JPH066580B2

JPH066580B2 - アビエタミドの誘導体

Info

Publication number: JPH066580B2
Application number: JP3158686A
Authority: JP
Inventors: 義明吉国; 庄一畳開; 征夫藤田; 孝幸尾崎
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1986-02-15
Filing date: 1986-02-15
Publication date: 1994-01-26
Anticipated expiration: 2009-01-26
Also published as: JPS62190177A; IT8747624A0

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は優れたコレステロール低下作用を示し、動脈硬
化症の予防及び治療に有用なアビエタミド誘導体に関す
る。

更に詳しくは、本発明は次の一般式〔Ｉ〕で表わされる
アビエタミド誘導体に関する。

ただし、Ｒは水素、アルキル、フェニル、又は、-CH₂CO
OR¹（Ｒ¹は水素又は低級アルキルを表わす。）を表わ
し、は単結合又は二重結合を表わす。

（従来の技術）本発明化合物に類似の化合物として、本発明者らはさき
にＮ−（２，６−ジメチルフェニル）＝Δ^８−ジヒドロ
アビエタミド類を特許出願した（特開昭51-026864
号）。この化合物は外因性のコレステロールの腸管から
の吸収は阻害するが、コレステロールの生合成は阻害し
ない。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、新規な構造を有し、毒性が低く、外因性
コレステロールの腸管からの吸収を阻害し、かつコレス
テロールの生合成を阻止する作用又は異化排泄を促進す
る作用を有する化合物を得ることを目的に更に研究を重
ねた。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは上記の目的にそって鋭意研究を続行した結
果、前述した一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物がこの目
的に適した化合物であることに到達し本発明を完成した
ものである。

本発明に係る化合物は文献未記載の新規な化合物であ
り、その化学構造上の特徴は、アミド残基にチアゾール
環を含んでいるところにある。

式中、Ｒ、Ｒ^１で示されるアルキルとしては、直鎖状又
は分枝状の炭素数１〜４の低級アルキルが好ましく、例
えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等を挙
げることができる。

本発明化合物は、Δ^８−ジヒドロアビエチン酸（〔I
I〕）又はデヒドロアビエチン酸（〔III〕）（以下、こ
れらを総称して「樹脂酸」という）と対応する種々のア
ミンを縮合させることによって製造することができる。

本アミド化反応は、それ自体公知の方法で行うことがで
き、〔II〕又は〔III〕の反応性誘導体、例えば、酸無
水物や酸ハライド等を適宜反応させる方法が用いられ
る。酸ハライドを用いる場合、反応は通常用いられる溶
媒（例、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素
類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類、ジオキサンのようなエーテル類、アセトニト
リル、N,N-ジメチルホルムアミドのような非プロトン性
極性溶媒）中、好ましくは塩基（例、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等の無機塩基、N,N-ジメチルアニリン、トルエチルアミ
ン等の有機塩基）の存在下、通常−10〜100℃、好まし
くは−５〜10℃で行う。

反応時間は、樹脂酸ハライドやアミンの種類、反応温度
等によって異なるが、通常１〜72時間であるアミンの使
用量は樹脂酸ハライド１モルに対し１〜1.5モルであ
る。反応促進、収率向上のために当モルの水素化ナトリ
ウム又は水素化カリウムを加えることもある。

このようにして得られる目的化合物〔Ｉ〕は、自体公知
の手段、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結
晶化、再結晶、分溜、クロマトグラフィー等により単離
精製することができる。

本発明に用いる原料化合物〔II〕は、Δ⁸⁽¹⁴⁾−ジヒド
ロアビエチン酸〔VII〕を主体とする混合物から公知の
方法(J.Org,Chem.34,1550(1969)参照）により容易に製
造することができる。かかるΔ⁸⁽¹⁴⁾−ジヒドロアビエ
チン酸〔VII〕を主体とする混合物はパルストリン酸〔I
V〕、レボピマール酸〔Ｖ〕、アビエチン酸〔VI〕又は
松脂を接触還元して得ることができる。

原料化合物〔III〕は市販の不均化ロジンより公知の方
法(J.Org,Chem.31,4246(1967)参照）に従って得ること
ができる。もう一方の原料の種々アミンは、市販されて
いるか又は公知の方法で製造することができる。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば0.1％〜99.5％、好ましくは0.5％〜90
％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与され
る。

担体としては、液状、固形、又は半固形の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望まし
い。本発明化合物は、経口投与、組織内投与、局所投与
又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方
法に適した剤型、例えば、各種の経口剤、注射剤、坐剤
等、で投与されるのはもちろんである。例えば経口投与
が特に好ましい。

動脈硬化症治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者
の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で
調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発
明化合物の有効成分量として、１日あたり、0.5〜5.0ｇ
の範囲が用いられ、好ましくは１〜２ｇの範囲が一般的
である。場合によっては、これ以下で足りるしまた逆に
これ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜
３回に分割して投与することができる。

（実施例）以下に本発明化合物に係る実施例と試験例を記載して本
発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。

実施例１Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）デヒドロアビ
エタミドデヒドロアビエチン酸29.54ｇ、蓚酸クロリド25ｇから
得られたデヒドロアビエチン酸クロリドを、塩化メチレ
ン100ml中、トリエチルアミン10.12ｇの存在下、２−ア
ミノ−４−メチルチアゾール15.06ｇと室温で３日間反
応させる。反応液を５％塩酸50mlで２回洗浄し、さらに
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過する。
減圧下、濾液より塩化メチレンを留去し、淡褐色油状物
を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけてベンゼンで溶出する。溶出液より減圧下ベンゼン
を留去して無色油状物を得た。真空乾燥して無色粉末1
3.5ｇを得た。

ＩＲ▲ν^KBr _max▼(cm^-1)：3340(NH),1620(CO) 元素分析値：C₂₄H₃₂N₂O（分子量396.59) 計算値（％）：Ｃ 72.69 Ｈ 8.13 Ｎ 7.06 実測値（％）：Ｃ 72.32 Ｈ 7.98 Ｎ 7.15 以下同様にして、下記の化合物を得た。

実施例２Ｎ−（チアゾール−２−イル）−Δ^８−ジヒ
ドロアビエタミド：油状物質。ＩＲ▲ν^film _max▼(c
m^-1)1620 元素分析値：C₂₃H₃₄N₂OS（分子量386.59) 計算値（％）：Ｃ 71.46 Ｈ 8.86 Ｎ 7.25 実測値（％）：Ｃ 71.71 Ｈ 9.03 Ｎ 7.31 実施例３Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル） −Δ^８−ジヒドロアビエタミド：油状物質ＩＲ▲ν^film _max▼(cm^-1)1620 元素分析値：C₂₄H₃₆N₂OS（分子量400.60) 計算値（％）：Ｃ 71.95 Ｈ 9.06 Ｎ 6.99 実測値（％）：Ｃ 72.03 Ｈ 9.15 Ｎ 7.11 実施例４Ｎ−（チアゾール−２−イル）デヒドロアビ
エタミド：油状物質。ＩＲ▲ν^film _max▼(cm^-1)1620 元素分析値：C₂₃H₃₀N₂OS（分子量382.56) 計算値（％）：Ｃ 72.21 Ｈ 7.90 Ｎ 7.32 実測値（％）：Ｃ 72.51 Ｈ 8.05 Ｎ 7.52 実施例５Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）
デヒドロアビエタミド：油状物質。ＩＲ▲ν^film _max▼
(cm^-1)1623 元素分析値：C₂₉H₃₄N₂OS（分子量458.66) 計算値（％）：Ｃ 75.94 Ｈ 7.47 Ｎ 6.11 実測値（％）：Ｃ 76.02 Ｈ 7.52 Ｎ 6.09 実施例６Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチルチアゾ
ール−２−イル）−Δ^８−ジヒドロアビエタミド：融点 106〜108℃。

元素分析値：C₂₇H₄₀N₂O₃S（分子量472.68) 計算値（％）：Ｃ 68.61 Ｈ 8.53 Ｎ 5.93 実測値（％）：Ｃ 68.50 Ｈ 9.10 Ｎ 6.05 実施例７Ｎ−（４−カルボキシメチルチアゾール−２
−イル）−Δ^８−ジヒドロアビエタミド：融点 217〜219℃。

元素分析値：C₂₅H₃₆N₂O₃S（分子量444.63) 計算値（％）：Ｃ 67.53 Ｈ 8.16 Ｎ 6.30 実測値（％）：Ｃ 67.08 Ｈ 8.35 Ｎ 6.14 以下に本発明化合物の有用性を示す薬理試験の結果を示
す。

（１）コレステロール負荷ラットにおける効果（ＨＣＤ
テスト）試験法：４週令雄性ウィスター系ラットを１群６匹と
し、被験化合物を0.03％含有する高コレステロール食を
３日間自由摂食させ、一夜絶食後採血し、血清総コレス
テロール値(TC)を測定した。被験化合物無添加高コレス
テロール食を与えた群をコントロール群とし、正常合成
食を与えた群を正常群とした。被験化合物の血清TC上昇
抑制率（％）は次式により算出した。

結果を表１に示す。

（２）トリトン誘起高脂血症マウスにおける効果（トリ
トンテスト）試験法：９週令の雄性ＩＣＲ系マウスを１群６〜９匹と
し、生理食塩水に溶解したトリトンWR-1339を500mg/kg
尾静脈より投与し、高脂血症を誘発した。

正常群には生理食塩水を静脈内投与した。直ちに0.5％
メチルセルロース(MC)溶液に懸濁させた被験化合物を30
0mg/kg経口投与した。0.5％MC溶液を投与した群をコン
トロール群とした。24時間絶食後断頭採血し、得られた
血清のTC値を測定した。被験化合物の血清TC上昇抑制率
（％）は次式により算出した。

結果を表１に示す。

表から明らかなように、本発明化合物はコレステロール
を負荷したＨＣＤテスト及びコレステロール生合成が亢
進されたトリトンテストで有効性を示す。

（３）急性毒性試験法：６週令のSTD-ddY系雄性マウスを24時間絶食し
た後、用いた。

被験化合物の0.5％メチルセルロース懸濁液を経口投与
し、その後通常の飼育をして一般症状と死亡例の出現の
有無を１週間観察したところ、本発明化合物は格別の症
状もなく、２ｇ／kgで死亡例をみなかった。

（効果）以上から明らかなように、本発明化合物は低毒性で外因
性コレステロールの吸収阻害作用を示すのみでなく、コ
レステロール生合成阻害又は異化排泄促進作用も示すこ
とから、ヒトを含む哺乳動物のより巾広い高脂血症の予
防及び治療に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式〔Ｉ〕で表わされるアビエタミ
ド誘導体。ただし、Ｒは水素、アルキル、フェニル、又は、-CH₂CO
OR¹（Ｒ¹は水素又は低級アルキルを表わす。）を表わ
し、は単結合又は二重結合を表わす。