JPH0665253A

JPH0665253A - 可溶性セファロスポリン誘導体

Info

Publication number: JPH0665253A
Application number: JP11695693A
Authority: JP
Inventors: Toshiaki Harada; 俊明原田; Yushi Imai; 今井　　祐志; Yasunobu Takano; 泰伸鷹野
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1992-06-19
Filing date: 1993-05-19
Publication date: 1994-03-08

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】酵素阻害剤、特にエラスターゼ阻害剤として
有効な化合物。【構成】次式のセファロスポリン誘導体。式中Ｒ^１は−ＣＸ^１ _３を；Ｘ^１はＨ又はハロゲン原子
を；Ｒ^２は−Ｏ−Ｑ−Ｚ^１を；ＱはＲ^２において−Ｏ−
と−Ｚ^１との間を炭素原子長３〜６で連結する基であ
り、Ｚ^１は−ＣＯＯＨ，−ＳＯ_３，Ｈ，−ＯＨ又はそれ
らの薬学的に許容しうる塩であり、但し、Ｚ^１が−ＯＨ
又はその薬学的に許容し得る塩の場合、Ｑはを；Ｒ^３は−Ｈ，−ＯＣＯＣＨ_３，−ＯＨ，−ＯＣ
Ｈ_３，−ＯＣＯＮＨ_２，等を；Ｘ^２は−Ｓ−又は−Ｎ−を、Ｘ^３は−Ｈ，−ＣＨ
_３を表わす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は可溶性セファロスポリン
誘導体に関し、特にセリンプロティナーゼ阻害活性、就
中エラスターゼ阻害活性を有し、プラズマ中の安定性及
び水溶性に優れたセファロスポリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】セリンプロティナーゼの一種であるエラ
スターゼは白血球中に存在し、エラスチンをも分解する
酵素である。このエラスターゼは膵炎、肺気腫、リウマ
チ等の炎症性疾患に深くかかわっており、α₁―プロテ
ィナーゼインヒビターによる治療等が検討されている。
エラスターゼ阻害剤としては各種の低分子化合物も検討
されているが、いずれも毒性、生体内での耐加水分解性
などの問題で実用化されていない。

【０００３】ところでβ―ラクタメース阻害剤としてペ
ニシリンあるいはセファロスポリンのスルフォン誘導体
が知られており、これをエラスターゼ阻害剤としても利
用しようという試みもなされた（米国特許第４，５４
７，３７１号、特開昭６３―１９８６８８号及び特開平
２―２８１８３号各明細書参照）。

【０００４】ところで本発明者らの研究によれば、前記
特許出願明細書において具体的に開示された化合物は、
医薬品として利用する上において必ずしも満足できるも
のではなかった。即ち医薬品として利用しうるものであ
るためには、活性が高いばかりでなく、それが人体に投
与された場合に所定の患部に到達するまで血液中で安定
に存在しうること、及び例えば注射薬として用いるため
には水溶性が高いこと等更なる要件を満足せねばならな
い。前記特許明細書中に具体的に開示された化合物の中
には、ｉｎｖｉｔｒｏ試験におけるエラスターゼ阻害
活性が高い化合物も含まれてはいたが、上記の如き血液
中の安定性と水溶性とを兼ね備えているものは見出され
ていなかった。

【０００５】本発明類似の化合物として、例えば米国特
許第４，５４７，３７１号には、本明細書の式（Ｉ）に
おいて

【０００６】

【化２】

【０００７】の化合物（化合物Ｍ１と称す）並びにＲ¹
とＲ²は上記と同じで―ＣＨ₂―Ｒ³を―ＣＦ₃とした
化合物（化合物Ｍ２と称す）が具体的に製造され、高い
エラスターゼ阻害活性を示すものとしてあげられている
（Table II）。これらはｉｎｖｉｔｒｏ試験においてそ
れなりの活性を示すものの、血液中の安定性が非常に悪
く、且つ水溶性も低いものである。

【０００８】また特開昭６３―１９８６８８号公報の表
IIにも本願発明と同一ではないが類似の化合物が具体的
に製造された化合物の例としてその活性と共に列挙され
ている。これらの化合物の中では、本明細書の式（Ｉ）
において

【０００９】

【化３】

【００１０】としたものが高い活性を示すものとして記
載されているが、これらも血液中での安定性が悪く、且
つ水溶性も低いものである。

【００１１】更に、特開平２―２８１８３号公報第２１
頁の表にも本願発明と同一ではないが類似の化合物が具
体的に製造された例としてその活性と共に挙げられてい
る。この化合物は本明細書の式（Ｉ）で言えば、

【００１２】

【化４】

【００１３】に対応するものであるが、これは活性がそ
れ程高いものでないうえに、血液中の安定性も悪く、水
溶性も全くない。

【００１４】

【従来技術における問題点】以上の如く、セファロスポ
リン誘導体をエラスターゼ阻害剤として利用する場合に
おいて、現実的薬剤に要求される高活性、高安定性及び
高水溶性を満足する化合物は現実に見出されておらず、
また、これらの明細書の中には、活性が全く発現されな
い置換基の例も多数列挙されているため、果していかな
る化合物が高活性であり、それに加えて血液中での安定
性が高く、且つ水溶性も高いのか全く知ることはできな
かった。このように、上記３要件を同時に満足する化合
物の開発が要望されていた。

【００１５】

【問題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、セファロスポリン誘導体の、３位、４位及び７位
の置換基をある限られた特定のもので組み合わせ構成す
ることにより、上記要求特性を同時に満足することがで
きることを見い出し、本願発明に到達した。

【００１６】

【発明の構成】即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）

【００１７】

【化５】

【００１８】で表わされる可溶性セファロスポリン誘導
体及びその薬学的に許容される塩である。

【００１９】上記式（Ｉ）において、Ｒ¹は―ＣＸ¹ ₃
を表わし、Ｘ¹はＨ又はハロゲン原子、好ましくはＣｌ
又はＦ、特に好ましくはＦを表わす。この置換基は化合
物のエラスターゼ阻害活性に最も大きく寄与する部分で
あり、且つ、他の酵素に対する阻害作用をなくする選択
性にも寄与する部分である。

【００２０】しかして活性及び選択性の上で最も好まし
いＲ¹は―ＣＦ₃である。

【００２１】Ｒ²は―Ｏ―Ｑ―Ｚ¹で表わされる基を表
わすが、ここでＱは―Ｏ―と―Ｚ¹との間を炭素原子長
３〜６で連結する基を表わす。炭素原子長３〜６とは、
―Ｏ―から―Ｚ¹に至るまでに炭素原子を最短で３〜６
経由するということであり、Ｑ自身は直鎖状であっても
環状であってもかまわない。具体的には

【００２２】

【化６】

【００２３】等のヘテロ原子を含有していてもよい炭化
水素基が挙げられる。

【００２４】Ｚ¹は―ＣＯＯＨ、―ＳＯ₃Ｈ又は―ＯＨ
を表わす。但し、Ｚ¹が―ＯＨの場合、Ｑは

【００２５】

【化７】

【００２６】であることが必要であり、しかも―ＯＨは
該Ｑのフェニレン基に結合するものである。

【００２７】しかしてＲ²の具体例としては、

【００２８】

【化８】

【００２９】が挙げられる。

【００３０】本発明の化合物において基Ｒ²は化合物の
血液中の安定性に対して最も寄与するところが大きく、
また活性及び水溶性向上にも寄与する。

【００３１】かかる観点から好ましいＲ²は

【００３２】

【化９】

【００３３】である。

【００３４】またＲ³は一般にセファロスポリン系抗生
物質で用いられる側鎖が用い得る。

【００３５】具体的には

【００３６】

【化１０】

【００３７】等があげられ、好ましくは―Ｈ、―ＯＣＯ
ＣＨ₃が挙げられる。

【００３８】以上、本発明化合物について、それぞれの
置換基が独自に個別の寄与をするごとく説明したが、当
業者なら容易に理解しうるごとく、これらの置換基のみ
において化合物の特定の特性を制御しうるわけではな
く、化合物の特性は化合物全体の構造からもたらされる
ものであることは言うまでもない。

【００３９】本発明のセファロスポリン誘導体は、エラ
スターゼ阻害活性、血中安定性及び水溶性の点で優れた
特性を有するものであるが、かかる優れた特性を兼ね備
える代表的化合物を例示すれば以下のようなものが挙げ
られる。

【００４０】

【化１１】

【００４１】

【化１２】

【００４２】かかる本発明の化合物は、エラスターゼ阻
害活性がＩＣ₅₀で０．０３〜１０μＭ、好ましくは０．
０３〜１．０μＭと高い活性を示す。ここでエラスター
ゼ阻害活性とは阻害剤をジメチルスルフォキシド（最終
的に６．７％濃度）に溶解し、トリスバッファー（５０
ｍＭ、ｐＨ８．０）中のヒト白血球エラスターゼ（カル
ビオケム社製、最終的に０．０２μＭ濃度）に加え、更
にメトキシサクシニル―アラニル―アラニル―プロリル
―バリン―ｐ―ニトロアニリド（シグマ社製、最終的に
０．２ｍＭ濃度）のジメチルホルムアミド溶液を加え
て、２５℃で２分後に遊離するｐ―ニトロアニリンの吸
光度を測定し、阻害剤のない場合の１／２の吸光度を示
す阻害剤濃度を求めてこれをＩＣ₅₀とすることで測定さ
れる値である。

【００４３】また本発明の化合物は、血中安定性がプラ
ズマ中の半減期（ｔ_1/2）で表わして、１０分間以上、
好ましくは１５分間以上と優れた性質を示す。ここでプ
ラズマ中の半減期とは、ハムスターのプラズマ中に試験
化合物を０．０１〜０．１mg／mlで溶解し、ｐＨ７．
０、３７℃でインキュベートして該試験化合物の減少を
高速液体クロマトグラフィーを用いて内部標準法により
測定し、試験化合物が最初の濃度の１／２となる時間を
求めることで表わされる値であり、ｉｎｖｉｖｏで活
性を認めるためには１０分間以上あることが望まれる。

【００４４】本発明の化合物はまた、水溶性にも優れて
いる。本発明の化合物をエラスターゼ阻害剤として用い
る場合、それを経気道的に適用するか、静注で適用する
かに係りなく水溶性であることが要求される。特に静注
用の場合、高い水溶性、例えば１０mg／ml以上が必要で
ある。

【００４５】本発明の化合物は、水溶性が５mg／ml以上
であり、更に好ましい群では２０mg／ml以上、特に好ま
しい群では１００mg／ml以上である。

【００４６】ここで水溶性とはｐＨ７における蒸留水へ
の溶解度であり２５℃で測定した値である。溶解に際し
ては該化合物が遊離のカルボン酸の場合には蒸留水に分
散しておき、ＮａＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＯＨある
いはこれらの１〜２Ｎ水溶液を加えｐＨ７まで中和する
ことにより溶解し、該化合物がそのままで可溶のＮａ塩
等の場合には蒸留水に溶解したのち前記１〜２Ｎアルカ
リ水溶液あるいは１〜２Ｎ塩酸をもちいてｐＨ７に調整
するのが好ましい。

【００４７】更に、一般に酵素阻害剤には前記特性の他
に選択性、即ち目的の酵素のみに作用し、他の酵素には
作用しないという特性も必要とされる。

【００４８】本発明化合物は、他の酵素としてヒトのト
ロンビン及びヒトのトリプシンを選んで、その作用特異
性を表わした場合、その値が１０００以上という選択性
を有している。

【００４９】ここで選択性とはトロンビン、トリプシン
のＩＣ₅₀に対するエラスターゼのＩＣ₅₀の比の値であ
る。トロンビン、トリプシンのＩＣ₅₀の測定は酵素濃度
０．０１μＭ、基質としてＮ―カルボベンゾキシ―グリ
シル―プロピル―アルギニン―ｐ―ニトロアニリドを用
いる他はエラスターゼと同様に測定することにより得ら
れる。

【００５０】以上説明した本発明の化合物は、以下の手
順で製造することができる。

【００５１】本発明の化合物を製造する全体的方法は、
セファロスポリン誘導体を製造する技術分野で公知の方
法を組み合わせた種々の方法が容易に考えられるが、最
も簡単な方法を反応式で示せば以下のとおりである。

【００５２】

【化１３】

【００５３】ここで７位のＲ¹ＣＯＮＨがα位についた
ものとβ位についたものが存在しうるが、純粋な異性体
を得るために、１位のスルフィド基が酸化された後のい
ずれかの段階で異性化することができる。それにより例
えば下記反応式で示されるように一方の異性体のみを得
ることができる。

【００５４】

【化１４】

【００５５】イ）化合物１→化合物２化合物１と（Ｒ¹ＣＯ）₂Ｏとを１：１．３のモル比で
トリフルオロ酢酸中、１０〜３０ｗｔ％濃度で０℃〜室
温で３０分間〜２時間攪拌する。反応終了後、減圧下溶
媒を蒸発させ、得られる残渣を次の反応に供する。

【００５６】ロ）化合物２→化合物３イ）で得られた生成物に約１０ｗｔ％となるよう水を加
え、ＮａＨＣＯ₃でｐＨ５〜６に調整し溶解する。これ
に等モル量の２ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ
₄（アルドリッチ社製“オキソン”）を２Ｎ―ＮａＯＨ
でｐＨ５〜６に調整しながら加える。室温で５時間攪拌
したのちメタノールを等容量加え、生じた沈澱を濾別
し、濾液にメタノールと同量の酢酸エチルを加え、１０
％ＫＨＳＯ₄水溶液で２回洗浄したのち、ＭｇＳＯ₄で
乾燥し、減圧下溶媒を留去する。これをエチルエーテル
に溶解し、ヘキサンで再沈澱させることにより化合物３
を得る。

【００５７】ハ）化合物３→化合物４ロ）で得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、
氷冷する。氷冷下、ＰＣｌ₅を上記生成物に等モルにな
るように添加し、更に脱酸剤として等モル量のピリジン
を加える。次いでＲ²―Ｈを等モル量、ピリジンを等モ
ル量加え、更に３０分間、攪拌下反応させる。酢酸エチ
ルを加え、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液で２回洗浄し、飽和
食塩水で洗浄したのち、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。溶媒を
留去することにより化合物４を得る。化合物４のアセト
キシメチル基がメチル基、メトキシ基等の化合物はここ
までと同様にして得られる。

【００５８】ニ）化合物４→化合物５ハ）で得られた生成物をアセトニトリル中に溶解し、三
弗化ホウ素エーテル錯体３倍モルの存在下、Ｒ³Ｈを添
加し、５０℃で２４時間攪拌下反応させる。冷却し酢酸
エチルを加え、１０％ＫＨＳＯ₄水、水、飽和食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。溶媒を留去して化合物
５を得る。ここにＲ³Ｈはメルカプト化合物である。

【００５９】ホ）化合物５→化合物６ニ）で得られた生成物を氷冷下ＣＨ₂Ｃｌ₂あるいはテ
トラヒドロフランに溶解し、等モル量のＥｔ₃Ｎを添加
し、同温度で２時間放置する。酢酸エチルを加え、１０
％ＫＨＳＯ₄水、水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄
で乾燥する。溶媒を留去したのち、等容量〜１０倍量の
メタノール、エタノールあるいはイソプロパノールを加
え溶解したのち冷蔵庫にて放置し、析出する溶媒和物を
濾取する。この溶媒和物を水中に分散させたのち濾取す
るか、あるいは凍結乾燥して化合物６を得る。

【００６０】なお、これらの反応の各段階でシルカゲル
等によるカラムクロマトグラフィー分離、再結晶、高速
液体クロマトグラフィーによる分離等の手段による精製
を用いてもよい。

【００６１】また化合物５を得る別法もある。化合物４
の３位のアセトキシメチル基のかわりにクロロメチル
基、ブロモメチル基等のハロメチル基、―ＣＨ₂Ｘで置
換された化合物４′をＨ―Ｒ³と反応することによって
も得られる。

【００６２】

【化１５】ヘ）化合物４′→化合物５化合物４′を２０〜５０％アセトン水溶液に溶解し、Ｈ
―Ｒ³等モル、ＮａＨＣＯ₃等モルを加え室温で反応す
る。３０分〜数時間後Ｎ―ＨＣｌで酸性としたのち、減
圧下アセトンを留去し、酢酸エチルを加え、水洗、飽和
食塩水洗浄後ＭｇＳＯ₄で乾燥する。溶媒を留去して化
合物５を得る。

【００６３】またこの反応の際ＫＩ、ＮａＩを加えると
反応が速やかに進行する。

【００６４】以下実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
る。

【００６５】

【実施例１】７β―トリフルオロアセトアミド―３―ア
セトキシメチル―３―セフェム―４―カルボン酸―１，
１―ジオキサイド４．０ｇをテトラヒドロフラン５０ml
に溶解し、氷冷下五塩化リン２．１ｇ、ピリジン０．８
１mlを加える。次いで４―ヒドロキシメチル安息香酸
１．５ｇを加え、更にピリジン０．８１mlを加える。同
温度で３０分間攪拌したのち、酢酸エチルを加えて抽出
し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液及び飽和食塩水で洗浄した
のち、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をテ
トラヒドロフランに再度溶解し、トリエチルアミン１．
４mlを氷冷下に加え、更に３時間反応する。

【００６６】酢酸エチルを加え、５％ＫＨＳＯ₄水溶液
及び飽和食塩水で洗浄したのちＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶
媒を留去する。残渣にエタノール２０mlを加え室温で３
０分間攪拌したのち結晶を濾別し、少量のエタノールで
洗浄し乾燥する。これに水５０mlを加えて分散したのち
凍結乾燥して（４―カルボキシベンジル）―７α―トリ
フルオロアセトアミド―３―アセトキシメチル―３―セ
フェム―４―カルボキシレート―１，１―ジオキサイド
３．８ｇを得る（化合物Ｉ）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：3.74, 4.26(A
Bq,J=18Hz,1H), 4.68, 7.60(ABq,J=13.5Hz,1H),5.3-5.5
(m,4H), 7.51(d,J=8.3Hz,2H), 8.03(d,J=8.3Hz,2H),10.
2(d,J=8.1Hz,1H). ＩＲ（cm^-1）：1820, 1800, 1730, 1680, 1610, 1550,
1320, 1210, 1165, 1120, 1090,1065, 1020, 975

【００６７】

【実施例２】７β―トリフルオロアセトアミド―３―ア
セトキシメチル―３―セフェム―４―カルボン酸―１，
１―ジオキサイド８００mgをＮ，Ｎ′―ジメチルホルム
アミドに溶解し、氷冷下五塩化リン４２０mg、ピリジン
１６２μｌを加える。次いで４―ヒドロキシメチルベン
ゼンスルホン酸ナトリウム塩４２０mg、次いでトリエチ
ルアミン５５６μｌを加え室温まで昇温し、１時間反応
する。再度氷冷し、トリエチルアミン５５６μｌを加え
３時間攪拌する。２Ｎ―塩酸２mlを加えたのち減圧下濃
縮し、これを高速液体クロマトグラフィー（カラム：イ
ナートシル（商標登録）ＰＲＥＰ―ＯＤＳ、溶媒：５０
％メタノール―水）で分取し、凍結乾燥して（４―スル
フォベンジル）―７α―トリフルオロアセトアミド―３
―アセトキシメチル―３―セフェム―４―カルボキシレ
ート―１，１―ジオキサイドを得る（化合物II）。ＩＲ（cm^-1）：1795, 1720, 1645, 1550, 1425, 1260,
1030, 1005.

【００６８】

【実施例３】７β―トリフルオロアセトアミド―３―ア
セトキシメチル―３―セフェム―４―カルボン酸―１，
１―ジオキサイド４００mgをＮ，Ｎ′―ジメチルホルム
アミド５mlに溶解し、氷冷下ｐ―ヒドロキシメチルフェ
ニル酢酸ナトリウム塩１８８mgを加え室温まで温度を上
昇させた後１時間反応する。トリエチルアミン２５０μ
ｌを加え、３時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去した
のち高速液体クロマトグラフィーで分取して（４―カル
ボキシメチルベンジル）―７α―トリフルオロアセトア
ミド―３―アセトキシメチル―３―セフェム―４―カル
ボキシレート―１，１―ジオキサイドを得る（化合物II
I ）。ＩＲ（cm^-1）：1795, 1725, 1710, 1590, 1335, 1235,
1165, 1120.

【００６９】

【実施例４〜７】実施例３のヒドロキシメチルフェニル
酢酸ナトリウム塩のかわりに対応する各ナトリウム塩を
用い、後は実施例３と同様にして下記表１の化合物を得
る（化合物IV〜VII ）。

【００７０】

【表１】

【００７１】

【実施例８、９】（４―カルボキシベンジル）―７β―
トリフルオロアセトアミド―３―クロロメチル―３―セ
フェム―４―カルボキシレート―１，１―ジオキサイド
１．０３ｇをアセトン５０mlに溶解し、２―メルカプト
イミダゾール２００mgを加える。ＮａＨＣＯ₃６８０mg
とＫＩ３．３ｇを水４０mlに溶解した混合物を加え、室
温で３時間反応する。Ｎ―ＨＣｌで酸性としたのち、ア
セトンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、溶媒を留去し、これを高速液体クロマト
グラフィーで分取して凍結乾燥し、（４―カルボキシベ
ンジル）―７α―トリフルオロアセトアミド―３―
［（イミダゾール―２―イル）―チオメチル］―３―セ
フェム―４―カルボキシレート―１，１―ジオキサイド
を得る（化合物VIII）。ＩＲ（cm^-1）：1800, 1710, 1650, 1235, 1190, 1170,
1135, 1110, 1015. チオフェノール２２０mgを用いる他は同様にして（４―
カルボキシベンジル）―７α―トリフルオロアセトアミ
ド―３―（フェニルチオメチル）―３―セフェム―４―
カルボキシレート―１，１―ジオキサイドを得る（化合
物IX）。ＩＲ（cm^-1）：1790, 1710, 1610, 1540, 1315, 1220,
1150, 1105, 1010.

【００７２】

【実施例１０】７β―トリフルオロアセトアミド―３―
メチル―３―セフェム―４―カルボン酸―１，１―ジオ
キサイド７２０mgを用いる他は実施例２と同様にして
（４―スルフォベンジル）―７α―トリフルオロアセト
アミド―３―メチル―３―セフェム―４―カルボキシレ
ート―１，１―ジオキサイドを得る（化合物Ｘ）。ＩＲ（cm^-1）：1790, 1725, 1330, 1220, 1160, 1125,
1035, 1005.

【００７３】

【実施例１１】７β―アセトアミド―３―アセトキシメ
チル―３―セフェム―４―カルボン酸―１，１―ジオキ
サイド３．５ｇを用いる他は実施例１と同様にして（４
―カルボキシベンジル）―７α―アセトアミド―３―ア
セトキシメチル―３―セフェム―４―カルボキシレート
―１，１―ジオキサイドを得る（化合物XI）。ＩＲ（cm^-1）：1795, 1740, 1330, 1220, 1160, 1120.比較化合物Ｉ米国特許第４，５４７，３７１号の実施例に従いベンジ
ル―７α―トリフルオロアセトアミド―３―アセトキシ
メチル―３―セフェム―４―カルボキシレート―１，１
―ジオキサイドを得る。

【００７４】比較化合物II ４―カルバモイル―ベンジルアルコール３００mgを用い
る他は、実施例２と同様にして（４―カルバモイルベン
ジル）―７α―トリフルオロアセトアミド―３―アセト
キシメチル―３―セフェム―４―カルボキシレート―
１，１―ジオキサイドを得る。ＩＲ（cm^-1）：1790, 1730, 1330, 1225, 1170, 1120,
1050, 1030, 980.比較化合物III ヒドロキシ酢酸ナトリウム９８mgを用いる他は実施例３
と同様にして（カルボキシメチルベンジル）―７α―ト
リフルオロアセトアミド―３―アセトキシメチル―３―
セフェム―４―カルボキシレート―１，１―ジオキサイ
ドを得る。ＩＲ（cm^-1）：1810, 1740, 1725, 1625, 1545, 1330,
1300, 1230, 1180, 1050.比較化合物IV ７β―トリフルオロアセトアミド―３―アセトキシメチ
ル―３―セフェム―４―［２―（Ｓ）―カルボキシピロ
リジンカルボキシアミド］―１，１―ジオキサイド５１
２mgを５mlのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチル
アミン２８０μｌを加え室温で２時間反応したのち減圧
下留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで分取
し、７α―トリフルオロアセトアミド―３―アセトキシ
メチル―３―セフェム―４―［２―（Ｓ）―カルボキシ
ピロリジンカルボキシアミド］―１，１―ジオキサイド
を得る。ＩＲ（cm^-1）：1790, 1725, 1630, 1550, 1330, 1230,
1170, 1130, 1090, 1050. 下記表２に実施例１〜１１で製造される化合物Ｉ〜XIの
活性を示す。

【００７５】

【表２】

【００７６】下記表３に比較化合物Ｉ〜IVの活性を示
す。

【００７７】

【表３】

【００７８】下記表４にプラズマ中の安定性ｔ
_1/2（分）と水溶性（mg／ml）の値を示す。

【００７９】

【表４】

【００８０】化合物Ｉ〜XIはヒトトリプシン、ヒトトロ
ンビンに対しいずれも１０００以上の選択性を有してい
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 501/36 １０１ 9284−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＢＥ 9360−4ＣＡＢＧ 9360−4ＣＡＢＪ 9360−4ＣＡＣＤ 9360−4ＣＡＤＺ 9360−4ＣＡＥＤ 9360−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】で表わされる可溶性セファロスポリン誘導体。
【請求項２】ハムスタープラズマ中の安定性が１０分
以上であり、且つ蒸留水に対する溶解性が２mg／ml以上
である請求項１記載の可溶性セファロスポリン誘導体。
【請求項３】蒸留水に対する溶解性が１０mg／ml以上
である請求項２記載の可溶性セファロスポリン誘導体。