JPH0662489B2 - バルプロ酸の製造法 - Google Patents
バルプロ酸の製造法Info
- Publication number
- JPH0662489B2 JPH0662489B2 JP24353185A JP24353185A JPH0662489B2 JP H0662489 B2 JPH0662489 B2 JP H0662489B2 JP 24353185 A JP24353185 A JP 24353185A JP 24353185 A JP24353185 A JP 24353185A JP H0662489 B2 JPH0662489 B2 JP H0662489B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid ester
- valproic acid
- methyl
- ester
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品を始めとして各種の用途に有用なバル
プロ酸の製造法に関するものである。
プロ酸の製造法に関するものである。
［従来の技術］ バルプロ酸の製造法としては従来４−ヒドロキシヘプ
タン法、シアノ酢酸法、マロン酸エステル法等が知
られている。しかしながらこれらの方法はいずれも収率
が７０％程度であるので工業的規模での実施に当っては
必ずしも満足出来るものではない。その上の方法はグ
リニヤー試薬や青酸ナトリウム等の高価でかつ取り扱い
に細心の注意が必要とされる試薬を用いねばならなかっ
たり、の方法では反応条件がかなり過酷であったり、
又の方法ではハロゲン化プロピル等の高価な原料が必
要である等の欠点がある。
タン法、シアノ酢酸法、マロン酸エステル法等が知
られている。しかしながらこれらの方法はいずれも収率
が７０％程度であるので工業的規模での実施に当っては
必ずしも満足出来るものではない。その上の方法はグ
リニヤー試薬や青酸ナトリウム等の高価でかつ取り扱い
に細心の注意が必要とされる試薬を用いねばならなかっ
たり、の方法では反応条件がかなり過酷であったり、
又の方法ではハロゲン化プロピル等の高価な原料が必
要である等の欠点がある。
上記手段の改良手段として、本出願人は前に特願昭５９
−１２２９７号(特開昭６０−１５６６３８号公報)を出
願しているところである。
−１２２９７号(特開昭６０−１５６６３８号公報)を出
願しているところである。
該出願は (１) アセト酢酸エステルとアリルハライドを反応させ
て２，２−ジアリルアセト酢酸エステルを得る工程、 (２) ２，２−ジアリルアセト酢酸エステルをアルコー
ルと反応させてジアリル酢酸エステルを得る工程、 (３) ジアリル酢酸エステルを加水分解してジアリル酢
酸とした後還元するか、又は (３)′ジアリル酢酸エステルを還元してバルプロ酸エス
テルとした後、加水分解する工程 の組合せからなることを特徴とするものである。
て２，２−ジアリルアセト酢酸エステルを得る工程、 (２) ２，２−ジアリルアセト酢酸エステルをアルコー
ルと反応させてジアリル酢酸エステルを得る工程、 (３) ジアリル酢酸エステルを加水分解してジアリル酢
酸とした後還元するか、又は (３)′ジアリル酢酸エステルを還元してバルプロ酸エス
テルとした後、加水分解する工程 の組合せからなることを特徴とするものである。
［発明が解決しようとする問題点］ 上記出願は安価な原料を用いて、かつ容易な方法で目的
物を得られるという点で非常な長所を有するものであ
る。しかしながら、本発明者らがその後更に研究を続け
たところ、該出願の方法では(３)又は(３)′の工程、即
ち「ジアリル酢酸エステルを加水分解してジアリル酢酸
とした後還元する」、「ジアリル酢酸エステルを還元し
てバルプロ酸エステルとした後、加水分解する」工程に
おいて副生物としてα−プロピル−β−エチル−アクリ
ル酸エステルが生成することが判明した、該副生物は、
その生成量は数％程度であるものの、通常の精製処理で
は容易に除去できないため、医薬品としての品質を大き
く低下させてしまうのである。そのため、該方法によっ
て得られたバルプロ酸は再度別工程で副生物を除去する
ための後処理が必要となり、工業化に当っては不利を避
けられないのである。
物を得られるという点で非常な長所を有するものであ
る。しかしながら、本発明者らがその後更に研究を続け
たところ、該出願の方法では(３)又は(３)′の工程、即
ち「ジアリル酢酸エステルを加水分解してジアリル酢酸
とした後還元する」、「ジアリル酢酸エステルを還元し
てバルプロ酸エステルとした後、加水分解する」工程に
おいて副生物としてα−プロピル−β−エチル−アクリ
ル酸エステルが生成することが判明した、該副生物は、
その生成量は数％程度であるものの、通常の精製処理で
は容易に除去できないため、医薬品としての品質を大き
く低下させてしまうのである。そのため、該方法によっ
て得られたバルプロ酸は再度別工程で副生物を除去する
ための後処理が必要となり、工業化に当っては不利を避
けられないのである。
［問題点を解決するための手段］ しかして本発明者らは上記欠点のないより工業的に優れ
たバルプロ酸の製造工程フローを確立すべく更に検討を
重ねた結果、 (Ｉ) アセト酢酸エステルとアリルハライドを反応させ
て２，２−ジアリルアセト酢酸エステルを得る工程、 (II) ２，２−ジアリルアセト酢酸エステルを還元し
て、２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルを得る工
程、 (III) ２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルをアル
コールで脱アセチル化してバルプロ酸エステルを得る工
程、 (IV) バルプロ酸エステルを加水分解する工程、 よりなるフローでバルプロ酸を製造する場合、その目的
が達成できることを見出し本発明を完成するに板った。
たバルプロ酸の製造工程フローを確立すべく更に検討を
重ねた結果、 (Ｉ) アセト酢酸エステルとアリルハライドを反応させ
て２，２−ジアリルアセト酢酸エステルを得る工程、 (II) ２，２−ジアリルアセト酢酸エステルを還元し
て、２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルを得る工
程、 (III) ２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルをアル
コールで脱アセチル化してバルプロ酸エステルを得る工
程、 (IV) バルプロ酸エステルを加水分解する工程、 よりなるフローでバルプロ酸を製造する場合、その目的
が達成できることを見出し本発明を完成するに板った。
以下、本発明の方法を順次説明する。
第(Ｉ)工程； アセト酢酸エステルとアリルハライドを反応させて２，
２−ジアリルアセト酢酸エステルを製造する。
２−ジアリルアセト酢酸エステルを製造する。
反応式は で示される。
アセト酢酸エステルとしてはアセト酢酸メチル、アセト
酢酸エチル等が用いられる。
酢酸エチル等が用いられる。
アリルハライドとしてはアリルブロマイド、アリルクロ
ライドが使用可能である。
ライドが使用可能である。
反応は通常塩基触媒の存在下で行うが、相間移動触媒を
共存させることが好ましく、かかる触媒としては四級ア
ンモニウム塩、例えばベンジルトリメチルアンモニウム
クロライド(又はブロマイド)、ベンジルトリエチルアン
モニウムクロライド(又はブロマイド)、テトラメチルア
ンモニウムクロライド(又はブロマイド)、テトラエチレ
ルアンモニウムクロライド(又はブロマイド)、テトラプ
ロピルアンモニウムクロライド(又はブロマイド)、テト
ラブチルアンモニウムクロライド(又はブロマイド)、ド
デシルトリメチルアンモニウムクロライド(又はブロマ
イド)、ドデシルトリエチルアンモニウムクロライド(又
はブロマイド)、セチルトリメチルアンモニウムクロラ
イド(又はブロマイド)、セチルトリエチルアンモニウム
クロライド(又はブロマイド)等が挙げられる。又塩基触
媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムアルコラート、カリ
ウムアルコラート等のアルカリ金属アルコラート、その
他アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アルコラート
等が用いられるが、とりわテトラブチルアンモニウムク
ロライド(又はブロマイド)と上記アルカリ金属水酸化物
(水溶液)を併用する場合が収率、取扱い易さ入手のし易
さなどから総合的に最も好ましい。
共存させることが好ましく、かかる触媒としては四級ア
ンモニウム塩、例えばベンジルトリメチルアンモニウム
クロライド(又はブロマイド)、ベンジルトリエチルアン
モニウムクロライド(又はブロマイド)、テトラメチルア
ンモニウムクロライド(又はブロマイド)、テトラエチレ
ルアンモニウムクロライド(又はブロマイド)、テトラプ
ロピルアンモニウムクロライド(又はブロマイド)、テト
ラブチルアンモニウムクロライド(又はブロマイド)、ド
デシルトリメチルアンモニウムクロライド(又はブロマ
イド)、ドデシルトリエチルアンモニウムクロライド(又
はブロマイド)、セチルトリメチルアンモニウムクロラ
イド(又はブロマイド)、セチルトリエチルアンモニウム
クロライド(又はブロマイド)等が挙げられる。又塩基触
媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムアルコラート、カリ
ウムアルコラート等のアルカリ金属アルコラート、その
他アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アルコラート
等が用いられるが、とりわテトラブチルアンモニウムク
ロライド(又はブロマイド)と上記アルカリ金属水酸化物
(水溶液)を併用する場合が収率、取扱い易さ入手のし易
さなどから総合的に最も好ましい。
溶媒は必ずしも必要でないが、通常トルエン、ベンゼ
ン、キシレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が使用される。
ン、キシレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が使用される。
アセト酢酸エステル、アリルハライドの使用量は前者１
モルに対し後者２〜１０モルが適当である。
モルに対し後者２〜１０モルが適当である。
又、触媒はアセト酢酸エステル１モルに対して０．０１
モル以上、好ましくは０．０５〜０．５モルの量使用さ
れる。
モル以上、好ましくは０．０５〜０．５モルの量使用さ
れる。
溶媒はアセト酢酸エステルと等量あるいは５０重量倍の
量程度までの範囲で用いるのが実用的である。
量程度までの範囲で用いるのが実用的である。
かかる薬剤の仕込み手段は任意であり、一括仕込み、分
割仕込み、連続仕込み等いずれも実施可能である。
割仕込み、連続仕込み等いずれも実施可能である。
反応温度は０℃〜沸点以下、好ましくは１０〜４０℃程
度、又反応時間は２〜２４時間の範囲がいずれも有利で
ある。
度、又反応時間は２〜２４時間の範囲がいずれも有利で
ある。
反応終了後は冷却し、未溶解分を別したのち、液を
濃縮するか、又は反応液に水を加え、分液後濃縮して目
的物をえる。必要であれば精製が行なわれる。
濃縮するか、又は反応液に水を加え、分液後濃縮して目
的物をえる。必要であれば精製が行なわれる。
２，２−ジアリルアセト酢酸エステルの収率は仕込みア
セト酢酸エステルに対し９０％以上の高収率である。
セト酢酸エステルに対し９０％以上の高収率である。
第(II)工程； ２，２−ジアリルアセト酢酸エステルを還元して２，２
−ジプロピルアセト酢酸エステルを製造する。
−ジプロピルアセト酢酸エステルを製造する。
反応式は で示される。
還元は接触水素還元法、試薬還元法等任意の手段で実施
出来るが、工業的には接触水素還元法が有利である。
出来るが、工業的には接触水素還元法が有利である。
接触還元を行うに際しては無溶媒でも良いが水、メタノ
ール等の低級アルコール、酢酸、プロピオン酸、酪酸等
の低級脂肪族カルボン酸、中でもメタノール、酢酸等が
好ましく使用される。溶媒は原料２，２−ジアリルアセ
ト酢酸エステルの重量に対して少なくとも２倍量以上、
好ましくは３〜２０倍量が適当である。
ール等の低級アルコール、酢酸、プロピオン酸、酪酸等
の低級脂肪族カルボン酸、中でもメタノール、酢酸等が
好ましく使用される。溶媒は原料２，２−ジアリルアセ
ト酢酸エステルの重量に対して少なくとも２倍量以上、
好ましくは３〜２０倍量が適当である。
接触水素還元を行うに当っては、ラネーニッケルなどの
ニッケル系触媒の使用が特に好ましいが、パラジウム炭
素などのパラジウム系触媒、または白金触媒を用いるこ
ともできる。添加量は２，２−ジアリルアセト酢酸エス
テルに対し、０．５重量％以上、好ましくは１〜６重量
％である。
ニッケル系触媒の使用が特に好ましいが、パラジウム炭
素などのパラジウム系触媒、または白金触媒を用いるこ
ともできる。添加量は２，２−ジアリルアセト酢酸エス
テルに対し、０．５重量％以上、好ましくは１〜６重量
％である。
反応は、常圧又は加圧下で実施でき、反応温度は溶媒に
よっても異なるが通常室温〜２００℃、特に４０〜６０
℃が好適である。反応時間は水素の吸収が止まった時点
を終点とすれば良いが、通常１〜１０時間程度である。
よっても異なるが通常室温〜２００℃、特に４０〜６０
℃が好適である。反応時間は水素の吸収が止まった時点
を終点とすれば良いが、通常１〜１０時間程度である。
２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルの２，２−ジア
リルアセト酢酸エステルに対する収率はほとんど１００
％に近く、アセチル基の還元生成物は生成しない。
リルアセト酢酸エステルに対する収率はほとんど１００
％に近く、アセチル基の還元生成物は生成しない。
第(III)工程； ２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルをアルコールで
脱アセチル化してバルプロ酸エステルを製造する。
脱アセチル化してバルプロ酸エステルを製造する。
アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、ヘキサノール等の炭素数が１〜６程
度のアルコールが用いられる。
ール、ブタノール、ヘキサノール等の炭素数が１〜６程
度のアルコールが用いられる。
アルコールは反応薬剤と共に溶媒の作用も有しているの
で、かかる工程において特に他の溶媒を用いる必要はな
い。
で、かかる工程において特に他の溶媒を用いる必要はな
い。
この工程においても前記(Ｉ)工程で用いられたのと同一
の塩基性溶媒が使用できるが、特にナトリウムアルコラ
ート、カリウムアルコラートが好ましい。
の塩基性溶媒が使用できるが、特にナトリウムアルコラ
ート、カリウムアルコラートが好ましい。
該触媒は２，２−ジプロピルアセト酢酸エステル１モル
に対し、０．０１モル以上好ましくは０．０５〜１．０
モルの範囲内で用いられる。
に対し、０．０１モル以上好ましくは０．０５〜１．０
モルの範囲内で用いられる。
又、アルコールは２，２−プロピルアセト酢酸エステル
１モルに対し３〜５０モルの範囲で使用される。
１モルに対し３〜５０モルの範囲で使用される。
かかる薬剤の仕込手段は第(Ｉ)工程と同じく特に制限は
ない。反応時間は０．５〜１０時間、反応温度は５０℃
〜沸点が実用的である。
ない。反応時間は０．５〜１０時間、反応温度は５０℃
〜沸点が実用的である。
バルプロ酸エステルの収率は２，２−ジプロピルアセト
酢酸エステルに対して９５％以上である。
酢酸エステルに対して９５％以上である。
第(IV)工程； バルプロ酸エステルを加水分解してバルプロ酸を製造す
る。
る。
反応式は で示される。
加水分解は第(III)工程で得られた反応を濃縮した後、
アルカリ又は酸の存在下、水媒体でバルプロ酸エステル
を還流しながら、温度５０〜９０℃に加熱して実施され
る。反応時間は２〜５時間程度である。反応後をpH９〜
１０とし、トルエン、ベンゼン等で抽出する。水層側の
pHを２程度に調整した後、放置し有機層を分液する。
アルカリ又は酸の存在下、水媒体でバルプロ酸エステル
を還流しながら、温度５０〜９０℃に加熱して実施され
る。反応時間は２〜５時間程度である。反応後をpH９〜
１０とし、トルエン、ベンゼン等で抽出する。水層側の
pHを２程度に調整した後、放置し有機層を分液する。
該液から溶媒を除去すれば目的とするバルプロ酸が得ら
れる。勿論必要に応じて精製処理を行うことができる。
れる。勿論必要に応じて精製処理を行うことができる。
［効 果］ 第(Ｉ)工程〜第(IV)工程によって本発明では前述したバ
ルプロ酸との分離が容易でない副生物の生成を未然に回
避することが可能となり、工業化に当っての後処理の負
担を大きく軽減することを可能とならしめた点で極めて
有用なものである。勿論バルプロ酸の収率も原料である
アセト酢酸エステルに対し、８５％以上と高収率であ
る。
ルプロ酸との分離が容易でない副生物の生成を未然に回
避することが可能となり、工業化に当っての後処理の負
担を大きく軽減することを可能とならしめた点で極めて
有用なものである。勿論バルプロ酸の収率も原料である
アセト酢酸エステルに対し、８５％以上と高収率であ
る。
［実施例］ 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ ２，２−ジアリルアセト酢酸メチルの製造 ：第(Ｉ)工程 コンデンサー、撹拌機を備えた反応器にテトラブチルア
ンモニウムブロマイド６４．４ｇ、４０％水酸化ナトリ
ウム水溶液１４０ｇ、アリルクロライド１５３０ｇの混
合液を撹拌機し、温度を２０〜３０℃に保ちながら、ア
セト酢酸メチル２３２．２ｇを３時間かけて滴下反応さ
せた。この間、滴下開始より５０分後及び１１０分後に
前記と同一の水酸化ナトリウム水溶液を各１４０ｇずつ
追加仕込みした。全量仕込後、更に１．５時間撹拌を続
け水１００ｇを加えて分液し、有機層を濃縮して４４０
ｇの黄色の液体を得た。
ンモニウムブロマイド６４．４ｇ、４０％水酸化ナトリ
ウム水溶液１４０ｇ、アリルクロライド１５３０ｇの混
合液を撹拌機し、温度を２０〜３０℃に保ちながら、ア
セト酢酸メチル２３２．２ｇを３時間かけて滴下反応さ
せた。この間、滴下開始より５０分後及び１１０分後に
前記と同一の水酸化ナトリウム水溶液を各１４０ｇずつ
追加仕込みした。全量仕込後、更に１．５時間撹拌を続
け水１００ｇを加えて分液し、有機層を濃縮して４４０
ｇの黄色の液体を得た。
該濃縮液を水洗後、有機層を更に減圧蒸留して主留分
（７４℃／２．５トール〜７６℃／２．３トール）３７
２．５ｇを得た。
（７４℃／２．５トール〜７６℃／２．３トール）３７
２．５ｇを得た。
尚、別途水溶液層を濃縮することによって９５％の率で
テトラブチルアンモニウム塩を回収した。
テトラブチルアンモニウム塩を回収した。
該主留分をガスクロマトグラフィーによって定量分析し
た結果、２，２−ジアリルアセト酢酸メチルの含量は９
７％、アセト酢酸メチルに対する収率は９２％であっ
た。
た結果、２，２−ジアリルアセト酢酸メチルの含量は９
７％、アセト酢酸メチルに対する収率は９２％であっ
た。
２，２−ジ−ｎ−プロピルアセト酢酸メチルの製造 ：第(II)工程 上記で得られた２，２−ジアリルアセト酢酸メチルを主
とする液３７２．５ｇ、ラネーニッケル１５ｇ(含水率
５０％品)及びメチルアルコール８００ｇをオートクレ
ーブ内に仕込み水素置換した後、系内温度を５０〜５７
℃に保ち、１．１Kg/cm2の水素圧下で撹拌、還元を行っ
た。
とする液３７２．５ｇ、ラネーニッケル１５ｇ(含水率
５０％品)及びメチルアルコール８００ｇをオートクレ
ーブ内に仕込み水素置換した後、系内温度を５０〜５７
℃に保ち、１．１Kg/cm2の水素圧下で撹拌、還元を行っ
た。
約５時間後、水素の吸収が止まった時から更に３０分間
撹拌して反応を終了した。反応液から触媒を別した
後、メタノールを留去し、減圧蒸留によって主留分(７
３℃／１トール〜７７℃／２．５トール)３６１．２ｇ
を得た。
撹拌して反応を終了した。反応液から触媒を別した
後、メタノールを留去し、減圧蒸留によって主留分(７
３℃／１トール〜７７℃／２．５トール)３６１．２ｇ
を得た。
ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、２，２−ジ
アリルアセト酢酸メチルの変化率は１００％、２，２−
ジプロピルアセト酢酸メチルの２，２−ジアリルアセト
酢酸メチルに対する収率は９７％で他の還元生成物の存
在は認められなかった。
アリルアセト酢酸メチルの変化率は１００％、２，２−
ジプロピルアセト酢酸メチルの２，２−ジアリルアセト
酢酸メチルに対する収率は９７％で他の還元生成物の存
在は認められなかった。
バルプロ酸メチルの製造：第(III)工程 コンデンサー、撹拌機を備えた反応器に２，２−ジプロ
ピルアセト酢酸メチル１４２．２ｇ、２８％ナトリウム
メチラート−メタノール溶液１５．１ｇ、メタノール２
２ｇを仕込み２．５時間還流下に反応した。
ピルアセト酢酸メチル１４２．２ｇ、２８％ナトリウム
メチラート−メタノール溶液１５．１ｇ、メタノール２
２ｇを仕込み２．５時間還流下に反応した。
副生した酢酸メチルを２時間にわたり留去したのち、常
圧下に濃縮を行い黒褐色の濃縮液１２３．５ｇを得た。
圧下に濃縮を行い黒褐色の濃縮液１２３．５ｇを得た。
ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、バルプロ酸
メチルの含量８７％、２，２−ジプロピルアセト酢酸メ
チルに対する収率は９８％であった。
メチルの含量８７％、２，２−ジプロピルアセト酢酸メ
チルに対する収率は９８％であった。
バルプロ酸の製造：第(IV)工程 上記濃縮液に４０％の水酸化ナトリウム水溶液１０６
ｇ、水４４ｇを加えて７１〜８８℃で２時間反応した
後、常圧で濃縮した。
ｇ、水４４ｇを加えて７１〜８８℃で２時間反応した
後、常圧で濃縮した。
該濃縮液に１３０mlの水を加え、同量程度のトルエンで
２回洗浄した。分液後、水層に３０％硫酸水溶液１９４
ｇを加えて生じる分離油層を分液し、これに硫酸マグネ
シウムを加えて充分に撹拌し、過して１０５ｇの液
を得た。
２回洗浄した。分液後、水層に３０％硫酸水溶液１９４
ｇを加えて生じる分離油層を分液し、これに硫酸マグネ
シウムを加えて充分に撹拌し、過して１０５ｇの液
を得た。
ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、バルプロ酸
の含量９２．６％、バルプロ酸メチルに対する収率は９
７％であった。
の含量９２．６％、バルプロ酸メチルに対する収率は９
７％であった。
該液を精留によって８７℃／３mmHgの留分を捕集して
純度９９．９％のバルプロ酸を得た。α−プロピル−β
−エチル−アクリル酸、又はそのエステルは製品中には
全く含有されていなかった。
純度９９．９％のバルプロ酸を得た。α−プロピル−β
−エチル−アクリル酸、又はそのエステルは製品中には
全く含有されていなかった。
実施例２〜４ 別表に示す如く第(Ｉ)工程〜第(III)工程の条件を適宜
変更し、その他は実施例１に準じてバルプロ酸の製造を
行った。
変更し、その他は実施例１に準じてバルプロ酸の製造を
行った。
いずれの例においても還元工程、その他の工程でバルプ
ロ酸の単離が困難となるような副生成物の生成は認めら
れなかった。
ロ酸の単離が困難となるような副生成物の生成は認めら
れなかった。
結果を次頁の表にまとめて記す。
尚、表中ＡＡＭはアセト酢酸メチル、ＡＡＥはアセト酢
酸エチルをそれぞれ意味する。
酸エチルをそれぞれ意味する。
実施例５ 第(Ｉ)工程 コンデンサー、撹拌機を備えた反応器にアセト酢酸メチ
ルを１１．６ｇ、ジメチルホルムアミド１００ml、アリ
ルクロライド２３．０ｇ、炭酸カリウム２９．０ｇを仕
込み、５０℃で１時間、６０℃で１時間、９０℃で３時
間撹拌・反応した。
ルを１１．６ｇ、ジメチルホルムアミド１００ml、アリ
ルクロライド２３．０ｇ、炭酸カリウム２９．０ｇを仕
込み、５０℃で１時間、６０℃で１時間、９０℃で３時
間撹拌・反応した。
反応液を室温まで冷却後、過し塊はアセトンで洗浄
し、液と混合して３０mmHg、約７０℃(浴温)で濃縮液
５０ｇを得た。
し、液と混合して３０mmHg、約７０℃(浴温)で濃縮液
５０ｇを得た。
該液に、水２５０mlを加え、各５０mlのベンゼンを用い
て３回抽出し、ベンゼン層はまとめて各１００mlの水で
２回洗浄した。洗浄液からベンゼンを留去して２１．０
ｇの淡褐色液体を得た。
て３回抽出し、ベンゼン層はまとめて各１００mlの水で
２回洗浄した。洗浄液からベンゼンを留去して２１．０
ｇの淡褐色液体を得た。
ガスクロマトグラフィーによる定量分析の結果、この液
には２，２−ジアリルアセト酢酸メチル８５％を含んで
いた。(対アセト酢酸メチル収率９１％) 第(II)工程 第(Ｉ)工程で得た淡褐色液体２１．０ｇ、メチルアルコ
ール６３ｇ、ラネーニッケル０．８４ｇ(含水率５０％)
をオートクレーブに仕込み、実施例１に準じて接触還元
を行い、減圧蒸留後１８．４ｇの無色液体を得た。ガス
クロマトグラフィーによる分析の結果、９５％の２，２
−ジプロピルアセト酢酸メチルを含んでいた。(対アセ
ト酢酸メチル収率９６％) 第(III)工程及び第(IV)工程 第(II)工程で得た２，２−ジプロピルアセト酢酸メチル
１８．４ｇに２８％ナトリウムメチラート−メタノール
溶液２．５ｇ及びメタノール３ｇを加え、実施例１の第
(III)工程に準じて反応を行い、褐色の液体１５．９ｇ
を得た。
には２，２−ジアリルアセト酢酸メチル８５％を含んで
いた。(対アセト酢酸メチル収率９１％) 第(II)工程 第(Ｉ)工程で得た淡褐色液体２１．０ｇ、メチルアルコ
ール６３ｇ、ラネーニッケル０．８４ｇ(含水率５０％)
をオートクレーブに仕込み、実施例１に準じて接触還元
を行い、減圧蒸留後１８．４ｇの無色液体を得た。ガス
クロマトグラフィーによる分析の結果、９５％の２，２
−ジプロピルアセト酢酸メチルを含んでいた。(対アセ
ト酢酸メチル収率９６％) 第(III)工程及び第(IV)工程 第(II)工程で得た２，２−ジプロピルアセト酢酸メチル
１８．４ｇに２８％ナトリウムメチラート−メタノール
溶液２．５ｇ及びメタノール３ｇを加え、実施例１の第
(III)工程に準じて反応を行い、褐色の液体１５．９ｇ
を得た。
この液体に４０％水酸化ナトリウム水溶液１３ｇ、水６
mlを加え、以下実施例１の第(IV)工程に準じてバルプロ
酸を得た。ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、
目的物の含有率は９５．７％であつた。
mlを加え、以下実施例１の第(IV)工程に準じてバルプロ
酸を得た。ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、
目的物の含有率は９５．７％であつた。
アセト酢酸メチルに対する総合収率は８５％であった。
α−プロピル−β−エチル−アクリル酸、又はそのエス
テルは製品中には全く含有されていなかった。
α−プロピル−β−エチル−アクリル酸、又はそのエス
テルは製品中には全く含有されていなかった。
Claims (4)
- 【請求項１】(Ｉ)アセト酢酸エステルとアリルハライド
を反応させて２，２−ジアリルアセト酢酸エステルを得
る工程、 (II)２，２−ジアリルアセト酢酸エステルを還元して
２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルを得る工程、 (III)２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルをアルコ
ールで脱アセチル化してバルプロ酸エステルを得る工
程、 (IV)バルプロ酸エステルを加水分解する工程 よりなるバルプロ酸の製造法。 - 【請求項２】(II)の工程を接触水素還元法により行うこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項３】(II)の工程をラネーニッケル触媒の存在下
に行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２
項記載の製造法。 - 【請求項４】(Ｉ)の工程を四級アンモニウム塩触媒の共
存下に行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24353185A JPH0662489B2 (ja) | 1985-10-30 | 1985-10-30 | バルプロ酸の製造法 |
| FR8615076A FR2589469B1 (fr) | 1985-10-30 | 1986-10-29 | Procede de preparation de l'acide valproique |
| DE19863636818 DE3636818C2 (de) | 1985-10-30 | 1986-10-29 | Verfahren zur Herstellung von Valpronsäure |
| US07/215,276 US5101070A (en) | 1985-10-30 | 1988-07-05 | Process for preparing valproic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24353185A JPH0662489B2 (ja) | 1985-10-30 | 1985-10-30 | バルプロ酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62106041A JPS62106041A (ja) | 1987-05-16 |
| JPH0662489B2 true JPH0662489B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=17105282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24353185A Expired - Fee Related JPH0662489B2 (ja) | 1985-10-30 | 1985-10-30 | バルプロ酸の製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0662489B2 (ja) |
| DE (1) | DE3636818C2 (ja) |
| FR (1) | FR2589469B1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3587473B2 (ja) * | 1994-06-23 | 2004-11-10 | 日本合成化学工業株式会社 | バルプロ酸の精製方法 |
| IT1285801B1 (it) * | 1996-10-10 | 1998-06-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione dell'acido valproico |
| CN114763319B (zh) * | 2022-05-16 | 2023-03-31 | 湖南大学 | 一种联产丙戊酰胺和丙戊酸钠的方法 |
| CN116178136B (zh) * | 2023-04-28 | 2023-07-14 | 北京天弘天达科技股份有限公司 | 一种2-己基癸酸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998872A (en) * | 1970-10-05 | 1976-12-21 | Universal Oil Products Company | Preparation of unsaturated carbonyl compounds |
| JPS50112320A (ja) * | 1974-02-26 | 1975-09-03 |
-
1985
- 1985-10-30 JP JP24353185A patent/JPH0662489B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-10-29 DE DE19863636818 patent/DE3636818C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-29 FR FR8615076A patent/FR2589469B1/fr not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3636818A1 (de) | 1987-05-07 |
| DE3636818C2 (de) | 1995-07-13 |
| FR2589469B1 (fr) | 1990-01-12 |
| JPS62106041A (ja) | 1987-05-16 |
| FR2589469A1 (fr) | 1987-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1077057A (en) | Process for the preparation of acetic acid derivatives | |
| WO2022199378A1 (zh) | 贝派度酸原料药的合成方法 | |
| CN114702425B (zh) | （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 | |
| JP2523753B2 (ja) | ２，３―ジクロロピリジンの製造法 | |
| JPH0662489B2 (ja) | バルプロ酸の製造法 | |
| JPH0662488B2 (ja) | バルプロ酸の製造方法 | |
| JPWO2000068173A1 (ja) | テトラフルオロベンゼンメタノール類の製造方法 | |
| US5101070A (en) | Process for preparing valproic acid | |
| CN114685378B (zh) | 一种4,6-二羟基嘧啶的制备方法 | |
| EP0239992B1 (en) | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates | |
| JP3191842B2 (ja) | 乳酸エステルの製造法 | |
| JP2884638B2 (ja) | 不飽和カルボン酸エステルの製造法 | |
| JPH0745429B2 (ja) | バルプロ酸の製造法 | |
| JPH05310659A (ja) | 新規な４−アミノ−５−ヘキセン酸の製法 | |
| CN116535305B (zh) | 1-氟环丙甲酸的制备方法及其应用 | |
| JP2821700B2 (ja) | ４―アミノ―ｃｉｓ―２―ブテン―１―オールの製造方法 | |
| US5824818A (en) | Process for preparing lactate | |
| CN110586195B (zh) | 一种手性催化剂及其制备方法和应用 | |
| JP3164284B2 (ja) | ２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンザルクロライドの製造方法 | |
| CN115974690A (zh) | 一种4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的制备方法 | |
| JPS60248640A (ja) | ベンズアルデヒド類の製造法 | |
| JP3500794B2 (ja) | ２−シアノビフェニル類の製造方法 | |
| JPH03106849A (ja) | ２‐エトキシメチレンアセト酢酸アルキルの製造方法 | |
| JPH10204020A (ja) | クロロ−ベンゾイルクロリド類の製造方法 | |
| JPH08109170A (ja) | ヘキサヒドロピリダジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |