JPH0665651B2 - 静注用免疫グロブリン製剤の製造法 - Google Patents
静注用免疫グロブリン製剤の製造法Info
- Publication number
- JPH0665651B2 JPH0665651B2 JP59191472A JP19147284A JPH0665651B2 JP H0665651 B2 JPH0665651 B2 JP H0665651B2 JP 59191472 A JP59191472 A JP 59191472A JP 19147284 A JP19147284 A JP 19147284A JP H0665651 B2 JPH0665651 B2 JP H0665651B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- immunoglobulin
- solution
- stock solution
- immunoglobulin preparation
- polymethylmethacrylate
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 免疫グロブリンは無ガンマグロブリン血症、風疹、ワク
チニア、ジフテリアなどの感染症に広く薬効が認めら
れ、静脈注射用製剤として製造販売されている。この免
疫グロブリンは、主にヒト血漿からコーンのエタノール
分画法で得られたガンマグロブリン分画であるコーン分
画IIから主に製造されている。本発明はこのコーン分画
IIから免疫グロブリン薬剤を製造する方法を改良するも
のである。
チニア、ジフテリアなどの感染症に広く薬効が認めら
れ、静脈注射用製剤として製造販売されている。この免
疫グロブリンは、主にヒト血漿からコーンのエタノール
分画法で得られたガンマグロブリン分画であるコーン分
画IIから主に製造されている。本発明はこのコーン分画
IIから免疫グロブリン薬剤を製造する方法を改良するも
のである。
（従来の技術） 免疫グロブリンはヒト血漿の保存中に自然凝集し、ある
いは分離精製，製品化工程においてアルコール，酸，ア
ルカリ等の薬剤などの作用によって凝集し、この凝集体
内において抗補体作用を発揮して血圧降下，体温上昇，
循環器系の障害などの副作用をひき起こす。そこで、従
来は製品化の前にコーン分画IIからこの凝集体をポリエ
チレングリコール処理等によって除去していた。
いは分離精製，製品化工程においてアルコール，酸，ア
ルカリ等の薬剤などの作用によって凝集し、この凝集体
内において抗補体作用を発揮して血圧降下，体温上昇，
循環器系の障害などの副作用をひき起こす。そこで、従
来は製品化の前にコーン分画IIからこの凝集体をポリエ
チレングリコール処理等によって除去していた。
（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、この方法は工程が複雑雑であり、また、
この処理を経由して得られる製品の安定性が低いなどの
点に問題があった。
この処理を経由して得られる製品の安定性が低いなどの
点に問題があった。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、抗補体価が低く安定性の高い静注用免疫
グロブリン製剤を簡単に取得する方法を開発すべく鋭意
検討の結果、コーン分画IIを溶解した溶液をポリメチル
メタクレート製の中空糸で過すると凝集体及び凝集体
を形成しやすい画分を効率よく除去して抗補体価が低く
安定性の高い軸注用免疫グロブリン製剤を簡単に取得し
うることを見出してこれに基いて本発明を完成するに至
った。
グロブリン製剤を簡単に取得する方法を開発すべく鋭意
検討の結果、コーン分画IIを溶解した溶液をポリメチル
メタクレート製の中空糸で過すると凝集体及び凝集体
を形成しやすい画分を効率よく除去して抗補体価が低く
安定性の高い軸注用免疫グロブリン製剤を簡単に取得し
うることを見出してこれに基いて本発明を完成するに至
った。
すなわち本発明は、コーン分画IIから静注用免疫グロブ
リン製剤を製造する方法について、0.5〜２％のアルブ
ミン又はコーン分画Ｖを加えたコーン分画IIから、ポリ
メチルメタクリレート製の中空糸を用いて免疫グロブリ
ン溶液を過することを特徴とする静注用免疫グロブリ
ン製剤の製造方法に関するものである。
リン製剤を製造する方法について、0.5〜２％のアルブ
ミン又はコーン分画Ｖを加えたコーン分画IIから、ポリ
メチルメタクリレート製の中空糸を用いて免疫グロブリ
ン溶液を過することを特徴とする静注用免疫グロブリ
ン製剤の製造方法に関するものである。
コーン分画IIはコーンのエタノール分画法で得られるガ
ンマグロブリン分画である。コーンのエタノール分画法
には各種の変法が開発されているがその種類を問わな
い。このコーン分画IIは凍結乾燥物であってもよいが、
凍結乾燥の際にガンマグロブリンの凝集体及び二量体等
を生じるので、むしろペーストのままで原料に用いたほ
うが好ましい。
ンマグロブリン分画である。コーンのエタノール分画法
には各種の変法が開発されているがその種類を問わな
い。このコーン分画IIは凍結乾燥物であってもよいが、
凍結乾燥の際にガンマグロブリンの凝集体及び二量体等
を生じるので、むしろペーストのままで原料に用いたほ
うが好ましい。
ポリメチルメタクリレート製の中空糸でロ過を行なう免
疫グロブリン溶液はこのコーン分画IIから静注用免疫グ
ロブリン製剤を製造するに至る工程の溶液であるが、通
常はコーン分画IIを水、生理食塩水又は適当な緩衝液に
溶かした溶液である。緩衝液はpH4〜９程度、５〜200mM
程度のリン酸系、クエン酸系、酢酸系等のものを用いれ
ばよい。免疫グロブリン濃度は１〜10％程度が適当であ
る。この溶液には0.5〜２％程度のアルブミン、コーン
分画Ｖでもよい、を加えることによって、ポリメチルメ
タクリレート製の中空糸でロ過及びそれに続く凍結乾燥
中における免疫グロブリンの安定性を高めることができ
る。
疫グロブリン溶液はこのコーン分画IIから静注用免疫グ
ロブリン製剤を製造するに至る工程の溶液であるが、通
常はコーン分画IIを水、生理食塩水又は適当な緩衝液に
溶かした溶液である。緩衝液はpH4〜９程度、５〜200mM
程度のリン酸系、クエン酸系、酢酸系等のものを用いれ
ばよい。免疫グロブリン濃度は１〜10％程度が適当であ
る。この溶液には0.5〜２％程度のアルブミン、コーン
分画Ｖでもよい、を加えることによって、ポリメチルメ
タクリレート製の中空糸でロ過及びそれに続く凍結乾燥
中における免疫グロブリンの安定性を高めることができ
る。
血液から血漿を分離しうる膜としては、血漿分離療法用
のものを使用することができる。この膜にはポリメチル
メタクリレート、酢酸セルロース、ポリビニルアルコー
ル、などの種々の素材のものがあるが、その種類を問わ
ず使用することができる。
のものを使用することができる。この膜にはポリメチル
メタクリレート、酢酸セルロース、ポリビニルアルコー
ル、などの種々の素材のものがあるが、その種類を問わ
ず使用することができる。
運転条件は上記のポリメチルメタクリレート製の中空糸
を装着した装置の通常の条件に従えばよい。免疫グロブ
リンはこのポリメチルメタクリレート製の中空糸を透過
させて回収するので、透過側の循環系には前記の免疫グ
ロブリン溶液用の液を入れておくことが好ましい。過
の後半に免疫グロブリンの溶液に用いた液を原液側に適
宜補充することも有効である。このポリメチルメタクリ
レート製の中空糸でロ過はバッチ方式で行なってもよ
く、連続方式で行なってもよい。連続方式の場合、透過
側のみならず原液側も適宜引き抜きを行なうことが好ま
しい。
を装着した装置の通常の条件に従えばよい。免疫グロブ
リンはこのポリメチルメタクリレート製の中空糸を透過
させて回収するので、透過側の循環系には前記の免疫グ
ロブリン溶液用の液を入れておくことが好ましい。過
の後半に免疫グロブリンの溶液に用いた液を原液側に適
宜補充することも有効である。このポリメチルメタクリ
レート製の中空糸でロ過はバッチ方式で行なってもよ
く、連続方式で行なってもよい。連続方式の場合、透過
側のみならず原液側も適宜引き抜きを行なうことが好ま
しい。
透過液は、そのままあるいはアミノ酸等の安定剤を添加
して、液剤としあるいは凍結乾燥して製品とすればよ
い。従来、一般に行なわれていた無菌過は、本発明の
方法においては、通常不要である。
して、液剤としあるいは凍結乾燥して製品とすればよ
い。従来、一般に行なわれていた無菌過は、本発明の
方法においては、通常不要である。
（作用） 免疫グロブリンの単量体は膜を透過し、一方凝集体は透
過しないで残留する。二量体は膜の種類により透過する
こともあり、残留することもある。
過しないで残留する。二量体は膜の種類により透過する
こともあり、残留することもある。
（実施例） 実施例１ コーン分画IIの凍結乾燥粉末100gを50mMリン酸ナトリウ
ム緩衝液pH7.0に溶解し、さらにコーン分画Ｖの凍結乾
燥粉末10gを溶解して全量を１として、これを原液と
して使用した。
ム緩衝液pH7.0に溶解し、さらにコーン分画Ｖの凍結乾
燥粉末10gを溶解して全量を１として、これを原液と
して使用した。
膜にはポリメチルメタクリレート製の中空糸（Plasmax
AS−08、東レ（株）製品）を使用し、第１図に概要を示
す装置を用いて過を行なった。この装置は、中空糸膜
を装着した過装置１と、原液貯槽２と、原液を過装
置１に供給し循環させる原液側ライン３及びその送液用
のペリスタポンプ４と、透過液を循環させる透過液側循
環ライン５及びその送液用のペリスポンプ６と、透過液
の引抜ライン７及びその受タンク８とからなっている。
AS−08、東レ（株）製品）を使用し、第１図に概要を示
す装置を用いて過を行なった。この装置は、中空糸膜
を装着した過装置１と、原液貯槽２と、原液を過装
置１に供給し循環させる原液側ライン３及びその送液用
のペリスタポンプ４と、透過液を循環させる透過液側循
環ライン５及びその送液用のペリスポンプ６と、透過液
の引抜ライン７及びその受タンク８とからなっている。
原液の循環流速は100ml／minとし、透過液の引抜流速は
10ml／minとした。
10ml／minとした。
透過液の蛋白濃度は液量の増加とともに上昇していき、
600〜700ml透過時に最大値に達した。原液をそのままに
しておくと約900mlを回収できるが、蛋白濃度が最大値
に達した600〜700ml時点から原液側の液量が一定に保た
れるように原液の調製に使用した緩衝液を加えながら
過を続け、透過液量が1800mlになった時点で運転を終了
した。
600〜700ml透過時に最大値に達した。原液をそのままに
しておくと約900mlを回収できるが、蛋白濃度が最大値
に達した600〜700ml時点から原液側の液量が一定に保た
れるように原液の調製に使用した緩衝液を加えながら
過を続け、透過液量が1800mlになった時点で運転を終了
した。
回収した1800mlの透過液を凍結乾燥し、原液に対するガ
ンマグロブリン収率41％で凍結乾燥品を得た。原液、透
過液及び凍結乾燥品についてガンマグロブリンの単量
体、二量体及び凝集体の比率を測定したところ、次の結
果が得られた。
ンマグロブリン収率41％で凍結乾燥品を得た。原液、透
過液及び凍結乾燥品についてガンマグロブリンの単量
体、二量体及び凝集体の比率を測定したところ、次の結
果が得られた。
また、凍結乾燥前の抗補体価が10単位であったのに対
し、凍結乾燥品の抗補体価は13単位であった。
し、凍結乾燥品の抗補体価は13単位であった。
尚、抗補体価はカバットとマイヤーの方法 （Mayer,M.M.:Experimental Immunochemistry（Ed.by K
abat,E.A.＆ Mayer,M.M.）,2nd.Ed.,pp133〜240（196
1））によって測定した。
abat,E.A.＆ Mayer,M.M.）,2nd.Ed.,pp133〜240（196
1））によって測定した。
実施例２ コーン分画IIの凍結乾燥粉末50gを50mMリン酸ナトリウ
ム緩衝液pH7.0に溶解し、さらにコーン分画Ｖの凍結乾
燥粉末10gを溶解して全量を１とした。
ム緩衝液pH7.0に溶解し、さらにコーン分画Ｖの凍結乾
燥粉末10gを溶解して全量を１とした。
これを原液として実施例１と同様に処理したところ、原
液に対するガンマグロブリン収率45％で凍結乾燥品を得
た。原液、透過液及び凍結乾燥品についてガンマグロブ
リンの単量体、二量体及び凝集体の比率を測定したとこ
ろ、次の結果が得られた。
液に対するガンマグロブリン収率45％で凍結乾燥品を得
た。原液、透過液及び凍結乾燥品についてガンマグロブ
リンの単量体、二量体及び凝集体の比率を測定したとこ
ろ、次の結果が得られた。
凍結乾燥前の抗補体価が９単位であったのに対し、凍結
乾燥品の抗補体価は12単位であった。
乾燥品の抗補体価は12単位であった。
（発明の効果） 本発明の方法を用いれば凝集体の多いロットからも容易
に製品を取得することができる。本発明の方法によりガ
ンマグロブリンを回収した残液についても、再度ポリメ
チルメタクリレート製の中空糸でロ過を行ないあるいは
酵素処理製剤用に用いることができ、その結果ガンマグ
ロブリンの回収率は非常に高くなる。しかも、本法で得
られた製品は抗補体価が低く、安定性が高い。本発明の
方法はポリメチルメタクリレート製の中空糸でロ過後、
凍結乾燥するだけで即、静注可能な無菌製剤が得られる
ので操作も簡単である。
に製品を取得することができる。本発明の方法によりガ
ンマグロブリンを回収した残液についても、再度ポリメ
チルメタクリレート製の中空糸でロ過を行ないあるいは
酵素処理製剤用に用いることができ、その結果ガンマグ
ロブリンの回収率は非常に高くなる。しかも、本法で得
られた製品は抗補体価が低く、安定性が高い。本発明の
方法はポリメチルメタクリレート製の中空糸でロ過後、
凍結乾燥するだけで即、静注可能な無菌製剤が得られる
ので操作も簡単である。
第１図は本発明の方法に用いるロ過装置の一例の概要を
示す説明図である。
示す説明図である。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−59716（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−81521（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−59716（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−81519（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−116223（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−101516（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−81613（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−196794（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−12627（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−81521（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】コーン分画IIから静注用免疫グロブリン製
剤を製造する方法にいて、0.5〜２％のアルブミン又は
コーン分画Ｖを加えたコーン分画IIから、ポリメチルメ
タクリレート製の中空糸を用いて免疫グロブリンを過
することを特徴とする静注用免疫グロブリン製剤の製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59191472A JPH0665651B2 (ja) | 1984-09-14 | 1984-09-14 | 静注用免疫グロブリン製剤の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59191472A JPH0665651B2 (ja) | 1984-09-14 | 1984-09-14 | 静注用免疫グロブリン製剤の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6169732A JPS6169732A (ja) | 1986-04-10 |
| JPH0665651B2 true JPH0665651B2 (ja) | 1994-08-24 |
Family
ID=16275220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59191472A Expired - Lifetime JPH0665651B2 (ja) | 1984-09-14 | 1984-09-14 | 静注用免疫グロブリン製剤の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0665651B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0778025B2 (ja) * | 1990-03-20 | 1995-08-23 | 日本赤十字社 | 免疫グロブリンｇの製造方法 |
| AU2002347152A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Cangene Corporation | Immune globulin formulations for the treatment and prevention of an orthopoxvirus infection |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5659716A (en) * | 1979-10-22 | 1981-05-23 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | Separating method of gamma-globulin aggregate with membrane |
-
1984
- 1984-09-14 JP JP59191472A patent/JPH0665651B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6169732A (ja) | 1986-04-10 |
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