JPH0665202A

JPH0665202A - ピペリジン誘導体およびこれを含有する降圧剤

Info

Publication number: JPH0665202A
Application number: JP22300092A
Authority: JP
Inventors: Masafumi Minomura; 雅史箕村; Masataka Shoji; 政孝東海林; Hideki Domoto; 英樹堂本; Ryota Yoshimoto; 良太吉元; Shoji Tsufuku; 昌二津布久; Shigeru Shiotani; 茂塩谷
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1992-08-21
Filing date: 1992-08-21
Publication date: 1994-03-08

Abstract

(57)【要約】【構成】式【化１】で示されるピペリジン誘導体およびこれを含有する降圧
剤【効果】本発明のピペリジン誘導体及び該誘導体を含
有する医薬組成物は優れた血圧効果作用を有すると共に
安全性の観点からも問題ないので降圧剤としての利用が
期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ピペリジン誘導体およ
びこれを含有する降圧剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、高血圧治療の第一次選択薬として
カルシウム拮抗剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤が
広く用いられ、血圧を良好にコントロールできるように
なってきた。しかしながら最大の治療目的である虚血性
心疾患に対する改善効果は不十分であるとともに、カル
シウム拮抗剤では頻脈、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤では咳などの副作用が問題となってきている。これに
対し本発明者らはピペリジン誘導体の血圧降下剤を開
発し特開平３−４７１６８号公報において開示したが、
これらの化合物は静脈投与内での降圧活性は有するもの
の、経口投与での活性及び安全性については改良の余地
があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は優れた
活性を有しかつ安全性の高い新規な降圧剤を開発するこ
とにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意研究した結果、特定の構造を有する
ピペリジン誘導体が優れた降圧活性を示しかつ安全性も
高いことを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成
するに至った。本発明のピペリジン誘導体は、後記実施
例に記載した方法などにより製造することができる。即
ち、本発明は式

【０００５】

【化２】

【０００６】で示されるピペリジン誘導体並びに、該ピ
ペリジン誘導体及び／又はその医薬的に許容し得る塩を
含有する降圧剤である。ここに医薬的に許容し得る塩は
通常塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等である。さて本発明のピ
ペリジン誘導体を降圧剤として用いる場合は、経口投与
または非経口投与により投与される。用量は患者の年
齢、体重、状態、および投与法によって決定されるが通
常は１日の用量は、経口投与の場合で０．０１〜２００
０ｍｇ／ｋｇであり非経口投与の場合には０．０１〜１
０００ｍｇ／ｋｇである。本発明の有効物質であるピペ
リジン誘導体は普通の製剤形、例えば錠剤、散剤、カプ
セル剤、溶液剤、糖衣剤、またはデボー剤にしてよく、
普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することがで
きる。例えば錠剤は、本発明の有効物質であるピペリジ
ン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウ
ムまたは燐酸カルシウムなどの不活性希釈剤、例えばア
ラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合
剤、例えばアルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチ
ン化デンプンなどの膨化剤、例えばショ糖、乳糖または
サッカリンなどの甘味剤、例えばペパーミント、アカモ
ノ油またはチェリーなどの香味剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロー
スなどの滑湿剤と混合することによって得られる。

【０００７】

【実施例】次に、実施例により本発明を詳細に説明す
る。

【０００８】実施例１１−（４−アミノスルホニルシンナミル）−４−（５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イリデ
ン）ピペリジンの合成合成の概略を化３に示す。

【０００９】

【化３】

【００１０】ａ）４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シ
クロヘプテン−５−イリデン）ピペリジンの合成１−メチル−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロ
ヘプテン−５−イリデン）ピペリジン（アルドリッチケ
ミカル製）４．３ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）に炭酸水素ナ
トリウム１．２７ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）および無水炭
酸カリウム２．０８ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を加え、こ
れにクロロ蟻酸エチル６５．４ｇ（０．６０３ｍｏｌ）
を加え攪拌しながら８０℃に加熱した。１時間後、クロ
ロホルム３０ｍｌを加え９６時間反応させた後に室温に
戻し、減圧下溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣
に塩化メチレンを加え、水、飽和重曹水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下塩化メ
チレンを留去して残渣を得た。得られた残渣をエタノー
ル３００ｍｌに溶解し、粉末状の水酸化カリウム１９．
８ｇ（０．３０１ｍｏｌ）を加え９０℃で加熱還流し
た。４８時間後エタノールを留去し、得られた残渣に塩
化メチレンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下塩化メチレンを留去して
表題化合物を得た。収量；３．９１ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）収率；９５％融点；１４０−１４２℃ ＭＳ（ＦＤｍ／ｚ）；２７３（Ｍ＋）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；２．０−２．２（３Ｈ，
ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７
（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），６．９２
（２Ｈ，ｓ），７．１−７．４（８Ｈ，ｍ）

【００１１】ｂ）４−ブロモベンゼンスルホンアミドの
合成４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド５．１１ｇ（２
０．０ｍｍｏｌ）にアンモニア水４０ｍＬ、エーテル４
０ｍＬを加え室温で１時間攪拌する。その後酢酸エチル
で有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を減圧留去する。得られた残渣にエーテルを加え結
晶化させた。収量４．１８ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）収率８８．５％

【００１２】ｃ）４−アミノスルホニルケイ皮酸の合成４−ブロモベンゼンスルホンアミド２．３６ｇ（１０．
０ｍｍｏｌ）、アクリル酸１．４４ｇ（２０．０ｍｍｏ
ｌ）、トリブチルアミン３．７１ｇ（２０．０ｍｍｏ
ｌ）、パラジウムジアセテート４４．９ｍｇ（０．２０
０ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィ
ン３６５ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いてアルゴン雰
囲気下、アセトニトリル１００ｍＬ中、１００℃で終夜
攪拌する。溶液をろ過しパラジウム残渣を取り除きアセ
トニトリルを減圧下で留去した後、１Ｎ−塩酸１００ｍ
Ｌを加え結晶を析出させ、白色結晶をろ取した。収量；１．８９ｇ（８．３２ｍｍｏｌ）収率；８３．２％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９：１）；Ｒｆ＝０．
０５

【００１３】ｄ）４−アミノスルホニルシンナミルアル
コールの合成４−アミノスルホニルケイ皮酸１．００ｇ（４．４１ｍ
ｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４８５ｇ（４．８０ｍ
ｍｏｌ）とをＴＨＦ５０ｍＬ、ＤＭＦ５０ｍＬに溶解
し、−１０℃に冷却した後、クロロ蟻酸エチル０．５２
１ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し４０分攪拌
した。これをろ過し、白色固体を取り除き、得られた濾
液に水素化ホウ素ナトリウム０．４９３ｇ（１３．０ｍ
ｍｏｌ）／ＴＨＦ５０ｍＬを−１０℃で段階的に加え
た。その後１Ｎ−塩酸を用い中和し有機層をクロロホル
ムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下溶
媒を留去した。収量；０．２７３ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）収率；２９．１％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９：１）；Ｒｆ＝０．
２０ＭＳ（ＦＤｍ／ｚ）；２１３（Ｍ＋）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ），６．４３−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．
６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．５２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ）

【００１４】ｅ）４−アミノスルホニルシンナミルクロライドの合成０℃に冷却した５ｍｌの塩化チオニルと３０ｍｌのクロ
ロホルムの溶液に４−アミノスルホニルシンナミルアル
コール０．７２８ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）を加え４時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に５０ｍ
ｌのクロロホルムを加え、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧濃縮して表題化合物を得た。収量；６７０ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）収率；８５％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９：１）；Ｒｆ＝０．
３４ＭＳ（ＦＤｍ／ｚ）；２３１（Ｍ＋）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９３Ｈｚ），６．３５−６．５５（１Ｈ，ｍ），
６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．５２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ）

【００１５】ｆ）１−（４−アミノスルホニルシンナミ
ル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテ
ン−５−イリデン）ピペリジンの合成４−アミノスルホニルシンナミルクロライド０．５００
ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）を７５ｍｌのメチルイソブチル
ケトンに溶解し、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シ
クロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン０．５９０ｇ
（２．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．５９６ｇ
（４．３２ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１２時間反応さ
せた。反応後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃＝１／５０）で精製して表題化合物
を得た。収量；０．６８０ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）収率；６７％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９：１）；Ｒｆ＝０．
４８ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）；４６８（Ｍ⁺）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；２．１９（４Ｈ，ｍ），
２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），３．１
４（２Ｈ，ｄ），６．３０−６．５２（２Ｈ，ｍ），
６．９２（２Ｈ，ｓ）７．１８−７．３５（８Ｈ，
ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ）

【００１６】実施例１により得た１−（４−アミノスル
ホニルシンナミル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテ−５−イリデン）ピペリジンの塩酸塩と特
開平３−４７１６８号公報に開示されている１−シクロ
ヘキシル−４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル）ブタ
ン塩酸塩（化合物実施例１０）、１−シンナミル−４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン塩酸塩（化合物実施例３８）とを比較
するために降圧活性ならびに安全性試験を行なった。

【００１７】試験例１供試動物として、充分順化飼育し高血圧が確認されてい
る雄性自然発症高血圧ラット（体重４００〜４４０ｇ）
を２匹使用した。各試料（１０ｍｇ／ｋｇ）の２．５％
ニコール、２．５％エタノールを含む生理食塩水溶液１
ｍｌ／ｋｇを１回静脈内投与した。投与後の収縮期血圧
を非観血的血圧測定法にて測定した。投与前の収縮期血
圧に対する変化（ｍｍＨｇ）を表１に示した。

【００１８】

【表１】

【００１９】試験例２供試動物として、充分順化飼育し高血圧が確認されてい
る雄性自然発症高血圧ラット（体重４００〜４４０ｇ）
を４匹使用した。各試料の各投与量（３〜３０ｍｇ／ｋ
ｇ）をアラビアゴムに懸濁し、１ｍｌ／ｋｇを経口投与
した。投与後２，６時間後の収縮期血圧の変化（ｍｍＨ
ｇ）を非観血的に測定した。結果を表２に示す。

【００２０】

【表２】

【００２１】試験例１、２の結果から本発明の化合物
は、従来品と比べ投与３０分後の降圧度では劣るものの
投与４時間後では同等以上であり持続性に優れているこ
とがわかる。

【００２２】試験例３供試動物として、５週齢の雄性ＳＤラット（投与開始時
体重９２．９〜１１８．７ｇ）を５〜６匹使用した。各
試料の投与量（１５〜６０ｍｇ／ｋｇ）をアラビアゴム
に懸濁し、経口で１日１回連日投与した。各試料におけ
る投与経過日数と生存例数／供試動物数を表３に示す。

【００２３】

【表３】

【００２４】比較品である１−シクロヘキシル−４−
（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジニル）ブタン塩酸塩は投与
２８日後には全例死亡し、１−シンナミル−４−（５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）
ピペリジン塩酸塩は投与８日後には２例の死亡が観察さ
れたのに対し本発明の化合物は試験期間中、死亡例は観
察されず、本発明の化合物が安全性の点においても優れ
ていることがわかる。

【００２５】試験例４家兎より０．３８％クエン酸採血し多血小板血漿を作成
し、アデノシン−５’−ピロリン酸エステル（ＡＤＰ）
（１．５μＭ）またはＡＤＰとセロトニン（１．５μＭ
＋５μＭ）にて誘起された凝集を測定した。セロトニン
による凝集増強が対照の５０％になる化合物濃度よりＩ
Ｃ５０を求めたところ６．７であった。

【００２６】

【発明の効果】以上説明したように、本発明のピペリジ
ン誘導体は降圧作用の持続性に優れており、更に従来の
ものと比較して高い安全性を有しており故に優れた降圧
剤を提供することができる。従って本発明は特に医薬産
業上極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者吉元良太神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内 (72)発明者津布久昌二神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内 (72)発明者塩谷茂神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】で示されるピペリジン誘導体。
【請求項２】請求項１記載のピペリジン誘導体および
／またはその医薬的に許容しうる塩を含有する降圧剤。