JPH0662661B2

JPH0662661B2 - シチジン誘導体

Info

Publication number: JPH0662661B2
Application number: JP60291725A
Authority: JP
Inventors: 徹細上; 建介松本; まない山本
Original assignee: 第一製薬株式会社
Priority date: 1985-12-24
Filing date: 1985-12-24
Publication date: 1994-08-17
Anticipated expiration: 2009-08-17
Also published as: JPS62149697A

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で示される新
規シチジン誘導体及びその塩に関する。

本発明化合物は優れた抗腫瘍作用を呈し、抗癌剤として
極めて有用な化合物である。

〈発明が解決しようとする問題点〉本発明者等は、抗癌剤、特に代謝拮抗剤として新規な化
学構造を有し、且つ新しい作用特性が期待できる化合物
を鋭意検討した結果、式（Ｉ）で示されるシチジン誘導
体が、代謝拮抗剤として新しい作用特性に基づく優れた
抗腫瘍作用を呈することを見い出した。また式（Ｉ）の
化合物は、医薬品として各種製剤、例えば注射剤、経口
剤等を製するための物理化学的安定性等の要件を十分満
していることを確認した。

〈発明の構成〉本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。式
（Ｉ）においてハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭
素及びヨウ素をあげることができる。

式（Ｉ）の化合物は次式で示される方法により製するこ
とができる。

上記式中、R₁及びR₂はそれぞれアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、
イソバレリル及びヘキサノイル等の低級アシル基を、R₃
は4-ニトロベンゾイル等の置換ベンゾイル基を意味し、
Ｘは前記に同じである。

即ち、適当な溶媒、例えばジクロロエタン等のハロゲン
化炭水素中通常のトリメチルシリル化法例えばヘキサメ
チルジシラザン等のトリメチルシリル化剤を過剰に用
い、これを式（II）の化合物と加熱反応させる。

未反応のトリメチルシリル化剤を蒸留等により除去し、
生成した式（II）の化合物のジ−トリメチルシリル化物
を分離精製することなく式（III）の化合物と適当な溶
媒中縮合剤、例えば四塩化スズ等のルイス酸の存在下室
温付近の温度で反応させることにより式（IV）の化合物
を製することができる。縮合剤は通常式（II）の化合物
のジ−トリメチルシリル化物に対し、モル過剰使用され
る。又、該式（II）の化合物のジ−トリメチルシリル化
物は通常式（III）の化合物に対し等モル量、好ましく
はわずかにモル過剰使用される。

得られた式（IV）の化合物を緩和な脱アシル化法を用い
て脱アシル化することにより目的とする式（Ｉ）の化合
物を製造することができる。緩和な脱アシル化法として
は希アルカリアルコール溶液、例えばアンモニア含有メ
タノール溶液中室温又は室温付近の温度で反応させる方
法をあげることができる。

このようにして製した式（Ｉ）の化合物は、通常の精製
方法、例えば再結晶法またはカラムクロマト法あるいは
これらを組み合わせることにより容易に精製することが
できる。

原料である式（II）の化合物は、式（II）の置換基R₁が
アセチル基であるN-アセチルシトシンの製造方法（バイ
ルスタイン、24巻、315頁参照）に準じて製することが
できる。

又、式（III）の原料化合物は以下に示す方法により製
造することができる。

上記式中R₂、R₃及びＸは前記に同じ。

即ち、式（Ｖ）の化合物を4-ニトロベンゾイルクロリド
等の置換ベンゾイルハライドと反応させることにより式
（VI）の化合物を得ることができる。これをトリフルオ
ロメタンスルホニルクロリドと反応させて式（VII）の
化合物を製し、次いで、これをテトラ-n-ブチルアンモ
ニウムハライドと反応させることにより式（VIII）の化
合物を製造することができる。これを無水酢酸等の酸無
水物と反応させることにより目的とする式（III）の原
料化合物を製造することができる。

〈発明の効果〉本発明の式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍作用はP-388マウス
白血病細胞を使用し、通常繁用される細胞増殖抑制試験
（癌と化学療法７巻、補遺２、７頁(1980)）により確
認された。本発明の代表化合物の細胞増殖抑制試験結果
を表１に例示する。

本発明化合物；３′−デオキシ-3′−ヨードシチジン表１に示される通り、本発明化合物は優れた細胞増殖抑
制効果を示したことから、本発明化合物が優れた抗腫瘍
作用を有することは明らかである。

又、本発明化合物が新しい作用特性を有することは、前
記のP-388マウス白血病細胞を使用し、その培養細胞系
への³H-チミジン及び³H-ウリジンの取り込み試験等によ
り確認された。即ち、本発明化合物は、³H-チミジン及
び³H-ウリジンのRNA画分への取り込みに影響を及ぼすこ
となく、DNA画分への取り込み抑制効果を示した。

本発明化合物が２′−デオキシピリミジンヌクレオシド
でなく、３′−デオキシピリミジンヌクレオシドである
にもかかわらず、このようなDNA画分への取り込み抑制
効果を示すことから、本発明化合物が全く新しい作用特
性を有するDNA合成系阻害剤であることは明らかであ
る。

式（Ｉ）で示される本発明化合物は、種々の剤型、例え
ば経口投与剤、注射剤、坐剤等の任意の型に公知の製剤
技術により製剤化して使用することが可能である。

本発明化合物の投与量は投与方法によっても異るが、通
常は30〜500mg／日／人の投与量で十分有効である。

以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例 (1)1,2-ジ-O-イソプロピリデン−α-D-キシロフラノー
ス20.0gを乾燥ピリジン100mlに溶解し、氷令攪拌しつ
つ、p-ニトロベンゾイルクロリド21.5gを滴下後、７℃
以下で16時間攪拌する。反応液を5%炭酸水素ナトリウム
水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出液を水、冷5%希硫酸、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を30倍量のシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム溶出
部分より1,2-ジ-O-イソプロピリデン−５-O-（p-ニトロ
ベンゾイル）−α-D-キシロフラノースを得る。これを
エーテル-n-ヘキサンより再結晶し、淡黄色粉末10.6gを
得る。融点93〜112℃。

(2)得られた化合物2.0gを乾燥ピリジン20mlに溶解し、
０℃にて攪拌しつつ、トリフルオロメタンスルホニルク
ロリド2.53mlを６時間にわたって三分割して加える。更
に０℃以下で15時間攪拌した後、30℃以下で減圧濃縮す
る。残留物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残渣を30倍量のシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−エタノー
ル(200：1)混液溶出部分より1,2-ジ-O-イソプロピリデ
ン−５-O-（p-ニトロベンゾイル）-3-O-トリフルオロメ
タンスルホニル−α-D-キシロフラノース1.53gを得る。
無色粉末融点111〜114℃（分解点） (3)得られた化合物2.13gとテトラ-n-ブチルアンモニウ
ムヨージド4.31gを乾燥ベンゼン110mlに溶解し、５時間
還流する。冷後、反応液に水を加え、ベンゼン層を分取
し、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲル30gのカラムクロマトグラフィーで精製し、ベ
ンゼン−酢酸エチル(20：1)混液溶出部分より3-デオキ
シ-3-ヨード-1,2-ジ-O-イソプロピリデン−５-O-（p-ニ
トロベンゾイル）−α-D-リボフラノース0.94gを得る。
淡黄色粉末融点133〜137℃ (4)得られた化合物0.86gを酢酸8mlに溶解し、氷冷攪拌
しつつ、無水酢酸0.74mlと濃硫酸0.11mlを加え、室温に
て15時間攪拌する。析出した結晶を濾取し、これを酢酸
エチルに溶解し、5%炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、1,2-ジ
-O-アセチル-3-デオキシ-3-ヨード-5-O-（p-ニトロベン
ゾイル）−β-D-リボフラノース0.58gを得る。無色粉末
状結晶融点152〜157℃ NMRスペクトル(CDCl₃)：δ 1.97(3H,s) 2.20(3H,s) 4.25〜4.85(4H,m) 5.27(1H,d,4Hz) 6.12(1H,s) 8.0〜8.45(4H,m) 実施例 N-アセチルシトシン130mgにヘキサメチルジシラザン12.
0gを加え、２時間45分加熱還流させる。冷後反応液を減
圧濃縮し、更にベンゼンを加えて共沸により濃縮する。
残渣を乾燥ジクロロエタン30mlに溶解し、これに1,2-ジ
-O-アセチル-3-デオキシ-3-ヨード-5-O-（p-ニトロベン
ゾイル）−β-D-リボフラノース230mgを加え、室温に攪
拌しつつ四塩化スズ0.25mlを滴下し、更に１時間室温に
て攪拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注加し、不溶物を濾過する。ジクロロエタン層を分取
し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。粗製のN-アセチル-2′-O-アセチル-
3′−デオキシ-3′−ヨード-5′-O-（p-ニトロベンゾイ
ル）シチジン267mgを得る。淡黄色粉末融点220〜225
℃（分解点） NMR(DMSO-d₆)：δ 2.06(3H,s) 2.13(3H,s) 4.43〜4.93(4H,m) 5.50(1H,d,5Hz) 5.78(1H,s) 6.96(1H,d,7.8Hz) 7.97(1H,d,7.8Hz) 8.06〜8.33(4H,m) 得られた化合物254mgに12%アンモニア−メタノール溶液
50mlを加え、室温で1.5時間攪拌する。反応液を水で希
釈し、次いでクロロホルムを加えて振盪し、抽出物を除
去する。水層を30℃以下で減圧濃縮し、残渣を約70℃で
加熱減圧乾燥後、クロロホルム−メタノール(5：1)混液
を加えて結晶化させ、結晶を濾取する。これをアセトン
より再結晶し、３′−デオキシ-3′−ヨードシチジン75
mgを得る。無色微細針状晶融点155℃以上（分解点）元素分析C₉H₁₂IN₃O₄として計算値C 30.61,H 3.43,N 11.90 実験値C 30.71,H 3.44,N 11.76 NMR(DMSO-d₆)：δ 3.64〜4.00(3H,m) 4.20〜4.30(2H,m) 5.33(1H,broad) 5.75(1H,d,8Hz) 5.81(1H,s) 6.36((1H,d,6Hz) 7.26(1H,broad) 7.45(1H,broad) 8.08(1H,d,8Hz)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で示されるシ
チジン誘導体及びその塩
【請求項２】特許請求の範囲第１項記載の３′−デオキ
シ−３′−ヨードシチジン及びその塩