JPH0349915B2 - - Google Patents
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- JPH0349915B2 JPH0349915B2 JP56058388A JP5838881A JPH0349915B2 JP H0349915 B2 JPH0349915 B2 JP H0349915B2 JP 56058388 A JP56058388 A JP 56058388A JP 5838881 A JP5838881 A JP 5838881A JP H0349915 B2 JPH0349915 B2 JP H0349915B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
この発明は心筋及び肝胆嚢系の影像剤として有
用な陽イオン性親脂性錯体に関する。 最近、医学界において診断核医学は極めて価値
あるものとして認められるようになつた。影像化
方法、及びそれによる脳、肝蔵、肺、骨等の異常
の検出技術はよく発達しており、日常用いられて
いる。これらの方法は特定のγ線放出同位体のい
くつかの化合物が目的の器官に集まるという動物
体の性質にその基礎を置いており、引き続き該器
官をγ線カメラで走査し、診断のための情報が得
られる器官の影像が得られる。医療におけるγ線
走査にとつて最適の核特性（半減期、γ線のエネ
ルギー等）を有するものは99mTcであることは明
らかである。従つて、(a)現在満足できる影像剤が
発見されていない器官に集結し、及び／又は(b)現
在使用されている影像剤よりも器官に対する特異
性が大きな、種種のテクネチウムの化合物を開発
することが好ましい。 準安定なテクネチウムの同位体99mTcは半減期
が６時間で、放射スペクトルは99％が140KeVの
γ線であり、これらのことは診断核医学の技術に
よく適合する。99mTcは5.28×109ミリキユリー／
ｇの高い比放射能と、都合の良い速やかな崩壊速
度を有し、一方その崩壊生成物である99Tcは比
放射能が約９桁小さく、半減期が約８桁長い。最
近、99mTcはいわゆるモリブデン−99（99Mo）発生
器からの選択的な溶離を利用することにより、病
院内で容易に得られるようになつた。同位体
99Moが放射性崩壊生成物として99mTcを生成する
（例えばジヤクソンらの米国特許4031198第一欄を
参照）。 心筋のための有効な99mTc影像剤を欠いている
ことがおそらく今日の核医学が直面している最も
重要な問題であろう。心筋梗塞を写すことができ
る影像剤は臨床において特に有用である。現在次
の二種の心筋影像剤がある。すなわち、 １） 梗塞領域に集結し、その結果、梗塞領域を
まわりの正常な組織に比べて放射能的に「熱
い」スポツトとして見えるようにする「ポジテ
イブ」影像剤。現在99mTcのピロリン酸塩及び9
９ｍTc−HEDPを含む数種の「ポジテイブ」影
像剤が使用されている（ポエ・エヌ・デー、核
医学セミナー（Semin.Nucl.Med）７，７−14
（1977）；ブジヤ・エル・エムら、臨床研究ジヤ
ーナル（J.Clin.Invest.）60，724−740（1977）；
デービス．エム．エイら、核医学ジヤーナル
（J.Nucl.Med.）17，911−917（1976）；ワカ
ト・エム・エイら、同書、21、203−306
（1980））。 ２） 正常な心臓に集結し、この結果梗塞をまわ
りの正常な組織に比べて放射能的に「冷たい」
部分として見えるようにする「ネガテイブ」影
像剤。現在利用できる99mTcの「ネガテイブ」
影像剤は存在しない。現在臨床的に利用されて
いるこの種の影像剤は201Tlであるが、これは
高価で、最良の影像を得るにはフオートピーク
が低く、単位投与量当りのカウント速度が小さ
い。201Tlを99mTc影像剤に代えることは核医学
における重要な課題である。 肝胆嚢系を影像するための99mTc放射性薬剤は
この分野において良く知られている。肝胆嚢系影
像剤とは、投与後数分で血流から清掃されて肝臓
に集結し、この後肝臓から胆汁、胆嚢、輸胆管、
そして腸へと排出される放射性薬剤をいう。現在
まで効果的な肝胆嚢系影像剤は陰イオン性でなけ
ればならないとこの分野において堅く信じられて
いた。従つてフアーナウ（欧州核医学ジヤーナル
（European Journal of Nuclear Medicine）
Vol1、137−139（1976））肝胆嚢系のための99mTc
影像剤を開示している数種の文献を再検討し、肝
臓によつて排出される物質にとつての絶対的な構
造上の要件は、それが有機陰イオンであることで
あると結論している。フアーナウは先行技術にお
いて胆嚢や輸胆管が99mTcキレートによつて影像
化される理由は、それらが肝臓を速やかに通過す
る能力であり、この能力はかなり非特殊的ですべ
ての有機陰イオン性に共通のものであると述べて
いる。 この分野における99mTcの陰イオン性親脂性錯
体の利用に対するこの偏見は、この分野における
他の研究によつて生み出されたように思われる。
ロバーグらは米国特許4017596において、キレー
ト化剤がイミノジ酢酸及び８−ヒドロキシキノリ
ンによつて置換された99mTcの、肝臓から清掃さ
れるキレートを開示している。これらの錯体は陰
イオン性である。ロバーグらは99mTcでラベルし
たＮ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）−イミジン酢酸（Te−HIDA）及びその
放射性薬剤としての使用の可能性を開示している
（応用放射及び同位体国際ジヤーナル
（International Journal of Applied Radiation
and Isotopes）1978，Vol29，PP167−173）。ロ
バーグらはこのTc−HIDAは中心のTc一つ当り
に二つのHIDA配位子を含む陰イオン性モノマー
であることを示した（1976年核医学界第23回年例
会議抄）。ウインチエルらは米国特許3928552にお
いて２−メルカプト酪酸から成り、還元された99
ｍTcをキレートする肝胆嚢系のための放射性薬剤
を開示している。前述のフアーナウの文献（欧州
核医学ジヤーナル１、137−139（1976）において、
彼はウインチエルらの放射性薬剤は陰イオン性で
あることを示している。ジヤクソンらは米国特許
4031198において、99mTcでラベルされ、親脂性の
メルカプタン又はチオケタールである錯化剤を含
む、肝臓を影像化するための放射性薬剤を開示し
ている。この文献に記載されたメルカプタン又は
チオケタール錯体は上述のフアーナウの文献で論
議された一般的な陰イオン性錯体に属する。ハン
トらは米国特許4088747及び4091088において、フ
エノール系アミノカルボン酸によつて配位された
９９ｍTc放射性薬剤によいて議論している。これら
のフエノール塩／カルボン酸塩型の配位子は陰イ
オン性であることが知られており、得られた薬剤
はフアーナウの陰イオン性錯体の一般的類型に属
する。 先行技術を手短かに再検討したが、これによ
り、現在臨床的に使用されている99mTcの肝胆嚢
系影像剤は陰イオン性であると結論することがで
きる。しかしながらこの性質の故に、これらすべ
ては重大な欠点を有している。すなわち、陰イオ
ン性影像剤が肝胆嚢系を影像化する能力は、高濃
度のビリルビンによつて減少あるいは完全に消失
せしめられるということである。ハーベイ・エル
らは最近核医学ジヤーナル20、310−313（1979）
において、上記欠点は、ビリルビンもまた陰イオ
ン性であり、従つて高濃度ではこれが肝臓の陰イ
オン清掃機構をブロツクし、陰イオン性影像剤が
肝臓に集結することを妨げるためであることを示
した。これは臨床上深刻な問題である。なぜなら
明らかに肝胆嚢系に故障のある多くの黄疸患者
は、そのビリルビン濃度が高く、その結果陰イオ
ン性影像剤ではうまく写すことができないからで
ある。 ノラは米国特許4058593において、極めて微量
ではあるが肝臓で集結する99mTc系の唯一の陽イ
オン性放射性薬剤の例を記載している。ノラは、
フツ化スズ、トリフルオロスズ酸金属塩及びペン
タフルオロジスズ酸金属塩から成る群より選ばれ
る錯化剤と99mTcをその基礎とする骨に特異的な
放射性薬剤を開示している。しかしながらこれら
の薬剤は親脂性ではなく、これらは主に肝臓に機
械的に集結する。これらは肝臓から消失せず、肝
臓から肝汁、胆嚢輸胆管、そして腸へと排出され
ないので、肝胆嚢系影像剤には使えない。このよ
うに、ノラによつて観察された肝臓での集結は、
良い肝胆嚢系の影像を得るのに十分ではない。 従つて、99mTc系の心筋影像剤、特にいわゆる
「ネガテイブ」心筋梗塞影像剤が必要である。ま
た、肝臓に集結し、そこから排出され、効果的な
肝胆嚢系影像を与える99mTcの陽イオン性錯体も
必要である。 従つてこの発明の目的は核医学において使用す
るための陽イオン性親脂性99mTc薬剤を提供する
ことである。 この発明の目的は、肝胆嚢系影像及び心筋梗塞
のネガテイブ影像のための99mTcの陽イオン性親
脂性錯体を提供することである。 さらにこの発明の目的は99mTcの陽イオン性親
脂性錯体の製造方法を提供することである。 この発明は核医学における、影像化のための陽
イオン性親脂性99mTc錯体を提供する。これらの
錯体は心筋梗塞のネガテイブ影像化、肝胆嚢系の
影像化、及びすい臓の影像化にとつて有用であ
り、脳、肺及び腎臓等のような他の器官の影像化
にとつても有用である可能性がある。 この発明の錯体は心筋梗塞のネガテイブ影像化
にとつて特に有用である。これらは正常な心臓に
集結し、心筋梗塞部分を、まわりの放射能的に熱
い部分に比べて冷たい領域として見えるようにし
た、最初の99mTc心筋影像剤である。従つて、こ
れらは現在使用されている影像剤である201Tl+ aq
に代わるものとして最適である。これらによつ
て、梗塞が発生しているかどうか、及びその程度
と位置とを決定するための迅速で安全な診断技術
が提供される。これらは阻血組織、異常心筋及び
他のまわりの器官に比して、正常な心筋に対して
特異性を示す。これらは「低い」背景を提供する
ために血液から速やかに清掃される。さらに、99m
Tc中心に対するキレート化剤を変えることによ
り、錯体の清掃速度を変えることができ、これに
よつて201Tlでは不可能であつて研究（例えば連
続系列走査）が可能になる。 この発明はまた、肝胆嚢系影像剤としての陽イ
オン性親脂性99mTC錯体を提供する。発明者は99
ｍTcの陽イオン性錯体が肝胆嚢系を影像化できる
こと発見して非常に驚いた。この発見は先行技術
における一般的な理解と偏見に相反するものであ
る。前に述べたように、フアーナウは肝胆嚢系影
像剤として働く物質の構造上の要件を示している
（欧州核医学ジヤーナル、Vol1、137−139
（1976））。それらのうちで、有機陰イオンだけが
肝臓を速たかに通過し、胆嚢及び輸胆管を影像化
することができると信じられていた。特定の理論
に裏付けられているわけではないが、発明者は、
発明者が肝臓の陽イオン清掃機構が99mTcの陽イ
オン性親脂性錯体を清掃することができることを
発見したものであると信ずる。このことは先行技
術が教えるところは真つ向から矛循する。肝胆嚢
系のための陽イオン性影像剤の発見によつて、現
在まで先行技術における陰イオン性錯体によつて
は不可能であつた、高いビリルビン濃度を有する
重症黄疸患者の診断が可能になる。 「陽イオン性親脂性錯体」とは、親脂性の配位
子を有し、全体の電荷がプラスである99mTcの錯
体を意味する。錯体全体がプラスの電荷を持つて
いることは、電気泳動又は陽イオン交換樹脂若し
くは他の吸着剤に対する吸着特性を調べることに
よつて容易に確認できる。 この発明に関し「親脂性」という言葉は配位子
及びこれから誘導される錯体が真に親脂性である
もののみならず、親水性と親脂性との中間の性質
をもつものまでも意味する。従つてこの言葉は非
極性で水と溶け合わない有機溶媒にのみ可溶な錯
体からこれらの溶媒及び水性溶媒の両方に可溶な
錯体までを包含する。これらに対立するものは、
水及び水と溶け合う極性有機溶媒にのみ可溶な非
親脂性すなわち親水性陽イオン性錯体である。陽
イオン性の、非常に親脂性な99mTcの錯体は、速
やかに血流及び肝臓から清掃され、胆嚢、輸胆管
及び腸に蓄積されるすぐれた肝胆嚢系影像剤であ
ることが発見された。一方、親脂性と親水性の中
間の性質を持ち、水性及び非水性、非極性溶媒の
両方に可溶な錯体は心筋の影像剤として優れてい
る。また一方、真に親脂性の99mTcの陽イオン性
錯体は腎臓を通して速やかに清掃されるので肝胆
嚢系の影像化特性を全く示さない。要約すると、
この発明の錯体には真に親脂性のものから親脂性
と親水性の中間の性質を持つものまで含まれ、後
者は水及び非極性で水と溶け合わない溶媒の両方
に可溶である。 この発明の錯体の親脂性の程度はｎ−オクタノ
ール／水、ｎ−オクタノール／緩衝液、又はｎ−
オクタノール／食塩水を用いた分配係数を調べる
ことにより決定できる（キングとブラウ、核医学
ジヤーナル、21、147−152（1980）；オルデンドー
フ、同書、191182（1978）及び実験生物医学界会
議録（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.）147，813−816
（1974）。一般的に、ｎ−オクタノール／食塩水の
分配係数が約0.05よりも大きな陽イオン性親脂性
９９ｍTcはこの発明に有用である。 この発明の陽イオン性親脂性錯体は 〔L2 99mTcX2〕+X- (1) の式を有する。 この式において、Ｌは99mTc陽イオンを強くキ
レートする多価の中性親脂性配位子であつて、ジ
アース、DMPEおよびテトラホスからなる群よ
り選ばれる配位子であり、ＸはF-、Cl-、Br-、
I-、SCN-、N3 -、CN-およびRS-からなる群よ
り選ばれる、同一の若しくは互いに異なる一価の
陰イオン性配位子であつて、Ｒはａ）置換されて
いないC1−C15直鎖状もしくは分枝状アルキル基、
およびｂ）酸素、窒素、イオウもしくはリンによ
つてその炭化水素鎖の炭素または水素が置換され
たC1−C15直鎖状もしくは分枝状アルキル基から
なる群より選れるものであり、または陽イオン
（L2 99mTcX2）+における二つのＸは、99mTcにシス
の位置に配位することができる二座配位子の部分
である。 ここで、ジアース、DMPDおよびテトラホス
は、それぞれ下記式で表わされる配位子である。 ジアース（ｏ−C6H4（As（CH3）2）2DMPE （CH3）2P−CH2−CH2−Ｐ（CH3）2テトラホス Ｐ（CH2−CH2−Ｐ（C6H5）2）3Xは一価の配位子
で、例えばF-，Cl-，Br-，I-，SCN-，N- 3、
CN-及びRS-からなる群より選ばれる。最後のチ
オール誘導体は特に重要である。なぜなら、鎖の
長さ、立体的な大きさ、電子的性質、電荷及び親
脂性を選ぶために適当な基Ｒを選ぶことができる
からである。 陽イオン〔L2 99mTcX2〕+において、両方のＸは
９９ｍTc陽イオンの配位子座をシスの方向に架橋す
ることができる二座配位子の一部分であつてもよ
い。このような配位子にはシユウ酸塩、HS−
CH2−CH2−SH、HS−CH2COOH、H2N−CH2
−CH2−NH2、並びに−OH、−SH、−COOH、
及び−NH2等の配位官能基を用いた他の誘導体
が含まれる。これらの配位子はまた、鎖の長さ、
立体的な大きさ等を変えるためにその背骨上の原
子が置換されていてもよい。 肝胆嚢系又は心筋の影像化のために好ましい化
合物はジアース又はテトラホスから誘導された99
ｍTc錯体である。心筋の影像剤としても最も好ま
しいものは〔トランス−99mTc（DAPE）2Cl2〕+で
あり、肝胆嚢系影像剤として最も好ましいものは
〔99mTc（テトラホス）Cl2〕+である。 この発明の99mTc親脂性錯体は、発明者によつ
て開発された新規な技術によつてつくられる。錯
体の寿命は短いので（99mTcの物理的な半減期は
６時間）、錯体は使用場所付近で製造されなけれ
ばならない。99mTcは、その母同位体99Moの放射
性崩壊によつて生成する。崩壊生成物の分離はい
わゆる放射性核種発生器の助けを借りて、その物
質が使用される場所で直接行なわれている。母同
位体、例えばモリブデン酸ナトリウム又はモリブ
デン酸アンモニウムを酸化アルミニウム、水酸化
ジルコニウム又はシリカゲルなどの適当な担体物
質を装入した吸着カラムに吸着させ、次に崩壊生
成物を適当な溶離剤によつて溶離させることによ
つて崩壊生成物を母同位体から分離することがで
きる。99Mo発生器を用いた場合には崩壊生成物99
ｍTcは例えば生理学的食塩水によつて過テクネチ
ウム酸塩（TcO- 4）として溶離される。過テクネ
チウム酸塩は次に＋７価からより低い価数、好ま
しくは＋１価ないし＋５価、最も好ましくは＋３
価に還元される（後述）。 通常、発生器から得られる溶離物質及び引き続
きつくられる誘導体の溶液は、静的なシンチグラ
フイーのためには十分であるが、単位体積当りの
比放射能が比較的低い（99mTc＜5mCi／ml）。速
やかな機能的連続関係を追う動的研究及び連続シ
ンチグラフイーのためには、可能な限り小さな体
積の高い放射能を投与することが必要である。使
用される検出器は記録フイルム又は記録磁気テー
プ及びコンピユーターを組み入れたいわゆるシン
チレーシヨンカメラである。単位体積当りの比放
射能は少なくとも10ないし15mCi／mlなければな
らない。このような高い比放射能を持つ溶液をつ
くるために、次のような先行技術の異なる方法を
使うことができる。 １） 高い放射能濃度（300ないし500mCi）の
99Mo−99mTc発生器の使用。分画溶離に際し、
これらの発生器では最初の数日以内に十分な比
放射能、すなわち、10ないし15mCi／mlの過テ
クネチウム酸塩が溶離する。これらの還元誘導
体の製造に際し、単位体積当りの比放射能は希
釈のために減少する（ベネス、米国特許
3961038第２欄）。 ２） 99Mo／99mTc溶液をメチルケトンで抽出
し、溶媒を蒸発させ、残渣を生理学的食塩水に
溶かす（核医学ジヤーナル、11、396（1970））。 ３） 低い比放射能を有する99mTc核種の水溶液
を金属水酸化物沈澱と接触させ、その中に放射
性核種が集結した沈澱を分離し、この沈澱をキ
レート化剤の水溶液に溶かす（ベネス、米国特
許3961038）。 上述のように、99mTcは発生器から過テクネチ
ウム酸塩の形で得られるが、これはヒトの器官内
での滞在時間が長く、この極度に長い「生物学的
半減期」の故に診断に用いるには不適である。こ
の発明の親脂性錯体を製造するために、過テクネ
チウム酸塩は還元される。多くの還元剤が使用で
き、それらはこの分通において良く知られてい
る。これらの還元剤には、好ましくは鉄イオンの
存在下で使用するアスコルビン酸、水素化ホウ素
ナトリウム、Sn（）が含まれ、あるいは親脂性
キレート化剤自体を還元剤として用いてもよい。
第一鉄イオン、クロムイオン、チタンイオン及び
ジルコニウムイオンのよな他の還元性金属イオン
を用いることもできる。 もつとも、この発明によつて開発された製造方
法の必須の局面は、ａ）親脂性配位子の99mTc核
自身との錯化反応及びｂ）錯体の精製に関する。 Ａ） 錯化反応 過テクネチウム酸塩又はその還元誘導体（前述
の還元剤の一を用いてつくられる）は通常水溶性
であり、親脂性配位子及び最終の99mTc錯体は水
溶液でない場合もあるので、錯化反応を二相系で
行なわなければならない場合がある。 もつとも、配位子及び最終産物が水溶性である
場合にはこのような二相系は不要である。 二相系を用いる場合には、テクネチウムは水性
相（99Mo発生器から得られたまま）から出発し、
製造中に非水性相に抽出される。非水性相は最終
産物を溶かすことができなければならない。この
ような二相系錯化反応はかくはんせずに、又はよ
くかくはんしながら行なうことができる。前者の
場合には錯化反応は界面で起こり、最終産物は非
水性相に拡散する。後者の系では反応は「エマル
ジヨン」中で起こり、産物は非水性滴中に濃縮さ
れる。あらゆる非水性の、水と溶け合わない溶媒
がこのような二相系錯化反応に利用できる。前の
掲げた水と溶け合わない溶媒（炭化水素等）が最
も好ましい。非水性溶媒は生発物質として使用さ
れる親脂性配位子及び最終の陽イオン性親脂性99
ｍTc錯体を溶かすことができなければならない。
非水性相は標準的な分液ろうとのような分離手段
によつて容易に水性相から分離できる。最終産物
はこれから例えばば溶媒を蒸発させることによつ
て得ることができる。 一相系又は二相系の錯化反応はどちらも、過テ
クネチウム酸塩又はその還元された状態の99mTc
及び99Tcに対し化学量論的に過剰の親脂性配位
子を用いて行なわれる。99mTc及び99Tcに対し10
倍以上の過剰な親脂性配位子を使用することが好
ましい。 反応は広い温度範囲の下で行なうことができ
る。もつとも、水性相（及びもし用いるなら非水
性相）が製造中を通して液体でいられるという条
件が満たされなければならない。従つて、０ない
し80℃の温度範囲が通常用いられ、10ないし50℃
が最も好ましい。 反応時間は数分ないし１〜２時間である。99m
Tcの半減期は６時間であり、これに見合うよう
に反応時間を調節しなければならない。 Ｂ） 陽イオン性親脂性錯体の分離精製 二相系が用いられた場合には、反応が実質的に
終了した後、水性相と非水性相は分液ろうとのよ
うな標準的な物理的方法を用いて分離される。こ
の際、さらに水性相を抽出するために、反応に用
いたものと同一の又は別の過剰な非水性溶媒を加
えてもよい。次にこれらすべての非水性相を一つ
にし、必要があれば体積を取扱可能な大きさにま
で縮小する。次にこの非水性相を、陽イオンを吸
着し、陽イオン性錯体を中性及び陰イオン性分子
から分離することができるクロマトグラフイー装
置に装入する。このようにして99mTcの陽イオン
性親脂性錯体はクロマトグラフイー材に吸着さ
れ、未反応の中性配位子及び他の中性又は陰イオ
ン性不純物から精製される。一相系が用いられた
場合には、全部をクロマトグラフイーにかける
（希釈後）。 クロマトグラフイー材として好ましいものはア
ルミナ、シリカ、陽イオン交換樹脂（スチレン
系、セルロース系及び多糖系等）、ポリアミド樹
脂、セルロース樹脂及びデンプンゲル等である。
非溶離溶媒で吸着後のカラムをよく洗つた後、陽
イオン性親脂性錯体は通常アルコール、アミド又
はケント等の有機極性溶媒によつて溶離される。
いく分親脂性に低い錯体にとつてはイオン交換ク
ロマトグラフイーが最も好ましい精製法である。 精製後、上述のように、もし必要があれば陽イ
オン性親脂性99mTc錯体を、溶離溶媒を蒸発させ
ることによつてこれから分離することができる。
錯体は次に適当な薬理学的に採用できる投与媒体
に溶解又は懸濁される。 標準的な投与媒体のうち、食塩水又は50／50エ
タノール／食塩水である賦形剤（静脈注射）、エ
タノール濃度を変えた上記賦形剤、エタノールを
プロピレングリコール、グリセロール又はジメチ
ルスルフオキシドのような有機溶媒に代えた上記
賦形剤、放射性薬剤をミセルにして溶解すること
ができる賦形剤、を使用することができる。トウ
イーンズ（Tweens（登録商標））のような非イオ
ン性表面活性乳化剤は水に不溶性の放射性薬剤を
投与するのに使用できる（リツシユら「放射性薬
剤の化学」（The Chemistry of
Radiopharmaceuticals）ニユーヨーク、メイソ
ン出版、1978pp123−154）。錯体を水又は水溶液
に懸濁若しくは分散して投与することもできる。
これは化合物を例えば超音波処理によつて分散す
ることによつて達成できる。 放射能が0.01mCi／mlないし10mCi／ml、最も
好ましくは2mCi／mlないし5mCi／mlの放射性薬
剤を投与することが好ましい。動物の体重当りの
投与量は0.001mCi／Kgないし1mCi／Kgであり、
好ましくは0.002mCi／Kgないし0.1mCi／Kgであ
る。 次に（放射性薬剤が血液から清掃されるだけの
適当な時間を待つた後）標準的な走査技術によつ
て心筋又は肝胆嚢系を影像化することができる
（アンドレス・ジエイ・テイら「核医学」
（Nuclear Mcdicine）、ウイリーアンドサンズ、
ニユーヨーク、1977；「核医学の基礎科学原理」
（Basic Science Principles of Nuclear
Medicine）ボイド・シー・エムとダルリンプ
ル・ジー・ブイ編、モービー、セントルイス
1974）。例えば、患者の胸部の時間依存性シンチ
走査を使用することができる。16石のコンピユー
ターインターフエイス、オハイオ核スペクトロメ
ーターをこの走査に用い、約5mCiの放射性薬剤
を注射し、血液清掃速度を決定するために同時に
血管内留置カテーテルを通して血液サンプルを収
集する。時間に依存した組織分布検査をその後行
なう。 心筋及び肝胆嚢系を影像化するために必要なこ
の発明の錯体は、次のような「キツト」によつて
容易につくられる。すなわち、標準的な「キツ
ト」は、一連の容器（小ガラス瓶、一端若しくは
両端に栓を有する若しくは有しない開端管又は小
瓶等）を緊密に収容するように仕切られた容れも
のに前記一連の容器を収容した容れものから成
る。一連の容器とは、その１つが99mTc源、例え
ば標準的な99Mo発生器を含み、１又は２以上の
容器が親脂性配位子又はこれと共に適当な還元剤
を含み、さらに別の容器が陽イオンを吸着するク
ロマトグラフイー材を含んだものである。配位子
（及び還元剤）は適当な溶媒に溶かされ、又は特
定の指示がある場合には無溶媒で提供される。発
生器から得られた過テクネチウム酸は配位子（及
び還元剤を使用する場合には還元剤）を含む容器
に移され、かくはん及び一定の反応時間経過後、
混合物は陽イオン吸着能を有する適当なクロマト
グラフイー材を通過させられる。このクロマトグ
ラフイー材は前述のように短い開口端のクロマト
グラフイーカラムの形態の容器である第三の容器
内に存在し、ここを通過した後99mTc陽イオン性
錯体はクロマトグラフイー材に吸着される。適当
な洗浄溶媒で洗つた後、適当な溶離剤をカラムに
通して所望の放射性薬剤を溶離させる。好ましい
態様では、このようなキツトを構成する容器は、
クロマトグラフイー材を注射器の胴部と注射器の
針との間に保持することが可能な短い円筒状のア
ダプターを備えた注射器を含む（市販されてい
る）。このアダプターは陽イオン吸着能を有する
クロマトグラフイー材を含む。配位子が99mTc中
心に配位した後、この混合物は注射器の胴部に入
れられる。混合物はクロマトグラフイー材を含む
アダプターを通過して排出され、次に注射器には
洗浄用溶液が装入されアダプターを通過して排出
され、次に注射器には溶離液が装入されてアダプ
ターを通過して排出され、このとき適当な容器内
に放射性薬剤が得られる。 このようなキツトを用いた製造はどこでも15分
間ないし２時間で行なうことができ、これにより
製造を、容易に実施でき、簡単に取扱うことがで
きる操作とすることができる。 一般的にこの発明を記載してきたが、次の実施
例を参照することによつてこの発明をより良く理
解できるであろう。これらは単なる例示であり、
発明をこれに限定する意図はない。 実施例 １ トランス−〔99mTc（ジアース）2Br2〕Brの製造 HBrの水／アルコール溶液（6MのHBr水溶液
と95％エタノールとの等積混合物）10ml、過テク
ネチウム（99mTc）酸ナトリウム（モリブデン発
生器から得られたものを食塩水で希釈して5.0ml
としたもの）5.0ml、及びオルソフエニレンビス
（ジメチルアルシン）0.01mlを、テフロン（登録
商標）でコーテイングされたかくはん棒を備えた
25mlのエルレンマイヤーフラスコに加えた。混合
物をかくはんしながら30分間ホツトプレート上で
加熱した。次に混合物を室温で20分間冷却した。
10mlの塩化メチレンをこれに加え20分間かくはん
した。分液ろうを用いて有機相を分離し、これを
塩化メチレンを用いて調整され、その上端１cmが
サンドである0.7×3.0cmのアルミナ吸着カラムを
通過させた。カラムを４ないし６mlの塩化メチレ
ンで洗い、95％エタノールで＋１価の種を溶離し
た。溶離物は１ml分画で集めた。収率は約65％で
あつた。 実施例 ２ 〔99mTc（DMPE）2Cl2〕Clの製造 HClの0.1N水／アルコール溶液10.0ml、Na99m
TcO40.5ml及びDMPEすなわちビス（１，２−ジ
メチルフオスフイノ）エタン0.05mlをテフロン
（登録商標）でコーテイングされたかくはん棒を
備えた25mlのエルレンマイヤーフラスコに加え
た。混合物をかくはんし、加熱して30分間沸騰さ
せた。かくはん及び沸騰後15分に５滴の3MHCl
をフラスコに加えた。次にこの混合物を室温で15
分間冷やし、蒸留水で50mlに希釈してから蒸留水
で調整し、上端１cmがサンドであるSP−セフア
デツクスＣ−25（登録商標）陽イオン交換樹脂カ
ラム（1.5cm内径×7.0cm）にかけた。カラムを50
mlの蒸留水で洗い、引き続き陽イオン種を通常の
食塩水で溶解した。収率は約65％であつた。 実施例 ３ 〔99mTc（DMPE）2Br2〕Brの製造 次に５点を除いて実施例２と同じ操作を行なつ
た。 (1) HClに代えてHBrの0.1N水／アルコール溶
液を用いた。 (2) ５滴の3MHClに代えて30滴の3MHBrを加え
た。 (3) カラムにかける前に、50mlに代えて150mlに
希釈した。 (4) カラムは1.5cm内径×10.0cm大のものを用い
た。 (5) 収率は約47％であつた。 実施例 ４ トランス−〔99mTc（ジアース）2Br2〕Brを用い
た心筋の影像化 実施例１でつくつたジアースの錯体を食塩水と
エタノールの等量混合物を賦形剤として用いて正
常な雑種犬に注射した。犬の像は高感度コリメー
ターを用いて鮮明に心筋を写したものが得られ、
心筋により取り込まれた薬剤の量は注射20分後に
最大となつた。放射性薬剤の大部分は肝胆嚢系に
取り込まれた。第１表にさらに雌のスプラーグ−
ダウリーラツトを用いた組織分布試験の結果を示
す。
用な陽イオン性親脂性錯体に関する。 最近、医学界において診断核医学は極めて価値
あるものとして認められるようになつた。影像化
方法、及びそれによる脳、肝蔵、肺、骨等の異常
の検出技術はよく発達しており、日常用いられて
いる。これらの方法は特定のγ線放出同位体のい
くつかの化合物が目的の器官に集まるという動物
体の性質にその基礎を置いており、引き続き該器
官をγ線カメラで走査し、診断のための情報が得
られる器官の影像が得られる。医療におけるγ線
走査にとつて最適の核特性（半減期、γ線のエネ
ルギー等）を有するものは99mTcであることは明
らかである。従つて、(a)現在満足できる影像剤が
発見されていない器官に集結し、及び／又は(b)現
在使用されている影像剤よりも器官に対する特異
性が大きな、種種のテクネチウムの化合物を開発
することが好ましい。 準安定なテクネチウムの同位体99mTcは半減期
が６時間で、放射スペクトルは99％が140KeVの
γ線であり、これらのことは診断核医学の技術に
よく適合する。99mTcは5.28×109ミリキユリー／
ｇの高い比放射能と、都合の良い速やかな崩壊速
度を有し、一方その崩壊生成物である99Tcは比
放射能が約９桁小さく、半減期が約８桁長い。最
近、99mTcはいわゆるモリブデン−99（99Mo）発生
器からの選択的な溶離を利用することにより、病
院内で容易に得られるようになつた。同位体
99Moが放射性崩壊生成物として99mTcを生成する
（例えばジヤクソンらの米国特許4031198第一欄を
参照）。 心筋のための有効な99mTc影像剤を欠いている
ことがおそらく今日の核医学が直面している最も
重要な問題であろう。心筋梗塞を写すことができ
る影像剤は臨床において特に有用である。現在次
の二種の心筋影像剤がある。すなわち、 １） 梗塞領域に集結し、その結果、梗塞領域を
まわりの正常な組織に比べて放射能的に「熱
い」スポツトとして見えるようにする「ポジテ
イブ」影像剤。現在99mTcのピロリン酸塩及び9
９ｍTc−HEDPを含む数種の「ポジテイブ」影
像剤が使用されている（ポエ・エヌ・デー、核
医学セミナー（Semin.Nucl.Med）７，７−14
（1977）；ブジヤ・エル・エムら、臨床研究ジヤ
ーナル（J.Clin.Invest.）60，724−740（1977）；
デービス．エム．エイら、核医学ジヤーナル
（J.Nucl.Med.）17，911−917（1976）；ワカ
ト・エム・エイら、同書、21、203−306
（1980））。 ２） 正常な心臓に集結し、この結果梗塞をまわ
りの正常な組織に比べて放射能的に「冷たい」
部分として見えるようにする「ネガテイブ」影
像剤。現在利用できる99mTcの「ネガテイブ」
影像剤は存在しない。現在臨床的に利用されて
いるこの種の影像剤は201Tlであるが、これは
高価で、最良の影像を得るにはフオートピーク
が低く、単位投与量当りのカウント速度が小さ
い。201Tlを99mTc影像剤に代えることは核医学
における重要な課題である。 肝胆嚢系を影像するための99mTc放射性薬剤は
この分野において良く知られている。肝胆嚢系影
像剤とは、投与後数分で血流から清掃されて肝臓
に集結し、この後肝臓から胆汁、胆嚢、輸胆管、
そして腸へと排出される放射性薬剤をいう。現在
まで効果的な肝胆嚢系影像剤は陰イオン性でなけ
ればならないとこの分野において堅く信じられて
いた。従つてフアーナウ（欧州核医学ジヤーナル
（European Journal of Nuclear Medicine）
Vol1、137−139（1976））肝胆嚢系のための99mTc
影像剤を開示している数種の文献を再検討し、肝
臓によつて排出される物質にとつての絶対的な構
造上の要件は、それが有機陰イオンであることで
あると結論している。フアーナウは先行技術にお
いて胆嚢や輸胆管が99mTcキレートによつて影像
化される理由は、それらが肝臓を速やかに通過す
る能力であり、この能力はかなり非特殊的ですべ
ての有機陰イオン性に共通のものであると述べて
いる。 この分野における99mTcの陰イオン性親脂性錯
体の利用に対するこの偏見は、この分野における
他の研究によつて生み出されたように思われる。
ロバーグらは米国特許4017596において、キレー
ト化剤がイミノジ酢酸及び８−ヒドロキシキノリ
ンによつて置換された99mTcの、肝臓から清掃さ
れるキレートを開示している。これらの錯体は陰
イオン性である。ロバーグらは99mTcでラベルし
たＮ−（２，６−ジメチルフエニルカルバモイル
メチル）−イミジン酢酸（Te−HIDA）及びその
放射性薬剤としての使用の可能性を開示している
（応用放射及び同位体国際ジヤーナル
（International Journal of Applied Radiation
and Isotopes）1978，Vol29，PP167−173）。ロ
バーグらはこのTc−HIDAは中心のTc一つ当り
に二つのHIDA配位子を含む陰イオン性モノマー
であることを示した（1976年核医学界第23回年例
会議抄）。ウインチエルらは米国特許3928552にお
いて２−メルカプト酪酸から成り、還元された99
ｍTcをキレートする肝胆嚢系のための放射性薬剤
を開示している。前述のフアーナウの文献（欧州
核医学ジヤーナル１、137−139（1976）において、
彼はウインチエルらの放射性薬剤は陰イオン性で
あることを示している。ジヤクソンらは米国特許
4031198において、99mTcでラベルされ、親脂性の
メルカプタン又はチオケタールである錯化剤を含
む、肝臓を影像化するための放射性薬剤を開示し
ている。この文献に記載されたメルカプタン又は
チオケタール錯体は上述のフアーナウの文献で論
議された一般的な陰イオン性錯体に属する。ハン
トらは米国特許4088747及び4091088において、フ
エノール系アミノカルボン酸によつて配位された
９９ｍTc放射性薬剤によいて議論している。これら
のフエノール塩／カルボン酸塩型の配位子は陰イ
オン性であることが知られており、得られた薬剤
はフアーナウの陰イオン性錯体の一般的類型に属
する。 先行技術を手短かに再検討したが、これによ
り、現在臨床的に使用されている99mTcの肝胆嚢
系影像剤は陰イオン性であると結論することがで
きる。しかしながらこの性質の故に、これらすべ
ては重大な欠点を有している。すなわち、陰イオ
ン性影像剤が肝胆嚢系を影像化する能力は、高濃
度のビリルビンによつて減少あるいは完全に消失
せしめられるということである。ハーベイ・エル
らは最近核医学ジヤーナル20、310−313（1979）
において、上記欠点は、ビリルビンもまた陰イオ
ン性であり、従つて高濃度ではこれが肝臓の陰イ
オン清掃機構をブロツクし、陰イオン性影像剤が
肝臓に集結することを妨げるためであることを示
した。これは臨床上深刻な問題である。なぜなら
明らかに肝胆嚢系に故障のある多くの黄疸患者
は、そのビリルビン濃度が高く、その結果陰イオ
ン性影像剤ではうまく写すことができないからで
ある。 ノラは米国特許4058593において、極めて微量
ではあるが肝臓で集結する99mTc系の唯一の陽イ
オン性放射性薬剤の例を記載している。ノラは、
フツ化スズ、トリフルオロスズ酸金属塩及びペン
タフルオロジスズ酸金属塩から成る群より選ばれ
る錯化剤と99mTcをその基礎とする骨に特異的な
放射性薬剤を開示している。しかしながらこれら
の薬剤は親脂性ではなく、これらは主に肝臓に機
械的に集結する。これらは肝臓から消失せず、肝
臓から肝汁、胆嚢輸胆管、そして腸へと排出され
ないので、肝胆嚢系影像剤には使えない。このよ
うに、ノラによつて観察された肝臓での集結は、
良い肝胆嚢系の影像を得るのに十分ではない。 従つて、99mTc系の心筋影像剤、特にいわゆる
「ネガテイブ」心筋梗塞影像剤が必要である。ま
た、肝臓に集結し、そこから排出され、効果的な
肝胆嚢系影像を与える99mTcの陽イオン性錯体も
必要である。 従つてこの発明の目的は核医学において使用す
るための陽イオン性親脂性99mTc薬剤を提供する
ことである。 この発明の目的は、肝胆嚢系影像及び心筋梗塞
のネガテイブ影像のための99mTcの陽イオン性親
脂性錯体を提供することである。 さらにこの発明の目的は99mTcの陽イオン性親
脂性錯体の製造方法を提供することである。 この発明は核医学における、影像化のための陽
イオン性親脂性99mTc錯体を提供する。これらの
錯体は心筋梗塞のネガテイブ影像化、肝胆嚢系の
影像化、及びすい臓の影像化にとつて有用であ
り、脳、肺及び腎臓等のような他の器官の影像化
にとつても有用である可能性がある。 この発明の錯体は心筋梗塞のネガテイブ影像化
にとつて特に有用である。これらは正常な心臓に
集結し、心筋梗塞部分を、まわりの放射能的に熱
い部分に比べて冷たい領域として見えるようにし
た、最初の99mTc心筋影像剤である。従つて、こ
れらは現在使用されている影像剤である201Tl+ aq
に代わるものとして最適である。これらによつ
て、梗塞が発生しているかどうか、及びその程度
と位置とを決定するための迅速で安全な診断技術
が提供される。これらは阻血組織、異常心筋及び
他のまわりの器官に比して、正常な心筋に対して
特異性を示す。これらは「低い」背景を提供する
ために血液から速やかに清掃される。さらに、99m
Tc中心に対するキレート化剤を変えることによ
り、錯体の清掃速度を変えることができ、これに
よつて201Tlでは不可能であつて研究（例えば連
続系列走査）が可能になる。 この発明はまた、肝胆嚢系影像剤としての陽イ
オン性親脂性99mTC錯体を提供する。発明者は99
ｍTcの陽イオン性錯体が肝胆嚢系を影像化できる
こと発見して非常に驚いた。この発見は先行技術
における一般的な理解と偏見に相反するものであ
る。前に述べたように、フアーナウは肝胆嚢系影
像剤として働く物質の構造上の要件を示している
（欧州核医学ジヤーナル、Vol1、137−139
（1976））。それらのうちで、有機陰イオンだけが
肝臓を速たかに通過し、胆嚢及び輸胆管を影像化
することができると信じられていた。特定の理論
に裏付けられているわけではないが、発明者は、
発明者が肝臓の陽イオン清掃機構が99mTcの陽イ
オン性親脂性錯体を清掃することができることを
発見したものであると信ずる。このことは先行技
術が教えるところは真つ向から矛循する。肝胆嚢
系のための陽イオン性影像剤の発見によつて、現
在まで先行技術における陰イオン性錯体によつて
は不可能であつた、高いビリルビン濃度を有する
重症黄疸患者の診断が可能になる。 「陽イオン性親脂性錯体」とは、親脂性の配位
子を有し、全体の電荷がプラスである99mTcの錯
体を意味する。錯体全体がプラスの電荷を持つて
いることは、電気泳動又は陽イオン交換樹脂若し
くは他の吸着剤に対する吸着特性を調べることに
よつて容易に確認できる。 この発明に関し「親脂性」という言葉は配位子
及びこれから誘導される錯体が真に親脂性である
もののみならず、親水性と親脂性との中間の性質
をもつものまでも意味する。従つてこの言葉は非
極性で水と溶け合わない有機溶媒にのみ可溶な錯
体からこれらの溶媒及び水性溶媒の両方に可溶な
錯体までを包含する。これらに対立するものは、
水及び水と溶け合う極性有機溶媒にのみ可溶な非
親脂性すなわち親水性陽イオン性錯体である。陽
イオン性の、非常に親脂性な99mTcの錯体は、速
やかに血流及び肝臓から清掃され、胆嚢、輸胆管
及び腸に蓄積されるすぐれた肝胆嚢系影像剤であ
ることが発見された。一方、親脂性と親水性の中
間の性質を持ち、水性及び非水性、非極性溶媒の
両方に可溶な錯体は心筋の影像剤として優れてい
る。また一方、真に親脂性の99mTcの陽イオン性
錯体は腎臓を通して速やかに清掃されるので肝胆
嚢系の影像化特性を全く示さない。要約すると、
この発明の錯体には真に親脂性のものから親脂性
と親水性の中間の性質を持つものまで含まれ、後
者は水及び非極性で水と溶け合わない溶媒の両方
に可溶である。 この発明の錯体の親脂性の程度はｎ−オクタノ
ール／水、ｎ−オクタノール／緩衝液、又はｎ−
オクタノール／食塩水を用いた分配係数を調べる
ことにより決定できる（キングとブラウ、核医学
ジヤーナル、21、147−152（1980）；オルデンドー
フ、同書、191182（1978）及び実験生物医学界会
議録（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.）147，813−816
（1974）。一般的に、ｎ−オクタノール／食塩水の
分配係数が約0.05よりも大きな陽イオン性親脂性
９９ｍTcはこの発明に有用である。 この発明の陽イオン性親脂性錯体は 〔L2 99mTcX2〕+X- (1) の式を有する。 この式において、Ｌは99mTc陽イオンを強くキ
レートする多価の中性親脂性配位子であつて、ジ
アース、DMPEおよびテトラホスからなる群よ
り選ばれる配位子であり、ＸはF-、Cl-、Br-、
I-、SCN-、N3 -、CN-およびRS-からなる群よ
り選ばれる、同一の若しくは互いに異なる一価の
陰イオン性配位子であつて、Ｒはａ）置換されて
いないC1−C15直鎖状もしくは分枝状アルキル基、
およびｂ）酸素、窒素、イオウもしくはリンによ
つてその炭化水素鎖の炭素または水素が置換され
たC1−C15直鎖状もしくは分枝状アルキル基から
なる群より選れるものであり、または陽イオン
（L2 99mTcX2）+における二つのＸは、99mTcにシス
の位置に配位することができる二座配位子の部分
である。 ここで、ジアース、DMPDおよびテトラホス
は、それぞれ下記式で表わされる配位子である。 ジアース（ｏ−C6H4（As（CH3）2）2DMPE （CH3）2P−CH2−CH2−Ｐ（CH3）2テトラホス Ｐ（CH2−CH2−Ｐ（C6H5）2）3Xは一価の配位子
で、例えばF-，Cl-，Br-，I-，SCN-，N- 3、
CN-及びRS-からなる群より選ばれる。最後のチ
オール誘導体は特に重要である。なぜなら、鎖の
長さ、立体的な大きさ、電子的性質、電荷及び親
脂性を選ぶために適当な基Ｒを選ぶことができる
からである。 陽イオン〔L2 99mTcX2〕+において、両方のＸは
９９ｍTc陽イオンの配位子座をシスの方向に架橋す
ることができる二座配位子の一部分であつてもよ
い。このような配位子にはシユウ酸塩、HS−
CH2−CH2−SH、HS−CH2COOH、H2N−CH2
−CH2−NH2、並びに−OH、−SH、−COOH、
及び−NH2等の配位官能基を用いた他の誘導体
が含まれる。これらの配位子はまた、鎖の長さ、
立体的な大きさ等を変えるためにその背骨上の原
子が置換されていてもよい。 肝胆嚢系又は心筋の影像化のために好ましい化
合物はジアース又はテトラホスから誘導された99
ｍTc錯体である。心筋の影像剤としても最も好ま
しいものは〔トランス−99mTc（DAPE）2Cl2〕+で
あり、肝胆嚢系影像剤として最も好ましいものは
〔99mTc（テトラホス）Cl2〕+である。 この発明の99mTc親脂性錯体は、発明者によつ
て開発された新規な技術によつてつくられる。錯
体の寿命は短いので（99mTcの物理的な半減期は
６時間）、錯体は使用場所付近で製造されなけれ
ばならない。99mTcは、その母同位体99Moの放射
性崩壊によつて生成する。崩壊生成物の分離はい
わゆる放射性核種発生器の助けを借りて、その物
質が使用される場所で直接行なわれている。母同
位体、例えばモリブデン酸ナトリウム又はモリブ
デン酸アンモニウムを酸化アルミニウム、水酸化
ジルコニウム又はシリカゲルなどの適当な担体物
質を装入した吸着カラムに吸着させ、次に崩壊生
成物を適当な溶離剤によつて溶離させることによ
つて崩壊生成物を母同位体から分離することがで
きる。99Mo発生器を用いた場合には崩壊生成物99
ｍTcは例えば生理学的食塩水によつて過テクネチ
ウム酸塩（TcO- 4）として溶離される。過テクネ
チウム酸塩は次に＋７価からより低い価数、好ま
しくは＋１価ないし＋５価、最も好ましくは＋３
価に還元される（後述）。 通常、発生器から得られる溶離物質及び引き続
きつくられる誘導体の溶液は、静的なシンチグラ
フイーのためには十分であるが、単位体積当りの
比放射能が比較的低い（99mTc＜5mCi／ml）。速
やかな機能的連続関係を追う動的研究及び連続シ
ンチグラフイーのためには、可能な限り小さな体
積の高い放射能を投与することが必要である。使
用される検出器は記録フイルム又は記録磁気テー
プ及びコンピユーターを組み入れたいわゆるシン
チレーシヨンカメラである。単位体積当りの比放
射能は少なくとも10ないし15mCi／mlなければな
らない。このような高い比放射能を持つ溶液をつ
くるために、次のような先行技術の異なる方法を
使うことができる。 １） 高い放射能濃度（300ないし500mCi）の
99Mo−99mTc発生器の使用。分画溶離に際し、
これらの発生器では最初の数日以内に十分な比
放射能、すなわち、10ないし15mCi／mlの過テ
クネチウム酸塩が溶離する。これらの還元誘導
体の製造に際し、単位体積当りの比放射能は希
釈のために減少する（ベネス、米国特許
3961038第２欄）。 ２） 99Mo／99mTc溶液をメチルケトンで抽出
し、溶媒を蒸発させ、残渣を生理学的食塩水に
溶かす（核医学ジヤーナル、11、396（1970））。 ３） 低い比放射能を有する99mTc核種の水溶液
を金属水酸化物沈澱と接触させ、その中に放射
性核種が集結した沈澱を分離し、この沈澱をキ
レート化剤の水溶液に溶かす（ベネス、米国特
許3961038）。 上述のように、99mTcは発生器から過テクネチ
ウム酸塩の形で得られるが、これはヒトの器官内
での滞在時間が長く、この極度に長い「生物学的
半減期」の故に診断に用いるには不適である。こ
の発明の親脂性錯体を製造するために、過テクネ
チウム酸塩は還元される。多くの還元剤が使用で
き、それらはこの分通において良く知られてい
る。これらの還元剤には、好ましくは鉄イオンの
存在下で使用するアスコルビン酸、水素化ホウ素
ナトリウム、Sn（）が含まれ、あるいは親脂性
キレート化剤自体を還元剤として用いてもよい。
第一鉄イオン、クロムイオン、チタンイオン及び
ジルコニウムイオンのよな他の還元性金属イオン
を用いることもできる。 もつとも、この発明によつて開発された製造方
法の必須の局面は、ａ）親脂性配位子の99mTc核
自身との錯化反応及びｂ）錯体の精製に関する。 Ａ） 錯化反応 過テクネチウム酸塩又はその還元誘導体（前述
の還元剤の一を用いてつくられる）は通常水溶性
であり、親脂性配位子及び最終の99mTc錯体は水
溶液でない場合もあるので、錯化反応を二相系で
行なわなければならない場合がある。 もつとも、配位子及び最終産物が水溶性である
場合にはこのような二相系は不要である。 二相系を用いる場合には、テクネチウムは水性
相（99Mo発生器から得られたまま）から出発し、
製造中に非水性相に抽出される。非水性相は最終
産物を溶かすことができなければならない。この
ような二相系錯化反応はかくはんせずに、又はよ
くかくはんしながら行なうことができる。前者の
場合には錯化反応は界面で起こり、最終産物は非
水性相に拡散する。後者の系では反応は「エマル
ジヨン」中で起こり、産物は非水性滴中に濃縮さ
れる。あらゆる非水性の、水と溶け合わない溶媒
がこのような二相系錯化反応に利用できる。前の
掲げた水と溶け合わない溶媒（炭化水素等）が最
も好ましい。非水性溶媒は生発物質として使用さ
れる親脂性配位子及び最終の陽イオン性親脂性99
ｍTc錯体を溶かすことができなければならない。
非水性相は標準的な分液ろうとのような分離手段
によつて容易に水性相から分離できる。最終産物
はこれから例えばば溶媒を蒸発させることによつ
て得ることができる。 一相系又は二相系の錯化反応はどちらも、過テ
クネチウム酸塩又はその還元された状態の99mTc
及び99Tcに対し化学量論的に過剰の親脂性配位
子を用いて行なわれる。99mTc及び99Tcに対し10
倍以上の過剰な親脂性配位子を使用することが好
ましい。 反応は広い温度範囲の下で行なうことができ
る。もつとも、水性相（及びもし用いるなら非水
性相）が製造中を通して液体でいられるという条
件が満たされなければならない。従つて、０ない
し80℃の温度範囲が通常用いられ、10ないし50℃
が最も好ましい。 反応時間は数分ないし１〜２時間である。99m
Tcの半減期は６時間であり、これに見合うよう
に反応時間を調節しなければならない。 Ｂ） 陽イオン性親脂性錯体の分離精製 二相系が用いられた場合には、反応が実質的に
終了した後、水性相と非水性相は分液ろうとのよ
うな標準的な物理的方法を用いて分離される。こ
の際、さらに水性相を抽出するために、反応に用
いたものと同一の又は別の過剰な非水性溶媒を加
えてもよい。次にこれらすべての非水性相を一つ
にし、必要があれば体積を取扱可能な大きさにま
で縮小する。次にこの非水性相を、陽イオンを吸
着し、陽イオン性錯体を中性及び陰イオン性分子
から分離することができるクロマトグラフイー装
置に装入する。このようにして99mTcの陽イオン
性親脂性錯体はクロマトグラフイー材に吸着さ
れ、未反応の中性配位子及び他の中性又は陰イオ
ン性不純物から精製される。一相系が用いられた
場合には、全部をクロマトグラフイーにかける
（希釈後）。 クロマトグラフイー材として好ましいものはア
ルミナ、シリカ、陽イオン交換樹脂（スチレン
系、セルロース系及び多糖系等）、ポリアミド樹
脂、セルロース樹脂及びデンプンゲル等である。
非溶離溶媒で吸着後のカラムをよく洗つた後、陽
イオン性親脂性錯体は通常アルコール、アミド又
はケント等の有機極性溶媒によつて溶離される。
いく分親脂性に低い錯体にとつてはイオン交換ク
ロマトグラフイーが最も好ましい精製法である。 精製後、上述のように、もし必要があれば陽イ
オン性親脂性99mTc錯体を、溶離溶媒を蒸発させ
ることによつてこれから分離することができる。
錯体は次に適当な薬理学的に採用できる投与媒体
に溶解又は懸濁される。 標準的な投与媒体のうち、食塩水又は50／50エ
タノール／食塩水である賦形剤（静脈注射）、エ
タノール濃度を変えた上記賦形剤、エタノールを
プロピレングリコール、グリセロール又はジメチ
ルスルフオキシドのような有機溶媒に代えた上記
賦形剤、放射性薬剤をミセルにして溶解すること
ができる賦形剤、を使用することができる。トウ
イーンズ（Tweens（登録商標））のような非イオ
ン性表面活性乳化剤は水に不溶性の放射性薬剤を
投与するのに使用できる（リツシユら「放射性薬
剤の化学」（The Chemistry of
Radiopharmaceuticals）ニユーヨーク、メイソ
ン出版、1978pp123−154）。錯体を水又は水溶液
に懸濁若しくは分散して投与することもできる。
これは化合物を例えば超音波処理によつて分散す
ることによつて達成できる。 放射能が0.01mCi／mlないし10mCi／ml、最も
好ましくは2mCi／mlないし5mCi／mlの放射性薬
剤を投与することが好ましい。動物の体重当りの
投与量は0.001mCi／Kgないし1mCi／Kgであり、
好ましくは0.002mCi／Kgないし0.1mCi／Kgであ
る。 次に（放射性薬剤が血液から清掃されるだけの
適当な時間を待つた後）標準的な走査技術によつ
て心筋又は肝胆嚢系を影像化することができる
（アンドレス・ジエイ・テイら「核医学」
（Nuclear Mcdicine）、ウイリーアンドサンズ、
ニユーヨーク、1977；「核医学の基礎科学原理」
（Basic Science Principles of Nuclear
Medicine）ボイド・シー・エムとダルリンプ
ル・ジー・ブイ編、モービー、セントルイス
1974）。例えば、患者の胸部の時間依存性シンチ
走査を使用することができる。16石のコンピユー
ターインターフエイス、オハイオ核スペクトロメ
ーターをこの走査に用い、約5mCiの放射性薬剤
を注射し、血液清掃速度を決定するために同時に
血管内留置カテーテルを通して血液サンプルを収
集する。時間に依存した組織分布検査をその後行
なう。 心筋及び肝胆嚢系を影像化するために必要なこ
の発明の錯体は、次のような「キツト」によつて
容易につくられる。すなわち、標準的な「キツ
ト」は、一連の容器（小ガラス瓶、一端若しくは
両端に栓を有する若しくは有しない開端管又は小
瓶等）を緊密に収容するように仕切られた容れも
のに前記一連の容器を収容した容れものから成
る。一連の容器とは、その１つが99mTc源、例え
ば標準的な99Mo発生器を含み、１又は２以上の
容器が親脂性配位子又はこれと共に適当な還元剤
を含み、さらに別の容器が陽イオンを吸着するク
ロマトグラフイー材を含んだものである。配位子
（及び還元剤）は適当な溶媒に溶かされ、又は特
定の指示がある場合には無溶媒で提供される。発
生器から得られた過テクネチウム酸は配位子（及
び還元剤を使用する場合には還元剤）を含む容器
に移され、かくはん及び一定の反応時間経過後、
混合物は陽イオン吸着能を有する適当なクロマト
グラフイー材を通過させられる。このクロマトグ
ラフイー材は前述のように短い開口端のクロマト
グラフイーカラムの形態の容器である第三の容器
内に存在し、ここを通過した後99mTc陽イオン性
錯体はクロマトグラフイー材に吸着される。適当
な洗浄溶媒で洗つた後、適当な溶離剤をカラムに
通して所望の放射性薬剤を溶離させる。好ましい
態様では、このようなキツトを構成する容器は、
クロマトグラフイー材を注射器の胴部と注射器の
針との間に保持することが可能な短い円筒状のア
ダプターを備えた注射器を含む（市販されてい
る）。このアダプターは陽イオン吸着能を有する
クロマトグラフイー材を含む。配位子が99mTc中
心に配位した後、この混合物は注射器の胴部に入
れられる。混合物はクロマトグラフイー材を含む
アダプターを通過して排出され、次に注射器には
洗浄用溶液が装入されアダプターを通過して排出
され、次に注射器には溶離液が装入されてアダプ
ターを通過して排出され、このとき適当な容器内
に放射性薬剤が得られる。 このようなキツトを用いた製造はどこでも15分
間ないし２時間で行なうことができ、これにより
製造を、容易に実施でき、簡単に取扱うことがで
きる操作とすることができる。 一般的にこの発明を記載してきたが、次の実施
例を参照することによつてこの発明をより良く理
解できるであろう。これらは単なる例示であり、
発明をこれに限定する意図はない。 実施例 １ トランス−〔99mTc（ジアース）2Br2〕Brの製造 HBrの水／アルコール溶液（6MのHBr水溶液
と95％エタノールとの等積混合物）10ml、過テク
ネチウム（99mTc）酸ナトリウム（モリブデン発
生器から得られたものを食塩水で希釈して5.0ml
としたもの）5.0ml、及びオルソフエニレンビス
（ジメチルアルシン）0.01mlを、テフロン（登録
商標）でコーテイングされたかくはん棒を備えた
25mlのエルレンマイヤーフラスコに加えた。混合
物をかくはんしながら30分間ホツトプレート上で
加熱した。次に混合物を室温で20分間冷却した。
10mlの塩化メチレンをこれに加え20分間かくはん
した。分液ろうを用いて有機相を分離し、これを
塩化メチレンを用いて調整され、その上端１cmが
サンドである0.7×3.0cmのアルミナ吸着カラムを
通過させた。カラムを４ないし６mlの塩化メチレ
ンで洗い、95％エタノールで＋１価の種を溶離し
た。溶離物は１ml分画で集めた。収率は約65％で
あつた。 実施例 ２ 〔99mTc（DMPE）2Cl2〕Clの製造 HClの0.1N水／アルコール溶液10.0ml、Na99m
TcO40.5ml及びDMPEすなわちビス（１，２−ジ
メチルフオスフイノ）エタン0.05mlをテフロン
（登録商標）でコーテイングされたかくはん棒を
備えた25mlのエルレンマイヤーフラスコに加え
た。混合物をかくはんし、加熱して30分間沸騰さ
せた。かくはん及び沸騰後15分に５滴の3MHCl
をフラスコに加えた。次にこの混合物を室温で15
分間冷やし、蒸留水で50mlに希釈してから蒸留水
で調整し、上端１cmがサンドであるSP−セフア
デツクスＣ−25（登録商標）陽イオン交換樹脂カ
ラム（1.5cm内径×7.0cm）にかけた。カラムを50
mlの蒸留水で洗い、引き続き陽イオン種を通常の
食塩水で溶解した。収率は約65％であつた。 実施例 ３ 〔99mTc（DMPE）2Br2〕Brの製造 次に５点を除いて実施例２と同じ操作を行なつ
た。 (1) HClに代えてHBrの0.1N水／アルコール溶
液を用いた。 (2) ５滴の3MHClに代えて30滴の3MHBrを加え
た。 (3) カラムにかける前に、50mlに代えて150mlに
希釈した。 (4) カラムは1.5cm内径×10.0cm大のものを用い
た。 (5) 収率は約47％であつた。 実施例 ４ トランス−〔99mTc（ジアース）2Br2〕Brを用い
た心筋の影像化 実施例１でつくつたジアースの錯体を食塩水と
エタノールの等量混合物を賦形剤として用いて正
常な雑種犬に注射した。犬の像は高感度コリメー
ターを用いて鮮明に心筋を写したものが得られ、
心筋により取り込まれた薬剤の量は注射20分後に
最大となつた。放射性薬剤の大部分は肝胆嚢系に
取り込まれた。第１表にさらに雌のスプラーグ−
ダウリーラツトを用いた組織分布試験の結果を示
す。
【表】
【表】
＊ カツコ内は下一桁の標準偏差を示
す。
す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（L2 99mTcX2）+X-で表わされる99mTc
の陽イオン性親脂性錯体。ただし、Ｌは99mTc陽
イオンを強くキレートする多価の中性親脂性配位
子であつて、ジアース、DMPEおよびテトラホ
スからなる群より選ばれる配位子であり、Ｘは
F-、Cl-、Br-、I-、SCN-、N3 -、CN-および
RS-からなる群より選ばれる、同一の若しくは互
いに異なる一価の陰イオン性配位子であつて、Ｒ
はａ）置換されていないC1−C15直鎖状もしくは
分枝状アルキル基、およびｂ）酸素、窒素、イオ
ウもしくはリンによつてその炭化水素鎖の炭素ま
たは水素が置換されたC1−C15直鎖状もしくは分
枝状アルキル基からなる群より選ばれるものであ
り、また陽イオン（L2 99mTcX2）+における二つの
Ｘは、99mTcにシスの位置に配位することができ
る二座配位子の部分である。 ２ 錯体は〔99mTc（ジアース）2Br2〕Br及び〔99m
Tc（ジアース）2Cl2〕Clからなる群より選ばれる
特許請求の範囲第１項記載の錯体。 ３ 錯体は〔99mTc（DMPE）2Br2〕Br及び〔99m
Tc（DMPE）2Cl2〕Clからなる群より選ばれる特
許請求の範囲第１項記載の錯体。 ４ 錯体は〔99mTc（テトラホス）Br2〕Brである
特許請求の範囲第１項記載の錯体。 ５ 配位子はトランスの位置に配位している特許
請求の範囲第２項ないし第４項記載の錯体。 ６ 一般式（L2 99mTcX2）+X-で表わされる99mTc
の陽イオン性親脂性錯体および薬理学的に不活性
な賦形剤を含有する影像剤。ただし、Ｌは99mTc
陽イオンを強くキレートする多価の中性親脂性配
位子であつて、ジアース、DMPEおよびテトラ
ホスからなる群より選ばれる配位子であり、Ｘは
F-、Cl-、Br-、I-、SON-、N3 -、CN-および
RS-からなる群より選ばれる、同一の若しくは互
いに異なる一価の陰イオン性配位子であつて、Ｒ
はａ）置換されていないC1−C15直鎖状もしくは
分枝状アルキル基、およびｂ）酸素、窒素イオウ
もしくはリンによつてその炭化水素鎖の炭素また
は水素が置換されたC1−C15直鎖状もしくは分枝
状アルキル基からなる群より選ばれるものであ
り、また陽イオン（L2 99mTcX2）+における二つの
Ｘは、99mTcにシスの位置に配位することができ
る二座配位子の部分である。 ７ 前記賦形剤はエタノールと食塩水の等量混合
物である特許請求の範囲第６項記載の影像剤。 ８ 水性相に存在する99mTc+7種を、該水性相と
密に接触する水と溶け合わない非水性相に存在す
る配位子Ｌによつてより低い価数の状態に還元
し、このように還元された低価数の99mTc種を反
応途中に前記非水性相に移動させることからな
る、（L2 99mTcX2）Ｘの一般式で表わされる99mTc
の陽イオン性親脂性錯体の製造方法。ただし、Ｌ
は99mTc陽イオンを強くキレートし、Tc+7をより
低い価数の状態に還元することができる中性親脂
性配位子であつて、ジアース、DMPEおよびテ
トラホスからなる群より選ばれる配位子であり、
ＸはF-、Cl-、Br-、I-、SCN-、N3 -、CN-およ
びRS-からなる群より選ばれる、同一のまたは異
なる一価の陰イオン性配位子であつて、Ｒはａ）
置換されていないC1−C15直鎖状もしくは分枝状
アルキル基、およびｂ）酸素、窒素、イオウもし
くはリンによつてその炭化水素鎖の炭素または水
素が置換されたC1−C15直鎖状もしくは分枝状ア
ルキル基からなる群より選れるものであり、また
は陽イオン（L2 99mTcX2）+における二つのＸは、9
９ｍTcにシスの位置に配位することができる二座
配位子の部分である。 ９ 前記低価数状態の99mTc種が前記水と溶け合
わない相に移動した後、配位子Ｌと錯体を形成し
た前記99mTc種を、陽イオン性錯体を中性または
陰イオン性分子から分離することができ、陽イオ
ンに対し吸着能を有する物質上に吸着させ、該物
質から実質的に純粋な（99mTcL2X2）+種を溶離さ
せる操作をさらに含む特許請求の範囲第８項記載
の方法。
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