない有
機溶媒にのみ可溶な錯体からこれらの溶媒及び水性溶媒
の両方に可溶な錯体までを包含する。これらに対立する
ものは、水及び水と溶け合う極性有機溶媒にのみ可溶な
非親脂性すなわち親水性陽イオン性錯体である。陽イオ
ン性の、非常に親脂性な99m Ｔｃの錯体は、速やかに血
流及び肝臓から清掃され、胆嚢、輸胆管及び腸に蓄積さ
れるすぐれた肝胆嚢系影像剤であることが発見された。
一方、親脂性と親水性の中間の性質を持ち、水性及び非
水性、非極性溶媒の両方に可溶な錯体は心筋の影像剤と
して優れている。また一方、真に親脂性の99m Ｔｃの陽
イオン性錯体は腎臓を通して速やかに清掃されるので肝
胆嚢系の影像化特性を全く示さない。要約すると、この
発明の錯体には真に親脂性のものから親脂性と親水性の
中間の性質を持つものまで含まれ、後者は水及び非極性
で水と溶け合わない溶媒の両方に可溶である。
この発明により得られる錯体の親脂性の程度はｎ−オク
タノール／水、ｎ−オクタノール／緩衝液、又はｎ−オ
クタノール／食塩水を用いた分配係数を調べることによ
り決定できる（キングとブラウ、核医学ジャーナル、２
１、１４７−１５２（１９８０）；オルデンドーフ、同
書、１９，１１８２（１９７８）及び実験生物医学界会
議録(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.）１４７，８１３−８１
６（１９７４））。一般的に、ｎ−オクタノール／食塩
水の分配係数が約０．０５よりも大きな陽イオン性親脂
性99m Ｔｃはこの発明に有用である。
この発明により得られる好ましい陽イオン性親脂性錯体
は 〔Ｌ2 99mＴｃＸ２〕+ Ｘ- (1) の式を有する。
この式において、Ｌは同一の又は異なる親脂性の配位子
で99m Ｔｃ陽イオンを強くキレートするものであり、Ｘ
は同一の又は異なる一価の陰イオン配位子で容易に解離
するものである。
Ｌは一般式〔ＡＹ：）ｎを持つ。ここでｎは２ない
し５、好ましくは２又は３である。またＡは親脂性アル
キレン基、単環式又は多環式の脂環式若しくは芳香族の
親脂性基であり、後者は任意的に環内にＮ．Ｏ．Ｐ，Ｓ
及びＢから成る群より選ばれる原子を含んだ複素環であ
ってもよい。最も好ましくは、Ａは低級アルキレン基又
は単環式若しくは多環式の芳香族基である。Ａはその分
子の親水性を増大させる必要がある場合には水酸基、チ
オール基及びカルボニル基等の水溶性中性基によってさ
らに置換されていてもよい。
Ｙは＋７以下の、好ましくは＋１ないし＋５の酸化数を
持つ99m Ｔｃ陽イオンと配位結合することができる、孤
立電子対を有する中性の官能基である。従って、ＹはＹ
1 Ｒ２又はＹ2 Ｒであることができる。ただし、Ｙ1 は
Ｎ，Ｐ，Ａｓ，Ｓｂ及びＢｉから成る群より選ばれ、Ｙ
2 はＯ，Ｓ，Ｓｅ及びＴｅから成る群より選ばれる。Ｒ
は水素又は炭素数１ないし１５の直鎖状若しくは枝分か
れしたアルキル基であり、これらは置換されていなくて
もよいし、99m Ｔｃ錯体の親脂性を調節するために炭化
水素鎖が酸素、窒素、イオウ、又はリンで置換されてい
てもよい。
好ましい親脂性配位子Ｌは次のようなものである。
DMPE (CH3)2P-CH2-CH2-P(CH3)2、 ジアース (o-C6H4(As(CH3)2)2、 ジホス (C6H5)2P-CH2-CH2-P(C6H5)2、 ホウ酸トリス（１−ピラゾリル）、 ポルフィリン、 ホトラホス P(CH2-CH2-P(C6H5)2)3、 ＤＡＥ (C6H5)2As-CH2-CH2-As(C6H5)2、 DIEN H2N-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH2、 ＰＰＮ (RN(CH2-CH2-P(C6H5)2)2、ただしＲは水素、非
置換C1-C15アルキル、又は基Ｒの親水性を広範囲に変え
ることができる極性官能基によって置換されたC1-C15ア
ルキル。好ましい基Ｒの系列はノゾらによる米国化学会
ジャーナル(J.Amer．Chem.Soc.)１０１、３６８３（１
９７９）及びウイルソンらによる同書１００、２２６９
（1978）に記載されており、これらを参照することによ
ってこれらはこの明細書に組み入れられるものとする。
H2P-CH2-CH2-PH2、 H2N-CH2-CH2-SH、 H2As-CH2-CH2-AsH2、 H2N-CH2-CH2-NH2、 HS-CH2-CH2-SH、 (CH3)2N-CH2-CH2-N(CH3)2、 トリス（１−ピラゾリル）メタン、 (CH3)2As-CH2-CH2-As(CH3)2 上述したように、最終的な99mTc錯体を親脂性に変える
ことができるいずれの配位子もこの発明に利用できる。
最終的な99mTc錯体には芳香族炭化水素、脂肪族若しく
は脂環式炭化水素及びハロゲン化炭化水素等の脂溶性溶
媒に可溶なものからアルコールやケトンのようなより極
性のある非水性溶媒に可溶なものまで含まれる。ここで
芳香族炭化水素とはベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼン及びブロモベンゼン等である。ここで脂肪
族炭化水素とはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン及びデカン等である。ここで脂環式炭化水素とはシク
ロペンタン、シクロヘキサン及びシクロオクタン等であ
る。ここでハロゲン化炭化水素とはクロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素及び塩化エチレン等である。ここ
でケトンとはアセトン、メチルエチルケトン等である。
上述したように、この発明において使用される「親脂
性」という言葉は水及び純粋に脂溶性な溶媒の両方に可
溶なものをも包含する。
Ｘは一価の配位子で、例えばＦ-，Cl- ，Br-，Ｉ- ，Ｓ
ＣＮ- ，Ｎ3 - ，CN- 及びRS- から成る群より選ぱれ
る。最後のチオール誘導体は特に重要である。なぜな
ら、鎖の長さ、立体的な大きさ、電子的性質、電荷及び
親脂性を選ぶために適当な基Ｒを選ぶことができるから
である。
陽イオン〔L2 99m TcX2〕+ において、両方のＸは99mTc
陽イオンの配位子座をシスの方向に架橋することができ
る二座配位子の一部分であってもよい。このような配位
子にはシュウ酸塩、HS-CH2-CH2-SH 、HS-CH2COOH、H2N-
CH2-CH2-NH2 、並びに-OH 、-SH 、-COOH 、及び-NH2等
の配位官能基を用いた他の誘導体が含まれる。これらの
配位子はまた、鎖の長さ、立体的な大きさ等を変えるた
めにその背骨上の原子が置換されていてもよい。
肝胆嚢系又は心筋の影像化のために好ましい化合物はジ
アース又はテトラホスから誘導された99mTc錯体であ
る。心筋の影像剤として最も好ましいものは〔トランス
−99mTc(DMPＥ)2Cl2〕+ であり、肝胆嚢系影像剤として
最も好ましいものは〔99mTc（テトラホス)Cl2〕+ であ
る。
この発明において、99mTc親脂性錯体は発明者によって
開発された新規な技術によってつくられる。錯体の寿命
は短いので（99mTcの物理的な半減期は６時間）、錯体
は使用場所付近で製造されなければならない。99mTc
は、その母同位体99Mo の放射性崩壊によって生成す
る。崩壊生成物の分離はいわゆる放射性核種発生器の助
けを借りて、その物質が使用される場所で直接行なわれ
ている。母同位体、例えばモリブン酸ナトリウム又はモ
リブデン酸アンモニウムを酸化アルミニウム、水酸化ジ
ルコニウム又はシリカゲルなどの適当な担体物質を装入
した吸着カラムに吸着させ、次に崩壊生成物を適当な溶
離剤によって溶離させることによって崩壊生成物を母同
位体から分離することができる。99Mo発生器を用いた場
合には崩壊生成物99mTcは例えば生理学的食塩水によっ
て過テクネチウム酸塩（ TcO4 - ）として溶離される。
過テクネチウム酸塩は次に＋７価からより低い価数、好
ましくは＋１価ないし＋５価、最も好ましくは＋３価に
還元される（後述）。
通常、発生器から得られる溶離物質及び引き続きつくら
れる誘導体の溶液は、静的なシンチグラフィーのために
は十分であるが、単位体積当りの比放射能が比較的低い
（99mTc＜５mCi ／ｍｌ）。速やかな機能的連続関係を
追う動的研究及び連続シンチグラフィーのためには、可
能な限り小さな体積の高い放射能を投与することが必要
である。使用される検出器は記録フィルム又は記録磁気
テープ及びコンピューターを組み入れたいわゆるシンチ
レーションカメラである。単位体積当りの比放射能は少
なくとも１０ないし１５mCi ／ｍｌなければならない。
このような高い比放射能を持つ溶液をつくるために、次
のような先行技術の異なる方法を使うことができる。
１） 高い放射能濃度（３００ないし５００mCi ）の99
Mo−99mTc発生器の使用。分画溶離に際し、これらの発
生器では最初の数日以内に十分な比放射能、すなわち、
１０ないし１５mCi/ｍｌの過テクネチウム酸塩が溶離す
る。これらの還元誘導体の製造に際し、単位体積当りの
比放射能は希釈のために減少する（ベネス、米国特許３
９６１０３８第２欄）。
２） 99Mo／99mTc溶液をメチルケトンで抽出し、溶媒
を蒸発させ、残渣を生理学的食塩水に溶かす（核医学ジ
ャーナル、11、386（1970)）。
３） 低い比放射能を有する99mTc核種の水溶液を金属
水酸化物沈澱と接触させ、その中に放射性核種が集結し
た沈澱を分離し、この沈澱をキレート化剤の水溶液に溶
かす（ベネス、米国特許３９６１０３８）。
上述のように、99mTcは発生器から過テクネチウム酸塩
の形で得られるが、これはヒトの器官内での滞在時間が
長く、この極度に長い「生物学的半減期」の故に診断に
用いるには不適である。この発明の親脂性錯体を製造す
るために、過テクネチウム酸塩は還元される。多くの還
元剤が使用でき、それらはこの分野において良く知られ
ている。これらの還元剤には、好ましくは鉄イオンの存
在下で使用するアスコルビン酸、水酸化ホウ素ナトリウ
ム、Sn（II）が含まれ、あるいは親脂性キレート化剤自
体を還元剤として用いてもよい。第一鉄イオン、クロム
イオン、チタンイオン及びジルコニウムイオンのような
他の還元性金属イオンを用いることもできる。
もっとも、この発明によって開発された製造方法の必須
の局面は、ａ）親脂性配位子の99mTc核自身との錯化反
応及びｂ）錯体の精製に関する。
Ａ）錯体反応 過テクネチウム酸塩又はその還元誘導体（前述の還元剤
の一を用いてつくられる）は通常水溶性であり、親脂性
配位子及び最終の99mTc錯体は水溶性でない場合もある
ので、錯化反応を二相系で行なわなければならない場合
がある。
もっとも、配位子及び最終産物が水溶性である場合には
このような二相系は不要である。
二相系を用いる場合には、テクネチウムは水性相（99Mo
発生器から得られたまま）から出発し、製造中に非水性
相に抽出される。非水性相は最終産物を溶かすことがで
きなければならない。このような二相系錯化反応はかく
はんせずに、又はよくかくはんしながら行なうことがで
きる。前者の場合には錯化反応は界面で起こり、最終産
物は非水性相に拡散する。後者の系では反応は「エマル
ジョン」中で起こり、産物は非水性滴中に濃縮される。
あらゆる非水性の、水と溶け合わない溶媒がこのような
二相系錯化反応に利用できる。前に掲げた水と溶け合わ
ない溶媒（炭化水素等）が最も好ましい。非水性溶媒は
出発物質として使用される親脂性配位子及び最終の陽イ
オン性親脂性99mTc錯体を溶かすことができなければな
らない。非水性相は標準的な分液ろうとのような分離手
段によって容易に水性相から分離できる。最終産物はこ
れから例えば溶媒を蒸発させることによって得ることが
できる。
一相系又は二相系の錯化反応はどちらも、過テクネチウ
ム酸塩又はその還元された状態の99mTc及び99Tcに対し
化学量論的に過剰の親脂性配位子を用いて行なわれる。
99mTc及び99Tcに対し１０倍以上の過剰な親脂性配位子
を使用することが好ましい。
反応は広い温度範囲の下で行なうことができる。もっと
も、水性相（及びもし用いるなら非水性相）が製造中を
通して液体でいられるという条件が満たされなければな
らない。従って、０ないし８０℃の温度範囲が通常用い
られ、１０ないし５０℃が最も好ましい。
反応時間は数分ないし１〜２時間である。99mTcの半減
期は６時間であり、これに見合うように反応時間を調節
しなければならない。
Ｂ）陽イオン性親脂性錯体の分離精製 二相系が用いられた場合には、反応が実質的に終了した
後、水性相と非水性相は分液ろうとのような標準的な物
理的方法を用いて分離される。この際、さらに水性相を
抽出するために、反応に用いたものと同一の又は別の過
剰な非水性溶媒を加えてもよい。次にこれらすべての非
水性相を一つにし、必要があれば体積を取扱可能な大き
さにまで縮小する。次にこの非水性相を、陽イオンを吸
着し、陽イオン性錯体を中性及び陰イオン性分子から分
離することができるクロマトグラフィー装置に装入す
る。このようにして99mTcの陽イオン性親脂性錯体はク
ロマトグラフィー材に吸着され、未反応の中性配位子及
び他の中性又は陰イオン性不純物から精製される。一相
系が用いられた場合には、全部をクロマトグラフィーに
かける（希釈後）。
クロマトグラフィー材として好ましいものはアルミナ、
シリカ、陽イオン交換樹脂（スチレン系、セルロース系
及び多糖系等）、ポリアミド樹脂、セルロース樹脂及び
デンプンゲル等である。非溶離溶媒で吸着後のカラムを
よく洗った後、陽イオン性親脂性錯体は通常アルコー
ル、アミド又はケトン等の有機極性溶媒によって溶離さ
れる。いく分親脂性の低い錯体にとってはイオン交換ク
ロマトグラフィーが最も好ましい精製法である。
精製後、上述のように、もし必要があれば陽イオン性親
脂性99mTc錯体を、溶離溶媒を蒸発させることによって
これから分離することができる。錯体は次に適当な薬理
学的に採用できる投与媒体に溶解又は懸濁される。
標準的な投与媒体のうち、食塩水又は５０／５０エタノ
ール／食塩水である賦形剤（静脈注射）、エタノール濃
度を変えた上記賦形剤、エタノールをプロピレングリコ
ール、グリセロール又はジメチルスルフォキシドのよう
な有機溶媒に代えた上記賦形剤、放射性薬剤をミセルに
して溶解することができる賦形剤、を使用することがで
きる。トゥイーンズ（ Tweens （登録商標））のような
非イオン性表面活性乳化剤は水に不溶性の放射性薬剤を
投与するのに使用できる（リッシュら「放射性薬剤の化
学」（ The Chemistry of Radiopharmaceuticals）ニュ
ーヨーク、メイソン出版、１９７８ pp １２３−１５
４）。錯体を水又は水溶液に懸濁若しくは分散して投与
することもできる。これは化合物を例えば超音波処理に
よって分散することによって達成できる。
放射能が０．０１mCi ／ｍｌないし１０mCi ／ｍｌ、最
も好ましくは２mCi ／ｍｌないし５mCi ／ｍｌの放射性
薬剤を投与することが好ましい。動物の体重当りの投与
量は０．００１mCi ／kgないし１mCi ／kgであり、好ま
しくは０．００２mCi ／kgないし０．１mCi ／kgであ
る。
次に（放射性薬剤が血液から精掃されるだけの適当な時
間を待った後）標準的な走査技術によって心筋又は肝胆
嚢系を影像化することができる。（アンドレス・ジェイ
・ティら「核医学」（Nucl-ear Medicine)、ウィリーア
ンドサンズ、ニューヨーク、1977；「核医学の基礎科学
原理」(Basic Science Principles of Nuclear Medicin
e)ボイド・シー・エムとダルリンプル・ジー・ブイ編、
モービー、セントルイス1974）。例えば、患者の胸部の
時間依存性シンチ走査を使用することができる。１６石
のコンピューターインターフェイス、オハイオ核スペク
トロメーターをこの走査に用い、約５mci の放射性薬剤
を注射し、血液清掃速度を決定するために同時に血管内
留置カテーテルを通して血液サンプルを収集する。時間
に依存した組織分布検査をその後行なう。
心筋及び肝胆嚢系を影像化するために必要なこの発明の
錯体は、次のような「キット」によって容易につくられ
る。すなわち、標準的な「キット」は、一連の容器（小
ガラス瓶、一端若しくは両端に栓を有する若しくは有し
ない開端管又は小瓶等）を緊密に収容するように仕切ら
れた容れものに前記一連の容器を収容した容れものから
成る。一連の容器とは、その一つが 99mTc源、例えば標
準的な99Mo発生器を含み、１又は２以上の容器が親脂性
配位子又はこれと共に適当な還元剤を含み、さらに別の
容器が陽イオンを吸着するクロマトグラフィー材を含ん
だものである。配位子（及び還元剤）は適当な溶媒に溶
かされ、又は特定の指示がある場合には無溶媒で提供さ
れる。発生器から得られた過テクネチウム酸は配位子
（及び還元剤を使用する場合には還元剤）を含む容器に
移され、かくはん及び一定の反応時間経過後、混合物は
陽イオン吸着能を有する適当なクロマトグラフィー材を
通過させられる。このクロマトグラフィー材は前述のよ
うに短い開口端のクロマトグラフィーカラムの形態の容
器である第三の容器内に存在し、ここを通過した後 99m
Tc陽イオン性錯体はクロマトグラフィー材に吸着され
る。適当な洗浄溶媒で洗った後、適当な溶離剤をカラム
に通して所望の放射性薬剤を溶離させる。好ましい態様
では、このようなキットを構成する容器は、クロマトグ
ラフィー材を注射器の胴部と注射器の針との間に保持す
ることが可能な短い円筒状のアダプターを備えた注射器
を含む（市販されている）。このアダプターは陽イオン
吸着能を有するクロマトグラフィー材を含む。配位子が
99m Tc中心に配位した後、この混合物は注射器の胴部に
入れられる。混合物はクロマトグラフィー材を含むアダ
プターを通過して排出され、次に注射器には洗浄用溶液
が装入されアダプターを通過して排出され、次に注射器
には溶離液が装入されてアダプターを通過して排出さ
れ、このとき適当な容器内に放射性薬剤が得られる。
このようなキットを用いた製造はどこでも１５分間ない
し２時間で行なうことができ、これにより製造を、容易
に実施でき、簡単に取扱うことができる操作とすること
ができる。
一般的にこの発明を記載してきたが、次の実施例を参照
することによってこの発明をより良く理解できるであろ
う。これらは単なる例示であり、発明をこれに限定する
意図はない。
実施例１ トランス-〔99m Tc（ジアース)2Br2〕Brの製
造 HBr の水／アルコール溶液（６ＭのHBr 水溶液と９５％
エタノールとの等積混合物）１０ｍｌ、過テクネチウム
(99mTc）酸ナトリウム（モリブデン発生器から得られた
ものを食塩水で希釈して５．０ｍｌとしたもの）５．０
ｍｌ、及びオルソフェニレンビス（ジメチルアルシン）
０．０１ｍｌを、テフロン（登録商標）でコーティング
されたかくはん棒を備えた２５ｍｌのエルレンマイヤー
フラスコに加えた。混合物をかくはんしながら３０分間
ホットプレート上で加熱した。次に混合物を室温で２０
分間冷却した。１０ｍｌの塩化メチレンをこれに加え２
０分間かくはんした。分液ろうとを用いて有機相を分離
し、これを塩化メチレンを用いて調整され、その上端１
cmがサンドである０．７×３．０cmのアルミナ吸着カラ
ムを通過させた。カラムを４ないし６ｍｌの塩化メチレ
ンで洗い、９５％エタノールで＋１価の種を溶離した。
溶離物は１ｍｌ分画で集めた。収率は約６５％であっ
た。
実施例２〔99m Tc（DMPE)2Ｃｌ2〕ｃｌの製造 HClの０．１Ｎ水／アルコール溶液１０．０ｍｌ、Na99m
TcO4 0.5ｍｌ及びDMPEすなわちビス（1,2-ジメチルフ
ォスフィノ）エタン０．０５ｍｌをテフロン（登録商
標）でコーティングされたかくはん棒を備えた２５ｍｌ
のエルレンマイヤーフラスコに加えた。混合物をかくは
んし、加熱して３０分間沸騰させた。かくはん及び沸騰
後１５分に５滴の３MHClをフラスコに加えた。次にこの
混合物を室温で１５分間冷やし、蒸留水で５０ｍｌに希
釈してから蒸留水で調整し、上端１cmがサンドであるＳ
Ｐ−セファデックスＣ−２５（登録商標）陽イオン交換
樹脂カラム（１．５cm内径×７．０cm）にかけた。カラ
ムを５０ｍｌの蒸留水で洗い、引き続き陽イオン種を通
常の食塩水で溶離した。収率は約６５％であった。
実施例３〔99m Tc (DMPE)2Br2〕B2 の製造 次に５点を除いて実施例２と同じ操作を行なった。
(1) HClに代えてHBr の０．１Ｎ水／アルコール溶液を
用いた。
(2) ５滴の３ MHClに代えて３０滴の３ MHBrを加え
た。
(3) カラムにかける前に、５０ｍｌに代えて１５０ｍ
ｌに希釈した。
(4) カラムは１．５cm内径×１０．０cm大のものを用
いた。
(5) 収率は約４７％であった。
実施例４ トランス-〔99m Tc（ジアース)2Br2〕Brを用
いた心筋の影像化 実施例１でつくったジアースの錯体を食塩水とエタノー
ルの等量混合物を賦形剤として用いて正常な雑種犬に注
射した。犬の像は高感度コリメーターを用いて鮮明に心
筋を写したものが得られ、心筋により取り込まれた薬剤
の量は注射２０分後に最大となった。放射性薬剤の大部
分は肝胆嚢系に取り込まれた。第１表にさらに雌のスプ
ラーグ−ダウリーラットを用いた組織分布試験の結果を
示す。
この表から正常なラットの心筋は薬剤をかなり取り込む
ことがわかる（注射１０分後心筋中にグラム当り投与量
の２．３％）。
実施例５ 〔99m Tc (DMPE)2Br2〕+ を用いた心筋の影
像化 実施例４と同じ条件で、表題の錯体を用いて正常な雑種
犬の心筋による取り込みを観察した。
実施例６ トランス-〔99m Tc（ジアース)2Br2〕Brを用
いた肝胆嚢系の影像化 表題の錯体を実施例４と同じ賦形剤を用いて雑種犬に注
射し、カメラを犬の胸部上に直接配置して像を得た。次
の結果を得た。
０分：注射直後、錯体の大部分は主に心室の血液プール
にあった。
１分：注射１分後、錯体は血液から消失し始め、肝臓に
入り始めた。胆嚢はまだ全く放射能を含まない。
５分：錯体はすべて血液から消失し、心臓の像は消え、
ほとんどの錯体は肝臓中にある。少量が胆嚢に入り始め
た。
１０分：胆嚢がほとんどの錯体を取り込み、肝臓さえよ
りも明るく見える。
２０分：胆嚢がほとんどの錯体を取り込み肝臓は比較的
少量の放射能を含む。
第１図はこの実験の注射３０分後の像を模式的に描いた
ものである。
実施例７ 肝胆嚢系及び心筋影像剤としての〔99m Tc
（ジアース)2Br2〕+ と〔99m Tc（ジアース)2Ｃｌ2〕+
との比較 表題の二種の錯体を実施例４と同様に犬に注射した。〔
99m Tc（ジアース)2Br2〕+ では心筋は静脈注射後２０
ないし４０分の間よく見え、胆嚢の取り込みは比較的遅
いが、非常によく似た錯体〔99m Tc （ジアース)2Ｃ
ｌ2〕+ では心筋の像がやや不鮮明で胆嚢の取り込みが
速い。これらの違いをグラフに示したのが第２図で、こ
れにはシンチグラフィーのデータのコンピューター解析
によって得られた、時間に依存した心筋及び胆嚢への分
布をプロットしてある。錯体自身についてのデータは標
準化してあるが、錯体間の比較データは標準化していな
い。第２図から 〔99m Tc（ジアース)2Ｃｌ2〕+ は 〔99m Tc（ジアース)2Ｂｒ2〕+ よりもはるかに速く心
臓から消え去り、胆嚢はこれら二つの薬剤を同じように
扱わないことがわかる。これら二つの錯体の血液清掃曲
線が第３図に示されており、ここでもまた、これら二つ
の化学的に類似した薬剤はすぐれた影像剤ではあるが生
物学的には異っている。
【図面の簡単な説明】
第１図は〔99m Tc（ジアース)2Br2〕+ を投与した雑種
犬の投与後３０分経過したときの前面像の模式図、第２
図は〔99m Tc（ジアース)2Ｃｌ2〕+ と〔99m Tc（ジア
ース)2Br2〕+ 胆嚢での取り込み及び心臓での消失を示
す図、第３図は第２図の二種の錯体の血液清掃曲線。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 99mＴｃ陽イオンを強くキレートし、かつ
    99mＴｃの陽イオン性親脂性錯体を与える中性親脂性配
    位子を収容する容器を含むキット。
  2. 【請求項２】前記容器は、 99mＴｃを＋７価からより低
    い価数の状態に還元することができる還元剤をさらに含
    む特許請求の範囲第１項記載のキット。
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