JPH0662583B2 - アテローム性動脈硬化症治療のためのイミダゾール - Google Patents

アテローム性動脈硬化症治療のためのイミダゾール

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JPH0662583B2
JPH0662583B2 JP1313553A JP31355389A JPH0662583B2 JP H0662583 B2 JPH0662583 B2 JP H0662583B2 JP 1313553 A JP1313553 A JP 1313553A JP 31355389 A JP31355389 A JP 31355389A JP H0662583 B2 JPH0662583 B2 JP H0662583B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本出願は1988年12月５日提出の米国特許出願07／279,98
1号の継続出願であり、それは参考のため本明細書に組
み込まれる。
（発明の利用分野） 本発明はアシル−CoA：コレステロールアシル転移酵素
(ACAT)の阻害剤としてのイミダゾール、その調製方法、
および抗高コレステロール血剤としてのその使用に関す
る。
（発明の背景） 高コレステロール血症はアテローム性動脈硬化症の発症
における確立された危険因子である。血清中コレステロ
ール値を制御する治療薬は冠動脈疾患の治療において有
効であることが証明されている。リポ蛋白を担持したコ
レステロールの循環量を調節することのできる薬剤は存
在するが、これらの薬剤のコレステロールの腸内吸収に
対する作用は極めて小さいかまたは全くない。食餌中の
コレステロールは、アテローム性動脈硬化症の発症また
は悪化の危険性が高まるような濃度にまで摂取した人間
の血清中コレステロール濃度を高める。腸粘膜細胞によ
り吸収される遊離または非エステル化状態のコレステロ
ールの多くがまずACATによりエステル化された後に、取
り込まれ、カイロミクロンと呼ばれるリポ蛋白大粒子と
して血流中に分泌されるため、ACATを阻害することによ
り食餌中コレステロールの吸収を低減できる。また動脈
壁におけるコレステリルエステルの蓄積および滞留は、
ACATの活性が高まっていることに関与している。酵素の
阻害により哺乳類のアテローム性動脈硬化による疾患の
形成または進行を抑制できると期待される。
特にACAT阻害剤として、また、一般的には抗アテローム
性動脈硬化剤として有用であるような化合物を開示して
いる特許文献の数は限られている。例えば1986年11月18
日にDe Vriesに発行された米国特許4,623,662号は動脈
壁のコレステロール含有量の低下、アテローム性動脈硬
化症の発症の抑制および／または哺乳類高脂血症の治療
に有用なACAT阻害剤としての尿素およびチオ尿素を開示
している。1988年２月２日にHolmesに発行された米国特
許4,722,927号は、コレステロールの腸内吸収を抑制す
るのに有用なACAT阻害剤としての、オレイン酸およびリ
ノレン酸の２置換ピリミジンアミドを開示している。
1984年７月17日にＬａｕｔｅｎｓｃｈｌｇｅｒ等に発
行された米国特許4,460,598号は、式： 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立して、Ｈ、
Ｆ、Ｃ、Br、Ｉ、アルキル、アルコキシ、またはCF3
であるが、ただしR1およびR2、R3およびR4またはR5およ
びR6のうち１つまたはいくつかは一緒になってメチレン
ジオキシを示し； R7はＨ、アルカリ金属イオン、炭素原子１〜６個のアル
キルまたはベンジルであり；そして、 ｎは０〜10である〕の化合物を開示している。
合成、および、血栓塞栓症、炎症および／またはアテロ
ーム性動脈硬化症の治療におけるこれらの化合物の使用
が開示されている。
1987年３月31にＬａｕｔｅｎｓｃｈｌｇｅｒ等に発行
された米国特許4,654,358号は、式： 〔式中ｋは０、１または２であり、 R1、R2およびR3は独立してＨ、Ｆ、Ｃ、CH3、CH3Oま
たはCF3であり； R4はＨ、Na、Ｋ、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、CH3(CH2)2ま
たはブチルであり； ＡはC(CH2)2、CH(CH2)mCH3、(CH2)nまたは(CH2)n-2CH(C
H3)であり； ｍは０〜８であり；そして、 ｎは２〜10である〕の化合物を開示している。
合成、および、炎症、脂質代謝疾患および／または高脂
血症の治療におけるこれらの化合物の使用が開示されて
いる。
1986年８月14日に公開されたＬａｕｔｅｎｓｃｈｌｇ
ｅｒ等への西独国特許公開DE3504679号は、式： 〔式中R1、R2およびR3は独立してＨ、炭素原子１〜６個
のアルキル、炭素原子１〜６個のシクロアルキル、また
は であり； R4およびR5は独立してＨ、C6H5または炭素原子１〜９個
のアルキルであり； R6およびR7は独立してＨ、OH、炭素原子１〜10個の飽和
または不飽和のアルキル、シクロアルキル、またはヒド
ロキシアルキル、 または であり； R8、R9、R10、R11、R12およびR13は独立してＨ、Ｆ、Ｃ
、Br、NO2、CH3CONH、OH、炭素原子１〜３個のアルキ
ル、CF3、および炭素原子１〜３個のアルコキシである
がただしR8とR9、R10とR11、またはR10とR13は一緒にな
ってメチレンジオキシを表わし； R14は炭素原子１〜２個のアルキルであり； ｍおよびｎは一緒になって全体で０〜９個の数を示し； ｐは０〜２であり； ｓは０〜２であり；そして、 ｔは０または２である〕の化合物を開示している。
合成および、血栓塞栓症、炎症、アテローム性動脈硬化
症および脂質代謝疾患の一般的な治療におけるこれらの
化合物の使用が開示されている。
1986年８月14に公開されたＬａｕｔｅｎｓｃｈｌｇｅ
ｒ等への西独国特許公開DE3504680号は、式： 〔式中R1、R2およびR3は独立してＨ、炭素原子１〜６個
のアルキル、炭素原子１〜６個のシクロアルキル、また
は でああるか、R1とR2はイミダゾール環の４および５位の
炭素原子と一緒になって炭素環式の５員または６員の芳
香環または部分的に水素化された環ただしR8またはR9で
置換されていてもよいものを示し； R4およびR5は独立してＨ、Ｃ６Ｈ５または炭素原子１〜
９個のアルキルを示し； R6は炭素原子１〜20個のアルキル、シクロアルキルまた
はヒドロキシアルキル、Ｈ、アルカリ金属ただしこの場
合Ｘは-COO-、１−フエネチルまたは であり； R7はＨ、OH（ただしこの場合Ｘは-CONR7-）または炭素
原子１〜４個のアルキルであり； R8、R9、R10およびR11は独立してＨ、Ｃ、Ｆ、Br、NO
2、CH3CONH、OH、炭素原子１〜３個のアルキル、CF3ま
たは炭素原子１〜３個のアルコキシであるか、またはR8
とR9またはR10とR11は一緒になってメチレンジオキシを
示し； Ｘは結合手Ｏ、OC(＝O)O、C(＝O)O、CONR7、OC(＝O)、
またはOC(＝O)NR7であり； ｍおよびｎは一緒になって、全体で０〜９の数字を表わ
し； ｐは０〜２であり； ｓは０〜２であり；そして、 ｔは０または２である〕の化合物を開示している。
合成、および、血栓塞栓症、炎症、アテローム性動脈硬
化症および脂質代謝疾患の一般的な治療におけるこれら
の化合物の使用を開示している。
本発明おイミダゾール、ACAT阻害剤としてのその使用、
またはアテローム性動脈硬化症の治療におけるその使用
を開示した文献はない。
本発明の化合物は極めて強力なACAT阻害剤である。後記
する第６表に示すデータからわかるとおり、本発明の化
合物は、これまでの文献に記載されているどのACAT阻害
剤と比較しても、in vitroで、少なくとも10倍強力に、
ACAT活性を阻害する。後記する第８表に示したデータか
らわかるとおり、本発明の化合物はコレステロール摂取
ハムスターの血清コレステロール値を低下させる。即
ち、本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症の治療の
ための薬学的処方中に用いることができると期待され
る。本発明の化合物は血清コレステロールを低下させる
ことがわかっているが、本発明は特定の抗高コレステロ
ール血症作用機構に限定されると解釈してはならない。
（発明の要約） 本発明は式(I)の新しい化合物、その調製方法、このよ
うなイミダゾールを含有する薬学的組成物、および抗高
コレステロール血剤としてこれらを使用するための治療
方法を提供する。
本発明は式(I)： 〔式中R1およびR2は独立して、Ｈ、C1〜C8アルキル、C3
〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル、２
−、３−または４−ピリジニル、２−チエニル、２−フ
ラニル、フエニルただし場合によりＦ、Ｃ、Br、OH、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C8分枝鎖アル
キル、CH3S(O)r、NO2、CF3またはNR7R8より選択される
基１〜３個で置換されたもの、より選択されたものであ
り： R3はＨ、C1〜C6アルキル、アリル、ベンジル、またはフ
エニルただし場合により、Ｆ、Ｃ、CH3、CH3OまたはC
F3で置換されたものであり： R4は場合によりＦで置換された直鎖C1〜C8アルキル；C3
〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキルただし
アリール基は場合によりC1〜C4アルキルまたはアルコキ
シ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO2、C1
〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選択され
る基１〜３個で置換されたもの；C3〜C6アルケニルまた
はアルキニル、C1〜C3パーフルオロアルキル、フエニル
ただし場合によりC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、
Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO2、C1〜C4
カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選択される基
１〜３個で置換されているもの；ペンタフルオロフエニ
ル；２−、３−または４−ピリジニル、ピリミジニルま
たはビフエニルであり； R5はＨまたはC1〜C6アルキルであり； R6はＨ、C1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜
C7シクロアルキル、C3〜C8アルケニルまたはアルキニ
ル、フエニルただし場合によりC1〜C4アルキルまたはア
ルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO
2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選
択される基１〜３個で置換されているもの；ペンタフル
オロフエニル、ベンジルただし場合によりC1〜C4アルキ
ルまたはアルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2
H、CF3、NO2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNC
OR7から選択される基１〜３個で置換されたものであ
り； R7およびR8は独立してＨまたはC1〜C4アルキルから選択
され； ＸはS(O)r、Ｏ、NR5、CH2であり； ＡはC2〜C10アルキレン、C3〜C10分枝鎖アルキレン、C3
〜C10アルケニレンまたはC3〜C10アルキニレンであり； ＹはＯ、Ｓ、H2であり； ＺはNHR4、OR4またはR4であり； ｒは０〜２である。ただし、R1およびR2がフエニル、R3
がＨ、R4がベンジル、R6がメチル、ＸがCH2、ＹがＯ、
ＡがCH2CH2、ＺがOR4である場合を除く。〕の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩を提供するものである。
好ましい化合物としては、R1およびR2は独立して、C1〜
C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアル
キル、C4〜C10シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラア
ルキル、２−、３−または４−ピリジニル、２−チエニ
ル、２−フラニルおよびフエニルただし場合によりＦ、
Ｃ、Br、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3
〜C8分枝鎖アルキル、CH3S(O)r、NO2、CF3またはNR7R8
より選択される基１〜２個で置換されたもの、から選択
される、式(I)の化合物である。
さらに好ましい化合物は、R3がＨ、CH3、フエニルであ
り； R6がＨ、C1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜
C7シクロアルキル、フエニルただし場合によりCH3、CH3
O、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、またはジ
(C1〜C4)アルキルアミノから選択される基１〜３個で置
換されたもの；またはベンジルただし場合によりCH3、C
H3O、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3またはジ
(C1〜C4)アルキルアミノから選択される基１〜３個で置
換されたものであり； ＸはS(O)r、CH2であり； ＡはC2〜C10アルキル、C4〜C9分枝鎖アルキルであるよ
うな式(I)の化合物である。
その生理学的活性のために特に好ましい化合物は、R1お
よびR2は独立して、C1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アル
キル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10シクロアルキル
アルキル、C7〜C14アラアルキル、２−、３−または４
−ピリジニル、２−チエニル、またはフエニルただし場
合によりＦ、Br、Ｃ、C1〜C4アルキル、C2〜C8分枝鎖
アルキル、CH3O、CH3S(O)r、NO2、CF3またはジ(C1〜C4)
アルキルアミノから選択される基１〜２個で置換された
ものであり； R3がＨであり； R4はC1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シ
クロアルキル、C4〜C10シクロアルキルアルキル、C7〜C
14アラアルキル、フエニルただしCH3、Ｆ、Ｃ、CH
3O、CNから選択される基１〜３個で置換されたもの；ま
たはベンジルただし場合によりCH3、CH3O、Ｆ、Ｃ、
またはCNから選択された基１〜３個で置換されているも
のであり； R6はC1〜C8アリキルまたはフエニルただし場合によりCH
3、CH3O、Ｆ、ＣまたはCNから選択された基１〜３個
で置換されたものであり； ＡはC4〜C9アルキルであり； ＸはS(O)rであり； ＹはＯ、H2であるような式(I)の化合物である。
特に好ましいのは以下に示す化合物でる。
Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペ
ンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−フエ
ニル尿素 Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔８−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）オ
クチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−ブチル−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ
−〔８−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルチオ）オクチル〕尿素 Ｎ′−（2,4−ジメトキシフエニル）−Ｎ−〔５−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペ
ンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−メチ
ル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−プロ
ピル尿素 Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホ
ニル〕ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ′−（３−フルオロフエ
ニル）−Ｎ−ヘプチルチオ尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ′−（３−フルオロフエ
ニル）−Ｎ−ヘプチルチオ尿素 Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル−
Ｎ−〔５−（４−フエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルチオ）ペンチル〕尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−（2,
4,6−トリフルオロフエニル）チオ尿素 Ｎ′−（2,6−ジクロロフエニル）−Ｎ−〔５−（4,5−
ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペン
チル〕−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−（１
−メチルエチル）尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−2,4−ジフルオロ−Ｎ−ヘ
プチルベンゼンアセトアミド Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−プロ
ピルチオ尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−オク
チル尿素 Ｎ′−シクロヘキシル−Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ
−ヘプチル尿素 Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−
〔（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）スルフイニル〕ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔２−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）エ
チル〕−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチルブタンアミド Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ′−
（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（１−メチルエチル）−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ′−（2,
4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−
〔（4,5−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
チオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−フルオロフエニル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ′−
（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（１Ｈ−ジベンズ〔2,3:6,7〕オキセジノ
〔4,5-d〕イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−
Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿
素 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（２−チエニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ′−（2,4−
ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチルペンタンアミ
ド Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル〔1,1′−ビ
フエニル〕−４−アセトアミド Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−（2,
4,6−トリフルオロフエニル）尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（２−ピリジニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ′−（2,4
−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔６−
〔（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）ヘキシル〕−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−メチルフエチル）−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ′−
（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ−ヘ
プチルブタンアミド Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−ヒドロキシフエニル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ′
−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（１−メチルエチル）−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ−ヘプチ
ルシクロヘキサンアセトアミド Ｎ−〔５−（4,5−ビス（３−メトキシフエニル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル−Ｎ′−
（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ′−
（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ′−〔（1,1′−ビフエニル）−４−イル〕−Ｎ−
〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−（4,5−
ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペン
チル〕−Ｎ′−オクチル尿素 プロピル〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）ペンチル〕ヘプチルカーバメート （フエニルメチル）〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕ヘプチルカー
バメート フエニル〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）ペンチル〕ヘプチルカーバメート （２−メチルプロピル）〔５−（4,5−ジフエニル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕ヘプチル
カーバメート エチル〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール
−２−イルチオ）ペンチル〕ヘプチルカーバメート オクチル〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）ペンチル〕ヘプチルカーバメート Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−ジメチルアミド）フエニ
ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−
Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿
素 Ｎ−〔５−（4,5−ジクロロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ′−（2,4−ジフ
ルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素 （４−フルオロフエニル）〔５−（4,5−ジフエニル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕ヘプチ
ルカーバメート Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ′−オクチル−Ｎ−フエ
ニル尿素 Ｎ−〔５−（1H,9H−ジベンズ〔4,5:8,9〕〔1,3〕ジオ
キソニノ〔6,7-d〕イミダゾール−２−イルチオ）ペン
チル〕−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘ
プチル尿素 Ｎ′−（４−シアノフエニル）−５−（4,5−ジフエニ
ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−
Ｎ−ヘプチル尿素 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ′−〔５−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペ
ンチル〕尿素 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−2,4−
ジフルオロ−Ｎ−ヘプチルベンゼンアセトアミド フエニル〔５−（4,5−ビス（４−ジメチルアミド）フ
エニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチ
ル〕ヘプチルカーバメートまたは薬学的に許容されるそ
の塩。
（発明の詳述） 合成 式(I)の新しい化合物は以下に記載する反応および方法
を用いて調製してよい。反応は使用する試薬および物質
にとって適切であり、転移反応が行なわれるのに適する
ような溶媒中で行なう。イミダゾールおよび分子の他の
部分に存在する官能基が提案されている試薬および反応
条件に適合していなければならないことは、有機化学合
成の専門家の知るところである。所定の分類に属する式
(I)の化合物の全てが、記載した方法のあるものにおい
て必要とされる反応条件のいくつかと適合するわけでは
ない。反応条件に適合する置換基に関するこのような制
限は、当業者の容易に知ることであり、その場合は記載
した代替法を使用しなければならない。
ＸがＯ、Ｓ、CH2またはNHであるような式(I)の化合物
は、スキーム１に示す経路により調製できる。ＸがＯま
たはＳであるような式(3)のエステルは、ＸがＯである
ような所望の４−イミダゾリン−２−オン(1)、または
ＸがＳであるような４−イミダゾリン−２−チオンを、
水素化ナトリウムのような塩基の添加により相当するア
ルカリ金属塩に変換することにより調製することがで
き、そして、塩は、式M-(A′)CO2R〔式中ＲはCH3または
C2H5であり、Ｍはハロゲンまたはトシレート基であり、
そしてＡ′はＡより１つ少ないメチレン基を有する基で
ある〕の化合物を用いて、N,N−ジメチルホルムアミド
のような極性溶媒中でアルキル化する。または、ＸがＳ
であるような式(3)のエステルは、周囲温度〜溶媒還流
温度で、N,N−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中、適当な塩基を添加することなく、M-(A′)CO2Rを用
いて所望の４−イミダゾリン−２−チオンを直接アルキ
ル化することにより調製してもよい。ＸがNHであるよう
な式(3)のエステルは、N,N−ジメチルホルムアミドのよ
うな適当な溶媒中、式M-(A′)CO2R〔式中Ｒ、Ｍおよび
Ａ′は前記したもの〕の化合物との、式(2)の所望の２
−アミノイミダゾールの反応により調製できる。R3がＨ
であるような式(2)の化合物は、環窒素原子においてア
ルキル化され易い。従って、ＸがNHでありR3がＨである
ような式(I)の化合物を調製するためには、環窒素原子
の保護が通常必要である。保護基は塩基性条件下で安定
であり、そして、酸性条件下で容易に除去されるような
もの、例えばシリルまたはトリチル基が好ましい。次に
保護された２−アミノイミダゾールを使用してR3が保護
基であるような式(3)のエステルを調製することができ
る。ＸがNHでありR3がＨであるような式(I)の化合物の
調製のための合成過程におけるいずれかの適当な段階
で、保護基を除去できる。
式(3)のエステルは、化学文献でよく知られた方法によ
り加水分解して相当する式(4)のカルボン酸にする。例
えば、水、アルコール、エーテルまたはこれらの混合物
のような水性または有機性の溶媒中、アルカリ金属水酸
化物と反応させ、次に無機酸を用いて酸性化することに
より、加水分解を行なうことができる。式(4)の化合物
の調製のために用いる方法は米国特許4,654,358号、米
国特許4,460,598号、および、米国特許出願244,170（BP
-6339）〔1988年９月14日出願〕に記載された方法と実
質的に同様であり、それらの記載は参考のため本明細書
に組み込まれる。R1およびR2がフエニルまたは置換され
たフエニルであり、R3はＨであり、ＸはＳであり、Ａ′
は（CH2）n-1であり、そしてｎが８〜21であるような式
(4)の化合物は、米国特許出願244,170号（BP-6339）に
おいて、抗高コレステロール血化合物として特許請求さ
れている。
式(5)のアミドは、化学文献で良く知られたアミド結合
形成反応により、式(4)のカルボン酸と第１アミンとを
カツプリングさせることにより調製する。アミド結合形
成のための１つの方法は混合無水物または活性エステル
のような反応性の中間体を与えるようなカツプリング試
薬を使用することである。このようなカツプリング試薬
の例は、２置換カルボジイミド、N,N′−カルボニルジ
イミダゾール、ジフエニルホスホリルアミド等である。
例えば塩化メチレン、アセトニトリル、トルエンまたは
N,N′−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような２置換カルボ
ジイミドを用いてカツプリングを行なうことができる。
活性の高いエステルを形成する１−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾールのような求核性ヒドロキシ化合物を
添加して反応を触媒してよい。
式(5)のアミドの調製にはいくつかの別法もある。例え
ば第１アミンとの式(4)のカルボン酸の３フツ化ホウ素
エーテレート触媒反応を行ない、水を共沸留去すること
により、式(5)のアミドが得られる。また別法として、
チオニルクロリド、オキサリルクロリド等を用いて式
(4)のカルボン酸を相当する酸クロリドに変換し、次
に、トリエチルアミドのような塩基の存在下、第１アミ
ンと酸クロリドを反応させて式(5)のアミドを得る。あ
るいは、２−ピリドン、３臭化ホウ素、またはジメチル
アルミニウムアミドのようなより穏やかな触媒の存在
下、またはナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナト
リウムメトキシド、グリニヤール試薬またはブチルリチ
ウムのような強力なアルカリ金属触媒の存在下、エステ
ルアミノ分解により、式(3)のエステルを式(5)のアミド
に直接変換できる。
式(6)のアミンは、当業者の良く知る種々の方法で、式
(5)の相当するアミドを還元することにより調製でき
る。例えば、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、
ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ハイドライド（Red-Al ）および水素化ジイソブチルア
ルミニウムのような試薬を用いてアミドをアミンに還元
できる。このような反応は典型的には、２〜48時間、室
温〜溶媒沸点の温度で、エーテル、トルエンまたはテト
ラヒドロフランのような適切な無水非プロトン性溶媒中
で行なう。
あるいは、ＸがNHであるような式(6)のアミンはスキー
ム２に示す経路により調製できる。第１アミン(9)は、
式(8)の２−ブロモイミダゾールを適切に合成されたジ
アミンと、反応体のみの存在する熱的条件下、またはN,
N−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル
またはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、溶媒
沸点またはそれ以下の温度で反応させることにより調製
できる。
ＸがNHである式(6)の第２アミンは、適切に置換された
アルキルハライドを用いて、式(9)の第１アミンを直接
アルキル化することにより調製できる。あるいは、第２
アミン(6)は、酸クロリドまたは活性カルボン酸誘導体
を用いて式(9)の第１アミンをアシル化して式(10)のア
ミドを形成し、既に記載されている知られた方法により
アミド(10)をアミン(6)に還元することにより調製す
る。
ＹがＯであり、ＺがNR4、OR4、R4であるような式(7)の
化合物は、溶媒の沸点またはそれ以下の温度で、ヘキサ
ン、トルエン、ジエチルエーテル、塩化メチレンまたは
テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、所望のイソ
シアネート、クロロホルメート、酸クロリドまたは活性
カルボン酸誘導体と第２アミン(6)を反応させることに
より調製する。
ＹがH2である式(7)のアミンは、溶媒の沸点またはそれ
以下の温度で、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル
またはテトラヒドロフランのような適切な無水非プロト
ン性溶媒中水素化アルミニウムリチウムのような還元剤
または何か別のこのような試薬と、ＹがＯであるような
式(7)の相当する尿素またはアミドを反応させることに
より調製する。
スキーム３に示すとおり、ＸがＳ、ＯまたはNHであり、
ＺがNHR4であるような式(12)のチオン尿素は、類似の方
法で式(6)の第２アミンを所望のイソチオシアネートと
反応させることにより調製できる。あるいは、式(12)の
ＺがR4であるチオ尿素またはチオアミドは式(7)の尿素
またはアミドから、トルエンのような適切な溶媒中、La
wesson試薬または５硫化２リンとの反応により調製でき
る。
スキーム４に示すとおり、別法として、式(5)のアミド
は、スキーム１の式(3)の化合物について記載したよう
に、式M-(A′)CONHR6〔式中Ｍはハロゲンまたはトシレ
ート基である〕の化合物を用いて(1)または(2)をアルキ
ル化することにより調製できる。
あるいは、ＸがＯ、ＳまたはNHである式(7)の化合物は
スキーム５に示す経路により調製できる。式(13)の化合
物は、ラクトンまたはヒドロキシアルキルカルボン酸エ
ステルおよび適切なアミンから、反応体のみ、またはN,
N−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、周囲
温度または高められた温度で調製できる。式(14)のアミ
ンは、前記したように、種々の知られた方法で、式(13)
の相当するアミドを還元することにより調製できる。式
(15)の化合物は、スキーム１の式(7)の化合物の調製に
ついて記載したように、第２アミン(14)を、所望のイソ
シアネート、クロロホルメート、酸クロリドまたは活性
カルボン酸誘導体と反応させることにより調製する。
式(16)の化合物は種々の良く知られた方法により、ヒド
ロキシ基をハロゲン基に変換することにより調製でき
る。このような方法の例は３臭化リン、オキシ塩化リ
ン、チオニルクロリド、またはトリフエニルホスフイン
および４臭化炭素を用いる方法である。あるいは、Ｍが
トシレートまたは同様の官能基であるような式(16)の化
合物を、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはトル
エンのような適切な非プロトン性溶媒中、トルエンスル
ホニルクロリドおよびトリエチルアミンより調製するこ
ともできる。
式(7)の化合物は、ＸがＯである所望の４−イミダゾリ
ン−２−オン(1)またはＸがＳである４−イミダゾリン
−２−チオン(1)を、水素化ナトリウムのような塩基の
添加により相当するアルカリ金属塩に変換し、そして、
適切な温度でN,N−ジメチルホルムアミドのような極性
非プロトン性溶媒中式(16)の化合物を用いてアルキル化
することにより調製できる。
ＸがCH2であるような式(7)の化合物はスキーム６に示す
経路により調製する。式(18)の化合物は、ｎ−ブチルリ
チウムのような塩基を添加することによりR3がアルキル
または適切な保護基である式(17)の所望のイミダゾール
を相当するアルカリ金属塩に変換し、不活性雰囲気下、
低められた温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中
適切なアルキルハライドを用いてアルキル化することに
より調製する。式(19)の化合物は、溶媒の沸点またはそ
れ以下の温度で、トルエン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような
不活性溶媒中、適切に置換されたアミンとの反応によ
り、式(18)の化合物から調製する。式(20)のイミダゾー
ル化合物は前述したように、式(19)の第２アミンを、所
望のイソシアネート、クロロホルメート、酸クロリドま
たは他の活性カルボン酸誘導体と反応させることにより
調製する。あるいは、式(20)のイミダゾール化合物は、
前記と類似した条件下、式(17)の化合物のアルカリ金属
塩を、合成された式(16)の化合物と反応させることによ
り調製できる。ＸがCH2でありR3がＨであるような式(7)
の化合物は、R3が保護基であるような式(20)の化合物の
保護基を除去することにより調製する。例えばR3がシリ
ル保護基である場合は、還流下、テトラヒドロフラン
中、テトラブチルアンモニウ６フロリドを用いて除去す
ることにより、ＸがCH2である式(17)の化合物が得られ
る。
同様にして、ＸがＯ、Ｓ、NHまたはCH2でありＹがH2で
あるような式(7)の化合物は、溶媒沸点またはそれ以下
の温度で、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ランまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒
中、式(18)の化合物と同様の化合物を、適切な官能基を
有する第２アミン、HNCH2ZR6と反応させることにより調
製してよい。
式(24)の結合したフエニル化合物はスキーム７に示すよ
うにして調製する。式(21)の結合ビス−ベンズアルデヒ
ド化合物は、N,N−ジメチルホルムアミドのような不活
性溶媒中、水素化ナトリウムのようなアルカリ塩を用い
て、適切な官能基を有するジハロアルキルを置換サリチ
ルアルデヒドでビスアルキル化することにより調製す
る。式(22)のα−ヒドロキシケトンは、還流下、エタノ
ール：水中のシアン化カリウムを用いて標準的な文献記
載のベンゾイン形成反応条件（Walter S.Ide,Johannes
S.Buck,Organic Reactions,Vol.IV,p.269）により調製
する。
式(23)のイミダゾールは、Klaus Hoffmanの「The Chemi
stry of Heterocyclic Compond,Imidazoles,Part I」に
記載された方法により、溶媒の沸点またはそれ以下の温
度で、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノールまたは
ヘキサノールのような適当な溶媒中、式(22)のα−ヒド
ロキシケトン化合物をチオ尿素、またはアンモニウムチ
オシアネートまたは適切に置換されたチオ尿素と縮合す
ることにより調製する。
式(24)の化合物は、イミダゾール(23)のアルカリ金属塩
を、前記したようにして式(16)の化合物でアルキル化し
て直接式(24)の化合物とするか、またはスキーム１に記
載したようにして式M(A′)CO2R〔式中ＲはCH3またはC2H
5であり、Ｍはハロゲンまたはトシレート基であり、そ
してＡ′はＡより１つ少ないメチレン基を有する基であ
る〕の化合物でアルキル化することにより調製する。
ＸがＳであるようなスキーム８の式（１）の化合物は市
販されており、また、前記した方法で調製することもで
きる。
あるいは、スキーム８のＸがＳである式(1)の化合物
は、トルエンのような適当な溶媒中、Lawesson試薬また
は５硫化２リンとの反応により、ＸがＯであるような式
(1)の相当する４−イミダゾリン−２−オンから調製で
きる（「Org・Syn.Coll.,Vol.II,231）。
スキーム９に示すとおり、式(2)の２−アミノイミダゾ
ールは適切に置換された式(27)のα−アミノケトンのシ
アナミド(28)との反応により調製できる。式(2)の化合
物は、スキーム１のようにして、式(I)の化合物の調製
に用いることができる。
スキーム10に示すとおり、ＸがS(O)rでありｒが１また
は２であるような式(I)の化合物は、文献既知の方法に
よる式(29)の化合物の酸化により調製できる。例えば、
低温で塩化メチレンのような適当な溶媒中、ｍ−クロロ
過安息香酸のような過酸１当量による(29)の酸化により
主に式(30)のスルホキシドが得られ、そして、メタノー
ルのような適当な溶媒中、過硫酸水素カリウムまたはオ
キソン（Oxone ）のような酸化剤を用いた(29)の酸化
により式(31)のスルホンが得られる。
あるいは、スキーム11のR3がＨではない式(7)の化合物
は、N,N−ジメチルホルムアミド、グライム、テトラヒ
ドロフラン、ピリジンまたは塩化メチレンのような適切
な溶媒中、炭酸カリウム、ピリジン、水酸化ナトリウ
ム、トリエチルアミン、またはカリウムｔ−ブトキシド
のような塩基の存在下または非存在下で、ＲがＨである
ような式(7)の化合物を直接アルキル化することにより
調製できる。
薬学的に適当な式(I)の塩の調製は、塩形成に関する良
く知られた方法に従って行なうことができる。生理学的
に許容される塩は酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩お
よびベンゼンスルホン酸塩を包含する。
本発明の化合物およびその調製方法は以下の実施例によ
り、さらに理解できるが、これらは例示であって、本発
明を制限するものではない。実施例中、特段の記載が無
い限り、全ての温度は摂氏であり、部およびパーセント
は重量によるものである。
実施例１ Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペ
ンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素の調製 Ａ部分 N,N−ジメチルホルムアミド（250ｍ）中4,5−ジフエ
ニル−２−イミダゾールチオール（25.2ｇ、0.1モル）
の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド（80ｍ）中の
エチル５−ブロモペンタノエート（23.73ｍ、31.35
ｇ、0.15モル）の溶液を滴下して添加し、反応混合物を
18時間窒素下に還流しながら攪拌した。反応混合物を冷
却し、５％重炭酸ナトリウムと氷の中に注ぎ込み、次に
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を順次、５
％重炭酸ナトリウム、水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中に濃縮し
た。残存物を７：３ヘキサン−酢酸エチルでクロマトグ
ラフィーに付し、得られた固体をアセトニトリルから再
結晶させ、ヘキサンで摩砕して、白色固体として５（4,
5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）
ペンタン酸エチルエステル（25.95ｇ、0.068モル）を得
た。融点87〜89℃、1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.15(m,11
H)、4.0(q,2H,J＝8Hz)、2.9(t,2H,J＝7Hz)、2.3(t,2H,J
＝7Hz)、1.9-1.6(m,4H)、1.2(t,3H,J＝8Hz)。
式(I)の化合物の調製における中間体として使用できる
別のエステルは、米国特許出願244,170(BP-6339)に記載
の方法と同様にして調製される。
Ｂ部分 エタノール（200ｍ）中５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルチオ）ペンタン酸エチルエス
テル（7.6ｇ、0.02モル）の溶液に、水（200ｍ）中水
酸化ナトリウム（7.6ｇ）の溶液を滴下して添加し、反
応混合物を３時間窒素下に還流しながら攪拌した。反応
混合物を最初の体積の半分となるまで濃縮し、次に、エ
ーテルで抽出した。エーテル抽出液を捨てた。１Ｎ塩酸
を用いてpH１になるまで反応混合物を酸性化し、エーテ
ルで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空下に濃縮した。得られた固体をアセトニ
トリルから再結晶させ、ヘキサンで摩砕して白色固体と
して５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルチオ）ペンタン酸（3.88ｇ、0.011モル）を得
た。融点190〜195℃。1H NMR(DMSO-d6)δ12.6(s,1H)、
7.6-7.1(m,10H)、3.3-3.1(m,2H)、2.3-2.1(m,3H)、1.8-
1.6(m,4H)。
式(I)の化合物の調製における中間体として使用できる
別の酸は同様にして調製され、米国特許出願244,170号
において特許請求されている。
Ｃ部分、方法１ N,N−ジメチルホルムアミド（250ｍ）中５−（4,5−
ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペン
タン酸（2.0ｇ、0.0057モル）の溶液に１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（0.93ｇ、0.0069モル）、次
にN,N−ジメチルホルムアミド（10ｍ）中のヘプチル
アミン（1.10ｍ、0.86ｇ、0.0074モル）の溶液を添加
した。反応混合物を０℃まで冷却し、ジシクロヘキシル
カルボジイミド(1.42ｇ、0.0069モル）を固体として少
しずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次に
周囲温度で48時間攪拌した。固体を過し、N,N−ジメ
チルホルムアミドで洗浄した。液を濃縮し、１：１ヘ
キサン−酢酸エチルを用いながら残存物をクロマトグラ
フイーに付した。得られた固体をアセトニトリルより再
結晶させ、ヘキサンで摩砕して、白色固体として５−
（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチ
オ）−Ｎ−ヘプチルペンタンアミド（2.21ｇ、0.0049モ
ル）を得た。融点104〜106℃、1H NMR(CDC3)δ11.6
(s,1H)、7.6-7.1(m,10H)、6.1-6.0(m,1H)、3.1-2.8(m,4
H)、2.2(t,2H,J＝7Hz)、1.9-1.7(m,2H)、1.7-1.5(m,2
H)、1.4-1.1(m,10H)、0.9(t,3H,J＝8Hz)。
Ｃ部分、方法２ トルエン（35ｍ）中５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルチオ）ペンタン酸（2.0ｇ、0.0
57モル）の溶液に、ヘプチルアミン（1.63ｍ、1.27
ｇ、0.011モル）そして、次に、３フツ化ホウ素エーテ
レート（1.35ｍ、1.56ｇ、0.011モル）を添加し、反
応混合物を120時間還流下に、Dean-Stark水分捕集器を
用いながら攪拌した。反応混合物を冷却し、0.1Ｎ水酸
化ナトリウム、0.1Ｎ塩酸および水で抽出し、合わせた
有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃
縮した。Ｃ部分、方法１と同様にして残存物をクロマト
グラフイーに付し、後処理して、白色固体として５−
（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチ
オ）−Ｎ−ヘプチルペンタンアミド（2.35ｇ、0.005モ
ル）を得た。
Ｄ部分 乾燥テトラヒドロフラン（50ｍ）中水素化アルミニウ
ムリチウム（1.52ｇ、0.04モル）の溶液に、テトラヒド
ロフラン（25ｍ）中５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−ヘプチルペンタン
アミド（4.04ｇ、0.009モル）の溶液を滴下して添加
し、反応混合物を18時間還流下に攪拌した。反応混合物
を０℃に冷却し、水（1.52ｍ）、15％水酸化ナトリウ
ム（4.56ｍ）および水（4.56ｍ）を順次、ゆっくり
と、慎重に添加して反応停止し、次に30分間０℃で攪拌
した。次に溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下
に濃縮し、残存物を、１：０〜３：１〜１：１の酢酸エ
チル−メタノール濃度勾配を用いてクロマトグラフィー
に付した。得られた黄色油状物を冷ヘキサンで摩砕し
て、白色固体としてＮ−〔５−（4,5−ジフエニル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）フエニル〕−１−ヘ
プタンアミンを得た。エーテル（20ｍ）中のこのアミ
ン（0.80ｇ、0.0018モル）の溶液を十分な量のエーテル
性塩酸（約25ｍ）で処理して、アミンを塩酸塩として
全て、沈殿させた。反応混合物を15分間攪拌し、上澄み
液を捨ててガム状の固体を得て、これを熱アセトニト
ル、次に冷ヘキサンで摩砕して、白色固体としてＮ−
〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルチオ）ペンチル〕−１−ヘプタアミン塩酸塩（0.82
ｇ、0.0017モル）を得た。融点187〜190℃。1H NMR（Ｃ
ＤＣ３）δ9.3(s,2H)、7.7-7.3(m,10H)、3.7-3.5(m,2
H)、3.0-2.7(m,4H)、2.0-1.2(m,16H)、0.9(t,3H,J＝8H
z)。
Ｅ部分 ヘキサン（50ｍ）中Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−１−
ヘプタンアミン（1.0ｇ、0.0024モル）の溶液に、ヘキ
サン（25ｍ）中2,4−ジフルオロフエニルイソシアネ
ート（0.296ｍ、0.388ｇ、0.0025モル）の溶液を滴下
して添加し、反応混合物を３時間周囲温度で攪拌した。
反応混合物を真空下に濃縮し、残存物を７：３ヘキサン
−酢酸エチルを用いたクロマトグラフイーに付し、白色
固体として、標題化合物（0.86ｇ、0.0015モル）を得
た。融点96〜98℃、1H NMR(CDC３）δ10.8(s,1H)、7.
7-7.1(m,14H)、3.4(t,2H,J＝7Hz)、3.2(t,2H,J＝7Hz)、
3.0(t,2H,J＝7Hz)、1.9-1.4(m,16H)、0.9(t,3H,J＝8H
z)。
実施例２ Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−フエ
ニル尿素の調製 ヘキサン（50ｍ）中Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−１−
ヘプタアミン（1.0ｇ、0.0024モル）の溶液に、ヘキサ
ン（25ｍ）中フエニルイソシアネート（0.27ｍ、0.
298ｇ、0.0025モル）の溶液を滴下して添加し、反応混
合物を４時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を真空下
に濃縮し、残存物を、６：４ヘキサン−酢酸エチルを用
いたクロマトグラフイーに付し、黄色の不定形の固体と
して標題化合物（0.5ｇ、0.009モル）を得た。1H NMR(C
DC３）δ11.0(s,1H)、7.7-6.9(m,14H)、6.4(s,1H)、
3.4(t,2H,J＝7Hz)、3.2(t,2H,J＝7Hz)、3.0(t,2H,J＝7H
z)、1.9-1.1(m,16H)、0.9(t,3H,J＝8Hz)。
実施例３ Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔８−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）オ
クチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素の調製 Ａ部分 ０℃で、塩化メチレン（100ｍ）中８−（4,5−ジフエ
ニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）オクタン酸
（8.44ｇ、0.02モル）の溶液に、固体の状態で少しずつ
ジシクロヘキシルカルボジイミド（4.12ｇ、0.02モル）
を加え、反応混合物を30分間０℃で攪拌した。この反応
混合物に、ヘプチルアミン（2.96ｍ、2.3ｇ、0.02モ
ル）を滴下して添加し、反応混合物を72時間還流下に攪
拌した。反応混合物を冷却し、固体を過し、クロロホ
ルムで洗浄した。液を真空下に濃縮し、残存物を、
７：３〜１：１の濃度勾配ヘキサン−酢酸エチルを用い
たクロマトグラフイーに付した。得られた固体をアセト
ニトリルから再結晶させ、ヘキサンで摩砕し、白色固体
として８−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）−Ｎ−ヘプチルオクタンアミド（3.28
ｇ、0.0067モル）を得た。融点119〜120℃。1H NMR(DMS
O-d6)δ12.5(s,1H)、7.8-7.1(m,10H)、3.2-2.9(m,4H)、
2.0(t,2H,J＝7Hz)、1.75-1.0(m,21H)、1.0-0.8(m,3H)。
Ｂ部分 乾燥テトラヒドロフラン（30ｍ）中水素化アルミニウ
ムリチウム（0.96ｇ、0.025モル）の溶液に、テトラヒ
ドロフラン（15ｍ）中８−（4,5−ジフエニル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−ヘプチルオクタ
ンアミド（3.82ｇ、0.0057モル）の溶液を滴下して添加
し、反応混合物を18時間還流下に攪拌した。反応混合物
を０℃に冷却し、水（0.96ｍ）、15％水酸化ナトリウ
ム（2.88ｍ）および水（2.88ｍ）を順次、ゆっくり
と慎重に添加して反応を停止し、次に30分間０℃で攪拌
した。次に溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
し、残存物を１：１ヘキサン−酢酸エチル、次に１：０
〜３：１〜１：１の濃度勾配酢酸エチル−メタノールを
用いたクロマトグラフイーに付し、白色固体として、８
−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
チオ）−Ｎ−ヘプチル−１−オクタンアミン（1.07ｇ、
0.0022モル）を得た。融点87〜89℃、1H NMR（ＣＤＣ
３）δ7.6-7.2(m,11H)、3.1(t,2H,J＝7Hz)、2.7-2.5(m,
2H)、1.8-1.1(m,25H)、0.9(t,3H,J＝8Hz)。
Ｃ部分 ヘキサン（25ｍ）中８−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−ヘプチル−１−オ
クタンアミン（0.5ｇ、0.001モル）の溶液に、ヘキサン
（10ｍ）中2,4−ジフルオロフエニルイソシアネート
（0.15ｍ、0.194ｇ、0.00125モル）の溶液を滴下して
添加し、反応混合物を３時間周囲温度で攪拌した。反応
混合物を真空下に濃縮し、残存物を８：２ヘキサン４−
酢酸エチルを用いたクロマトグラフイーに付し、得られ
た固体を冷酢酸エチル、次にヘキサンで摩砕し、白色固
体として、標題化合物（0.18ｇ、0.00028モル）を得
た。融点89〜91℃。1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(s,1H)、7.9
(s,1H)、7.5-7.1(m,10H)、3.3-3.1(m,5H)、1.8-1.2(m,1
7H)、0.9(t,3H,J＝8Hz)。
実施例４ Ｎ−ブチル−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ
−〔８−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルチオ）オクチル〕尿素の調製 Ａ部分 ０℃で、塩化メチレン（65ｍ）中８−（4,5−ジフエ
ニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）オクタン酸
（4.4ｇ、0.0125モル）の溶液に、固体の状態で少しず
つ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.3ｇ、0.011モ
ル）を添加し、反応混合物を30分間０℃で攪拌した。こ
の反応混合物に、塩化メチレン（15ｍ）中のブチルア
ミン（1.24ｍ、0.92ｇ、0.012モル）の溶液を滴下し
て添加し、反応混合物を18時間還流下に攪拌した。反応
混合物を冷却し、固体を過し、塩化メチレンで洗浄し
た。液を真空下に濃縮し、残存物を、７：３〜１：１
の濃度勾配ヘキサン−酢酸エチルを用いてクロマトグラ
フイーに付した。得られた固体をアセトニトリルから再
結晶させ、ヘキサンで摩砕し、白色固体としてＮ−ブチ
ル−８−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルチオ）オクタンアミド（1.43ｇ、0.003モル）を
得た。融点136〜137℃。1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(s,1
H)、7.8-7.7(m,1H)、7.7-7.1(m,10H)、3.2-3.9(m,4H)、
2.0(t,2H,J＝7Hz)、1.8-1.1(m,14H)、0.9(t,3H,J＝8H
z)。
Ｂ部分 乾燥テトラヒドロフラン（15ｍ）中水素化アルミニウ
ムリチウム（0.46ｇ、0.012モル）の溶液に、テトラヒ
ドロフラン（８ｍ）中Ｎ−ブチル−８−（4,5−ジフ
エニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）オクタン
アミド（1.20ｇ、0.0027モル）の溶液を滴下して添加
し、反応混合物を18時間還流下に攪拌した。反応混合物
を０℃に冷却し、水（0.46ｍ）、15％水酸化ナトリウ
ム（1.38ｍ）および水（1.38ｍ）を順次、ゆっくり
と慎重に添加して反応を停止し、次に反応混合物を30分
間０℃で攪拌した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下に濃縮し、残存物を、１：１ヘキサン−酢酸
エチルおよび、次に１：０〜８：２〜１：１の濃度勾配
酢酸エチル−メタノールを用いて、クロマトグラフイー
に付した。得られた固体をヘキサンで摩砕し、白色固体
としてＮ−ブチル−８−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルチオ）オクタンアミド（0.45ｇ、
0.001モル）を得た。融点75〜78℃。1H NMR(CDC３）
δ7.6-7.1(m,10H)、3.1(t,2H,J＝7Hz)、2.5(t,2H,J＝7H
z)、1.7-1.0(m,16H)、0.9(t,3H,J＝8Hz)。
Ｃ部分 ヘキサン（15ｍ）中Ｎ−ブチル−８−（4,5−ジフエ
ニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）オクタンア
ミン（0.2ｇ、0.00045モル）の溶液に、ヘキサン（５ｍ
）中2,4−ジフルオロフエニルイソシアネート（0.065
ｍ、0.085ｇ、0.00055モル）の溶液を滴下して添加
し、反応混合物を３時間周囲温度で攪拌した。反応混合
物を真空下に濃縮し、残存物を、７：３ヘキサン−酢酸
エチルを用いたクロマトグラフイーに付し、得られた固
体をアセトニトリルから再結晶させ、ヘキサンで摩砕し
て、白色固体として標題化合物（0.138ｇ、0.00023モ
ル）を得た。融点114〜115℃。1H NMR（ＣＤＣ３）δ
8.1-7.9(m,1H)、7.6-7.2(m,11H)、6.95-6.75(m,2H)、6.
5-6.4(m,1H)、3.4-3.1(m,6H)、1.8-1.3(m,16H)、1.0(t,
3H,J＝8Hz)。
実施例５ Ｎ′−（2,4−ジメトキシフエニル）−Ｎ−〔５−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペ
ンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素の調製 ヘキサン（40ｍ）中、実施例１のＤ部分の方法に従っ
て調製したＮ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−１−ヘプタンア
ミン（0.75ｇ、0.0017モル）の溶液に、ヘキサン（20ｍ
）中の2,4−ジメトキシフエニルイソシアネート（0.3
58ｇ、0.002モル）の溶液を滴下して添加し、反応混合
物を4.5時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を真空下
に濃縮し、残存物を、７：３ヘキサン−酢酸エチルを用
いたクロマトグラフイーに付した。得られた固体をヘキ
サンで摩砕して、ガラス状の固体として、標題化合物
（0.83ｇ、0.0014モル）を得た。1H NMR(CDC３）δ7.
7-7.1(m,10H)、6.8-6.1(m,3H)、3.8(s,3H)、3.7(s,3
H)、3.45(s,1H)、3.4-3.3(m,2H)、3.2(t,2H,J＝7Hz)、
3.0(t,2H,J＝7Hz)、1.8-1.1(m,16H)、0.9(t,3H,J＝8H
z)。
実施例６ Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル−
Ｎ−〔５−（１−メチル−4,5−ジフエニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕尿素の調製 乾燥テトラヒドロフラン（10ｍ）中炭酸カリウム（0.
056ｇ、0.00042モル）の溶液に、固体の状態で少しず
つ、Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−
（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチ
オ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素（0.25ｇ、0.00042
モル〕を添加し、反応混合物を10分間周囲温度で攪拌し
た。この反応混合物に、ヨウ化メチル（0.039ｍ、0.0
895ｇ、0.00063モル）を滴下して添加し、反応混合物を
周囲温度で18時間攪拌した。次に反応混合物をN,N−ジ
メチルホルムアミド（1.0ｍ）およびヨウ化メチル
（0.1ｍ）で処理し、反応混合物をさらに24時間還流
下に攪拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ込み、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を、３：７ヘ
キサン−酢酸エチルを用いたクロマトグラフイーに付
し、黄色油状物として標題化合物（0.13ｇ、0.00022モ
ル）を得た。1H NMR（ＣＤＣ３）δ8.1-8.0(m,1H)、
7.5-7.1(m,10H)、6.9-6.7(m,2H)、6.4(s,1H)、3.5(s,3
H)、3.4-3.2(m,5H)、1.9-1.2(m,17H)、0.9(t,3H,J＝8H
z)。
実施例７ Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−メチ
ル尿素の調製 ヘキサン（15ｍ）中Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−１−
ヘプタンアミン（0.30ｇ、0.0007モル）の溶液に、メチ
ルイソシアネート（0.06ｍ、0.057ｇ、0.001モル）を
添加し、反応混合物を18時間周囲温度で攪拌した。反応
混合物を真空下に濃縮し、残存物を１：１ヘキサン−酢
酸エチルを用いてクロマトグラフイーに付した。得られ
た油状物をヘキサンで摩砕し、白色固体として標題化合
物（0.23ｇ、0.00047モル）を得た。融点93〜96℃。1H
NMR（ＣＤＣ３）δ7.6-7.2(m,11H)、4.35-2.7(m,9
H)、1.9-1.2(m,16H)、0.9(t,3H,J＝8Hz)。
実施例８ Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−プロ
ピル尿素の調製 ヘキサン（15ｍ）中Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−１−
ヘプタンアミン（0.36ｇ、0.0008モル）の溶液に、プロ
ピルイソシアネート（0.094ｍ、0.085ｇ、0.001モ
ル）を添加し、反応混合物を4時間周囲温度で攪拌し
た。次に反応混合物を追加のプロピルイソシアネート
（0.094ｍ、0.085ｇ、0.001モル）で処理し、一夜周
囲温度で、そして、次に72時間還流下に攪拌した。反応
混合物を真空下に濃縮し、残存物を２：８ヘキサン−酢
酸エチルを用いたクロマトグラフイーに付した。得られ
た油状物をヘキサンで摩砕し、白色固体として標題化合
物（0.8ｇ、0.00015モル）を得た。融点78〜80℃。1H N
MR（ＣＤＣ３）δ7.6-7.2(m,10H)、4.4(t,1H,J＝7H
z)、3.4-2.9(m,8H)、1.9-1.1(m,19H)、1.0-0.75(m,6
H)。
実施例９ Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔２−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）エ
チル〕−Ｎ−プロピル尿素の調製 Ａ部分 塩化メチレン（200ｍ）中ブロモアセチルクロリド（2
5.51ｍ、48.67ｇ、0.31モル）の溶液に、−15℃で、
塩化メチレン（100ｍ）中プロピルアミン（24.62ｍ
、17.7ｇ、0.3モル）の溶液を滴下して添加し、反応
混合物を30分間０℃で攪拌し、次に、30分間周囲温度で
攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、次に塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を蒸留して透明
液体としてブロモ−Ｎ−プロピルアセトアミドを得た。
沸点138〜142℃。1H NMR（ＣＤＣ３）δ7.1(s,1H)、
3.9(d,2H,J＝6Hz)、3.3(m,2H)、1.6(m,2H)、0.9(t,3H,J
＝7Hz)。
Ｂ部分 鉱油中６０％に水素化ナトリウム少量（0.4ｇ、0.01モ
ル）をヘキサン（10ｍ）で２回洗浄し、ヘキサンをN,
N−ジメチルホルムアミド（100ｍ）で置換した。この
溶液に、固体の状態で少しずつヨウ化ナトリウム（0.4
ｇ、0.003モル）を添加し、次にN,N−ジメチルホルムア
ミド（100ｍ）中ジフエニルイミダゾール（2.52ｇ、
0.01モル）の溶液、次に、N,N−ジメチルホルムアミド
（10ｍ）中ブロモ−Ｎ−プロピルアセトアミド（1.80
ｇ、0.01モル）の溶液を滴下して添加した。反応混合物
を18時間還流下に攪拌し、次に冷却し、慎重に氷水中に
注ぎ込み、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽
出液を食塩水で逆洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下に濃縮した。残存物を、１：１ヘキサン−酢
酸エチルを用いたクロマトグラフイーに付し、得られた
固体をアセトニトリルから再結晶させて白色固体として
２−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルチオ）−Ｎ−プロピルアセトアミドを得た。融点183
〜185℃、1H NMR(DMSO-d6)δ12.6(s,1H)、8.3(s,1H)、
7.5-7.1(m,10H)、3.8(s,2H)、3.0(q,2H,J＝7.5HZ)、1.4
（６重線，2H,J＝9Hz)、0.8(t,3H,J＝6Hz)。
Ｃ部分 ２−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルチオ）−Ｎ−プロピルアセトアミドを用いた外は実施
例１のＤ部分の方法を用いて、油状物としてＮ−〔２−
（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチ
オ）エチル〕−１−プロパンアミン（0.28ｇ、0.00083
モル）を得た。1H NMR（ＣＤＣ３）δ7.9-7.6(m,2
H)、7.5-7.1(m,10H)、3.1(s,4H)、2.6(t,2H,J＝6Hz)、
1.4（６重線，2H,J＝12Hz)、0.8(t,3H,J＝9Hz)。
Ｄ部分 Ｎ−〔２−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）エチル〕−１−プロパンアミンを用いた
外は実施例１のＥ部分の方法を用いて、白色固体として
標題化合物（0.20ｇ、0.00045モル）を得た。融点189〜
190℃。1H NMR（ＣＤＣ３）δ11.6-11.2(s,1H)、7.8-
7.6(s,1H)、7.6-6.9(m,10H)、6.8-6.6(m,2H)、3.8(t,2
H,J＝7Hz)、3.4(t,2H,J＝6.5Hz)、3.2(t,2H,J＝6Hz)、
1.8-1.6(m,4H)、1.0(t,3H,J＝7.5Hz)。
実施例118 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ′−
（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素の調
製 Ａ部分 トルエン（50ｍ）中γ−バレロラクトン（25.0ｇ、0.
249モル）の溶液およびｎ−ヘプチルアミン（35.96ｇ、
0.312モル）を窒素雰囲気下18時間還流下に加熱した。
反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（300ｍ
）で稀釈し、１Ｎ水性塩酸（50ｍ）、水、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して白色固
体とした。生成物をエチルエーテル：ヘキサンから結晶
させ、白色板状物としてＮ−ヘプチル−５−ヒドロキシ
ペンタンアミド（41.8ｇ、0.194モル）を得た。融点55
〜56℃。1H NMR（ＣＤＣ３）δ6.06(bs,1H)、3.61(t,
2H)、3.24(q,2H)、3.19(bs,1H)、2.19(t,2H)、1.80-1.2
3(m,14H)、0.866(t,3H)。
Ｂ部分 乾燥テトラヒドロフラン（300ｍ）中の水素化アルミ
ニウムリチウム（6.7ｇ、0.176モル）の溶液に、乾燥テ
トラヒドロフラン（100ｍ）中のＮ−ヘプチル−５−
ヒドロキシペンタンアミド（19.0ｇ、0.088モル）の溶
液を窒素雰囲気下に滴下して添加した。反応混合物を18
時間還流下に加熱し、室温まで冷却し、10％水性硫酸ナ
トリウム（400ｍ）と氷（20ｍ）との攪拌混合物中
にゆっくり注ぎ込んだ。得られたスラリーをCelite
過床で過し、液を酢酸エチル（２×500ｍ）で抽
出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮して粘稠な黄色油状物を得
た。生成物をヘキサンから結晶化させ、白色粉末として
Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−ヘプチルアミン
（15.2ｇ、0.075モル）を得た。融点47〜48℃。1H NMR
（ＣＤＣ３）δ3.63(t,2H)、2.63(q,4H)、2.39(bs,2
H)、1.66-1.24(m,16H)、0.905(t,3H)。
Ｃ部分 塩化メチレン（75ｍ）中Ｎ−（５−ヒドロキシペンチ
ル）−Ｎ−ヘプチルアミン（11.65ｇ、0.0578モル）の
溶液に、０℃窒素雰囲気下、2,4−ジフルオロフエニル
イソシアネート（8.97ｇ、0.0578モル）をゆっくり添加
した。反応混合物を１時間攪拌し、１Ｎ水性塩酸（200
ｍ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（300ｍ）で抽出し
た。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮して、淡黄色油状物としてＮ′
−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−
５−ヒドロキシペンチル尿素（20.0ｇ、0.056モル）を
得た。1H NMR（ＣＤＣ３）δ8.03(m,1H)、6.88−6.59
(m,2H)、6.45(bs,1H)、3.68(t,2H)、3.33(m,4H)、1.81-
1.22(m,16H)、0.907(t,3H)。
Ｄ部分 窒素下周囲温度の塩化メチレン（350ｍ）中Ｎ′−
（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−５
−ヒドロキシペンチル尿素（15.0ｇ、0.042モル）およ
び４臭化炭素（16.75ｇ、0.051モル）の溶液に、塩化メ
チレン（100ｍ）中トリフエニルホスフイン（13.24
ｇ、0.051モル）も溶液をゆっくり添加した。反応混合
物を３時間攪拌し、真空下に濃縮して粗製の粘稠油状物
を得た。生成物をヘキサン：酢酸エチル（90：10ｖ：
ｖ）を溶離剤とするシリカゲル（400ｍ）上のフラツ
シユクロマトグラフイーで精製し、粘稠な無色油状物と
してＮ−（５−ブロモペンチル）−Ｎ′−（2,4−ジフ
ルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素（17.5ｇ、0.042
モル）を得た。1H NMR（ＣＤＣ３）δ8.14-8.00(m,1
H)、6.92-6.79(m,2H)、6.35(bs,1H)、3.49-3.25(m,6
H)、1.99-1.26(m,16H)、0.915(t,3H)。
Ｅ部分 ０℃に冷却された窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホルム
アミド（15ｍ）中の水素化ナトリウム（0.88ｇ、60％
鉱油分散液、0.0022モル）（ヘキサンで洗浄して鉱油を
除いたもの）の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド
（５ｍ）中の4,5−〔ビス−（４−メトキシフエニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール〕−２−チオン（0.63ｇ、0.
002モル）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を２
時間攪拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド（３ｍ
）中のＮ−（５−ブロモペンチル）−Ｎ′−（2,4−
ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素（0.845ｇ、
0.002モル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度
まで戻し、さらに２時間攪拌し、水（50ｍ）に注ぎ込
み、酢酸エチル（２×50ｍ）で抽出した。合わせた有
機抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮して粘稠な油状物を得た。ヘキサン：酢酸
エチル（７０：３０ｖ：ｖ）を溶離剤としたシリカゲル
（100ｍ）上のフラツシユクロマトグラフイーにより
生成物を精製し、純粋な黄色泡状物として標題化合物
（0.98ｇ、0.0015モル）を得た。1H NMR（ＣＤＣ３）
δ10.15(bs,1H)、7.87-7.76(m,1H)、7.51(d,2H)、7.3d,
2H)、6.86-6.6(m,6H)、6.42(d,1H)、3.8(s,6H)、3.4(t,
2H)、3.26(t,2H)、2.99(t,2H)、1.84-1.25(m,16H)、0.8
9(t,3H)。
実施例191 Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ′−〔５−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペ
ンチル〕尿素の調製 Ａ部分 ５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルチオ）ペンタン酸（4.0ｇ、0.011モル）および尿素
（1.36ｇ、0.023モル）の混合物を５時間179〜180℃に
加熱した。冷却した反応混合物を炭酸ナトリウム（５
％）中に分配し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を、９：１酢酸エ
チル−メタノールを用いたクロマトグラフイーに付し、
白色固体として５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルチオ）ペンタンアミド（0.73ｇ、0.00
2モル）を得た。融点136〜138℃。1H NMR（ＣＤＣ
３）δ10.65(s,1H)、7.7-7.2(m,10H)、5.9(s,1H)、5.
4(s,1H)、3.0(t,2H,J＝7.4Hz)、2.3(t,2H,j＝8Hz)、2.0
-1.6(m,4H)。
Ｂ部分 ５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルチオ）ペンタンアミド（2.0ｇ、0.0057モル）を用い
たほかは、実施例１のＤ部分の方法を用いて、褐色固体
として５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）−１−ペンタアミン（0.32ｇ、0.00095
モル）を得た。融点111〜113℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.5
−7.2(m,12H)、3.1(t,2H,J＝7.2Hz)、2.5(t,2H,J＝6.2H
z)、1.8-1.3(m,7H)。
Ｃ部分 トルエン（10ｍ）中、５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルチオ）−１−ペンタンアミン
（0.34ｇ、0.001モル）および2,4−ジフオロフエニルイ
ソシアネート0.24ｍ、0.31ｇ、0.002モル）の溶液を1
20時間周囲温度で攪拌した。溶液を真空下に濃縮し、得
られた残存物（0.53ｇ）を１：１ヘキサン−酢酸エチル
を用いたクロマトグラフイーに付した。得られた固体を
冷アセトニトリルで摩砕し、白色固体として標題化合物
（0.13ｇ、0.0026モル）を得た。融点187〜198℃。1H N
MR(DMSO-d6)δ12.5(s,1H)、8.2-8.0(m,2H)、7.5-7.1(m,
11H)、7.0-6.9(m,1H)、6.6-6.5(m,1H)、3.2-3.0(m,4
H)、1.8-1.3(m,6H)。
実施例207 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ′−オクチル−Ｎ−フエ
ニル尿素の調製 トルエン（25ｍ）中Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕ベンゼ
ンアミン（0.41ｇ、0.001モル）の溶液に、ｎ−オクチ
ルイソシアネート（0.23ｇ、0.0015モル）を添加した。
反応混合物を18時間還流下に攪拌し、次に、溶媒を真空
下に除去した。残存物（1.0ｇ）を７：３ヘキサン−酢
酸エチルを用いたクロマトグラフイーに付した。得られ
た固体をヘキサンで摩砕し、白色固体として標題化合物
（0.32ｇ、0.00056モル）を得た。融点74〜76℃。1H NM
R（ＣＤＣ３）δ11.8(s,1H)、7.75-7.1(m,15H)、4.3
(t,1H,J＝6.0Hz)、3.8(t,2H,J＝7.0Hz)、3.0（５重線，
4H,J＝6.0Hz)、1.9-0.90(m,18H)、0.8(t,3H,J＝7.0H
z)。
実施例209 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−ヒドロキシフエニル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ′
−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素の
調製 窒素雰囲気下−78℃に冷却した塩化メチレン（30ｍ）
中Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ′
−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素
（0.78ｇ、0.0012モル）の攪拌容器に、塩化メチレン
(3.6ｍ）中１Ｍの３臭化ホウ素を添加した。反応混合
物を０℃で１時間攪拌し、氷（100ｍ）上に注ぎ込
み、酢酸エチル（２×50ｍ）で抽出した。合わせた有
機層を10％水性NaHCO3（50ｍ）、水、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮して粗
製の油状物を得た。ヘキサン：酢酸エチル（40：60ｖ：
ｖ）を溶離剤とするシリカゲル（100ｍ）上のフラツ
シユクロマトグラフイーにより生成物を精製し、白色泡
状物（0.5ｇ、0.00008モル）を得た。融点110〜112℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.22(bs,1H)、9.55(bs,1H)、9.32(b
s,1H)、7.92(s,1H)、7.45-6.6(m,11H)、3.24(m,4H)、3.
06(t,2H)、1.77-1.17(m,16H)、0.88(t,3H)。
第１表および第２表に示した別の尿素は前記した方法に
従って同様に調製され、またはされ得る。
実施例267 Ｎ′−（２，４−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−
（４，５−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
チオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチルチオ尿素の調製 2,4−ジフルオロフエニルイソチオシアネート（0.14
ｇ、0.0008モル）を用い、実施例１、Ｅ部分の方法によ
り、白色固体として標題化合物（0.19ｇ、0.00031モ
ル）を得た。融点116〜118℃。1H NMR（ＣＤＣ３）δ
9.5-9.4(s,1H)、7.8-7.1(m,11H)、7.0-6.7(m,3H)、3.8
(t,2H,J＝7.6Hz)、3.6(t,2H,J＝7.8Hz)、3.1(t,2H,J＝7
Hz)、1.9-1.1((m,18H)、0.9((t,3H,J＝4Hz)。
実施例269 Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−（4,5
−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルフイ
ニル）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素の調製 −78℃に冷却された塩化メチレン（50ｍ）中のＮ′−
（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−（4,5−ジフ
エニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチ
ル〕−Ｎ−ヘプチル尿素（0.59ｇ、0.001モル）の溶液
に、塩化メチレン（10ｍ）中メタクロロ過安息香酸
（0.286ｇ、0.0017モル）の溶液を滴下して添加した。
反応混合物を１時間−78℃で攪拌し、次に周囲温度まで
冷却した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、重亜硫酸
ナトリウム飽和溶液を滴下して添加した。層を分離し、
有機層を飽和重亜硫酸ナトリウムで洗浄した。層を分離
し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中に濃縮した。残存物（0.76ｇ）を１：
１ヘキサン−酢酸エチルを用いたクロマトグラフイーに
付し、黄色固体として標題化合物（0.43ｇ、0.00071モ
ル）を得た。融点77〜79℃。1H NMR（ＣＤＣ３）δ8.
1-7.9(m,1H)、7.6-7.2(m,10H)、6.9-6.7(m,2H)、6.4(d,
1H,J＝3.3Hz)、3.4-3.1(m,6H)、2.0-1.1(m,18H)、0.9
(t,3H,J＝6.4Hz)。
実施例272 Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−
〔（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）スルホニル〕ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素の調製 メタノール（５ｍ）中Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエ
ニル）−Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素
（0.11ｇ、0.00019モル）の溶液に、固体としてオキソ
ンＴＭ（0.234ｇ、0.00038モル）を少しずつ添加し、反
応混合物を７時間周囲温度で攪拌した。固体を過し、
メタノールで洗浄した。液を真空下に濃縮し、残存物
を６：４ヘキサン−酢酸エチルを用いたクロマトグラフ
イーに付し、ガラス状の無色固体として標題化合物（0.
06ｇ、0.000096モル）を得た。融点66〜68℃。1H NMR
（ＣＤＣ３）δ7.85-7.75(m,1H)、7.6-7.1(m,11H)、
6.8-6.6(m,2H)、6.4(s,1H)、3.4(t,4H,J＝10Hz)、3.25
(t,2H,J＝7Hz)、1.9-1.75(m,2H)、1.75-1.4(m,6H)、1.4
-1.1(m,8H)、0.9(t,3H,J＝8Hz)。
実施例329 Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−
〔（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
アミノ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素の調製 Ａ部分 1,5−ジアミノペンタン（20ｍ）中２−ブロモ−4,5−
ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール（3.5ｇ、0.0117モ
ル）の溶液を48時間還流下に加熱した。反応混合物を真
空下に濃縮して粘稠な油状物とし、これを塩化メチレン
（60ｍ）中に溶解、回収し、10％水性NaHCO3、水（２
×50ｍ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空下に濃縮して５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルアミノ）アミノペンタン（3.
5ｇ、0.0109モル）を粘稠な油状物として得た。1H NMR
（ＣＤＣ３）δ7.55-7.09(m,10H)、4.79-3.79(bs,3
H)、3.14(t,2H)、2.59(t,2H)、1.79-1.22(m,6H)。
Ｂ部分 窒素下０℃に冷却した塩化メチレン中の５−（4,5−ジ
フエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アミ
ノペンタン（1.7ｇ、0.00531モル）およびトリエチルア
ミン（0.58ｇ、0.0058モル）の溶液に、ヘプタノイルク
ロリド（0.788ｇ、0.00531モル）をゆっくり添加した。
反応混合物を０℃で１時間攪拌し、水に注ぎ込み、塩化
メチレン（２×50ｍ）で抽出した。合わせた有機抽出
量を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮して、粘稠な油状物としてＮ−〔５−（4,5−
ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ペ
ンチル〕ヘプタンアミドを得た。生成物を、塩化メチレ
ン：メタノール（95：５ｖ：ｖ）を溶離剤としたシリカ
ゲル（250ｍ）上のフラツシユクロマトグラフイーに
より精製し、コハク色の泡状物（1.3ｇ、0.003モル）を
得た。1H NMR（ＣＤＣ３）δ7.43-7.15(m,10H)、6.3
(m,1H)、3.24-3.1(m,4H)、2.09(t,2H)、1.6-1.16(m,14
H)、0.84(t,3H)。
Ｃ部分 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルアミノ）ペンチル〕ヘプタンアミドを用い、実
施例118、Ｂ部分の方法により、コハク色の油状物とし
てＮ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール
−２−イルアミノ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチルアミン
（1.00ｇ、0.00238モル）を得た。1H NMR（ＣＤＣ
３）δ7.56-6.85(m,10H)、3.23(m,2H)、2.49(m,4H)、
1.68-0.90(m,16H)、0.88(t,3H)。
Ｄ部分 Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルアミノ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチルアミンを用
いて、実施例118、Ｃ部分の方法により、標題化合物
（0.395ｇ、0.000688モル）を黄色泡状物として得た。1
H NMR（ＣＤＣ３）δ8.37-7.1(m,11H)、6.9-6.67(m,2
H)、6.44(d,1H)、4.53(bs,1H)、3.27(m,6H)、1.74-1.23
(m,16H)、0.89(t,3H)。
実施例３３０ Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔６−
〔（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）ヘキシル〕−Ｎ−ヘプチル尿素の調製 Ａ部分 窒素雰囲気下−78℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン
（50ｍ）中、4,5−ジフエニル−１−〔（トリメチル
シリン）エトキシメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（2.5
ｇ、0.00734モル）（B.Lipshutz,B.Huff,W.Hazen,Tetra
hedron Letters,29,3411-14,1988）にヘキサン中ｎ−ブ
チルリチウム（2.5Ｍ、0.00734モル）をゆっくり添加し
た。反応混合物を１時間攪拌し、1,6−ジブロモヘキサ
ン（2.68ｇ、0.0011モル）を急速に添加し1/2時間攪拌
し、周囲温度に戻し、さらに２時間攪拌した。反応混合
物を水に注ぎ込み、酢酸エチル（２×50ｍ）で抽出し
た。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮して粘稠な油状物を得た。ヘキ
サン：酢酸エチル（70：30ｖ：ｖ）を溶離剤とするシリ
カゲル（250ｍ）上のフラツシユクロマトグラフイー
により生成物を精製し、油状物として６−ブロモ−１−
（4,5−ジフエニル−１−〔（トリメチルシリル）エト
キシメチル〕イミダゾール−２−イル）ヘキサン（2.18
ｇ、0.0042モル）を得た。1H NMR（ＣＤＣ３）δ7.53
-7.16(m,10H)、5.10(s,2H)、3.48(t,2H)、3.34(t,2H)、
2.90(t,2H)、1.99-1.5(m,8H)、0.875(t,2H)、0.008(s,9
H)。
Ｂ部分 アセトニトリル（25ｍ）中６−ブロモ−１−（4,5−
ジフエニル−１−〔（トリメチルシリル）エトキシメチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘキサン（1.0
ｇ、0.00195モル）およびｎ−ヘプチルアミン（0.45
ｇ、0.00389モル）の溶液を８時間60℃に加熱した。反
応混合物を10％水性重炭酸ナトリウムに注ぎ込み、酢酸
エチル（２×50ｍ）で抽出した。合わせた有機抽出液
を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮して、無色の粘稠の油状物としてＮ−〔６−（4,5
−ジフエニル−１−〔（トリメチルシリル〕エトキシメ
チル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘキシル〕−
Ｎ−ヘプチルアミン（1.04ｇ、0.00189モル）を得た。1
H NMR（ＣＤＣ３）δ7.52-7.2(m,10H)、5.11(s,2H)、
4.7-4.2(bs,1H)、3.3(t,2H)、2.93-2.70(m,6H)、1.95-
1.34(m,18H)、0.93(t,3H)、0.86(t,2H)、0.005(s,9H)。
Ｃ部分 Ｎ−〔６−（4,5−ジフエニル−１−〔（トリメチルシ
リル）エトキシメチル〕−イミダゾール−２−イル）ヘ
キシル〕−Ｎ−ヘプチルアミンを用い、実施例118、Ｃ
部分の方法により、、Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−Ｎ−〔６−〔（4,5−ジフエニル−１−〔（トリ
メチルシリル）エトキシメチル〕−イミダゾール−２−
イル）ヘキシル〕−Ｎ−ヘプチル尿素（1.40ｇ、0.0019
9モル）を粘稠な油状物として得た。1H NMR（ＣＤＣ
３）δ8.12(m,1H)、7.53-7.16(m,10H)、6.88(m,2H)、6.4
8(d,1H)、5.1(s,2H)、3.33(m,6H)、2.90(t,2H)、2.0-1.
34(m,18H)、0.88(t,3H)、0.79(t,2H)、0.055(s,9H)。
Ｄ部分 窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（10ｍ）中
Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔６−
〔（4,5−ジフエニル−１−〔（トリメチルシリル）エ
トキシメチル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘキ
シル〕−Ｎ−ヘプチル尿素（0.60ｇ、0.000853モル）の
溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒ
ドロフラン中１Ｍ溶液として、3.41ｍ）を添加し、反
応混合物を７時間還流下に加熱した。反応混合物を冷却
し、水（50ｍ）に注ぎ込み、そして、酢酸エチル（２
×50ｍ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮し
た。ヘキサン：酢酸エチル（60：40ｖ：ｖ）を溶離剤と
するシリカゲル（75ｍ）上のフラツシユクロマトグラ
フイーにより生成物を精製し、無色のガラス状物として
標題化合物（0.26ｇ、0.000454モル）を得た。1H NMR
（ＣＤＣ３）δ9.5-9.0(bs,1H)、7.87(m,1H)、7.5-7.
2(m,10H)、6.83-6.7(m,2H)、6.4(d,1H)、3.28(m,4H)、
2.67(t,2H)、1.75-1.26(m,18H)、0.88(t,3H)。
実施例331 2,4−ジフルオロ−Ｎ−〔（５−（4,5−ジフエニル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘ
プチルベンゼンアセトアミドの調製 ０℃で、N,N−ジメチルホルムアミド（50ｍ）中Ｎ−
〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルチオ）ペンチル〕−１−ヘプタンアミン（2.2ｇ、
0.005モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（0.81ｇ、0.006モル）および2,4−ジフルオロフエニ
ル酢酸（1.12ｇ、0.0065モル）の溶液に、固体としてジ
シクロヘキシルカルボジイミド（1.24ｇ、0.006モル）
を少しずつ添加した。反応混合物を2.5時間０℃で攪拌
し、次に72時間周囲温度で攪拌した。固体を過し、ク
ロロホルムで洗浄した。液を真空下に濃縮し、残存物
（5.2ｇ）を７：３ヘキサン−酢酸エチルを用いたクロ
マトグラフイーに付した。得られた固体をヘキサンで摩
砕し、黄色油状物として標題化合物（2.59ｇ、0.0044モ
ル）を得た。1H NMR（ＣＤＣ３）δ7.6-7.0(m,11H)、
6.8-6.5(m,2H)、3.7(d,2H,J＝13.7Hz)、3.5(t,2H,J＝6.
4Hz)、3.4-3.0(m,3H)、2.9(t,2H,J＝6.1Hz)、1.8-1.1
(m,17H)、0.9(t,3H,J＝6.6Hz)。
実施例344 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−2,4−
ジフルオロ−Ｎ−ヘプチルベンゼンエタンアミンの調製 乾燥テトラヒドロフラン（30ｍ）中水素化アルミニウ
ムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｎ、２ｍ）の溶
液に、１乾燥テトラヒドロフラン（15ｍ）中のＮ−
〔５−（4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−2,4−ジフ
ルオロ−Ｎ−ヘプチルベンゼンアセトアミド（0.70ｇ、
0.00107モル）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物
を５時間還流下に加熱し、次に周囲温度まで冷却した。
反応混合物を10％水性硫酸ナトリウム（150ｍ）およ
び氷（150ｍ）の混合物中に注ぎ込んだ。得られた乳
濁液をセライトで過し、液を酢酸エチル（３×10
0ｍ）で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、真空中に濃縮して粗製の油
状物を得た。メタノール：塩化メチレン（５：95ｖ：
ｖ）を溶離剤とするシリカゲル（100ｍ）上のフラツ
シユクロマトグラフイーにより生成物を精製し、粘稠な
無色の油状物として標題化合物（0.46ｇ、0.000723モ
ル）を得た。1H NMR（ＣＤＣ３）δ9.2-9.15(bs,1
H)、7.56-7.25(m,4H)、7.11(m,1H)、6.94-6.70(m,6H)、
3.81(m,6H)、3.07(t,2H)、2.74-2.58(m,4H)、2.43(m,4
H)、1.71(m,2H)、1.53-1.20(m,14H)、0.91(t,3H)。
実施例346 Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−メトキシフエニル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘ
プチルシクロヘキサンアセトアミドの調製 Ａ部分 ２−シクロヘキサンアセチルクロリドを用い、実施例11
8、Ｃ部分の方法により、油状物としてＮ−ヘプチル−
Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）シクロヘキサンアセト
アミド（1.5ｇ、0.0046モル）を得た。1H NMR（ＣＤＣ
３）δ3.70-3.61(m,2H)、3.37-3.18(m,4H)、2.03(d,2
H)、1.97-1.08(m,26H)、1.02-0.86(m,4H)。
Ｂ部分 Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）シクロ
ヘキサンアセトアミドを用い、実施例118、Ｄ部分の方
法により、油状物としてＮ−（５−ブロモペンチル）−
Ｎ−ヘプチルシクロヘキサンアセトアミド（1.3ｇ、0.0
0334モル）を単離した。1H NMR（ＣＤＣ３）δ3.47-
3.39(m,2H)、3.36-3.18(m,4H)、2.17(d,2H)、1.96-0.86
(m,30H)。
Ｃ部分 Ｎ−（５−ブロモペンチル）−Ｎ−ヘプチルシクロヘキ
サンアセトアミドを用いて、実施例118、Ｅ部分の方法
により油状物として標題化合物（0.47ｇ、0.00075モ
ル）を単離した。1H NMR(DMSO-d6)δ12.34(s,1H)、7.29
(d,2H)、6.95(d,2H)、6.84(d,2H)、3.77(s,3H)、3.73
(s,3H)、3.18(m,4H)、3.07(m,2H)、2.09(d,2H)、1.73-
0.81(m,30H)。
第３表に示す別のアミドは、実施例331、334および346
の方法に従って調製された。
実施例391 シクロヘキシル〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕ヘプチルカーバメ
ートの調製 ０℃で、トルエン（１０ｍ）中のＮ−〔５−（4,5−
ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペン
チル〕−１−ヘプタンアミン（0.87ｇ、0.002モル）お
よび重炭酸ナトリウム（５％、１ｍ）の溶液に、トル
エン（５ｍ）中シクロヘキシルクロロホルムメート
（0.32ｇ、0.002モル）の溶液を滴下して添加した。反
応混合物を周囲温度まで戻し、一夜攪拌した。溶媒を真
空下に除去した。残存物（1.0ｇ）を７：３ヘキサン−
酢酸エチルを用いたクロマトグラフイーに付し、黄色油
状物として標題化合物（0.61ｇ、0.0011モル）を得た。
1H NMR（ＣＤＣ３）δ11.1(bs,1H)、7.7〜7.2(m,10
H)、4.6(bs,1H)、3.3(t,2H,J＝5.1Hz)、3.2(t,2H,J＝7.
5Hz)、3.0(t,2H,J＝5.2Hz)、1.9〜1.2(m,26H)、0.9〜0.
8(m,3H)。
実施例401 フエニルＮ−〔５−（4,5−ビス（１−メチルエチル）
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕ペンチル〕−Ｎ
−ヘプチルカーバメートの調製 Ａ部分 フエニルクロロホルメートおよびトリエチルアミンを用
い、実施例118、Ｂ部分の方法により、油状物としてフ
エニルＮ−ヘプチル−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）
カーバメート（3.18ｇ、0.00989モル）を得た。1H NMR
（ＣＤＣ３）δ7.40〜7.06(m,5H)、3.68〜3.63(m,2
H)、3.42〜3.27(m,4H)、2.08〜1.95(bs,1H)、1.75〜1.2
6(m,6H)、0.90(t,3H)。
Ｂ部分 フエニルＮ−ヘプチル−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチ
ル）カーバメートを用い、実施例118、Ｃ部分の方法に
より、油状物としてフエニルＮ−（５−ブロモペンチ
ル）−Ｎ−ヘプチルカーバメート（3.8ｇ、0.0099モ
ル）を単離した。1H NMR（ＣＤＣ３）δ7.39〜7.07
(m,5H)、3.47〜3.25(m,6H)、1.97〜1.89(m,2H)、1.75〜
1.26(m,14H)、0.87(t,3H)。
Ｃ部分 フエニルＮ−（５−プロモペンチル）−Ｎ−ヘプチルカ
ーバメートを用い、実施例118、Ｄ部分の方法により、
油状物として標題化合物（0.3ｇ、0.000615モル）を単
離した。1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s,1H)、7.35(m,2H)、
7.18(t,1H)、7.05(d,2H)、3.31(m,2H)、3.20(m,2H)、2.
95(m,3H)、2.8(m,1H)、1.67〜1.06(m,2H)、0.86(m,3
H)。
第４表に示す別のカーバメートは、実施例391および401
の方法に従って調製された。
用途 本発明の化合物は酵素アシル−CoA：コレステロールア
シル転移酵素の阻害剤であり、このため、エステル化お
よび腸壁を通過して行なわれるコレステロールの輸送を
抑制するのに有効である。
Ａ．肝ミクロソーム中におけるアシル−CoA：コレステ
ロールアシル転移酵素（ACAT）の阻害の検定 コレステリルエステルの細胞内合成に関与する酵素のAC
ATを阻害する能力について、化合物を以下のように試験
した。体重150〜300ｇの雄Sprague Dawleyのラツト用飼
料を自由摂取させた。共試動物は24時間絶食させた後に
断首して屠殺した。冷0.25Ｍスクロース50ｍで肝臓を
体内にて灌流し、摘出し、３容の0.1Ｍリン酸塩緩衝液
（pH7.4、0.5mM、EDTA（エチレンジアミン４酢酸）、1.
0mMグルタチオン、0.25Ｍスクロースおよび20mMロイペ
プチンを含有）中でホモゲナイズした。段階的遠心分離
により、ミクロソームを得た。即ち、15000Ｇ15分の最
初の遠沈により得られた上澄みを105,000Ｇ１時間遠心
分離し、ミクロソームのペレットを得た。ミクロソーム
をホモゲナイズ用緩衝液中に懸濁液し、遠心分離により
再度単離し、−70℃で保存した。ミクロソームは調製後
１月以内に使用した。
最終容量200μとした対照群のアツセイ試料には、0.1
Ｍ酸塩（pH7.4、１ｍＭグルタチオン含有）中、ミクロ
ソーム蛋白200μｇおよび７５μM14C-オレオイル−CoA
（10,000dpm／ｎｍｏ）が含有されていた。化合物をD
MSO（ジメチルスルホキシド）５〜10μに添加し、DMS
Oのみを用いて別の対照実験を行なった。オレオイル−C
oAを除く全ての成分は15分間37℃で予備インキユベート
した後に、オレオイル−CoAを添加して反応を開始し
た。ヘキサン：イソプロパノール（３：２、v/v）500μ
を添加することにより、10分後にアツセイを停止し
た。3H−コレステリルオレエート20,000dpm、および未
標識のコレステリルオレエート10μｇおよびオレイン酸
を、それぞれ、内部標準物質および担体として添加し
た。10分間放置して脂質を抽出した後、試料を10分間1,
000Ｇで遠心分離して、溶媒層を分離した。中性脂質を
含有する上層（ヘキサン）200μを、Baker SI250-Pa
シリカゲルTLCプレーート上にスポツトし、ヘキサン：
ジエチルエーテル：酢酸（170：30：１v/v/v）を移動相
としてプレートを展開した。ヨウ素蒸気との相互作用に
より脂質を可視化し、コレステリルエステルスポツトを
掻きとってシンチレーシヨンバイアルに入れ、計数し
た。対照インキユベート試料中のACATの比活性は、平均
で260ピコモル／分／mgミクロソーム蛋白であった。化
合物によるACAT活性の阻害を第６表に示す。データはAC
AT活性が50％阻害された濃度（IC50）で示した。
Ｂ．哺乳類細胞中のコレステロールエステル化の抑制の
検定 コレステロールのエステル化をネズミマクロフアージ様
細胞系統J774.A1を用いて測定した。10％ウシ胎児血清
（FBS）添加Dulbecco′s Eagle培地（DMEM）２ｍ、30
0,000細胞／ウエルの密度となるように、35mmウエルに
細胞を播種した。細胞は二酸化炭素５％および湿度93％
の雰囲気で37℃でインキユベートした。24時間後、アセ
チル化ヒト低濃度リポ蛋白（ac-LDL）34μｇを含有する
10％FBS-DMEM0.68ｍに培地を変更し、細胞内のコレス
テロール濃度を高め、エステル化を促進した。41時間目
に種々の阻害剤を細胞にDMSO（10μ／ｍ最大）中に
て添加した。43時間目に、BSA（ウシ血清アルブミン）
と複合体を形成した0.1mMの14C−オレイン酸（10,000dp
m／nmol）を用いて細胞を標識し、コレステロールエス
テル形成を追跡した。実験は45時間目に４℃のトリス緩
衝食塩水３ｍで３回単層培養物を清浄することにより
終了した。穏やかに振盪しながら30分間、ヘキサン：イ
ソプロパノール（３：２ｖ：ｖ）1.5ｍで単層培養物
をインキユベートすることにより脂質を抽出した。この
期間中、3H−コレステリルリノレエート10,000dpmおよ
びコレステリルオレエート10μｇを、それぞれ、内部標
準物質および担体として添加した。有機溶媒を除去し細
胞をさらに1.0ｍのヘキサン：イソプロパノールで洗
浄し、これを最初の抽出液と合わせた。細胞を一夜放置
して乾燥させ、１時間0.2Ｎ水酸化ナトリウム1.5ｍで
分解し、可溶化した蛋白のうち少量を用いてローリー法
により蛋白の定量を行なった。有機抽出液を乾固させ、
残存物をクロロホルム110μに再懸濁し、ヘキサン：
ジエチルエーテル：酢酸（170：30：１v/v/v）の溶媒系
を用いて、シリカゲル含浸ガラス繊維プレート上で脂質
を分離した。個々の脂質をヨウ素で可視化し、コレステ
リルエステルのスポツトを切り取り、シンチレーシヨン
バイアルに入れて、放射能量を測定した。対照群のオレ
イン酸からコレステリルエステルへの変換は、平均で0.
54ミリモル／時／mg蛋白であり、ac-LDLの添加により約
10.69±0.69ミリモル／時／ｍｇ蛋白にまで上昇した。
化合物のエステル化抑制は第７表に示す。データはACAT
活性が50％阻害される濃度（IC50）で表示した。中間体
の多くはin vitroのACAT検定およびマクロフアージ検定
で阻害作用を示していることが解る。例えばＮ−〔５−
（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチ
オ）ペンチル〕−１−ヘプタンアミン塩酸塩はin vitro
のACAT検定およびマクロフアージ検定で、それぞれ、10
0nMおよび６μＭのIC50値を示した。
Ｃ．コレステロール投与ハムスターにおける抗高コレス
テロール血活性の検定 消化管中のACAT活性の阻害は、コレステロール投与動物
のコレステロール吸収を低下する。約100gの体重のハム
スターを0.8％コレステロール強化試料で飼育した、投
与群には２週間、コーン油500μ中に溶解した被験化
合物１〜100mg／kg／日を経口投与した。対照群は投与
群と対にして飼料を与え、コーン油担体のみ500μ投
与した。屠殺時にはハムスターをCO2麻酔し、心臓穿孔
により失血死させた。総血清コレステロールをDu Pont
acaR IVを用いて測定した。データは血清100ｍ中のコ
レステロールのmg数（mg％）として表示した。実施例１
の化合物の抗高コレステロール血活性を第８表に示す。
投与形態： 本発明の化合物は、当該分野で良く知られた何れかの薬
学的に許容される投与形態を用いて経口投与できる。活
性成分は乾燥粉末、顆粒、錠剤またはカプセルのような
固体剤型、またはシロツプまたは水性懸濁液のような液
体剤型で供給できる。活性成分は単独で投与できるが、
一般的には薬学的な担体と共に投与する。薬学的投与形
態に関する有用な論文はRemington′s Pharmaceutical
Scienes、16版（1980）である。
腸内ACAT阻害剤の治療上の使用においては、使用する化
合物を１〜28ｇ／日の用量で患者に投与する。体重約70
kgの正常な成人男子の場合は、この投与量は14〜400mg
／kg体重／日に相当する。投与量は当然ながら、対象の
年齢、健康状態および体重：症状の性質や範囲、併用さ
れている治療の種類、治療頻度、および所望の作用のよ
うな知られた要因により変化する。本発明の化合物の投
与のための有用な薬学的投与形態を以下に示す。
錠剤 錠剤は、従来の方法により、投与単位が活性成分500ミ
リグラム、乳糖150ミリグラム、セルロース50ミリグラ
ムおよびステアリング酸マグネシウム10ミリグラムとな
るように調製する。
カプセル カプセルは、従来の方法により、投与単位が活性成分50
0ミリグラム、セルロース100ミリグラムおよびステアリ
ン酸マグネシウム10ミリグラムとなるように調製する。
シロップ 蒸留水を添加して最終容量は100％となるようにする。
水性懸濁液 キサンタンガムを蒸留水に徐々に添加した後に、活性成
分および残りの処方成分を添加する。最終懸濁液はホモ
ゲナイザーで処理し、最終製品としての外観を整える。
再懸濁可能な粉末 各成分は細密に粉砕した後、均質に混合する。あるい
は、粉末を懸濁液として調製した後に噴霧乾燥すること
もできる。
半固体ゲル ゼラチンを熱水中に調製する。細密に粉砕された活性成
分をゼラチン溶液に懸濁し、次に残りの成分を混入す
る。懸濁液を適当な容器に充填し冷却しゲルを形成す
る。
半固体ペースト ゲルカリン（Gelcarin） を熱水（約80℃）に溶解し、
次に微細粉末の活性成分をこの溶液中に懸濁させる。サ
ツカリンナトリウムおよび残りの処方成分を懸濁液がま
だ温かいうちに添加する。懸濁液をホモゲナイズし、次
に適当な容器に充填する。
乳濁可能なペースト 全成分を慎重に混合して均質なペーストを調製する。
本発明の開示における「〜より本質的になる」という表
現はその慣用的な意味を有し、即ち、全ての特定した物
質および条件は本発明の実施にさいして非常に重要であ
るが、特定されていない物質および条件も、それらが本
発明の利点の実現を妨げない限り除外されないものとす
る。
上記した開示は当業者が本発明を実施するために必須で
あると考えられる情報を全て包含している。しかしなが
ら引用した出版物および出願も有用な情報を更に与える
ものであるため、これらの参考資料は参考のために本明
細書に組み込まれる。
以上本発明を詳細に説明したが、本発明はさらに次の実
施態様によってこれを要約して示すことができる。
１）式： 〔式中R1およびR2は独立して、Ｈ、C1〜C8アルキル、C3
〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル、２
−、３−または４−ピリジニル、２−チエニル、２−フ
ラニルおよびフエニルただし場合によりＦ、Ｃ、Br、
OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C8分枝鎖
アルキル、CH3S(O)r、NO2、CF3またはNR7R8より選択さ
れる基１〜３個で置換されたもの、より選択されたもの
であり： R3はＨ、C1〜C6アルキル、アリル、ベンジル、またはフ
エニルただし場合により、Ｆ、Ｃ、CH3、CH3OまたはC
F3で置換されたものであり： R4は場合によりＦで置換された直鎖C1〜C8アルキル；C3
〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキルただし
アリール基は場合によりC1〜C4アルキルまたはアルコキ
シ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO2、C1
〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選択され
る基１〜３個で置換されたもの；C3〜C6アルケニルまた
はアルキニル、C1〜C3パーフルオロアルキル、フエニル
ただし場合によりC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、
Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO2、C1〜C4
カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選択される基
１〜３個で置換されているもの；ペンタフルオロフエニ
ル；２−、３−または４−ピリジニル、ピリミジニルま
たはビフエニルであり； R5はＨまたはC1〜C6アルキルであり； R6はＨ、C1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜
C7シクロアルキル、C3〜C8アルケニルまたはアルキニ
ル、フエニルただし場合によりC1〜C4アルキルまたはア
ルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO
2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選
択される基１〜３個で置換されているもの；ペンタフル
オロフエニル、ベンジルただし場合によりC1〜C4アルキ
ルまたはアルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2
H、CF3、NO2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNC
OR7から選択される基１〜３個で置換されたものであ
り； R7およびR8は独立してＨまたはC1〜C4アルキルから選択
され； ＸはS(O)r、Ｏ、NR5、CH2であり； ＡはC2〜C10アルキレン、C3〜C10分枝鎖アルキレン、C3
〜C10アルケニレンまたはC3〜C10アルキニレンであり； ＹはＯ、Ｓ、H2であり； ＺはNHR4、OR4またはR4であり； ｒは０〜２である。ただし、R1およびR2がフエニル、R3
がＨ、R4がベンジル、R6がメチル、ＸがCH2、ＹがＯ、
ＡがCH2CH2、ＺがOR4である場合を除く。〕の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩。
２）R1およびR2が独立して、C1〜C8アルキル、C3〜C8分
枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10シクロ
アルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル、２−、３−
または４−ピリジニル、２−チエニル、２−フラニルお
よびフエニルただし場合によりＦ、Ｃ、Br、OH、C1〜
C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキ
ル、CH3S(O)r、NO2、CF3またはNR7R8より選択される基
１〜２個で置換されているもの、から選択される前項１
記載の化合物。
３）R3がＨ、CH3、フエニルであり； R6はＨ、C1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜
C7シクロアルキル、フエニルただし場合によりCH3、CH3
O、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、またはジ
(C1〜C4)アルキルアミノから選択される基１〜３個で置
換されているもの；またはベンジルただし場合によりCH
3、CH3O、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3また
はジ(C1〜C4)アルキルアミノから選択される基１〜３個
で置換されたものであり； ＸはS(O)r、CH2であり； ＡはC2〜C10アルキレン、C4〜C9分枝鎖アルキレンであ
る前項２記載の化合物である。
４）R1およびR2は独立して、C1〜C8アルキル、C3〜C8分
枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10シクロ
アルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル、２−、３−
または４−ピリジニル、２−チエニル、またはフエニル
ただし場合によりＦ、Br、Ｃ、C1〜C4アルキル、C3〜
C8分枝鎖アルキル、CH3O、CH3S(O)r、NO2、CF3またはジ
(C1〜C4)アルキルアミノから選択される基１〜２個で置
換されたものであり； R3はＨであり； R4はC1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シ
クロアルキル、C4〜C10シクロアルキルアルキル、C7〜C
14アラアルキル、フエニルただしCH3、Ｆ、Ｃ、CH
3O、CNから選択される基１〜３個で置換されたもの；ま
たはベンジルただし場合によりCH3、CH3O、Ｆ、Ｃ、
またはCNから選択された基１〜３個で置換されているも
のであり； R6はC1〜C8アリキルまたはフエニルただし場合によりCH
3、CH3O、Ｆ、ＣまたはCNから選択された基１〜３個
で置換されたものであり； ＡはC4〜C9アルキルであり； ＸはS(O)rであり； ＹはＯ、H2である前項３記載の化合物である。
５）Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−
（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチ
オ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素である前項４記載の
化合物。
６）Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔８−
（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチ
オ）オクチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素である前項４記載の
化合物。
７）Ｎ−ブチル−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）
−Ｎ−〔８−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール
−２−イルチオ）オクチル〕尿素である前項４記載の化
合物。
８）Ｎ′−（2,4−ジメトキシフエニル）−Ｎ−〔５−
（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチ
オ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素である前項４記載の
化合物。
９）Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−
メチル尿素である前項４記載の化合物。
10）Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−
プロピル尿素である前項４記載の化合物。
11）Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ′−（３−フルオロ
フエニル）−Ｎ−ヘプチルチオ尿素である前項４記載の
化合物。
12）Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−
〔（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）スルホニル〕）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素であ
る前項４記載の化合物。
13）Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ′−
（１−メチルエチル）尿素である前項４記載の化合物。
14）Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）ペンチル〕−2,4−ジフルオロ−Ｎ
−ヘプチルベンゼンアセトアミドである前項４記載の化
合物。
15）Ｎ′−シスロヘキシル−Ｎ−〔５−（4,5−ジフエ
ニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕
−Ｎ−ヘプチル尿素である前項４記載の化合物。
16）Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−〔５−
〔（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）スルフイニル〕）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチル尿素で
ある前項４記載の化合物。
17）Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘプチルブタンア
ミドである前項４記載の化合物。
18）Ｎ−〔５−（4,5−ビス（１−メチルエチル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ′−
（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素であ
る前項４記載の化合物。
19）Ｎ−〔５−（4,5−ビス（１−メチルエチル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ−ヘ
プチルシクロヘキサンアセトアミドである前項４記載の
化合物。
20）Ｎ−〔５−（4,5−ビス（２−メトキシフエニル）
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−
Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿
素である前項４記載の化合物。
21）フエニル〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルチオ）ペンチル〕ヘプチルカーバメー
トである前項４記載の化合物。
22）Ｎ−〔５−（4,5−ビス〔４−（ジメチルアミノ）
フエニル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペン
チル〕−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘ
プチル尿素である前項４記載の化合物。
23）Ｎ−〔５−（4,5−ジフエニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ′−オクチル−Ｎ−
フエニル尿素である前項４記載の化合物。
24）Ｎ−〔５−（4,5−ビス（４−メトキシフエニル）
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−2,
4−ジフルオロ−Ｎ−ヘプチルベンゼンアセトアミドで
ある前項４記載の化合物。
25）フエニル〔５−（4,5−ビス（４−（ジメチルアミ
ノ）フエニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ〕
ペンチル〕ヘプチルカーバメートである前項４記載の化
合物。
26）Ｎ−〔５−（4,5−ジシクロヘキシル−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルチオ）ペンチル〕−Ｎ′−（2,4−
ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘプチル尿素である前項４
記載の化合物。
27）前項１記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
28）前項２記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
29）前項３記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
30）前項４記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
31）前項５記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
32）前項６記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
33）前項７記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
34）前項８記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
35）前項９記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
36）前項10記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
37）前項11記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
38）前項12記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
39）前項13記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
40）前項14記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
41）前項15記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
42）前項16記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
43）前項17記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
44）前項18記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
45）前項19記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
46）前項20記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
47）前項21記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
48）前項22記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
49）前項23記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
50）前項24記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
51）前項25記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
52）前項26記載の化合物の治療有効量および薬学的に許
容される担体を含有する薬学的組成物。
53）前項１記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
54）前項２記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
55）前項３記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
56）前項４記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
57）前項５記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
58）前項６記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
59）前項７記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
60）前項８記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
61）前項９記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
62）前項10記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
63）前項11記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
64）前項12記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
65）前項13記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
66）前項14記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
67）前項15記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
68）前項16記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
69）前項17記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
70）前項18記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
71）前項19記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
72）前項20記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
73）前項21記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
74）前項22記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
75）前項23記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
76）前項24記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
77）前項25記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
78）前項26記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類の血清中コレステロールを低下
する方法。
79）式： 〔式中R1およびR2は独立して、Ｈ、C1〜C8アルキル、C3
〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル、２
−、３−または４−ピリジニル、２−チエニル、２−フ
ラニル、フエニルただし場合によりＦ、Ｃ、Br、OH、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C8分枝鎖アル
キル、CH3S(O)r、NO2、CF3またはNR7R8より選択される
基１〜３個で置換されたもの、より選択されたものであ
り： R3はＨ、C1〜C6アルキル、アリル、ベンジル、またはフ
エニルただし場合により、Ｆ、Ｃ、CH3、CH3OまたはC
F3で置換されたものであり： R4は場合によりＦで置換された直鎖C1〜C8アルキル；C3
〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキルただし
アリール基は場合によりC1〜C4アルキルまたはアルコキ
シ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO2、C1
〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選択され
る基１〜３個で置換されたもの；C3〜C6アルケニルまた
はアルキニル、C1〜C3パーフルオロアルキル、フエニル
ただし場合によりC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、
Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO2、C1〜C4
カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選択される基
１〜３個で置換されているもの；ペンタフルオロフエニ
ル；２−、３−または４−ピリジニル、ピリミジニルま
たはビフエニルであり； R5はＨまたはC1〜C6アルキルであり； R6はＨ、C1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜
C7シクロアルキル、C3〜C8アルケニルまたはアルキニ
ル、フエニルただし場合によりC1〜C4アルキルまたはア
ルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO
2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選
択される基１〜３個で置換されているもの；ペンタフル
オロフエニル、ベンジルただし場合によりC1〜C4アルキ
ルまたはアルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2
H、CF3、NO2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNC
OR7から選択される基１〜３個で置換されたものであ
り； R7およびR8は独立してＨまたはC1〜C4アルキルから選択
され； ＸはS(O)r、Ｏ、NR5、CH2であり； ＡはC2〜C10アルキレン、C3〜C10分枝鎖アルキレン、C3
〜C10アルケニレンまたはC3〜C10アルキニレンであり； ＹはＯ、Ｓ、H2であり； ＺはNHR4、OR4またはR4であり； ｒは０〜２である。ただし、R1およびR2がフエニル、R3
がＨ、R4がベンジル、R6がメチル、ＸがCH2、ＹがＯ、
ＡがCH2CH2、ＺがOR4である場合を除く。〕の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩の製造方法においてつぎ
の工程すなわち、式： 〔式中、R1、R2、Ｘ、ＡおよびR6は前記したものであ
り、そして、R3は前記したものであるか、またはシリル
またはトリチル基のような適当な保護基である〕の化合
物を、 ｉ）式R4−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中R4は前記したもの）のイソ
シアネートと反応させてＹがＯでありＺがNHR4である前
記式(I)の化合物を得るか；または、 ii）式R4−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（式中R4は前記したもの）のイソ
シアネートと反応させてＹがＳでありＺがNHR4である前
記式(I)の化合物を得るか；または、 iii）式 （式中R4は前記したもの）のクロロホルメートと反応さ
せて、ＹがＯでありＺがOR4である前記式(I)の化合物を
得るか；または、 iv）式 （式中R4は前記したもの）の酸クロリドまたは他の活性
化カルボン酸と反応させてＹがＯでありＺがR4である前
記式(I)の化合物を得ること、 を包含する上記の製造方法。
80）R3上の保護基を除去してR3がＨである式(I)の化合
物を得ることをさらに包含する前項79記載の方法。
81）ＹがＯである式(I)の化合物をLawesson試薬または
５硫化２リンと反応させてＹがＳである式(I)の化合物
を得ることをさらに包含する前項79記載の方法。
82）ＹがＯである式(I)の化合物を、水素化アルミニウ
ムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような還元
剤と反応させてＹがH2である式(I)の化合物を形成する
ことをさらに包含する前項79記載の方法。
83）ＸがＳである式(I)の化合物を、適当な酸化剤と反
応させて、ｒが１であるスルホキシドSOまたはｒが２で
あるスルホンSO2を得ることをさらに包含する前項79記
載の方法。
84）R3がＨである式(I)の化合物をアルキルハライドの
ような適当なアルキル化剤と反応させてR3がC1〜C6アル
キル、アリルまたはベンジルであるような式(I)の化合
物を得ることをさらに包含する前項79記載の方法。
85）式： 〔式中R1およびR2は独立して、Ｈ、C1〜C8アルキル、C3
〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル、２
−、３−または４−ピリジニル、２−チエニル、２−フ
ラニル、フエニルただし場合によりＦ、Ｃ、Br、OH、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C8分枝鎖アル
キル、CH3S(O)r、NO2、CF3またはNR7R8より選択される
基１〜３個で置換されたもの、より選択されたものであ
り： R3はＨ、C1〜C6アルキル、アリル、ベンジル、またはフ
エニルただし場合により、Ｆ、Ｃ、CH3、CH3OまたはC
F3またはシリルまたはトリチル基のような適当な保護基
で置換されたものであり； ＸはＯまたはＳである〕の化合物を、式： 〔式中Ｍはハライドまたはトシレートであり； ＡはC2〜C10アルキレン、C3〜C10分枝鎖アルキレン、C3
〜C10アルケニレンまたはC3〜C10アルキニレンであり； R6はＨ、C1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜
C7シクロアルキル、C3〜C8アルケニルまたはアルキニ
ル、フエニルただし場合によりC1〜C4アルキルまたはア
ルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO
2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選
択される基１〜３個で置換されているもの；ペンタフル
オロフエニル、ベンジルただし場合によりC1〜C4アルキ
ルまたはアルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2
H、CF3、NO2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNC
OR7から選択される基１〜３個で置換されたものであ
り； ＹはＯ、Ｓ、またはH2であり； ＺはNHR4、OR4またはR4である〕の化合物を用いてアル
キル化して、式(I)： 〔式中R1およびR2は独立して、Ｈ、C1〜C8アルキル、C3
〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル、２
−、３−または４−ピリジニル、２−チエニル、２−フ
ラニル、フエニルただし場合によりＦ、Ｃ、Br、OH、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C8分枝鎖アル
キル、CH3S(O)r、NO2、CF3またはNR7R8より選択される
基１〜３個で置換されたもの、から選択されるものであ
り： R3はＨ、C1〜C6アルキル、アリル、ベンジル、またはフ
エニルただし場合により、Ｆ、Ｃ、CH3、CH3OまたはC
F3で置換されたものであり： R4は場合によりＦで置換された直鎖C1〜C8アルキル；C3
〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキルただし
アリール基は場合によりC1〜C4アルキルまたはアルコキ
シ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO2、C1
〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選択され
る基１〜３個で置換されているもの；C3〜C6アルケニル
またはアルキニル、C1〜C3パーフルオロアルキル、フエ
ニルただし場合によりC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
シ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO2、C1
〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選択され
る基１〜３個で置換されているもの；ペンタフルオロフ
エニル；２−、３−または４−ピリジニル、ピリミジニ
ルまたはビフエニルであり； R5はＨまたはC1〜C4アルキルであり； R6はＨ、C1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜
C7シクロアルキル、C3〜C8アルケニルまたはアルキニ
ル、フエニルただし場合によりC1〜C4アルキルまたはア
ルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、NO
2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から選
択される基１〜３個で置換されているもの；ペンタフル
オロフエニル、ベンジルただし場合によりC1〜C4アルキ
ルまたはアルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2
H、CF3、NO2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNC
OR7から選択される基１〜３個で置換されたものであ
り； R7またはR8は独立してＨまたはC1〜C4アルキルから選択
され； ＸはS(O)r、Ｏ、NR5、CH2であり； ＡはC2〜C10アルキル、C3〜C10分枝鎖アルキル、C3〜C
10アルケニルまたはC3〜C10アルキニルであり； ＹはＯ、Ｓ、H2であり； ＺはNHR4、OR4またはR4であり； ｒは０〜２である。ただし、R1およびR2がフエニル、R3
がＨ、R4がベンジル、R6がメチル、ＸがCH2、ＹがＯ、
ＡがCH2CH2、ＺがOR4である場合を除く。〕の化合物そ
して場合により薬学的に許容されるその塩を得る工程を
包含する方法。
86）R3上の保護基の除去をさらに包含する前項85記載の
方法。
87）ＹがＯである式(I)の化合物をLawesson試薬または
５硫化２リンと反応させてＹがＳである式(I)の化合物
を得ることをさらに包含する前項85記載の方法。
88）ＹがＯである式(I)の化合物を、水素化アルミニウ
ムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような還元
剤と反応させてＹがH2である式(I)の化合物を形成する
ことをさらに包含する前項85記載の方法。
89）ＸがＳである式(I)の化合物を、適当な酸化剤と反
応させて、ｒが１であるスルホキシドSOまたはＲが２で
あるスルホンSO2を得ることをさらに包含する前項85記
載の方法。
90）R3がＨである式(I)の化合物をアルキルハライドの
ような適当なアルキル化剤と反応させてR3がC1〜C6アル
キル、アリルまたはベンジルであるような式(I)の化合
物を得ることをさらに包含する前項85記載の方法。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/84 233/88 401/04 ２３３ 7602−4Ｃ 401/12 ２３３ 7602−4Ｃ 403/12 ２３３ 7602−4Ｃ 405/04 ２３３ 7602−4Ｃ 409/04 ２３３ 7602−4Ｃ (72)発明者 シー・アン．ヒグレー アメリカ合衆国デラウエア州（19702）ニ ユーアーク．バラツドドライブ17 (72)発明者 トマス・ピーター．マドウスクイー．ジユ ニア アメリカ合衆国デラウエア州（19803）ウ イルミントン．フアウルクストーンロード 613 (72)発明者 ルース・リツチモンド・ウエツクスラー アメリカ合衆国デラウエア州（19810）ウ イルミントン．パトウインロード2205 (56)参考文献 欧州特許268148（ＥＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ａｂ．第107巻第11号（1987) 要約番号96646ｓ

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中R1およびR2は独立して、Ｈ、C1〜C8アルキル、C3
    〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
    シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル、２
    −、３−または４−ピリジニル、２−チエニル、２−フ
    ラニルおよびフエニル（ただしフエニルはＦ、Ｃ、B
    r、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C8分
    枝鎖アルキル、CH3S(O)r、NO2、CF3まはNR7R8より選択
    される基１〜３個で置換されていてもよい）より選択さ
    れる基であり； R3はＨ、C1〜C6アルキル、アリル、ベンジル、またはフ
    エニル（ただしフエニルはＦ、Ｃ、CH3、CH3OまたはC
    F3で置換されていてもよい）であり； R4はＦで置換されていてもよい直鎖C1〜C8アルキル；C3
    〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
    シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル（ただ
    しアラアルキル中のアリール基はC1〜C4アルキルまたは
    アルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、
    NO2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から
    選択される基１〜３個で置換されていてもよい）；C3〜
    C6アルケニルもしくはアルキニル、C1〜C3パーフルオロ
    アルキル、フエニル（ただしフエニルはC1〜C4アルキ
    ル、C1〜C4アルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、C
    O2H、CF3、NO2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8または
    NCOR7から選択される基１〜３個で置換されていてもよ
    い）；ペンタフルオロフエニル；２−、３−または４−
    ピリジニル、ピリミジニルまたはビフエニルであり； R5はＨまたはC1〜C6アルキルであり； R6はＨ、C1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜
    C7シクロアルキル、C3〜C8アルケニルまたはアルキニ
    ル、フエニル（ただしフエニルはC1〜C4アルキルまたは
    アルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、
    NO2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から
    選択される基１〜３個で置換されていてもよい）；ペン
    タフルオロフエニル、ベンジル（ただしベンジルはC1〜
    C4アルキルまたはアルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、O
    H、CN、CO2H、CF3、NO2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7
    R8またはNCOR7から選択される基１〜３個で置換されて
    いてもよい）であり； R7およびR8は独立してＨまたはC1〜C4アルキルから選択
    され； ＸはS(O)r、Ｏ、NR5、CH2であり； ＡはC2〜C10アルキレン、C3〜C10分枝鎖アルキレン、C3
    〜C10アルケニレンまたはC3〜C10アルキニレンであり； ＹはＯ、Ｓ、H2であり； ＺはNHR4、OR4またはR4であり； ｒは０〜２である。ただし、R1およびR2がフエニル、R3
    がＨ、R4がベンジル、R6がメチル、ＸがCH2、ＹがＯ、
    ＡがCH2CH2、ＺがOR4である場合を除く〕の化合物また
    は薬学的に許容されるその塩。
  2. 【請求項２】R1およびR2が独立して、C1〜C8アルキル、
    C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C
    10シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル、２
    −、３−または４−ピリジニル、２−チエニル、２−フ
    ラニル、フエニル（ただしフエニルはＦ、Ｃ、Br、O
    H、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C8分枝鎖
    アルキル、CH3S(O)r、NO2、CF3またはNR7R8から選択さ
    れる基１〜２個で置換されてもよい）から選択される基
    である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3がＨ、CH3、フエニルであり； R6はＨ、C1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜
    C7シクロアルキル、フエニル（ただしフエニルはCH3、C
    H3O、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、または
    ジ(C1〜C4)アルキルアミノから選択される基１〜３個で
    置換されてもよい）；またはベンジル（ただしベンジル
    はCH3、CH3O、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、C
    F3、またはジ(C1〜C4)アルキルアミノから選択される基
    １〜３個で置換されていてもよい）であり； ＸはS(O)r、CH2であり； ＡはC2〜C10アルキレン、C4〜C9分枝鎖アルキレンであ
    る請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1およびR2が独立して、C1〜C8アルキル、
    C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C
    10シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル、２
    −、３−または４−ピリジニル、２−チエニル、フエニ
    ル（ただしフエニルはＦ、Br、Ｃ、C1〜C4アルキル、
    C3〜C8分枝鎖アルキル、CH3O、CH3S(O)r、NO2、CF3また
    はジ(C1〜C4)アルキルアミノから選択される基１〜２個
    で置換されていてもよい）であり； R3はＨであり； R4はC1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シ
    クロアルキル、C4〜C10シクロアルキルアルキル、C7〜C
    14アラアルキル、フエニル（ただしフエニルはCH3、
    Ｆ、Ｃ、CH3O、CNから選択される基１〜３個で置換さ
    れていてもよい）であり； R6はC1〜C8アルキルまたはフエニル（ただしフエニルは
    CH3、CH3O、Ｆ、ＣまたはCNから選択された基１〜３
    個で置換されていてもよい）であり； ＡはC4〜C9アルキレンであり； ＸはS(O)rであり； ＹはＯ、H2である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１記載の化合物の治療有効量および
    薬学的に許容される担体を含有する、哺乳類の血清中コ
    レステロールを低下するのに使用される薬学的組成物。
  6. 【請求項６】請求項１記載の化合物の製造方法におい
    て、式 〔式中R1、R2、Ｘ、ＡおよびR6は前記したものであり、
    そして、R3は前記したものであるか、またはシリルまた
    はトリチル基のような適当な保護基である〕の化合物
    を、 式R4−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中R4は前記したもの）のイソシア
    ネートと反応させてＹがＯでありＺがNHR4である前記式
    (I)の化合物を得ることからなる製造方法。
  7. 【請求項７】請求項１記載の化合物の製造方法におい
    て、式 （式中R1、R2、Ｘ、ＡおよびR6は前記したものであり、
    そして、R3は前記したものであるか、またはシリルまた
    はトリチル基のような適当な保護基である）の化合物
    を、 式R4−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（式中R4は前記したもの）のイソチオ
    シアネートと反応させて、ＹがＳでありＺがNHR4である
    前記式(I)の化合物を得ることからなる製造方法。
  8. 【請求項８】請求項１記載の化合物の製造方法におい
    て、式 （式中R1、R2、Ｘ、ＡおよびR6は前記したものであり、
    そして、R3は前記したものであるか、またはシリルまた
    はトリチル基のような適当な保護基である）の化合物
    を、式 （式中R4は前記したもの）のクロロホルメートと反応さ
    せて、ＹがＯでありＺがOR4である前記式(I)の化合物を
    得ることからなる製造方法。
  9. 【請求項９】請求項１記載の化合物の製造方法におい
    て、式 （式中R1、R2、Ｘ、ＡおよびR6は前記したものであり、
    そして、R3は前記したものであるか、またはシリルまた
    はトリチル基のような適当な保護基である）の化合物
    を、式 （式中R4は前記したもの）の酸クロリドまたは他の活性
    化カルボン酸と反応させてＹがＯでありＺがR4である前
    記式(I)の化合物を得ることからなる製造方法。
  10. 【請求項１０】R3上の保護基を除去してR3がＨである式
    (I)の化合物を得ることをさらに包含する請求項６、８
    または９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】ＹがＯである式(I)の化合物をLawesson
    試薬または５硫化２リンと反応させてＹがＳである式
    (I)の化合物を得ることをさらに包含する請求項６、８
    または９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】ＹがＯである式(I)の化合物を、水素化
    アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムの
    ような還元剤と反応させてＹがH2である式(I)の化合物
    を形成することをさらに包含する請求項６、８または９
    に記載の方法。
  13. 【請求項１３】ＸがＳである式(I)の化合物を、適当な
    酸化剤と反応させて、ｒが１であるスルホキシドSOまた
    はｒが２であるスルホンSO2を得ることをさらに包含す
    る請求項６〜９のいずれかの項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】R3がＨである式(I)の化合物をアルキル
    ハライドのような適当なアルキル化剤と反応させてR3が
    C1〜C6アルキル、アリルまたはベンジルであるような式
    (I)の化合物を得ることをさらに包含する請求項６〜９
    のいずれかの項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】請求項１記載の化合物の製造方法におい
    て、式 〔式中R1およびR2は独立して、Ｈ、C1〜C8アルキル、C3
    〜C8分枝鎖アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10
    シクロアルキルアルキル、C7〜C14アラアルキル、２
    −、３−または４−ピリジニル、２−チエニル、２−フ
    ラニル、フエニル（ただしフエニルはＦ、Ｃ、Br、O
    H、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C8分枝鎖
    アルキル、CH3S(O)r、NO2、CF3またはNR7R8より選択さ
    れる基１〜３個で置換されていてもよい）より選択され
    る基であり； R3はＨ、C1〜C6アルキル、アリル、ベンジル、またはフ
    エニル（ただしフエニルはＦ、Ｃ、CH3、CH3O、CF3で
    置換されていてもよい）またはシリルまたはトリチル基
    のような適当な保護基で置換されたものであり； ＸはＯまたはＳである〕 の化合物を、式 〔式中Ｍはハライドまたはトシレートであり； ＡはC2〜C10アルキル、C3〜C10分枝鎖アルキル、C3〜C
    10アルケニルまたはC3〜C10アルキニルであり； R6はＨ、C1〜C8アルキル、C3〜C8分枝鎖アルキル、C3〜
    C7シクロアルキル、C3〜C8アルケニルまたはアルキニ
    ル、フエニル（ただしフエニルはC1〜C4アルキルまたは
    アルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、CN、CO2H、CF3、
    NO2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8またはNCOR7から
    選択される基１〜３個で置換されてもよい）；ペンタフ
    ルオロフエニル、ベンジル（ただしベンジルはC1〜C4ア
    ルキルまたはアルコキシ、Ｆ、Br、Ｃ、NH2、OH、C
    N、CO2H、CF3、NO2、C1〜C4カルボアルコキシ、NR7R8ま
    たはNCOR7から選択される基１〜３個で置換されていて
    もよい）であり； ＹはＯ、ＳまたはH2であり； ＺはNHR4、OR4またはR4である〕 の化合物を用いてアルキル化して、式(I)の化合物また
    は薬学的に許容されるその塩を得ることからなる製造方
    法。
  16. 【請求項１６】R3上の保護基の除去をさらに包含する請
    求項15記載の方法。
  17. 【請求項１７】ＹがＯである式(I)の化合物をLawesson
    試薬または５硫化２リンと反応させてＹがＳである式
    (I)の化合物を得ることをさらに包含する請求項15記載
    の方法。
  18. 【請求項１８】ＹがＯである式(I)の化合物を、水素化
    アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムの
    ような還元剤と反応させてＹがH2である式(I)の化合物
    を形成することをさらに包含する請求項15記載の方法。
  19. 【請求項１９】ＸがＳである式(I)の化合物を、適当な
    酸化剤と反応させて、ｒが１であるスルホキシドSOまた
    はｒが２であるスルホンSO2を得ることをさらに包含す
    る請求項15記載の方法。
  20. 【請求項２０】R3がＨである式(I)の化合物をアルキル
    ハライドのような適当なアルキル化剤と反応させてR3が
    C1〜C6アルキル、アリルまたはベンジルであるような式
    (I)の化合物を得ることをさらに包含する請求項15記載
    の方法。
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