JPH0665091A - タンパク質調製物中のウイルスの不活化方法 - Google Patents

タンパク質調製物中のウイルスの不活化方法

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 短時間加熱によるタンパク質溶液中のウイル
スの不活化方法を提供する。 【構成】 胎盤タンパク質、血漿タンパク質または細胞
培養または微生物的に調整されたタンパク質より成る群
よりのタンパク質の調製物の溶液を短時間加熱すること
より成る前記タンパク質の調製物中のウイルスの不活化
方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はタンパク質調製物中のウイルスの
不活化方法に関する。これを行うためにはタンパク質調
製物の溶液を短時間加熱する。
【０００２】本発明におけるタンパク質とは胎盤タンパ
ク質、血漿タンパク質、細胞培養または微生物発酵で得
られるタンパク質を意味する。このタイプのタンパク質
の一例は組織トロンボプラスチンである。
【０００３】プロトロンビン時間の迅速測定に用いられ
る試薬は活性成分として組織トロンボプラスチンを含有
する。プロトロンビン時間は凝血障害診断における重要
なスクリーニング試験である。
【０００４】さらに、組織トロンボプラスチンをＦ ＶI
IIバイパス剤として療法的に用いることが血友病の阻害
剤治療として示唆されている。この用途には、調製物の
ウイルス安全性が必要不可欠の前提要件である。しかし
ながら、使用者の健康保持を考えると、組織トロンボプ
ラスチンを診断助剤として用いる場合もウイルス安全性
が要求される。
【０００５】現在、プロトロンビン時間試薬調製用組織
トロンボプラスチンは通常哺乳動物の脳または胎盤から
採取される。このタイプの調製物の場合、ヒト起原の調
製物についてはＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶなどのウイルス
の、あるいはウシの場合にＢＳＥを引き起こす原因体に
よる汚染を原則として排除できない。このことは、組織
トロンボプラスチン調製物におけるウイルス不活化方法
が極めて重要であることを意味している。
【０００６】今日になるまで、確立された方法（洗剤、
次亜塩素酸塩、ＵＶ／ガンマ線照射など）によるウイル
ス不活化の試みは調製物の感度が高いために失敗してい
る。特に、低温殺菌や乾熱の企みはことごとく不成功に
終っている。
【０００７】驚くべきことに、例えばChem. -Ing. -Tec
h. 62. 486〜487 (1990)、（ドイツ特許出願第３９ ０
５ ０６６号に開示された装置で短時間加熱すると、組
織トロンボプラスチンの性質は悪影響を受けず、他方で
ウイルスが完全に不活化されることがわかった。既知の
ウイルス不活化方法（低温殺菌、“乾熱”）では、加熱
は通常少くとも１分間行われるが数時間行われるのが普
通である。
【０００８】本発明は胎盤タンパク質、血漿タンパク質
または細胞培養でまたは微生物的に調製されたタンパク
質よりなる群よりのタンパク質の調製物の溶液を短時間
加熱することより成る前記タンパク質の調製物中のウイ
ルスの不活化方法に関する。
【０００９】加熱は熱交換器における間接加熱により行
われる。適当な熱交換器は所望の任意の構造タイプのも
の、例えばプレート型交換器または管型交換器であって
よい。
【００１０】独特許出願３９ ０５ ０６６に開示されて
いるような熱交換器は、熱伝達係数が高い一方で滞留時
間を短くそして壁温を低くできるので特に適している。
【００１１】この熱交換器は、間にスペーサを配設した
積み重ねた金属箔より成り、該金属箔は対向面の各々に
少くとも２個の開口を設けた金属カード（card）で構成
され、スペーサはカードを積み重ねたときに開口が管状
通路を形成するように前記金属カードと一致する織布
（fabric）カードで構成され、該織布カードの取囲みリ
ムおよび開口の一部を取囲む織布の環状域にはシーリン
グ剤が充填され、そして織布カードの列および管状通路
においてシーリング剤を有するおよび有しない開口が交
互となっている熱交換モジュールである。
【００１２】加熱温度は＋４５℃〜＋９５℃であってよ
いが、好ましくは＋６５℃〜８０℃である。
【００１３】給入された液体を最少時間で特定の加熱温
度に加熱後再び同じ時間で冷却するために、加熱が行わ
れる装置に加熱媒体と冷却媒体の各々のためのコネクタ
を設けておくのが便利である。
【００１４】熱交換器の構造設計は、溶液に対する加熱
温度と加熱媒体の温度の差が最小となり、その結果得ら
れる壁温が低くなるために製品に対する損傷が最小とな
るようなものとすべきである。
【００１５】加熱および／または冷却時間は、３０秒以
下、好ましくは５秒以下とすべきである。ドウエル時間
（dwell time）は０.１〜２.０秒であってよいが好まし
くは０.５〜５秒である。
【００１６】タンパク質調製物は、例えば、組織トロン
ボプラスチン含有療法剤、または組織トロンボプラスチ
ン含有診断剤、例えばプロトロンビン時間試薬であって
よい。
【００１７】以下の実施例では、Behringmerke AG社の
ヒト胎盤由来組織トロンボプラスチン含有プロトロンビ
ン時間試薬であるRThromborel Ｓの例による短時間加熱
によるウイルス不活化を示すが、これは本発明を限定す
るものではない。不活化の成功度を調べた。４５℃以
上、好ましくは６５℃以上の加熱温度で、完全なウイル
スの不活化が認められた。短時間加熱された試薬の診断
特性を未処理RThromborel Ｓのそれらと比較した。少く
とも７５℃の加熱温度まではこれらの性質に不利な変化
はみられなかった。
【００１８】
【実施例】
短時間加熱の手順 このために２個の熱交換器（図１のＷ １.１およびＷ
１.２）を市販の限外濾過カセットホルダーに本質的に
相当する普通の固定具に取り付けた。それら熱交換器は
モジュール構造を有しそして、特別に作られたスペーサ
プレートにより相互を離間した。
【００１９】これによりそれら熱交換器を、給入液体が
２秒以内に特定の加熱温度に加熱された後、同じ時間で
再び冷却されるように接続することが可能となった。こ
のために、加熱媒体および冷却媒体の各々のためのコネ
クタを装置に設けた。前記加熱温度におけるドウエル時
間は約１.５秒とした。
【００２０】本プロセスを開始する前に製品例の全シス
テムに水を流しそして該システムを運転温度まで加熱し
た。このために、ポンプＰ１（図１）が所要の加熱温度
に達するまでシステムを通して加熱媒体を輸送した。そ
れを次に水から、加熱されるべき溶液に変え、また対照
試験では次いでポンプＰ２に切り換えてウイルスの懸濁
液を定量給入した。加熱前、および２０または４８秒の
実験的に測定された最少試験時間の後に、サンプルを採
取した。
【００２１】ウイルス不活化の結果（表１） 対照として、組織トロンボプラスチンの溶液を室温でシ
ステムに通した。結果は、無コート耐熱性ポリオウイル
スについてのすべての試験において１０の５乗以上のウ
イルス不活化が達成されたことを示している。ヘルペス
ウイルスＨＳＶ−１の場合も同じく不活化は完全であっ
た。
【００２２】二つの異なる初期力価（約３.５および５.
０）について不活化を調べたがいずれの場合も完全であ
った。これに対し、対照実験では、ウイルス不活化は検
出不可ないし低度にすぎなかった。
【００２３】
【表１】
【００２４】短時間加熱組織トロンボプラスチンと、未
処理組織トロンボプラスチンとの比較R Thromborel Ｓを前記システムにおいて、ウイルス懸濁
液を定量給入せずに各種温度で短時間加熱した。未処理
物質を対照として用いた。すべての調製物は凍結乾燥し
そして再構成してから等容の蒸留水中で試験した。以下
に示す結果は代表的バッチについて得られたものであっ
た。
【００２５】標準プロット（図２）を作成するために、
Behringwerke AG社の標準ヒト血漿を希釈せずに、そし
て等張塩化ナリトウム溶液で希釈してサンプルとして用
いた。サンプル（１００μｌ）と試薬（２００μｌ）を
混合しそして血餅形成時間をSchnitger & Gross凝固計
で測定した。加熱および未処理RThromborel Ｓの標準プ
ロットは本質的に同じあった。
【００２６】プロトロンビン時間試薬の感度をＩＳＩ(i
nternational sensitivity index；国際感度指数）によ
り表わす。健常人および経口による血液凝固阻止を受け
ている対象者からの血漿について測定した。加熱および
未処理RThromborel ＳのＩＳＩ値は標準トロンボプラス
チンと比較しても区別がつかなかった（表２）。
【００２７】
【表２】
【００２８】凝固因子II、Ｖ、ＶIIおよびＸに対する加
熱および未処理RThromborel Ｓの感度を特徴付けるため
に、標準ヒト血漿をBehringwerke AG社からの適当な凝
固因子欠乏血漿と混合し、関連因子の活性を正常の５〜
１００％に調節した。それら混合物（１００μｌ）の血
餅形成時間を２００μｌの加熱または未処理RThrombore
l Ｓ添加後にSchnitger & Gross凝固計で測定した。血
餅形成時間は、図３および図４において、それぞれ、正
常に対する％としての因子IIおよびＦ VII含量に対して
プロットされている。これにより試験された因子に対す
る感度は対照と同程度に良好であることがわかった。因
子Ｖおよび因子Ｘに対する感度（図示せず）は測定精度
内で区別不可能であった。
【００２９】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １） 胎盤タンパク質、血漿タンパク質または細胞培養
または微生物的に調製されたタンパク質より成る群より
のタンパク質の調製物の溶液を短時間加熱することより
成る前記タンパク質の調製物中のウイルスの不活化方
法。 ２） 組織トロンボプラスチンの溶液が加熱される前項
１記載の方法。 ３） 加熱が熱交換器において間接加熱で行われる前項
１記載の方法。
【００３０】４） 加熱が、間にスペーサを配設した積
み重ねた金属箔より成り、該金属箔は対向面の各々に少
くとも２個の開口を設けた金属カードで構成され、スペ
ーサはカードを積み重ねたときに開口が環状通路を形成
するように前記金属カードと一致する織布カードで構成
され、該織布カードの取囲みリムおよび開口の一部を取
囲む織布の環状域にはシーリング剤が充填されそして織
布カードの列および管状通路においてシーリング剤を有
するおよび有しない開口が交互となっている熱交換モジ
ュールにおいて行われる前項１記載の方法。
【００３１】５） 加熱温度が＋４５℃〜＋９５℃、好
ましくは＋６５℃〜８０℃である前項１記載の方法。 ６） 加熱または冷却時間が３０秒以下、好ましくは５
秒以下である前項１記載の方法。 ７） 滞留時間が０.１〜２０、好ましくは０.５〜５秒
である前項１記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による短時間加熱を試験するためのシス
テムである。
【図２】Thromborel Ｓの短時間加熱例の標準プロット
を示している。
【図３】Thromborel Ｓの短時間加熱例のＦ II感度を示
している。
【図４】Thromborel Ｓの短時間加熱例のＦ VII感度を
示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴアルター・マツツモル ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク. グラムベルクヴエーク13 (72)発明者 ヴイルフリート・フロイデンベルク ドイツ連邦共和国デー−3553ケルベ−シエ ーンシユタト．グーツホーフ２

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 胎盤タンパク質、血漿タンパク質または
    細胞培養または微生物的に調製されたタンパク質より成
    る群よりのタンパク質の調製物の溶液を短時間加熱する
    ことより成る前記タンパク質の調製物中のウイルスの不
    活化方法。
  2. 【請求項２】 加熱が、間にスペーサを配設した積み重
    ねた金属箔より成り、該金属箔は対向面の各々に少くと
    も２個の開口を設けた金属カードで構成され、スペーサ
    はカードを積み重ねたときに開口が環状通路を形成する
    ように前記金属カードと一致する織布カードで構成さ
    れ、該織布カードの取囲みリムおよび開口の一部を取囲
    む織布の環状域にはシーリング剤が充填され、そして織
    布カードの列および管状通路においてシーリング剤を有
    するおよび有しない開口が交互となっている熱交換モジ
    ュールにおいて行われる請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 加熱または冷却時間が３０秒以下、好ま
    しくは５秒以下である請求項１記載の方法。
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