JPS6157832B2

JPS6157832B2 -

Info

Publication number: JPS6157832B2
Application number: JP55092079A
Authority: JP
Inventors: Wataru Nagata; Susumu Kamata
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1980-07-04
Filing date: 1980-07-04
Publication date: 1986-12-09
Also published as: JPS5716881A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗腫瘍剤に関する。更に詳しくは、抗
腫瘍作用を有する５―フルオロウラシル誘導体に
関する。５―フルオロウラシル（以下５―FUと略す）
は広く繁用されている抗腫瘍剤であるが、毒性が
強い為、適用範囲が限られたり、長期使用が困難
であつたり、また経口投与し難いなどの欠点を有
している。癌などの悪性腫瘍の発生率および死亡
率が増加している近年、作用が強力で経口投与可
能、かつ毒性の少ない抗腫瘍剤が必要とされ、作
用は強いが毒性も強い５―FUを化学修飾して前
記欠点を克服すべく研究が盛んに行なわれてい
る。たとえば、１―（２―テトラヒドロフリル）
―５―フルオロウラシル〔商品名：フトラフール
（大鵬薬品）；特開昭50−50383、同50−50384、
同50−64281、同51−146482および同53−
84981〕、１―ｎ―ヘキシルカルバモイル―５―フ
ルオロウラシル〔三井製薬；特開昭50−
148365〕、TAC―278〔武田製薬；特開昭53−
18586、同53−53672および同53−103480〕などは
その代表的なものである。本発明者らは、５―FUのプロドラツグ化を図
り、投与形態の改良、そのものあるいは代謝産物
による副作用の軽減、腫瘍細胞への到達性の改良
などを目的として鋭意研究した結果、本発明を完
成するにいたつた。本発明の化合物は下記一般式で示される。〔式中、R¹およびR₂は水素または式：

【式】あるいは

【式】（式中、R³およびR⁴は各々水素、ヒドロキシ、ト
リアルキルシリルオキシ、アルコキシ、またはシ
アノ、および R⁵およびR⁶は各々アルキルを示す）で示される基を表わす。但し、R¹とR²が同時に水素である場合は除
く。〕上記定義において、アルコキシとは炭素数１〜
５のアルコキシであり、たとえばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
イソブトキシ、ｔ―ブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ―
ペンチルオキシなどである。トリアルキルシリル
オキシとは、同一または異なる炭素数１〜４のア
ルキル基を３つ有するシリルオキシであり、トリ
メチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、
トリプロピルシリルオキシ、ジメチルエチルシリ
ルオキシ、ジメチルプロピルシリルオキシ、ジエ
チルメチルシリルオキシ、メチルエチルプロピル
シリルオキシ、ジメチルブチルシリルオキシ、ジ
メチルｔ―ブチルシリルオキシなどを意味する。
アルキルとは炭素数１〜５の低級アルキルを意味
し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ―ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ―ペンチ
ルなどである。本発明の化合物（）は各々異性体を有するこ
ともあるが、これらも本発明の範囲内とする。本発明の化合物（）は、下記一般式（）で
示される５―FUと、一般式（）または（）
で示される化合物から公知の方法を用いて容易に
製造しうる。（式中、R³，R⁴，R⁵およびR⁶は前記と同意義、お
よびＸはハロゲンを示す。）更に具体的には、 (A) ５―FU（）に化合物（）または（）
を（式中で示されるハロゲンとは塩素、臭素ま
たはヨウ素を表わす）を等モル量作用させる
と、下記一般式（Ia）で示される１―置換―５
―FUが主生成物として得られる。 (B) ５―FU（）に化合物（）または（）
を過剰量、理論的には２当量作用させると、下
記一般式（ｂ）で示される１，３―ジ置換―
５―FUが主生成物として得られる。 (C) 上記(B)で得られる１，３―ジ置換―５―FU
式（ｂ）を加水分解すると、下記一般式（
ｃ）で示される３―置換―５―FUが得られ
る。〔式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aは各々式：

【式】または

【式】（式中、R³，R⁴，R⁵およびR⁶は前記と同意義）で示される基を表わす。〕 (A)および(B)の反応は、適当な溶媒中、氷冷下で
行なう。溶媒としては、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性溶媒から適宜選択すればよい
が、ジメチルホルムアミドが好ましい。反応を円
滑に進めるためには、反応の結果生成するハロゲ
ン化水素（HX）を中和するために塩基を添加し
ておくのがよい。塩基としては、ピリジン、トリ
エチルアミンなどの有機塩基ならびに炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの無機塩基が好ましい。 (C)における加水分解反応は、ピリジン―エタノ
ール中アンモニア水を作用することにより達成さ
れ、１位の置換基のみが選択的に除去される。原料物質（）または（）は、化合物（）
または（）から、Org.Synth.Collect.5巻、145
頁の方法に順じて製造しうる。（式中、R³，R⁴，R⁵，およびR⁶は前記と同意
義。）本発明の化合物（）はすぐれた抗腫瘍作用を
有する。その活性試験は下記のとおりにして行な
われ、効果が判定される。 (1) マウス白血病L1210に対する効果（試験方法） L1210マウス白血病の腹水細胞10⁵個を生理
食塩水で希釈し、生後５週令のBDF₁マウスに
腹腔内注射する。対照群には８〜10匹、実験群
には６〜７匹を用いる。実験群には被検薬剤を
５日間連続腹腔内投与または経口投与する。（効果の判定）各投与群の平均生存日数および対照群の平均
生存日数から下式に従つて延命率（ILS）を求
める。 ILS（％）＝投与群の平均生存日数−対照群の平均生存日数／対照群の平均生存日数×100 また、ILSが最大の時の投与量（最大作用
量）およびILSが30％の時の投与量（最小作用
量）から下式に従つて化学療法係数（CI）を
求める。この値が大きいほど安全性が高いこと
を示している。 CI＝最大作用量（mg／Kg）／最小作用量（mg／Kg）（被験薬剤）Ａ：５―FU Ｂ：フトラフールＣ：１―（３―オキソ―６―シアノ―１，３―
ジヒドロ―１―イソベンゾフラニル）―
５―FU Ｄ：３―（３―オキソ―６―シアノ―１，３―
ジヒドロ―１―イソベンゾフラニル）―
５―FU Ｅ：１，３―ビス（３―オキソ―６―シアノ―
１，３―ジヒドロ―１―イソベンゾフラ
ニル）―５―FU Ｆ：１―（３―オキソ―１，３―ジヒドロ―１
―イソベンゾフラニル）―５―FU Ｇ：３―（３―オキソ―１，３―ジヒドロ―１
―イソベンゾフラニル）―５―FU

【表】

【表】 (2) マウス白血病P388に対する効果（試験方法） P388白血病細胞10⁶個を６週令BDF1雄マウ
スに腹腔内移植し、その翌日から５日間連続し
て被検薬剤を腹腔内投与または経口投与する。
マウスは、対照群として９〜10匹、実験群とし
て６〜７匹使用する。効果の判定は(1)と同様に
行う。試験結果を表(2)―１〜(2)―４に示す。（結果）

【表】

【表】 (3) マウス・エールリツヒ・ガン腫に対する効果（試験方法）エールリツヒ・ガン腫細胞10⁶個を５週令DS
―雄マウスに皮下移植し、その翌日から10日間
連続して被験薬剤を腹腔内投与または経口投与
する。マウスは、対照群・実験群ともに６〜７
匹使用する。15日目にマウスを殺し、腫瘍を切
除して効果を判定する。腫瘍指標は対照群の切
除腫瘍重量を1.00として、実験群の腫瘍重量を
相対比で表わす。また、CI値はLD₅₀／ED₅₀で
表わす。試験結果を表(3)―１〜(3)―４に示す。（結果）

【表】

【表】 (4) マウス・ザルコーマ180に対する効果（試験方法）ザルコーマ180腫瘍細胞５×10⁶個を５週令
DS雌マウスに皮下移植し、その翌日から10日
間連続して被験薬剤を腹腔内投与または経口投
与する。マウスは、対照群・実験群ともに６〜
９匹使用し、試験開始11日目に殺して腫瘍を切
除、(3)の試験方法と同様に効果を判定する。試
験結果を表(4)―１〜(4)―４に示す。（結果）

【表】

【表】本発明の化合物（）は上記結果から明らかな
ように、すぐれた抗腫瘍作用を有し、ヒトまたは
動物に抗腫瘍剤として用いることができる。特
に、子宮癌、食道癌、皮ふ癌、胃癌、肺癌、肝
癌、結腸・直腸癌、膵臓癌、乳癌、膀胱癌、絨毛
性腫瘍、脳腫瘍、リンパ肉腫、白血病などの悪性
腫瘍の治療および転移の予防に効果がある。ま
た、有効量の範囲が比較的広いので、投与量を増
減しやすいという利点を有する。本発明の化合物（）はヒトまたは動物に経口
的にまたは非経口的に投与することができる。た
とえば、化合物（）は適当な注射用溶剤（たと
えば注射用蒸留水、エタノール、グリセリン、プ
ロピレングリコール、オリーブ油、ラツカセイ油
など）に溶解または懸濁して静注、筋注、もしく
は皮下注射などによつて投与しうる。注射剤とし
て用いる場合、化合物（）は、溶液または懸濁
液としてアンプルに封入しておくこともできる
が、結晶、粉末、微結晶、凍結乾燥物などとして
アンプルまたはバイアル中に保存し、用時調製し
て用いるのが好ましい。また、安定剤を添加して
おいてもよい。また、化合物（）は希釈剤（た
とえばデンプン、シヨ糖、乳糖、炭酸カルシウ
ム、カオリンなど）、滑沢剤（たとえばステアリ
ン酸、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、シリカ、ポ
リエチレングリコール）などの製薬成分を添加し
て、粉末、錠剤、顆粒剤、カプセル、トローチ、
ドライシロツプなどに成型して経口投与すること
ができる。化合物（）を成人の腫瘍治療に用いる場合、
通常500mg〜10ｇの日用量で１日１〜３回経口投
与する。しかし、患者の年令、病状、病歴などに
より適宜増量または減少して投与するのが好まし
い。以下に実施例を示して本発明の態様を明らかに
する。実施例１１―（３―オキソ―６―シアノ―１，３―ジヒ
ドロ―１―イソベンゾフラニル）―５―フルオ
ロウラシルの製造３―オキソ―６―シアノ―１，３―ジヒドロイ
ソベンゾフラン５ｇ（31ミリモル）とＮ―ブロモ
スクシンイミド9.0ｇ（50ミリモル）とを四塩化
炭素―ベンゼンの１：１混液300ml中で還流下に
タングステンランプで約３時間光照射して反応さ
せ、１―ブロモー３―オキソ―６―シアノ―１，
３―ジヒドロイソベンゾフランを得る。精製する
ことなくこのブロモ体を５―FU4ｇ（31ミリモ
ル）と共に無水ジメチルホルムアミド40mlに溶解
し、氷冷撹拌下にトリエチルアミン4.3ml（31ミ
リモル）を滴下する。氷冷下さらに15時間撹拌し
て反応させる。生成した沈澱物を取し、少量の
氷冷した無水ジメチルホルムアミド、次いで冷水
で３回、冷メタノールで２回、エーテルで２回洗
うと粗生成物として標題化合物3.8ｇが得られ
る。液と洗液とを合せて酢酸エチル―アセトニ
トリル（１：１）混液で抽出する。有機層は水で
洗つた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残渣をベンゼン―酢酸エチル（２：
１）混液を展開溶媒に用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより分離してさらに1.2ｇの
標題化合物を得る。両者を合せてメタノールから
再結晶を行うと標題化合物4.81ｇ（収率54％）を
得る。融点 269〜271℃ 元素分析計算値（C₁₃H₆O₄N₃Fとして）：Ｃ，54.37；
Ｈ，2.11：Ｎ，14.63；Ｆ，6.61 実験値：Ｃ，54.46；Ｈ，2.37；Ｎ，14.62；
Ｆ，6.48 IR：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ2240，1779，1734，1714，1687，
1674cm^-1 UV：λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm（ε）；240.5（10700），24
7.5
（10700） NMR：δ^d６^-DMSO7.5（ｓ，1H），7.74（ｄ，
Ｊ＝７Hz，1H），8.04（ｓ，2H），8.28（ｓ，
1H），12.0（broad，1H）．クロマトフラクシヨンとして別に１，３―ビス
（３―オキソ―６―シアノ―１，３―ジヒドロ―
１―イソベンゾフラニル）―５―フルオロウラシ
ル0.5ｇ（収率3.6％）を得る。実施例２１，３―ビス（３―オキソ―６―シアノ―１，
３―ジヒドロ―１―イソベンゾフラニル）―５
―フルオロウラシルの製造５―FU1.67ｇ（12.9ミリモル）と実施例１と
同様な方法により３―オキソ―６―シアノ―１，
３―ジヒドロイソベンゾフラン4.16ｇ（25.8ミリ
モル）から合成した１―ブロモ―３―オキソ―６
―シアノ―１，３―ジヒドロイソベンゾフランと
を無水ジメチルホルムアミド28mlに溶解し、氷
冷、撹拌下にトリエチルアミン４ml（25.8ミリモ
ル）を滴下する。氷冷下さらに17時間撹拌して反
応させた後生成したトリエチルアミン・臭素酸塩
を去し、氷冷した少量のジメチルホルムアミド
で洗う。液と洗液を合せて減圧下にジメチルホ
ルムアミドを留去し、残留物をベンゼン―酢酸エ
チル（２：１）混液を展開溶媒とするシリカゲル
クロマトグフイーにて分離精製した後酢酸エチル
―エタノールから再結晶して標題化合物2.95ｇ
（収率51％）を得る。この物は分離困難なほぼ
１：１のジアステレオメリツクな混合物である。
融点 200〜215℃ 実施例３３―（３―オキソ―６―シアノ―１，３―ジヒ
ドロ―１―イソベンゾフラニル）―５―フルオ
ロウラシルの製造１，３―ビス（３―オキソ―６―シアノ―１，
３―ジヒドロ―１―イソベンゾフラニル）―５―
フルオロウラシル4.48ｇ（10ミリモル）をピリジ
ン―エタノール（１：(1)混液50mlに溶解し、氷
冷、撹拌下に28％アンモニア水1.2mlを加える。
氷冷下さらに1.5時間撹拌した後溶媒を留去し得
られた残留物をベンゼン―酢酸エチル（１：１）
混液を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで分離精製する。得られた物をメタノ
ールから再結晶して標記化合物1.22ｇ（収率42
％）を得る。融点 277〜281℃ 元素分析計算値（C₁₃H₆O₄N₃Fとして）：Ｃ，54.37；
Ｈ，2.11；Ｎ，14.63；Ｆ，6.61. 実験値：Ｃ，54.57；Ｈ，2.56；Ｎ，14.31；
Ｆ，6.28. IR：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ2225，1794，1725，1660cm^-1. UV：λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm（ε）240.5（18300），248.
8
（17600） NMR：δ^d６^-DMSO4.0（broad，1H），7.84
（ｓ，1H），7.92（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），8.08
（s.2H），8.30（ｓ，1H）．実施例４１，３―ビス（３―オキソ―１，３―ジヒドロ
―１―イソベンゾフラニル）―５―フルオロウ
ラシルの製造５―FU4.02ｇ（30.9ミリモル）と１―ブロモ
―３―オキソ―１，３―ジヒドロイソベンゾフラ
ン14.5ｇ（68ミリモル）（Org.Synth.Coll.Vol.，
Ｖ p145）とを無水ジメチルホルムアミド60ml
に溶解し、氷冷、撹拌下にトリエチルアミン9.6
ml（68ミリモル）を滴下する。氷冷下に１時間、
室温でさらに１時間撹拌した後生成したトリエチ
ルアミン・塩酸塩を去し、少量の冷ジメチルホ
ルムアミドで洗う。ジメチルホルムアミドを留去
して得られる生成物をベンゼン―酢酸エチル
（２：１）混液を展開溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより分離してジアステレ
オアイソマ―の関係にある二種類の標題化合物
Ａ，4.58ｇ（収率37％）、標題化合物Ｂ，2.25ｇ
（収率19％）及びＡ，Ｂの混合物3.14ｇ（収率26
％）を得た。TLCのRf値（Merckシリカゲル60F
―254，0.25mm）：Ａ異性体、0.28；Ｂ異体，
0.28。標題化合物、Ａ異性体融点 258〜261℃ 元素分析計算値（C₂₀H₁₁O₆N₂Fとして）：Ｃ，60.92；
Ｈ，2.81；Ｎ，7.11 実験値：Ｃ，60.73；Ｈ，2.66；Ｎ，6.97. IR：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1785，1736，1698，1678cm^-1. UV：λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm（ε）；228.5（14100），27
1
（6800）． NMR：δ^d６^-DMSO7.4〜8.3（ｍ，11H）標題化合物、Ｂ異性体融点 251〜254℃ 元素分析計算値（C₂₀H₁₁O₆N₂Fとして）：Ｃ，60.92；
Ｈ，2.81；Ｎ，7.11. 実験値：C60.59；Ｈ，2.63；Ｎ，7.09. IR：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1770，1738，1690cm^-1. UV：λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm（ε）；228.5（21000），27
0
（10000）． NMR：δ^d６^-DMSO7.4〜8.3（ｍ，1H）．母液をベンゼン―酢酸エチル（１：１）混液を
展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフイーに
て分離すると少量の１―（３―オキソ―１，３―
ジヒドロ―１―イソベンゾフラニル）―５―フル
オロウラシルの結晶を得る。融点 290℃以上元素分析計算値（C₁₂H₇O₄N₂Fとして）：Ｃ，54.97；
Ｈ，2.69；Ｎ，10.69；Ｆ，7.24. 実験値：Ｃ，54.95；H.2.77；Ｎ，10.38；Ｆ，
7.64. IR：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1798，1715，1686，1670cm^-1. UV：λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm（ε）；227（17400），264
（10000） NMR：δ^d６^-DMSO4.36（broad，1H），7.5〜8.2
（ｍ，4H），7.56（ｓ，1H），7.67（ｄ，Ｊ＝７
Hz，1H）．実施例５３―（３―オキソ―１，３―ジヒドロ―１―イ
ソベンゾフラニル）―５―フルオロウラシルの
製造１，３―ビス（３―オキソ―１，３―ジヒドロ
―１―イソベンゾフラニル）―５―フルオロウラ
シルのジアステレオアイソマーの関係にある二つ
の異性体の混合物1.5ｇ（3.8ミリモル）をピリジ
ン６mlに溶解し、これに28％アンモニア水0.75ml
及びエタノール30mlを加え60℃で4.5時間反応さ
せる。溶媒を減圧で留去し残留物にクロロホルム
を加えると標題化合物の粗結晶671mgが得られ
る。これをメタノールから再結晶して標題化合物
483mg（収率48％）を得る。融点 231〜234及び257〜262℃ 元素分析計算値（C₁₂H₇O₄N₂Fとして）：Ｃ，54.97；
Ｈ，2.69；Ｎ，10.69；Ｆ，7.24. 実験値：Ｃ，55，31；Ｈ，2.66；Ｎ，10.58；
F.7.17. IR：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1788，1736，1667cm^-1. UV：λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm（ε）；227.5（11100），27
5
（7200）． NMR：δ^d６^-DMSO3.0〜6.5（broad，1H），7.35
〜8.05（ｍ，4H），7.76（ｓ，1H），7.88（ｄ，Ｊ
＝６Hz，1H）．実施例６１，３―ビス（５―オキソ―４，４―ジメチル
―２，３，４，５―テトラヒドロ―２―フリ
ル）―５―フルオロウラシルの製造５―FU3.9ｇ（30ミリモル）および２，２―ジ
メチル―４―ブロモブチロラクトン11.6ｇ（60ミ
リモル）をジメチルホルムアミド150mlに溶解
し、氷冷撹拌下にトリエチルアミン8.76ml（63ミ
リモル）を加えた後室温で17時間反応する。溶媒
を留去して得られる残留物をベンゼン―酢酸エチ
ル（２：(1)混液を用いたシリカゲルクロマトグラ
フイーにより分離し、アセトン―エーテルより再
結晶することによりジアステレオアイソマーの関
係にある二種の標題化合物Ａ異性体、2.60ｇ
（24.6％）及び標題化合物Ｂ異性体、2.32ｇ（21.8
％）を得た、TLCのRf値（Merckシリカゲル60F
―254，0.25mm）：Ａ異性体、0.46，Ｂ異性体，
0.34。標題化合物、Ａ異性体融点 255〜256℃ 元素分析計算値（C₁₆H₁₉O₆N₂Fとして）：Ｃ，54.23；
Ｈ，5.40；Ｎ，7.90；Ｆ，5.36. 実験値：Ｃ，54.42；H5.44；Ｎ，7.78；Ｆ，
5.63. IR：ν^{Ｎｕｊｏｌ} _ｎａｘ1800，1780，1730，1705，16
75^-1. NMR：δ^d６^-DMSO1.30〜1.33（ｍ，12H），220
〜^(T―⁶⁰⁾2.57（ｍ，4H），6.33〜6.67（ｍ，
1H），6.73〜7.07（ｍ，1H），8.33（ｄ，Ｊ＝７
Hz，1H）．標題化合物、Ｂ異性体融点 194〜195℃ 元素分析計算値（C₁₆H₁₉O₆N₂Fとして）：Ｃ，54.23；
Ｈ，5.40；Ｎ，7.90；Ｆ，5.36. 実験値：Ｃ，54.24；Ｈ，5.32；Ｎ，7.79；
F5.24. IR：ν^ＣＨＣ ^３ _ｎａｘ1795，1735，1680cm^-1. NMR：δ^CDC ³1.26〜1.67（ｍ，12H），2.13〜
^(T―⁶⁰⁾3.00（ｍ，4H），6.27〜6.63（ｍ，1H），
6.77〜7.10（ｍ，1H），7.50（d.J＝５Hz，1H）．実施例７３―（５―オキソ―４，４―ジメチル―２，
３，４，５―テトラヒドロ―２―フリル）―５
―フルオロウラシルの製造実施例６で得られる１，３―ビス（３―オキソ
―４，４―ジメチル―１，３，４，５―テトラヒ
ドロ―１―フラニル）―５―フルオロウラシル
（ジアステレオアイソマーの関係にある二つの異
性体の混合物）の粗生成物をピリジン100mlおよ
びエタノール200mlの混液に溶解し、28％アンモ
ニア水5.1mlを加えて60℃で4.5時間反応する。溶
媒を留去して得られる残留物をベンゼン―酢酸エ
チル（２：１）混液を用いたシリカゲルクロマト
グラフイーにより精製しアセトン―エーテルより
再結晶して2.03ｇ（収率５―フルオロウラシルよ
り39.3％）の標題化合物を得る。融点 194〜195℃ 元素分析計算値（C₁₀H₁₁O₄N₂Fとして）：Ｃ，49.58，
Ｈ，4.57；Ｎ，11.56；F7.84. 実験値：Ｃ，49.07；Ｈ，4.59；Ｎ，11.20；
Ｆ，8.17. IR：ν_nax ^(Nuj)1760，1720，1660cm． NMR：δ^d６^-acetone1.37（ｓ，3H），1.40
（ｓ，^(T―⁶⁰⁾3H），2.47〜2.77（ｍ，2H），6.80〜
7.17（ｍ，1H），7.73（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H）．実施例８〜９実施例１と同様にして表５の化合物を製造しう
る。

【表】実施例 10〜11 実施例２と同様にして表６の化合物を製造しう
る。

【表】

【表】実施例 12 実施例11の化合物をテトラ―ｎ―ブチルアンモ
ニウム・フロリドで加水分解すると、下記化合物
が得られる。異性体Ａ IR：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1777，1740，1696，1686cm^-1 UV：λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm（ε）262.5（26400），312
（3600），290（sh）． NMR：δ^d６^-DMSO6.85〜7.95（ｍ，9H）． mp.200〜212℃ 異性体Ｂ IR：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1777，1727，1672mm^-1. UV：λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm（ε）2.63（20400），311
（8500），291（sh）． NMR：δ^d６^-DMSO6.55〜7.85（m.9H）． mp.172〜174℃ 実施例 13 実施例３と同様にして下記化合物を製造しう
る。 IR：ν^ＣＨＣ ^３ _ｎａｘ1780，1741，1696cm^-1. UV：λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm（ε）256（18000）． NMR：δ_CDC _3-DMSO(2:₁₎0.27（ｓ，6H），
0.96（ｓ，9H），6.8〜7.2（ｍ，2H），7.52（ｄ，
1H），7.69（ｓ，1H），7.74（ｄ，1H），12.0
（br，1H）．実施例 14 １―（３―オキソ―１，３―ジヒドロ―１―イ
ソベンゾフラニル）―５―フルオロウラシルの
製造 (1) ジメチルホルムアミド中トリエチルアミンを
用いた反応―５―FU 13ｇ（0.1モル）及び１
―クロロ―３―オキソ―１，３―ジヒドロイソ
ベンゾフラン16.9ｇ（0.1モル）を無水ジメチ
ルホルムアミド195mlに溶解し、氷冷撹拌下に
トリエチルアミン13.9ml（0.1モル）を滴下す
る。室温に戻してさらに15時間反応させた後、
反応混合物を氷水１中に撹拌しながら加え
る。氷冷下さらに約30分間撹拌して生成する結
晶性生成物を過し、水各200mlを用いて３回
洗う。得られた結晶を乾燥して22.8ｇ（収率87
％）の標題化合物を得る。 (2) アセトニトリル中トリエチルアミンを用いた
反応―５―FU 1.3ｇ（10ミリモル）をアセト
ニトリル26mlに懸濁させ、これに１―クロロ―
３―オキソ―１，３―ジヒドロイソベンゾフラ
ン1.69（10ミリモル）、及びトリエチルアミン
1.39ml（10ミリモル）を加え室温にて15時間撹
拌する。反応混合物を氷水130ml中にあけてよ
く撹拌した後、生成した結晶生成物を取し、
水ついでアセトニトリルで洗つた後乾燥して
2.26ｇ（収率86％）の標題化合物を得る。 (3) ジメチルスルホキシド中炭酸カリウムを用い
た反応―５―フルオロウラシル26ｇ（0.2モ
ル）及び１―クロロ―３―オキソ―１，３―ジ
ヒドロイソベンゾフラン33.7ｇ（0.2モル）を
無水ジメチルスルホキシド260mlに溶解し、氷
冷撹拌下に無水炭酸カリウム27.6ｇ（0.2モ
ル）を加え約１時間反応させた後、反応混合物
に1N―塩酸水200mlを含む氷水1.3を撹拌し
ながら加える。さらに約30分間撹拌して生成す
る結晶性生成物を過し、水各200mlで５回次
いでメタノール200mlを用いて２回洗う。得ら
れた結晶を乾燥して48.0ｇ（収率92％）の標題
化合物、１―（３―オキソ―１，３―ジヒドロ
―１―イソベンゾフラニル）―５―フルオロウ
ラシルを得る。融点290℃以上（ジメチルスル
ホキシド―メタノールより再結晶）

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式で示される５―フルオロウラシル
誘導体。〔式中、R¹およびR²は各々水素または式：【式】あるいは【式】（式中、R³およびR⁴は各々水素、ヒドロキシ、ト
リアルキルシリルオキシ、アルコキシまたはシア
ノ、および R⁵およびR⁶は各々アルキルを示す）で示される基を表わす。但し、R¹とR²が同時に水素である場合は除
く。〕