JPH0662565B2 - Ｎ―複素環―ｎ―（４―ピペリジル）アミド及び該化合物を含む薬剤組成物 - Google Patents

Ｎ―複素環―ｎ―（４―ピペリジル）アミド及び該化合物を含む薬剤組成物

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JPH0662565B2 JP63022650A JP2265088A JPH0662565B2 JP H0662565 B2 JPH0662565 B2 JP H0662565B2 JP 63022650 A JP63022650 A JP 63022650A JP 2265088 A JP2265088 A JP 2265088A JP H0662565 B2 JPH0662565 B2 JP H0662565B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は１種のＮ−複素環−Ｎ−（４−ピペリジル）−
アミド及び該化合物を含む薬剤組成物に関する。
〔従来の技術〕
多くの特許に治療活性を有する一定のＮ−複素環−Ｎ−
（４−ピペリジル）アミドが開示されている。例えばエ
フランド(Effland)ほかに対する米国特許第4,546,105号
には疼痛の軽減に有用なピロリルアミドピペリジン類が
開示されている。アクタ・ファルマシューティカ・シニ
カ(Acta Pharmaceutica Sinica)XVI巻、３号、１９８１
−３（１９９〜２０９頁）に記載されたツウー・ユウシ
ェング(Zhu Youcheng)ほかによる「フェンタニルの誘導
体の合成および鎮痛活性」と題する論文にモルヒネ様効
果を有する種々のＮ−複素環置換アミドピペリジン類が
開示されている。シグマー・グロスマン・アリッチ・モ
サーほか(Sigmar Grossmam Ulich Moser and Ernest Mu
tschler)、アーチーフ・デル・ファルマジー〔Arch.Pha
rm.(Weinheim)〕３１１、１０１０〜１０１５（１９７
８）は鎮痛活性を有するフェンタニルの種々のピリジン
類似体を開示している。フランス・ヤンセン(Frans Jan
ssen)ほか、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー(Journal of Medicinal Chemistry)、２８巻、１
２号、１９３４〜１９４７（１９８５）は抗ヒスタミン
性を有する種々のＮ−複素環−４−ピペリジンアミドを
開示している。
〔発明が解決しようとする課題〕
拮抗薬は一般に前に投与された薬物（作動薬）を反転す
る性質を有する。例えば、拮抗物質ナロキソンは麻酔作
動薬の選択された性質の反転における使用がよく知られ
ている。麻酔薬の拮抗物質はオピオイド受容体に競争的
に結合し、それにより作動薬の作業を防ぐことにより作
用すると思われている。少くとも４型のオピオイド受容
体、μ、κ、σおよびδ、が中枢神経系中に確認され
た。各受容体に対する個々の拮抗薬の親和性は等しくな
いであろう。しかし、拮抗薬化合物は非特異的興奮機構
により、または神経伝達物質系により特定オピエート受
容体において、中枢的または末梢的に作用できる。拮抗
薬の複雑な情態の完全な理解はオピオイド生理学の解明
に待たねばならない。
従来技術の拮抗薬化合物ナロキソンはオピオイド誘発呼
吸抑制および鎮静を拮抗するために麻酔において広く使
用された〔論説、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・
アニスシーザ(British Journal of Anethesia)、５７
巻、６号、１９８５−６、５４７〜５４９頁〕。好まし
くないオピオイド効果の存在におけるナロキソンの使用
は主に手術直後期に存在した。
最近の情報はナロキソンの使用において注意する必要を
支持した。この注意の必要は、静脈内投与後の心室リズ
ム障害、高血圧および肺水腫を含むチロキソン自体の好
ましくない副作用が報告されたことに基く。拮抗薬とし
てのナロキソンの他の不利益はナロキソンがまたオピオ
イドの鎮痛成分を反転または拮抗する傾向があることで
ある。
従って、ナロキサンの望ましくない副作用なく呼吸抑制
を選択的に拮抗し、また好ましくはオピオイド作動薬の
鎮痛成分を拮抗しないオピオイド作動薬の安全な拮抗薬
に対する要求が存在する。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の化合物は作動薬−拮抗作用特性を有する。本化
合物の拮抗効果は鎮痛薬および麻酔薬の作用例えば呼吸
抑制または心血管抑制の反転を生ずる。本発明の好まし
い化合物は麻酔薬またはオピエート鎮痛薬の呼吸抑制を
その用量で無痛覚の反転なく選択的に反転する。この種
の化合物の作動薬−拮抗薬は呼吸抑制を反転しなければ
ならないがしかし無痛覚を反転しない術後疼痛制御に有
用である。そのような化合物は全身麻酔に対する追加を
含め、術前または外科手術中に用いることができる。
本化合物の作動薬効果は無痛覚、低意識の感覚および高
い疼痛閾値を生ずる。本発明の好ましい化合物は比較的
低い心臓性呼吸悪効果を示す。より高い用量で本発明の
化合物は鎮静、立直り反射の低下、催眠および意識の低
下を生ずる。
非常に望ましい作動薬−拮抗作用特性が式、 の化合物、その光学活性異性体形態、および（または）
それらの薬学的に許容できる酸付加塩により与えられる
ことが見出された。上記式（Ｉ）において、Ｒは１〜３
個の窒素原子および０〜１個の硫黄または酸素原子を含
む４〜１０個の環員原子の飽和または不飽和複素環系で
あり、前記複素環系は低級アルキル、ハロゲン、低級ア
ルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、低級アルキルチオ
またはそれらの組合せにより置換されるかまたは置換さ
れず、Ｒ１はフラニルまたはチエニル基あるいは低級ア
ルコキシ低級アルキル基であり、Ｒ２はフェニル低級ア
ルキル基である。
本発明の範囲内の好ましい種類の化合物は式、 （式中、Ｒはピロリル、ピペリジル、ピラジル、モルホ
リル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、インダゾ
リル、インドリル、キノリル、ベンゾオキサゾリル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソ
チアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルからなる基から
選ばれる置換基であり、そのすべては非置換あるいはハ
ロゲン、低級アルキルまたはそれらの組合せで置換され
ていることができ、Ｒ１はフラニルまたはチエニル、あ
るいは２〜６個の炭素原子の低級アルコキシアルキルで
あり、Ｒ２はフェニル低級アルキルである） その光学活性異性体形態、および（または）それらの薬
学的に許容できる酸付加塩である。
発明の詳細な説明 前記のように、本発明の化合物は式、 （式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである） を有する。該化合物はそれらの薬学的に許容できる酸付
加塩、光学活性異性体および（または）シス／トランス
異性体の形態にあることができる。
式Ｉ中の基Ｒは１〜３個の窒素原子および０〜１個の酸
素および硫黄原子を含む４〜１０個の環員原子の複素環
系である。好ましい複素環はピロリル、ピペリジル、ピ
ラジル、モルホリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリ
ル、インダゾリル、インドリル、キノリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルから
なる群から選ばれ、前記環は非置換であるかあるいはハ
ロゲン（好ましくは塩素またはフッ素）、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、低級ア
ルキルチオまたはそれらの組合せからなる群から選ばれ
る置換基で置換されている。
適当なＲ基には１−ピロリル、１，２，４−トリアゾー
ル−４−イル、１−ピペリジル、４−モルホリル、２−
ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−クロロ
−５−ピリジル、２−ピリミジル、２−ピラジル、２−
クロロ−４−ピリミジル、６−クロロ−４−ピリミジ
ル、４−クロロ−６−ピリミジル、１，３−ベンゾオキ
サゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−
イル、２，１，３−ベンゾチア−ジアゾール−４−イ
ル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２−キノリル、１
Ｈ−インドール−５−イル、２，１−ベンゾイソチアゾ
ール−３−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３
−イル、５−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−３−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル
が含まれる。好ましいＲ基は４−メチル−２−ピリジ
ル、２−ピラジル、２−クロロ−３−ピリジル、および
２，１，３−ベンゾチアゾール−４−イル、１−ピペリ
ジル、２−ピリミジル、３−ピリジル、２−クロロ−４
−ピリミジル並びに４−クロロ−６−ピリミジルであ
る。
式Ｉ中の基Ｒ１はフラニルまたはチエニル基あるいは低
級アルコキシ低級アルキルである。フラニルまたはチエ
ニル基は好ましくは環の２または３位置でカルボニル炭
素に結合する。適当なＲ１基の例にはメトキシメチル、
エトキシメチル、１−プロポキシメチル、２−プロポキ
シメチル、１−ブトキシメチル、１−ペントキシメチ
ル、１−ヘキソキシメチル、１−ヘプトキシメチル、１
−メトキシエチル、１−エトキシ−１−エチル、１−ブ
トキシ−１−エチル、２−フラニル、３−フラニル、２
−チエニルまたは３−チエニルが含まれる。好ましいＲ
１基は、２−フラニルまたは３−フラニルである。
上記式Ｉ中のＲ２はフェニル低級アルキルである。適当
なＲ２基には２−フェニルエチル、１−フェニル−２−
プロピルおよび２−フェニル−１−プロピルが含まれ
る。
低級アルキルまたは低級アルコキシ基により我々は１〜
７個の炭素原子を含む分枝または非分枝基を意味する。
本発明の化合物は遊離塩基あるいは、適当な酸例えば、
無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸な
ど、または有機酸例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロ
ピオン酸、ヒドロキシ酢酸、メトキシ酢酸、安息香酸、
クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、コハ
ク酸、酒石酸などの酸で処理することにより治療的また
は薬学的に許容できる酸付加塩の形態で存在することが
できる。好ましい酸付加塩は塩酸塩、シュウ酸塩または
クエン酸塩である。これらの酸付加塩は常法により、例
えば適当な酸による処理により製造することができる。
少くとも１つの無対称炭素原子を有する本発明の化合物
は光学活性異性体形態で存在することができる。例えば
Ｒ２が２−フェニル−１−プロピルまたは１−フェニル
−２−プロピル基などである化合物中のピペリジニル窒
素に隣接する炭素は無対称炭素であり、従ってそのよう
な化合物は光学活性異性体（鏡像異性体）形態で存在で
きる。そのような異性体形態はラセミ混合物から当業者
に知られている方法により分離することができる。
遊離塩基として製造された本発明の化合物は薬学的に許
容できる担体と混合して薬剤組成物を与えることができ
る。遊離塩基に適する担体にはプロピレングリコール−
アルコール−水、等張水、注射用無菌水、ＵＳＰ、エマ
ルホル〔emulphor（商標）〕−アルコール−水、クレモ
ホル(cremophor)−ＥＬ（商標）または等業者に知られ
た担体が含まれる。
薬学的に許容できる酸付加塩として製造された本発明の
化合物もまた薬学的に許容できる担体と混合して薬剤組
成物を与えることができる。酸付加塩に適する担体には
等張水溶液、または注射用無菌水、ＵＳＰ、が単独ある
いは他の可溶化剤、エタノール、プロピレングリコール
または当業者に知られた他の普通の可溶化剤と組合わせ
て含まれることができる。もちろん、担体は技術的に普
通であるように薬剤組成物に望む投与の形態により変動
する。好ましい担体は配合物中に使用される個々の化合
物の薬理学により本発明の少くとも１種の化合物0.01〜
4.0mg／ｍを含む等張水溶液である。
本発明の化合物は哺乳動物例えば動物またはヒトに、所
望の治療効果を与える有効量を投与できる化合物は前記
担体中で静脈内、筋肉内または皮下に投与することがで
きる。これらの化合物はまた経口、舌下、直腸または経
皮的に、技術的に普通であるように投与の形態に適する
薬学的に許容できる担体とともに投与することができ
る。
上記のように、本発明の化合物の有効量が所望の治療効
果を得るために使用される。化合物の活性および所望の
治療効果の深さは変動するので化合物の用いる用量水準
もまた変動する。投与する実際の用量は患者の体重また
は特定患者の固有体質のような一般に認められた因子に
より決定される。例えば特定患者（男性）に対する１回
量は0.30mg/kg程度であることができ、それは診療医が
所望効果に対して決定することができる。
本発明の化合物は種々の方法により製造できる。一般に
前記式Ｉの所望化合物は式、 の化合物と式、 または(R1CO)2O の化合物との反応により、あるいは式、 の化合物と式、 R2X の化合物との反応により製造することができ、上式中の
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を有し、Ｘはハライド
またはその反応性等価物を表わす。
本発明の化合物を製造する若干の便宜な経路は次に示す
公知ピペリドン類： で開始される。化合物４−（２−フェニルエチル）−ピ
ペリドンはベケットほか(A.H.Becket,A.F.Casey and G.
Kirk)、ジャーナル・オブ・メディカル・アンド・ファ
ルマシューティカル・ケミストリー(J.Med.Pharm.Che
m.)、１巻、３７（１９５９）により発表された手順に
より製造できる。化合物４−ベンジル−１−ピペリドン
はガネリンほか(C.R.Ganellin and R.G.Spickch)、ジュ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Che
m.)、８巻、６１９（１９６５）またはカラバテアスほ
か(P.M.Carabateas and L.Grumbach)、ジャーナル・オ
ブ・メディカル・アンド・ファルマシューティカル・ケ
ミストリー(J.Med.Pharm.Chem.)、５巻、９１３（１９
６２）により記載された手順により類似の方法で製造で
きる。
本発明の１実施例において、４−ベンジルまたは４−
（２−フェニルエチル）−ピペリドンを複素環アミンま
たは置換複素環アミンと反応させることができ、生じた
シッフ塩基を例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元し１
−ベンジルまたは１−（２−フェニルエチル）−４−複
素環−アミノピペリジンまたは置換複素環アミンを用い
れば相当する置換複素環化合物を与えることができる。
例えばグロスマン(Grossmen,S.)ほか、アーチーフ・デ
ル・ファルマジー〔Arch.Pharm.(Weinheim)〕、３１
１、１０１０（１９７８）参照。Ｒが本発明による複素
環基を表わす次の反応図式は下記方法の例示である： 後者の化合物は適当な酸ハロゲン化物〔例えばＲ１（Ｃ
ＯＣ）〕または無水物〔Ｒ１（ＣＯ２）Ｏ〕と反応さ
せて適当な適当なＲ１−ＣＯ−基をアミノ窒素中へ導入
することができる。
本発明の化合物を製造する第２の方法は中間体、４−ア
ミノ−１−Ｒ２−ピペリジン例えば４−アミノ−１−フ
ェネチルピペリジンを用いる。この方法は芳香族求核置
換を用いてアシル化のための第二級アミノ前駆物質を得
る。例えばツウー(Zhu,Y.)ほか、アクタ・ファルマシュ
ティカ・シニカ(Acta Pharm.Sinica)、１６、１９９
（１９８１）参照。Ｒが本発明による複素環基を表わす
次の図式はそのような方法の例示である： 本発明の化合物を製造する第３の方法もまた中間体、４
−アミノ−１−Ｒ−ピペリジン例えば４−アミノ−１−
フェニルエチルピペリジンを用いる。これに関しラング
ヘイン(Langhein)ほか、公開公報(Offenlegungschrift)
２３４、１９６５（１９７５）；ケミカル・アブストラ
クツ(Chem.Abstr)、８２、１５６１２１ｗ（１９７５）
参照）。
この方法は複素環Ｒのオキソ誘導体と前記中間体とを反
応させて第二級アミンを形成することを含み、それはア
シル化前に還元される。次の反応図式はそのような方法
の例示である： 最後に、ピリジル複素環基を有する本発明の化合物のｍ
−クロロ過安息香酸による選択的芳香族Ｎ−酸化がそれ
により所望のＮ−オキシド類似体を生ずる。
次の実施例は本発明の化合物または組成物を示すため、
しかし限定でなく与えられる。
実施例Ｉ オキシム中間体を次のように調製した：使用前にＮ−
（フェニルエチル）ピペリドンを2,000ｍビーカー中
でヘキサンから再結晶した。Ｎ−（フェニルエチル）ピ
ペリドン５０ｇ（0.246モル）をエタノール２００ｍ
中で必要な加熱をして溶解した。この溶液をヒドロキシ
ルアミン塩酸塩34.2ｇ（0.492モル）および脱イオン水
２００ｍの温溶液に加えた。さらに水５００ｍを加
えて沈殿し始めたフェニルエチルピペリドンオキシム塩
酸塩を溶解した。固体NaHCO3（41.3ｇ、0.492モル）を
滴加した。次いで混合物を沸点近くに加熱し、放置して
室温に冷却した。1,000ｍビーカーを満たす十分な氷
を加え、混合物を一夜かくはんした。固体生成物を濾過
し、水（５×２００ｍ）で洗浄し、真空で乾燥した。
粗オキシム（５２ｇ、９７％、融点１３２〜１３３°）
は次の反応において使用するのに十分純粋であった。次
の化合物の分析的に純粋な試料（融点132.5〜134.5°）
は９５％エタノールからの再結晶により得られた。
実施例II 実施例Ｉのオキシムを次のように還元した。使用前にテ
トラヒドロフランをＬｉＡＨ４からの蒸留、次いで３
Ａモレキュラーシーブ上の貯蔵により乾燥した。乾燥テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍ中のＬｉＡＨ
４ 8.7ｇ（0.23モル）のかくはん懸濁液に、実施例Ｉ
からのオキシム５０ｇ（0.23モル）のＴＨＦ４００ｍ
中の溶液を滴加（活発な還流を維持するような速度で）
した。添加が終ると、反応混合物を一夜加熱還流した。
加熱マントルを注意深く氷水浴に換えた。H2O 8.7ｍ
、１５％NaOH 8.7ｍおよびH2O 26.1ｍの連続的添
加からなるクエンチにより塩基性生成物が遊離した。不
溶性物質を濾過し、ＴＨＦ（３×２００ｍ）で洗浄
し、濾液を合せて減圧で濃縮した。残留油状物質をＣＨ
２Ｃ２（３００ｍ）に溶解し、水（２×１００ｍ
）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒の蒸発後に残
った粗油状物質を減圧蒸留すると無生成物〔３５ｇ、７
４％、沸点１４２°（0.10mmHg）〕が得られた。この強
塩基性アミンは雰囲気二酸化炭素(H2CO3)の塩を形成す
るので貯蔵容器を堅く蓋してデシケーター中に置いた。
次の化合物の分析的に純粋な試料はｉ−PrOH−H2Oから
シュウ酸二水素塩半水和物として得られた。
実施例III この実施例は実施例IIの中間体との反応に対する一般に
前に示したＲＸ試薬の製造の例示である。出発物質、２
−アミノ−４−ピコリンはアルドリッチ(Aldrich)から
市販されている。２−アミノ−４−コリン５０ｇ（0.46
モル）、濃ＨＣ２５０ｍおよび水１５０ｍの氷冷
溶液５０ｇ（0.46モル）にNaNO2（３２ｇ、0.46モル）
の水１５０ｍ中の溶液を滴加した（０〜３°の内部温
度を維持して）。NaNO2の添加後、反応混合物を４５分
間かくはんし、次いで氷冷濃NH4OH１２０ｍを加え
た。黄色懸濁液をクロロホルム（２×４００ｍ）で抽
出した。この橙色抽出物を水（５００ｍ）、ブライン
（２００ｍ）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。減圧濃
縮すると緑色油状物質が残り、それを蒸留（１００〜１
１０°、３００mmHg）すると生成物が次の構造： を有する無色油状物質（１６ｇ、２７％）として得られ
た。
実施例IV この実施例は実施例IIの中間体との反応に対する一般に
前に示したＲＸ試薬の他の製造の例示である。実施例II
Iの生成物１６ｇ（0.125モル）、３−クロロ過安息香酸
２７ｇ（0.125モル、８０％）およびクロロホルム（２
５０ｍ）の混合物を還流下にかくはんした。４時間
後、混合物を冷却し、部分濃縮すると安息香酸が沈殿し
た。懸濁液を濾過し、濾液を６Ｎ−NaOH、水、ブライン
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（微粒シリカ４００ｇ；ＣＨＣ３−MeOH−NH
3、１００：１：0.1）により精製すると次の構造を有す
る生成物6.2ｇ（３５％）が赤色油状物質として得られ
た、それはＴＬＣにより均一であると認められた（Ｒｆ
0.30；ＣＨＣ３−MeOH−NH3、９５：５：0.5）。
実施例Ｖ この実施例は実施例IVの中間体と実施例IIの中間体との
反応の例示である。実施例IVの生成物6.2ｇ（４３ミリ
モル）、実施例IIの生成物9.2ｇ（４５ミリモル）、無
水Na2CO3２３ｇ、ＫＩ２００mgおよび３−メチル−１−
ブタノール１５０ｍの混合物を調製した。混合物を還
流下に４８時間かくはんし、次いで冷却し、濾過した。
濾液を減圧で濃縮した。残留物を１０％ＨＣ（１００
ｍ）とエーテル（１００ｍ）との間に分配させた。
酸性水性層を１２Ｎ−NaOHでアルカリ性になし、遊離し
た遊離塩基を塩化メチレン（２×１００ｍ）で抽出し
た。有機抽出物を水（１００ｍ）、ブライン（５０ｍ
）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。減圧で濃縮すると
紫色油状物質が残り、それを微粒シリカ６５０ｇを通し
てＣＨＣ３−MeOH−N3（２０：１：0.1）で溶出させ
ると次の生成物が粘性赤色油状物質（3.5ｇ、２６％）
として得られ、それはＴＬＣにより均一であった（Ｒ
ｆ、0.31％：ＣＨＣ３−MeOH−NH3、９５：５：0.
5）。
実施例VI この実施例は実施例Ｖの生成物の還元の例示である。実
施例Ｖの生成物3.5ｇ（11.2ミリモル）のクロロホルム
（８０ｍ）中の氷冷溶液に三塩化リン（11.2ｍ）
を、０°の内部温度を維持しながら滴加した。この後、
反応混合物を還流下に２時間かくはんし、冷却し、氷の
１０００ｍビーカーに注加した。酸性混合物を注意深
く２０％NaOHでアルカリ性にした。遊離した遊離塩基を
塩化メチレン（１００ｍ）で抽出し、有機抽出物を水
（１００ｍ）、ブライン（１００ｍ）で洗浄し、Na
2SO4上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（微
粒シリカ１２０ｇ；ＣＨＣ３−MeOH−NH3、２５：
１：0.1）により初期精製すると黄褐色固体2.4ｇが得ら
れ、それはさらにクロマトグラフィー（前記のように）
を必要とし、最後に次の生成物が淡黄色固体（2.0ｇ、
６１％）として得られた。
実施例VII この実施例は実施例VIの生成物の本発明による化合物へ
の転化の例示である。実施例VIの生成物0.94ｇ（3.2ミ
リモル）、トリエチルアミン1.0ｍおよびクロロホル
ム８ｍのかくはん混合物に２−フロイルクロリド0.38
ｍのクロロホルム２ｍ中の溶液を使い捨てピペット
で加えた。混合は穏やかな発熱であり、室温で３０分間
かくはんした後、ＴＬＣ分析（ＣＨＣ３−MeOH−N
H3、９５：５：0.5）は出発物質が消費されたことを示
した。反応混合物を１０％ＨＣ（５０ｍ）とエーテ
ル（５０ｍ）との間に分配させた。水性相をさらにエ
ーテルで抽出し、次いで１２Ｎ−NaOHでアルカリ性にし
た。遊離した遊離塩基を塩化メチレン（２×５０ｍ）
で抽出し、有機抽出物を水（５０ｍ）、ブライン（５
０ｍ）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。フラッシュク
ロマトグラフィー（微粒シリカ６０ｇ；ＣＨＣ３−Me
OH−NH3、３０：１：0.1）に精製すると淡黄色固体（0.
94ｇ、７５％）が得られた。これを熱イソプロピルアル
コール中のシュウ酸２１７mgと混合した。数滴のイソプ
ロピルエーテルで白色粉末（融点１９７〜１９８°）の
沈殿を誘発させ、それをさらにイソプロピルエーテル−
イソプロピルアルコール−メタノール（溶解のため）か
ら精製すると次の構造を有する白色粉末（融点１９８〜
199.5°）７８７mgが得られた。
本発明による第２の化合物が次の２つの実施例に記載の
ように製造される。
実施例VIII 中間体化合物を次のように製造した。前記実施例IIの生
成物１３ｇ（６４ミリモル）、クロロピラジン3.6ｇ
（３２ミリモル）および銅粉2.0ｇ（３２ミリモル）を
１７０〜１８０°で６時間かくはんした。冷却すると緑
色混合物が凝固した。固体をへらで塊に破壊し、徐々に
かくはんし１０％ＨＣ（１００ｍ）中の濃厚スープ
状にした。これを不溶物から濾過し、濾液をエーテル
（５０ｍ）で抽出した。１２Ｎ−NaOHでアルカリ性に
すると遊離塩基が遊離し、それを塩化メチレン（２×５
０ｍ）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍ）、ブ
ライン（５０ｍ）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶
媒の蒸発後に残った緑色固体を微粒シリカ６００ｇに通
して溶出させた。これはＣＨＣ３−MeOH−NH3（１０
０：１：0.1、４０００ｍ；９０：１：0.1、１８００
ｍ；８０：１：0.1、１６００ｍ；７０：１：0.1、
４０００ｍ）の連続的通過を要し、次の生成物4.0ｇ
（４４％）がベージュ色固体として得られた。
実施例IX 本発明による化合物を実施例VIIIの中間体から次のよう
に製造した。実施例VIIIの生成物（1.5ｇ、5.3ミリモ
ル）、トリエチルアミン1.5ｍおよびクロロホルム１
３ｍのかくはん混合物に使い捨てピペットでクロロホ
ルム２ｍ中の２−フロイルクロリド0.63ｍ（6.4ミ
リモル）を加えた。これを還流下に５時間かくはんし、
次いで冷却し、減圧で濃縮した。残留物を１０％ＨＣ
（５０ｍ）とエーテル（５０ｍ）との間に分配させ
た。水性相を１２Ｎ−NaOHでアルカリ性になし、塩化メ
チレン（２×５０ｍ）で抽出した。有機抽出物を水
（５０ｍ）、ブライン（３０ｍ）で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（微粒シ
リカ５５ｇ；ＣＨＣ３−MeOH−NH3、３０：１：0.1）
により精製すると白色固体（0.9ｇ、４５％）が得られ
た。初めにシュウ酸水素塩がイソプロピルアルコールか
ら沈殿し、イソプロピルアルコール溶液（無水エタノー
ル少量を含む）から再結晶すると最終的に次の構造を有
する化合物の粗粉末（融点２０６〜２０７°）シュウ酸
塩６９０mgが得られた。
次の３実施例は本発明による他の化合物の製造の例示で
ある。
実施例Ｘ 中間体化合物を次のように製造する。Ｎ−フェネチルピ
ペリドン（17.4ｇ、85.6ミリモル）、４−アミノ−２，
１，３−ベンゾチアジアゾール（１５ｇ、99.2ミリモ
ル）、ｐ−トルエンスルホン酸数結晶およびトルエン１
７０ｍの混合物を４日間還流した。この時間はディー
ン・スタークトラップ中に理論量の水副生物（1.54ｍ
）の捕集に必要である。反応混合物を冷却し、減圧で
濃縮すると赤褐色油状物質が得られ、それは赤外分析に
より強シッフ塩基吸収バンド（Ｃ＝Ｎ、１６６５cm-1）
を示す。化合物の構造は次のとおりであった： 実施例XI 実施例Ｘの中間体を次のように還元した。実施例Ｘの生
成物のメタノール１５０ｍ中の溶液に、NaBH4 3.7ｇ
（９８ミリモル）を滴加した。反応混合物を２時間加熱
還流し、冷却し、減圧で濃縮した。水（１００ｍ）を
加え、次にトルエン（２００ｍ）で抽出した。有機抽
出物を水（２×１００ｍ）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
した。減圧で濃縮すると暗褐色油状物質33.5ｇが残り、
それは赤外分析によりシッフ塩基がなかった。これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（微粒シリカ８００ｇ；ヘ
キサン−酢酸エチル−トリエチルアミン、１５０：１０
０：１）により精製すると赤色油状物質が残り、それを
室温に放置すると結晶化した。ＴＬＣ分析（ヘキサン−
酢酸エチル−トリエチルアミン、１００：１００：１）
はこれが微量の４−アミノ−２，１，３ベンゾチアゾー
ルを有する誘導体生成物であることを示した。均一生成
物はヘキサンからの再結晶により得られ金色針晶（融点
８５〜８８℃）8.8ｇ（３０％）を生じた。分析試料は
イソプロピルアルコールから次の構造を有するシュウ酸
水素塩（融点１８９〜１９０℃）として得られた。
実施例XII 本発明による化合物を実施例XIの中間体から次のように
製造した。ヘテロアニリン（1.0ｇ、2.95ミリモル）、
３−フロイルクロリド（0.77ｇ、5.90ミリモル）、トリ
エチルアミン（２ｍ）およびトルエン（１０ｍ）の
混合物を３時間還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、
１０％ＨＣ（５０ｍ）とエーテル（５０ｍ）との
間に分配させた。水性酸性層をさらにエーテルで抽出
し、次いで１２Ｎ−NaOHで遊離塩基を遊離させた。これ
をＣＨ２Ｃ２（２×５０ｍ）で抽出し、有機抽出物
を合せて水（５０ｍ）、ブライン（３０ｍ）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒の蒸発後に残った粗生成
物を微粒シリカ８０ｇに通しヘキサン−酢酸エチル−ト
リエチルアミン（１５０：１００：1.5秒毎に１滴の遅
い滴下速度で一夜、次いで翌朝空気圧）で溶出するとこ
はく色ガム状物質0.9ｇが得られた。これを１８７mgの
シュウ酸熱イソプロピルアルコールと混合した。塩の沈
殿はイソプロピルエーテルの添加で達成された。イソプ
ロピルエーテル−イソプロピルアルコール−メタノール
−水から再結晶すると次の構造を有する分析的に純粋な
生成物（融点１９１〜１９２℃）６７３mgが得られた： 実施例XIII〜XXII 前記と同様の手順により製造できる本発明の範囲内の化
合物の他の実施例には次のものが含まれる： Ｎ−（１−ピロリル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジル〕−２−フラミド。
Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−
〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−３
−フラミド、 Ｎ−（２，１−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−Ｎ
−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル−３
−フラミド、 Ｎ−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−
Ｎ−〔１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル〕−３
−フラミド、 Ｎ−〔５−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３−イル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジル〕−３−フラミド、 Ｎ−〔１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−Ｎ
−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル）−
２−フラミド、 Ｎ−〔６−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３−イル〕−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジル〕−２−フラミド、 Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−〔１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−チェ
ニルアミド、 Ｎ−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−〔１−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジル〕−２−チェニルアミド、 Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−〔１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−３−チェ
ニルアミド。
実施例XXIII 本発明による多くの化合物をその鎮痛性および反転特性
について試験した。詳しくは、本発明による試験した化
合物の酸付加シュウ酸塩を注射用無菌水、ＵＳＰ、に溶
解して溶液を形成し、その濃度を0.00001〜５mg／ｍ
に変動させた。溶液をマウス尾静脈に静脈内投与した。
ドーマー(Domer,Floid R.)、「薬理学的分析における動
物実験(Animal Experiments in Pharmacological Analy
sis)」、チャールズ・シー・トーマス(Charles C.Thoma
s,Springfield,１９７１、ｐ．２８３ffに記載されたマ
ウス熱板無痛覚試験（５８℃）からＥＤ50値を得た。表
１にあげた化合物をこの操作により試験し、表１に示す
無痛覚活性を有すると認められた。
モルヒネに関する反応特性はウサギで調べ、整数０、１
または２により分類し、数字０はモルヒネ効果の反転の
ないことを示し、数字１はモルヒネ呼吸抑制の反転のみ
を示し、数字２は呼吸抑制および無痛覚の両方の反転を
示した。記号ＮＡは化合物が１０mg/kg未満で麻酔薬ま
たは鎮痛薬として活性でなかったことを示す。
ここに記載の態様が単に典型的な例であること、および
当業者が本発明の精神および範囲から逸脱することなく
多くの変更および変形をなすことができることが理解さ
れるであろう。そのような変更および変形はすべて特許
請求の範囲に記載した発明の範囲内に含まれるものであ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ 7602−4Ｃ ２１１ 7602−4Ｃ 405/12 ２１１ 7602−4Ｃ 405/14 ２１１ 7602−4Ｃ 409/14 ２１１ 7602−4Ｃ 413/12 ２１１ 7602−4Ｃ 413/14 ２１１ 7602−4Ｃ 417/12 ２１１ 9051−4Ｃ 417/14 ２１１ 9051−4Ｃ

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 （式中、Ｒは１〜３個の窒素原子および０〜１個の硫黄
    または酸素原子を含む４〜１０個の環員原子の飽和また
    は不飽和複素環系であり、前記複素環系は非置換である
    かあるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
    ハロゲン化低級アルキル、低級アルキルチオまたはそれ
    らの組合せからなる群から選ばれる置換基で置換され、
    Ｒ１はフラニルまたはチエニルあるいは低級アルコキシ
    低級アルキルであり、Ｒ２はフェニル低級アルキルであ
    る） の化合物、その光学活性異性体形態、および（または）
    それらの薬学的に許容できる酸付加塩。
  2. 【請求項２】式Ｒがピロリル、ピペリジル、ピラジル、
    モルホリル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、イ
    ンダゾリル、インドリル、キノリル、ベンゾオキサゾリ
    ル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
    ゾイソチアゾリル、またはベンゾチアジアゾリルであ
    り、それらはすべて非置換であるかあるいはハロゲンま
    たは低級アルキルからなる群から選ばれる置換基で置換
    されていることができ、Ｒ１がフラニルまたはチエニル
    あるいは２〜６個の炭素原子の低級アルコキシ低級アル
    キルであり、Ｒ２がフェニル低級アルキルである、請求
    項(1)記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）
    −Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
    ル〕−２−フラミドを含む、請求項(2)記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール
    −４−イル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４
    −ピペリジル〕−３−フラミドを含む、請求項(2)記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−（２−ピラジル）−Ｎ−〔１−（２−
    フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミドを
    含む、請求項(2)記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）
    −Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
    ル〕−３−フラミドを含む、請求項(2)記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｎ−（１−ピペリジル）−Ｎ−〔１−（２
    −フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミド
    を含む、請求項(2)記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イ
    ル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
    ジル〕−２−フラミドを含む、請求項(2)記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イ
    ル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
    ジル〕−３−フラミドを含む、請求項(2)記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−
    （２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラ
    ミドを含む、請求項(2)記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−
    （２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−メトキシ
    アセトアミドを含む、請求項(2)記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−〔１−（２
    −フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミド
    を含む、請求項(2)記載の化合物。
  13. 【請求項１３】非毒性の薬学的に許容できる担体および
    式、 （式中、Ｒは１〜３個の窒素原子および０〜１個の硫黄
    または酸素原子を含む４〜１０個の環員原子を有する飽
    和または不飽和複素環系であり、前記複素環系は非置換
    であるかあるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ハロゲン化低級アルキル、低級アルキルチオまた
    はそれらの組合せから選ばれる置換基で置換され、Ｒ１
    はフラニルまたはチエニルあるいは低級アルコキシ低級
    アルキルであり、Ｒ２はフェニル低級アルキルである） の化合物、その光学活性異性体形態、および（または）
    それらの薬学的に許容できる酸付加塩の治療有効量を含
    む、鎮痛性組成物。
  14. 【請求項１４】式Ｒがピロリル、ピペリジル、ピラジ
    ル、モルホリル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリ
    ル、インダゾリル、インドリル、キノリル、ベンゾオキ
    サゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾイソチアゾリル、またはベンゾチアジアゾリ
    ルであり、それらはすべて非置換であるかあるいはハロ
    ゲンまたは低級アルキルからなる群から選ばれる１個ま
    たはそれ以上の置換基により置換されていることがで
    き、Ｒ１がフラニルまたはチエニルあるいは２〜６個の
    炭素原子の低級アルコキシ低級アルキルであり、Ｒ２が
    フェニル低級アルキルである、請求項(13)記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イ
    ル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
    ジル〕−２−フラミドを含む、請求項(13)記載の組成
    物。
  16. 【請求項１６】Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾー
    ル−４−イル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−
    ４−ピペリジル〕−３−フラミドを含む、請求項(13)記
    載の組成物。
  17. 【請求項１７】Ｎ−（２−ピラジル）−Ｎ−〔１−（２
    −フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミド
    を含む、請求項(13)記載の組成物。
  18. 【請求項１８】Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イ
    ル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
    ジル〕−３−フラミドを含む、請求項(13)記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】Ｎ−（１−ピペリジル）−Ｎ−〔１−
    （２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラ
    ミドを含む、請求項(13)記載の組成物。
  20. 【請求項２０】Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イ
    ル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
    ジル〕−２−フラミドを含む、請求項(13)記載の組成
    物。
  21. 【請求項２１】Ｎ−（４−クロロ−ピリミジン−６−イ
    ル）−Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
    ジル〕−３−フラミドを含む、請求項(13)記載の組成
    物。
  22. 【請求項２２】Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−
    （２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラ
    ミドを含む、請求項(13)記載の組成物。
  23. 【請求項２３】Ｎ−（２−ピリミジル）−Ｎ−〔１−
    （２−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−メトキシ
    アセトアミドを含む、請求項(13)記載の組成物。
  24. 【請求項２４】Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−〔１−（２
    −フェニルエチル）−４−ピペリジル〕−２−フラミド
    を含む、請求項(13)記載の組成物。
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