JPS6097963A - ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤 - Google Patents
ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤Info
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- JPS6097963A JPS6097963A JP58204448A JP20444883A JPS6097963A JP S6097963 A JPS6097963 A JP S6097963A JP 58204448 A JP58204448 A JP 58204448A JP 20444883 A JP20444883 A JP 20444883A JP S6097963 A JPS6097963 A JP S6097963A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
導体又はその非毒性塩、その製造方法及びそれからなる
抗■Φ瘍剤に関する。
抗■Φ瘍剤に関する。
本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導体は下記一般式
（１） 〔式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン
化低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、置換ま
たは非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非
置換のアラルキル基、置換または非置換のアリールアル
ケニル基、置換または非置換のアリール基、置換または
非置換の複素環基、あるいは低級アルコキシ基を表わす
） で示される化合物である。
（１） 〔式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン
化低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、置換ま
たは非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非
置換のアラルキル基、置換または非置換のアリールアル
ケニル基、置換または非置換のアリール基、置換または
非置換の複素環基、あるいは低級アルコキシ基を表わす
） で示される化合物である。
ビス−ジオキソピペラジン誘導体は現在までに種々報告
されているが、本発明の化合物に近似した化合物として
１，２−ビス（４−モルホリノメチル−３．５−ジオキ
ソビベラジン−１−イル）一エタンが知られており、抗
腫瘍剤、放射線増感剤として臨床効果が報告されている
（第８回国際薬理学会議予稿集４４１頁、１９８１年）
。しかしながらこの化合物は水、低級アルコール等のプ
ロトン性極性溶媒中で極めて不安定であることから製剤
上の問題を有していた。
されているが、本発明の化合物に近似した化合物として
１，２−ビス（４−モルホリノメチル−３．５−ジオキ
ソビベラジン−１−イル）一エタンが知られており、抗
腫瘍剤、放射線増感剤として臨床効果が報告されている
（第８回国際薬理学会議予稿集４４１頁、１９８１年）
。しかしながらこの化合物は水、低級アルコール等のプ
ロトン性極性溶媒中で極めて不安定であることから製剤
上の問題を有していた。
本発明者はこの化合物の抗ｌｌ！ｇ作用に注目し、更に
その作用が優れ、製剤上有利などスージオキソピペラジ
ン誘導体の研究を行なった結果、ｍ１記一般式ａ）で示
される化合物が幅広い抗ｌｌ！瘍作用、転移抑制作用及
び製剤上有利なプロトン性極性溶媒に対する安定性を有
し、更に毒性が低いことを発見して本発明を完成した。
その作用が優れ、製剤上有利などスージオキソピペラジ
ン誘導体の研究を行なった結果、ｍ１記一般式ａ）で示
される化合物が幅広い抗ｌｌ！瘍作用、転移抑制作用及
び製剤上有利なプロトン性極性溶媒に対する安定性を有
し、更に毒性が低いことを発見して本発明を完成した。
本発明の化合物は前記一般式■で示され、式中の記号Ｒ
はアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、置換または非置換
のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のアラ
ルキル基、置換または非置換のアリールアルケニル基、
置換または非置換のアリール基、置換または非置換の複
素環基、あるいは低級アルコキシ基を表わす。アルキル
基としては直鎖又は分枝鎖を有する基、例えばメチル、
エチル、 ｎ−プロビル、ｉｓｏ−プロビル、 ｎ−ブ
チル、 ｊｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンタデ
シル、ヘキサデシル、ヘプタデシル等が、シクロアルキ
ル基としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル等が、ハロゲン化低級アルキル基としてはクロ
ロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ブロモエチ
ル等が、カルボキシ低級アルキル基としてはカルボキシ
エチル、カルボキシプロビル等が、置換または非置換の
アリールオキシアルキル基としてはフェノキシメチル、
フェノキシエチル、ｐ−クロロフェノキシメチル、２．
４−ジクロロフエノキシメチル． ２．４．５−トリク
ロロフェノキシメチル、２−ナフチルオキシメチル等が
、置換または非置換のアラルキル基としてはベンジル、
フェネチル、 ０−クロロベンジル、 ０−ブロモベン
ジル、 ０−トリルメチル、α−ヒドロキシベンジル、
２−ナフチルメチル等が、置換または非置換のアリール
アルケニル基としてはスチリル、シンナミル、３．４−
ジヒドロキシスチリル、３，４−ジアセトキシスチリル
等が、置換または非置換のアリール基としてはフェニル
、 ０−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、 Ｐ−
ブロモフェニル、 ０−トリル、ｍ−トリル、３．４−
ジヒドロキシフェニル、３゜４−ジアセトキシフェニル
、３．４−メチレンジオキシフェニル、ｐ−二１１０フ
ェニル１ ｐ−シアノフェニル、２−ナフチル等が、置
換または非置換の複素環基としては２−ピリジル、３−
ピリジル等が、低級アルコキシ基としてはメトキシ、エ
トキシ、 ｌ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、 ｎ
−ブトキシ、 １ｓａ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
等が挙げられる。
はアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、置換または非置換
のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のアラ
ルキル基、置換または非置換のアリールアルケニル基、
置換または非置換のアリール基、置換または非置換の複
素環基、あるいは低級アルコキシ基を表わす。アルキル
基としては直鎖又は分枝鎖を有する基、例えばメチル、
エチル、 ｎ−プロビル、ｉｓｏ−プロビル、 ｎ−ブ
チル、 ｊｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンタデ
シル、ヘキサデシル、ヘプタデシル等が、シクロアルキ
ル基としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル等が、ハロゲン化低級アルキル基としてはクロ
ロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ブロモエチ
ル等が、カルボキシ低級アルキル基としてはカルボキシ
エチル、カルボキシプロビル等が、置換または非置換の
アリールオキシアルキル基としてはフェノキシメチル、
フェノキシエチル、ｐ−クロロフェノキシメチル、２．
４−ジクロロフエノキシメチル． ２．４．５−トリク
ロロフェノキシメチル、２−ナフチルオキシメチル等が
、置換または非置換のアラルキル基としてはベンジル、
フェネチル、 ０−クロロベンジル、 ０−ブロモベン
ジル、 ０−トリルメチル、α−ヒドロキシベンジル、
２−ナフチルメチル等が、置換または非置換のアリール
アルケニル基としてはスチリル、シンナミル、３．４−
ジヒドロキシスチリル、３，４−ジアセトキシスチリル
等が、置換または非置換のアリール基としてはフェニル
、 ０−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、 Ｐ−
ブロモフェニル、 ０−トリル、ｍ−トリル、３．４−
ジヒドロキシフェニル、３゜４−ジアセトキシフェニル
、３．４−メチレンジオキシフェニル、ｐ−二１１０フ
ェニル１ ｐ−シアノフェニル、２−ナフチル等が、置
換または非置換の複素環基としては２−ピリジル、３−
ピリジル等が、低級アルコキシ基としてはメトキシ、エ
トキシ、 ｌ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、 ｎ
−ブトキシ、 １ｓａ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
等が挙げられる。
本発明の化合物としては、例えば、以下に記載する化合
物を挙げることができる。
物を挙げることができる。
・ １．２−ビス（４−アセトキシメチル−３，５−ジ
オキソピペラジン−１−イル）−エタン・ １．２−ビ
ス（４−ｎ−ブチリルオキシメチル−３，５−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ｉｓｏ−バレリルオキシメチル−３
，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタン １．２−ビス（４−ピバロイルオキシメチル−３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン１．２−ビス
（４−パルミトイルオキシメチル−３，５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ステアロイルオキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビスＣ４−シクロヘキシルカルボニルオキシメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタ
ン １．２−ビス（４−クロロアセトキシメチル−３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタン１．２−ビス
（４−ジクロロアセトキシメチル−３，５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ブロモアセトキシメチル−３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン１．２−ビス
（４−β−カルボキシプロピオニルオキシメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス〔４−フェノキシアセトキシメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ｐ−クロロフェノキシアセトキシメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタ
ン １．２−ビス［４−（２，４−ジクロロフェノキシアセ
トキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン １．２−ビス（４−（２，４，５−トリクロロフェノキ
シアセトキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン １．２−ビス（４−（２−ナフチルオキシアセトキシメ
チル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エ
タン １．２−ビス（４−フェニルアセトキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−０−クロロフェニルアセトキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−〇−ブロモフェニルアセトキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ｏ−トリルアセトキシメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−α−ヒドロキシ−α−フェニルアセ
トキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
）−エタン １．２−ビスＣ４−（２−ナフチルアセトキシメチル）
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−シンナモイルオキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−（３，４−ジアセトキシシンナモイ
ルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタン １．２−ビス（４−ベンゾイルオキシメチル−３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン１．２−ビス
（４−〇−クロロベンゾイルオキシメチル−３，５−ジ
オキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−０−トルオイルオキシメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−（３，４−ジアヤトキシベンゾイル
オキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン １．２−ビスＣ４−（３，４−メチレンジオキシベンゾ
イルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１
−イルツーエタン １．２−ビス（４−（２−ピリジルカルボニルオキシメ
チル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン （１１） １．２−ビス（’４−（３−ピリジルカルボニルオキシ
メチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルツー
エタン １．２−ビス（４−メトキシカルボニルオキシメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス〔４−エトキシカルボニルオキシメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イルツーエタン １．２−ビス（＋−ｊｓｏ−ブトキシカルボニルオキシ
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン また本発明の化合物（０は非毒性塩として酸付加塩の形
体を採ることができ、この場合の塩としては塩酸塩、シ
ュウ耐塩ｔｐ−）ルエンスルホン酸塩、酢酸塩等が挙げ
られる。
オキソピペラジン−１−イル）−エタン・ １．２−ビ
ス（４−ｎ−ブチリルオキシメチル−３，５−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ｉｓｏ−バレリルオキシメチル−３
，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタン １．２−ビス（４−ピバロイルオキシメチル−３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン１．２−ビス
（４−パルミトイルオキシメチル−３，５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ステアロイルオキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビスＣ４−シクロヘキシルカルボニルオキシメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタ
ン １．２−ビス（４−クロロアセトキシメチル−３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタン１．２−ビス
（４−ジクロロアセトキシメチル−３，５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ブロモアセトキシメチル−３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン１．２−ビス
（４−β−カルボキシプロピオニルオキシメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス〔４−フェノキシアセトキシメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ｐ−クロロフェノキシアセトキシメ
チル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタ
ン １．２−ビス［４−（２，４−ジクロロフェノキシアセ
トキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン １．２−ビス（４−（２，４，５−トリクロロフェノキ
シアセトキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン １．２−ビス（４−（２−ナフチルオキシアセトキシメ
チル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エ
タン １．２−ビス（４−フェニルアセトキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−０−クロロフェニルアセトキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−〇−ブロモフェニルアセトキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ｏ−トリルアセトキシメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−α−ヒドロキシ−α−フェニルアセ
トキシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
）−エタン １．２−ビスＣ４−（２−ナフチルアセトキシメチル）
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−シンナモイルオキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−（３，４−ジアセトキシシンナモイ
ルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタン １．２−ビス（４−ベンゾイルオキシメチル−３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン１．２−ビス
（４−〇−クロロベンゾイルオキシメチル−３，５−ジ
オキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−０−トルオイルオキシメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−（３，４−ジアヤトキシベンゾイル
オキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン １．２−ビスＣ４−（３，４−メチレンジオキシベンゾ
イルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１
−イルツーエタン １．２−ビス（４−（２−ピリジルカルボニルオキシメ
チル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン （１１） １．２−ビス（’４−（３−ピリジルカルボニルオキシ
メチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルツー
エタン １．２−ビス（４−メトキシカルボニルオキシメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン １．２−ビス〔４−エトキシカルボニルオキシメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イルツーエタン １．２−ビス（＋−ｊｓｏ−ブトキシカルボニルオキシ
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン また本発明の化合物（０は非毒性塩として酸付加塩の形
体を採ることができ、この場合の塩としては塩酸塩、シ
ュウ耐塩ｔｐ−）ルエンスルホン酸塩、酢酸塩等が挙げ
られる。
本発明の化合物（０は以下に示す方法により製造するこ
とができる。すなわち、本発明の製造方法は下記式■ （１２） で示される化合物に一般式（１１０ＲＣＯＯＨ（式中、
Ｒは前記の定義に同じ）で示される化合物の反応性語導
体、すなわちｍ＃７ｉ化物または酸無水物を反応させる
ことを特徴とする製造方法である。
とができる。すなわち、本発明の製造方法は下記式■ （１２） で示される化合物に一般式（１１０ＲＣＯＯＨ（式中、
Ｒは前記の定義に同じ）で示される化合物の反応性語導
体、すなわちｍ＃７ｉ化物または酸無水物を反応させる
ことを特徴とする製造方法である。
化合物０の耐塩化物としては、アセチルクロリド、１−
ブチリルクロリド、 １ｓｏ−バレリルクロリド、ピバ
ロイルクロリド、バルミトイルクロリド、ステアロイル
クロリド、シクロヘキサンカルボン酢クロリド、クロロ
アセチルクロリド、ジクロロアセチルクロリド、ブロモ
アセチルクロリド、フェノキシアセチルクロリド、ｐ−
クロロフェノキシアセチルクロリド、２．４−ジクロロ
フェノキシアセチルクロリド、２．４．５−トリクロロ
フェノキシアセチルクロリド、２−ナフチルオキシアセ
チルクロリド、０−クロロフェニルアセチルクロリド、
０−ブロモフェ（１３） ニルアセチルクロリド、α−クロロアセトキシ−α−フ
ェニルアセチルクロリド、２−ナフチルアセチルクロリ
ド、シンナモイルクロリド、３．４−ジアセトキシシン
ナモイルクロリド、ベンゾイルクロリド、 ０−クロロ
ベンゾイルクロリド、 ｏ−トルオイルクロリド、３．
４−ジアセトキシベンゾイルクロリド、３．４−メチレ
ンジオキシベンゾイルクロリド、２−ピリジルカルボン
酸クロリド、 ３−ピリジルカルボン酸クロリド、クロ
ロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸１ｓｏ−
ブチル等が挙げられる。
ブチリルクロリド、 １ｓｏ−バレリルクロリド、ピバ
ロイルクロリド、バルミトイルクロリド、ステアロイル
クロリド、シクロヘキサンカルボン酢クロリド、クロロ
アセチルクロリド、ジクロロアセチルクロリド、ブロモ
アセチルクロリド、フェノキシアセチルクロリド、ｐ−
クロロフェノキシアセチルクロリド、２．４−ジクロロ
フェノキシアセチルクロリド、２．４．５−トリクロロ
フェノキシアセチルクロリド、２−ナフチルオキシアセ
チルクロリド、０−クロロフェニルアセチルクロリド、
０−ブロモフェ（１３） ニルアセチルクロリド、α−クロロアセトキシ−α−フ
ェニルアセチルクロリド、２−ナフチルアセチルクロリ
ド、シンナモイルクロリド、３．４−ジアセトキシシン
ナモイルクロリド、ベンゾイルクロリド、 ０−クロロ
ベンゾイルクロリド、 ｏ−トルオイルクロリド、３．
４−ジアセトキシベンゾイルクロリド、３．４−メチレ
ンジオキシベンゾイルクロリド、２−ピリジルカルボン
酸クロリド、 ３−ピリジルカルボン酸クロリド、クロ
ロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸１ｓｏ−
ブチル等が挙げられる。
また化合物■の重態水物としては無水重置、無水ｎ−酪
酸、無水１ｓｏ−酪酸、無水プロピオン酸、無水モノク
ロル酢酸、無水コハク酸等が挙げられる。
酸、無水１ｓｏ−酪酸、無水プロピオン酸、無水モノク
ロル酢酸、無水コハク酸等が挙げられる。
前記製造方法の出発原料である式■の化合物は新規化合
物であり、英国特許第１２３４９３５号明細書に記載さ
れた１、２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタンにホルムアルデヒドを反応させることに
より容易に製造するこ（１４） とができる。
物であり、英国特許第１２３４９３５号明細書に記載さ
れた１、２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル）−エタンにホルムアルデヒドを反応させることに
より容易に製造するこ（１４） とができる。
本発明の反応においては、式■の化合物１モルに対して
一般式０の化合物の酸塩化物または酸無水物を少なくと
も２モル使用する。
一般式０の化合物の酸塩化物または酸無水物を少なくと
も２モル使用する。
反応温度は一１θ〜１２０ ’Ｏ１好ましくは０〜８０
°Ｃの範囲で行なうことができ、反応時間は１〜２４時
間が適当である。
°Ｃの範囲で行なうことができ、反応時間は１〜２４時
間が適当である。
反応溶媒としては非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦ
、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロルメタン、
酢酸エチル、ピリジン、ルチジン、ピコリン等を単独あ
るいは混合して使用することができる。
、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロルメタン、
酢酸エチル、ピリジン、ルチジン、ピコリン等を単独あ
るいは混合して使用することができる。
」：記反応はピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在
下で行なうことが好ましい。
下で行なうことが好ましい。
また本発明の化合物■は縮合剤、例えばヨウ化１−メチ
ル−２−クロロピリジニウム、２−クロロ−３−エチル
ベンゾキサゾリウム四フルオロボレート、ジシクロへキ
シルカルボジイミド、クロロ炭酸イソブチル等の存在下
で式α）の化合物と一般式０の化合物を反応させること
に（１５） よっても製造できる。
ル−２−クロロピリジニウム、２−クロロ−３−エチル
ベンゾキサゾリウム四フルオロボレート、ジシクロへキ
シルカルボジイミド、クロロ炭酸イソブチル等の存在下
で式α）の化合物と一般式０の化合物を反応させること
に（１５） よっても製造できる。
本発明の化合物に）を製造するに際し、必要に応じて化
合物（２）の官能基を常法により保護する。
合物（２）の官能基を常法により保護する。
また、本発明の化合物■の酸付加塩例えば塩酸塩、シュ
ウ＃塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩等は常法に
より製造することが可能である。
ウ＃塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩等は常法に
より製造することが可能である。
次に、前記製造方法で得られる本発明のビス−ジオキソ
ピペラジン誘導体の抗ｌ！瘍作用及び毒性について説明
する。
ピペラジン誘導体の抗ｌ！瘍作用及び毒性について説明
する。
本発明の化合物の抗ＩＩ！瘍作用はＰ３８８白血病腫瘍
、ルイス肺癌、Ｂ−１６悪性黒色腫及びコロン３８等の
実験腫瘍の増殖明止率または延命率により確認した。
、ルイス肺癌、Ｂ−１６悪性黒色腫及びコロン３８等の
実験腫瘍の増殖明止率または延命率により確認した。
Ｐ３８８白血病ｌＩｌ瘍に対する延命試験は、一群１０
匹のＣＤｐ 、 ａマウス（６週齢、体重２５±２ｇ）
の脂腔内に１．ＯＸ １０’師のＰ３８８白血病腫瘍細
胞をそれぞれ移植し、翌日より１日１回、９日間連続し
て、または翌日と５日目の２回被験化合物を所定量腹腔
内投与することにより行なった。被（１６） 融化合物の効果は延命率（Ｒａｔｅ ｏｆ Ｉｎｃｒｅ
ａｓｅｉｎ Ｌｉｆｅ ５ｐａｎ）として下記式より算
出した。
匹のＣＤｐ 、 ａマウス（６週齢、体重２５±２ｇ）
の脂腔内に１．ＯＸ １０’師のＰ３８８白血病腫瘍細
胞をそれぞれ移植し、翌日より１日１回、９日間連続し
て、または翌日と５日目の２回被験化合物を所定量腹腔
内投与することにより行なった。被（１６） 融化合物の効果は延命率（Ｒａｔｅ ｏｆ Ｉｎｃｒｅ
ａｓｅｉｎ Ｌｉｆｅ ５ｐａｎ）として下記式より算
出した。
Ｔ：投与群の生存日数中央値
Ｃ：対照群の生存日数中央値
その結果を下記第１表に示す。
（１７）
第１表 Ｐ３８８白血病ＩＦ！瘍に対する延命試験結果
（１８） 本発明の化合物はＰ３８８白血病腫瘍細胞に対して優れ
た延命率を示した。
（１８） 本発明の化合物はＰ３８８白血病腫瘍細胞に対して優れ
た延命率を示した。
ルイス肺癌（Ｌｅｗｉｓ Ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍ
ａ）に対する増殖阻止試験は、一群７匹のＢＤＦ 、維
マウス（６週齢、体重２５±２ｇ）の鼠曖部皮下に５Ｘ
１０’個のルイス肺癌細胞をそれぞれ移植し、翌日より
１日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経口投与
し、■Φ瘍移植後２０日目に腫瘍を摘出し、重量を測定
することにより行なった。被験化合物の効果は増殖阻止
率（Ｒａｔｅ ｏｆ ＧｒｏｗｔｈＩｎｈｉｂｉｔｉｏ
ｎ）として下記式により算出した。
ａ）に対する増殖阻止試験は、一群７匹のＢＤＦ 、維
マウス（６週齢、体重２５±２ｇ）の鼠曖部皮下に５Ｘ
１０’個のルイス肺癌細胞をそれぞれ移植し、翌日より
１日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経口投与
し、■Φ瘍移植後２０日目に腫瘍を摘出し、重量を測定
することにより行なった。被験化合物の効果は増殖阻止
率（Ｒａｔｅ ｏｆ ＧｒｏｗｔｈＩｎｈｉｂｉｔｉｏ
ｎ）として下記式により算出した。
Ｔ：投与群の平均ｌＩ！瘍重量
Ｃ：対照群の平均腫瘍重量
その結果を下記第２表に示す。
（１９）
第２表 ルイス肺癌増殖■止試験結果
本発明の化合物はルイス肺癌細胞に対して比較化合物よ
りも著しく優れた増殖阻止率を示した。またルイス肺癌
の肺転移が対照群に比べ明らかに抑制されていることを
確認した。
りも著しく優れた増殖阻止率を示した。またルイス肺癌
の肺転移が対照群に比べ明らかに抑制されていることを
確認した。
Ｂ−１６悪性黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）に対する延命
試験は、一群７匹のＢＤＦ 、維マウス（６週齢、体（
２０） 重２５±２１１）の腹腔内に５Ｘ１０”ｇのＢ−１６悪
性黒色ｌｌＩ細胞をそれぞれ移植し、翌日より１日１回
、８日間連続して被験化合物を所定量経口投与すること
により行なった。被験化合物の効果は延命率として前記
Ｐ３８８白血病腫瘍に対する延命試験と同様にめた。そ
の結果を下記第３表に示す。
試験は、一群７匹のＢＤＦ 、維マウス（６週齢、体（
２０） 重２５±２１１）の腹腔内に５Ｘ１０”ｇのＢ−１６悪
性黒色ｌｌＩ細胞をそれぞれ移植し、翌日より１日１回
、８日間連続して被験化合物を所定量経口投与すること
により行なった。被験化合物の効果は延命率として前記
Ｐ３８８白血病腫瘍に対する延命試験と同様にめた。そ
の結果を下記第３表に示す。
（２１）
第３表 Ｂ−１６悪性黒色腫に対する延命効果本発明の
化合物はＢ −１６Ｎ！！性黒色腫に対して比較化合物
と同等またはそれよりも優れた延命率を示した。
化合物はＢ −１６Ｎ！！性黒色腫に対して比較化合物
と同等またはそれよりも優れた延命率を示した。
コロン（Ｃｏｌｏｎ）３８に対する増殖阻止試験は、一
群７匹のＢＤＦ、雄マウス（６週齢、体重２５±２８）
の鼠踵部皮下に４０＋＊ｎのコロン３８１１！瘍片を移
植針（２２） で移植し、翌日より１日１回、８日間連続して被験化合
物を所定量経口投与し、ｌ！瘍移植後３０Ｂ １」に腫
蛎を摘出し、重量を測定することにより行なった。被験
化合物の効果は増殖阻止率としてｍｊ記ルイス肺癌増殖
阻止試験と同様にめた。その結果を下記第４表に示す。
群７匹のＢＤＦ、雄マウス（６週齢、体重２５±２８）
の鼠踵部皮下に４０＋＊ｎのコロン３８１１！瘍片を移
植針（２２） で移植し、翌日より１日１回、８日間連続して被験化合
物を所定量経口投与し、ｌ！瘍移植後３０Ｂ １」に腫
蛎を摘出し、重量を測定することにより行なった。被験
化合物の効果は増殖阻止率としてｍｊ記ルイス肺癌増殖
阻止試験と同様にめた。その結果を下記第４表に示す。
第４表 コロン努増殖阻止試験結東
本発明の化合物はコロン３８に対して比較化合物と同等
の優れた増殖阻止率を示した。
の優れた増殖阻止率を示した。
次に、本発明の化合物の急性毒性は下記試験により確認
した。
した。
急性毒性試験は一群１０匹のｄｄＹ系維マウス（５週齢
、体重２３±２１）に０．５％カルボキシメ（２３） チルセルロースｒｃＭｃ）を添加した生理食塩水にて調
製した被験化合物を腹腔内または経口投与し、１４日間
観察することにより行ない、リッチフィールド・ウイル
コクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ −Ｗｉ １ｃｏｘｏ
ｎ）法でＬＤ、、をめた。その結果を下記第５表に示す
。
、体重２３±２１）に０．５％カルボキシメ（２３） チルセルロースｒｃＭｃ）を添加した生理食塩水にて調
製した被験化合物を腹腔内または経口投与し、１４日間
観察することにより行ない、リッチフィールド・ウイル
コクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ −Ｗｉ １ｃｏｘｏ
ｎ）法でＬＤ、、をめた。その結果を下記第５表に示す
。
第５表 急性毒性試験結果
本発明の化合物の毒性は、急性毒性試験結果から、比較
化合物より著しく低かった。
化合物より著しく低かった。
次に、本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導体を人体
へ適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明
する。
へ適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明
する。
本発明の化合物は経口的または非経口的に投与可能であ
り、経口投与の剤型としては錠剤、（２４） コーティング剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ
剤などが、また非経口投与の剤型としては注射剤〔用時
溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む〕、坐剤などが
使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される
賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、
防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖でんぷ
ん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カ
ルシウム、タルク、ステアリン酌マグネシウム、蒸留水
又は生理食塩水を用いて行なわれる。
り、経口投与の剤型としては錠剤、（２４） コーティング剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ
剤などが、また非経口投与の剤型としては注射剤〔用時
溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む〕、坐剤などが
使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される
賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、
防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖でんぷ
ん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カ
ルシウム、タルク、ステアリン酌マグネシウム、蒸留水
又は生理食塩水を用いて行なわれる。
投与量は患者の症状、年令、体重などに応じて異なるが
、成人に対する１日量として５０〜３０００ｍｍ、好ま
しくは５００〜１０００ ｍｓを１〜３回に分けて投与
することができる。
、成人に対する１日量として５０〜３０００ｍｍ、好ま
しくは５００〜１０００ ｍｓを１〜３回に分けて投与
することができる。
以」；述べた如く、本発明の化合物■は公知の１．２−
ビス（４−モルホリノメチル−３，５−ジオキソピペラ
ジン−１−イル）−エタンが有する抗ｌ１％瘍作用及び
放射線増感作用を期待できるばかりでなく、前記各試験
結果から前記公知の比（２５） 軟化合物より更に幅広い抗腫瘍スペクトルを有し、抗Ｉ
ｌ＠瘍活性が増強され且つ毒性が低いことが確認され、
また比較化合物にないプロトン性極性溶媒に対する安定
性を有することから、製剤上の用途が拡大され抗＠瘍剤
として極めて有用である。また本発明の化合物■の製造
方法は比較的簡単な操作で高収率に製造できるので工業
的製造方法として好適である。
ビス（４−モルホリノメチル−３，５−ジオキソピペラ
ジン−１−イル）−エタンが有する抗ｌ１％瘍作用及び
放射線増感作用を期待できるばかりでなく、前記各試験
結果から前記公知の比（２５） 軟化合物より更に幅広い抗腫瘍スペクトルを有し、抗Ｉ
ｌ＠瘍活性が増強され且つ毒性が低いことが確認され、
また比較化合物にないプロトン性極性溶媒に対する安定
性を有することから、製剤上の用途が拡大され抗＠瘍剤
として極めて有用である。また本発明の化合物■の製造
方法は比較的簡単な操作で高収率に製造できるので工業
的製造方法として好適である。
次に、本発明をより詳細に説明するために製造例及び実
施例を示すが、本発明はこれらによって限定されるもの
ではない。
施例を示すが、本発明はこれらによって限定されるもの
ではない。
製造例 １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジツー１ −イル）−エタン １．２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
）−エタン２．０ｎ（７−９ｍｍａｌ）にＤＭＦ １０
ｍＱを加え１３０°Ｃで１０分間加熱攪拌した後、ホル
ムアルデヒドの３７％水溶液２−を加え、更に１３０”
０で１．５時間加熱攪拌した。反応終了後、反応混合物
を一晩冷蔵庫に放置して生じた固体を枦取（２６） した。これを酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して標記化
合物１．６ｎ （収率６４．７％）を得た。
−ジオキソピペラジツー１ −イル）−エタン １．２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
）−エタン２．０ｎ（７−９ｍｍａｌ）にＤＭＦ １０
ｍＱを加え１３０°Ｃで１０分間加熱攪拌した後、ホル
ムアルデヒドの３７％水溶液２−を加え、更に１３０”
０で１．５時間加熱攪拌した。反応終了後、反応混合物
を一晩冷蔵庫に放置して生じた固体を枦取（２６） した。これを酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して標記化
合物１．６ｎ （収率６４．７％）を得た。
融点：１７０〜１７２°Ｃ（ジオキサンより再結晶）元
素分析値： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４０．として理論値（％）
：Ｃ：４５．８６ Ｈ：５．７７ Ｌｉ２−８３実測
値〔％） ：Ｃ：４５．８３ Ｈ：５．７３ Ｎ：１７
．７３実施例１ １，２−ビス（４−アセトキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン −１−イル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン１．５０ｇ（４，８
ｍｍｏｌ）にピリジン１０ｍＱ及び無水酢酸５ｍＱ（５
２，９開０１）を加え、室ｆｇで１２時間攪拌した。反
応終了後、反応混合物に酢酸エチル２０ｍＱを加えて析
出した結晶を消散し、この結晶を酢酸エチル次いでエー
テルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物１．３４Ｊｌ（
収率７０．５％〕を得た。
素分析値： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４０．として理論値（％）
：Ｃ：４５．８６ Ｈ：５．７７ Ｌｉ２−８３実測
値〔％） ：Ｃ：４５．８３ Ｈ：５．７３ Ｎ：１７
．７３実施例１ １，２−ビス（４−アセトキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン −１−イル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン１．５０ｇ（４，８
ｍｍｏｌ）にピリジン１０ｍＱ及び無水酢酸５ｍＱ（５
２，９開０１）を加え、室ｆｇで１２時間攪拌した。反
応終了後、反応混合物に酢酸エチル２０ｍＱを加えて析
出した結晶を消散し、この結晶を酢酸エチル次いでエー
テルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物１．３４Ｊｌ（
収率７０．５％〕を得た。
融点＝１７８〜１８１°Ｃ（ジオキサンより再結晶）元
素分析値：Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．として理論ｍ（％）
： Ｃ：４８．２４ Ｈ：５．５７ ）ｌ：１４．０６
（２７） 実？ｌｌＩ値（％） ：Ｃ：４８−０２ Ｈ：５−４８
Ｎ：１３．８８赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ
−“：１７４０．１７００． （Ｃ＝Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ ：
２−０１ （６）１． ｓ 、 ＣＯＣＭ、 ｘ２）２
．６４ （４Ｈ１ｓ 、）？ｌＣ！ｊｔＣｉｊ、Ｎ＜）
３．５８ （８Ｈ，ｓ、〉ＮＣｆ１ＩＣＯ−Ｘ４）５．
６０ （４Ｈ，ｓ、〉）ＩｃＨ，Ｏ−ｘ２）実施例２
ｌ、２−ビス（４−ピパロイルオキシメチル−３，５−
ジオキソピペ ラジンー１−イル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン０．９４ｇ（３−Ｏ
ｍｍｏｌ）のピリジン（２５威）溶液にピパロイルクロ
リドｏ−７ｓ１！（６，５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍ
Ｑ）溶液を水冷下で徐々に加え、次いで、この混合物を
室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応混合物から
減圧下で溶媒を除去し、残渣に酢酸エチル２００ｍ１Ｊ
を加えて抽出し、抽出液を飽和炭耐水素ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄し、（２８） 硫酸マグネシウムで乾燥した。この抽出液から減圧下で
溶媒を除去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル、Ｒ，ｆ個＝ ０．８）にて
精製して標記化合物０．７５ｇ（収率５２％〕を得た。
素分析値：Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．として理論ｍ（％）
： Ｃ：４８．２４ Ｈ：５．５７ ）ｌ：１４．０６
（２７） 実？ｌｌＩ値（％） ：Ｃ：４８−０２ Ｈ：５−４８
Ｎ：１３．８８赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ
−“：１７４０．１７００． （Ｃ＝Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ ：
２−０１ （６）１． ｓ 、 ＣＯＣＭ、 ｘ２）２
．６４ （４Ｈ１ｓ 、）？ｌＣ！ｊｔＣｉｊ、Ｎ＜）
３．５８ （８Ｈ，ｓ、〉ＮＣｆ１ＩＣＯ−Ｘ４）５．
６０ （４Ｈ，ｓ、〉）ＩｃＨ，Ｏ−ｘ２）実施例２
ｌ、２−ビス（４−ピパロイルオキシメチル−３，５−
ジオキソピペ ラジンー１−イル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン０．９４ｇ（３−Ｏ
ｍｍｏｌ）のピリジン（２５威）溶液にピパロイルクロ
リドｏ−７ｓ１！（６，５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍ
Ｑ）溶液を水冷下で徐々に加え、次いで、この混合物を
室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応混合物から
減圧下で溶媒を除去し、残渣に酢酸エチル２００ｍ１Ｊ
を加えて抽出し、抽出液を飽和炭耐水素ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄し、（２８） 硫酸マグネシウムで乾燥した。この抽出液から減圧下で
溶媒を除去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル、Ｒ，ｆ個＝ ０．８）にて
精製して標記化合物０．７５ｇ（収率５２％〕を得た。
融点＝１１４〜１１８℃
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｍ−：１７２０．１
７００ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）Ｊ ｐｐｍ ：１
−１８ （１８Ｈ、ｓ、−Ｃ（Ｃ１１，）、Ｘ２）２．
６９ （４Ｈ，Ｓ Ｉ ＞ＮＣＨ，ＣＨ，、Ｎく）３．
５４ （８１（、ｓ 、 ＞）ｌＣｊｉ、ＣＯ−ｘ４）
５−７６ （４１，ｓ 、 ンＮＣＨ，Ｏ−Ｘ２）実施
例２と同様にして相当する出発原料がら下記化合物を製
造した。
７００ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）Ｊ ｐｐｍ ：１
−１８ （１８Ｈ、ｓ、−Ｃ（Ｃ１１，）、Ｘ２）２．
６９ （４Ｈ，Ｓ Ｉ ＞ＮＣＨ，ＣＨ，、Ｎく）３．
５４ （８１（、ｓ 、 ＞）ｌＣｊｉ、ＣＯ−ｘ４）
５−７６ （４１，ｓ 、 ンＮＣＨ，Ｏ−Ｘ２）実施
例２と同様にして相当する出発原料がら下記化合物を製
造した。
・ １．２−ビス（４−ｉｓｏ−バレリルオキシメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン
〔収率６２％） 融点＝７２〜７５．５℃ 赤外吸収スペクトルｒＫＢｒ） ａｎ−”：（２９） １７３０．１６９５ （Ｃ＝ ０ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ ：２．
０１〜２．０９ （２Ｈ，ｍ 、 Ｃ０ＣＨ，Ｃ３［く
×２）２．１８ （４Ｈ，ｄ 、Ｊ＝７Ｈ，、−ＣＯ
Ｃｌ、ＣＨ＜ ×２）２．７２ （４Ｈ，ｓ 、））ｌ
ｃｌ、Ｃ１，Ｎ（）３．５６ （８Ｈ１ｓ 、 ＞ＮＣ
）ｌ、Ｃｏ−Ｘ４）５．７５ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣｊ
１．Ｏ−Ｘ２）１．２−ビス〔４−パルミトイルオキシ
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン （収率３０％） 融点＝９２〜９４℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）φ−゛：１７４０．１６
８５ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤα、）δｐｐｍ ：０．８
８ （６Ｈ，ｔ 、 Ｊ”７Ｈｚ 、 −Ｃｆｉ、Ｘ２
）１．１〜１．４ （５２Ｈ１Ｉｌｌ ｔ （Ｃｆｉ＊
）＋ｓ ”２）２．３０ （４Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ
、 −ＣＯＣｌ［、−ｘ２）２−６８ （４Ｈ，ｓ
、＞ＮＣ１１ｔＣ１ｊ、Ｎ（）３．５３ （８８１ｓ
、 ＞）ｊＣ旦、ｃｏ−ｘ４）（３０） ５．７７ （４Ｈ，ｓ 、＞ＮＣ１１，Ｏ−ｘ２）実施
例３ １，２−ビス（４−シクロヘキシルカルボニルオ
キシメチル−３，５ 一ジオキソピペラジンー１−イ ル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン０．３２ｎ（１−Ｏ
ｍｍｏｌ）にピリジン９ｍＱを加え、この溶液にシクロ
ヘキサンカルボン酸クロリドＯ−３ｍＱ Ｃ２−２ｍｍ
ｏｌ）を徐々に加えて室温で１２時間攪拌した。反応終
了後、反応混合物に酢酸エチル１００ｍＱを加え、この
溶液を１０％硫酸次いで水で洗浄したのち乾燥した。減
圧下で溶媒を除去して得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝２：
１、Ｒｆａ ＝０．６）で精製し油状の標記化合物０−
１６ｇ（収率３０％）を得た。
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン
〔収率６２％） 融点＝７２〜７５．５℃ 赤外吸収スペクトルｒＫＢｒ） ａｎ−”：（２９） １７３０．１６９５ （Ｃ＝ ０ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ ：２．
０１〜２．０９ （２Ｈ，ｍ 、 Ｃ０ＣＨ，Ｃ３［く
×２）２．１８ （４Ｈ，ｄ 、Ｊ＝７Ｈ，、−ＣＯ
Ｃｌ、ＣＨ＜ ×２）２．７２ （４Ｈ，ｓ 、））ｌ
ｃｌ、Ｃ１，Ｎ（）３．５６ （８Ｈ１ｓ 、 ＞ＮＣ
）ｌ、Ｃｏ−Ｘ４）５．７５ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣｊ
１．Ｏ−Ｘ２）１．２−ビス〔４−パルミトイルオキシ
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン （収率３０％） 融点＝９２〜９４℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）φ−゛：１７４０．１６
８５ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤα、）δｐｐｍ ：０．８
８ （６Ｈ，ｔ 、 Ｊ”７Ｈｚ 、 −Ｃｆｉ、Ｘ２
）１．１〜１．４ （５２Ｈ１Ｉｌｌ ｔ （Ｃｆｉ＊
）＋ｓ ”２）２．３０ （４Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ
、 −ＣＯＣｌ［、−ｘ２）２−６８ （４Ｈ，ｓ
、＞ＮＣ１１ｔＣ１ｊ、Ｎ（）３．５３ （８８１ｓ
、 ＞）ｊＣ旦、ｃｏ−ｘ４）（３０） ５．７７ （４Ｈ，ｓ 、＞ＮＣ１１，Ｏ−ｘ２）実施
例３ １，２−ビス（４−シクロヘキシルカルボニルオ
キシメチル−３，５ 一ジオキソピペラジンー１−イ ル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン０．３２ｎ（１−Ｏ
ｍｍｏｌ）にピリジン９ｍＱを加え、この溶液にシクロ
ヘキサンカルボン酸クロリドＯ−３ｍＱ Ｃ２−２ｍｍ
ｏｌ）を徐々に加えて室温で１２時間攪拌した。反応終
了後、反応混合物に酢酸エチル１００ｍＱを加え、この
溶液を１０％硫酸次いで水で洗浄したのち乾燥した。減
圧下で溶媒を除去して得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝２：
１、Ｒｆａ ＝０．６）で精製し油状の標記化合物０−
１６ｇ（収率３０％）を得た。
赤外吸収スペクトル（ＸＢｒ）中−：
１７３０．１６９５ （Ｃ＝ ０ ）
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩＩｌ、）δｐｐｍ ：
（３１） １．２〜２．３ （２２）！、 ｍ 、シクロヘキサン
）２．６９ （４Ｈ，ｓ 、 ンＮＣＨ，ＣＨ，Ｎく）
３−５３ （８Ｈ１Ｓ、〉ｎｃＨ，ｃｏ−Ｘ４）５．７
６ （４Ｈ，ｓ 、 ンＮＣＨ，Ｏ−Ｘ２）実施例４
１，２−ビス（４−クロロアセトキシメチル−３，５−
ジオキソピペ ラジン＝１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン３．１名（９，９ｍ
屈０１）にピリジン１．６威、クロロホルム５０ｍＱを
加え、１０”Ｃで攪拌し、これにクロロアセチルクロリ
ド１１３ｒｎＱ （２２，６＋ｎｍｏ ｌ ）を徐々に
加えた後、室温で６時間攪拌を続けた。反応終了後、反
応溶液にクロロホルム５０ｍＱを加え水で洗浄し、次い
で乾燥した。この反応溶液より溶媒を減圧下で留去し、
得られた残渣をエチレングリコールモノメチルエーテル
で再結晶して標記化合物２．６メ〔収率６０．５％）を
得た。
（３１） １．２〜２．３ （２２）！、 ｍ 、シクロヘキサン
）２．６９ （４Ｈ，ｓ 、 ンＮＣＨ，ＣＨ，Ｎく）
３−５３ （８Ｈ１Ｓ、〉ｎｃＨ，ｃｏ−Ｘ４）５．７
６ （４Ｈ，ｓ 、 ンＮＣＨ，Ｏ−Ｘ２）実施例４
１，２−ビス（４−クロロアセトキシメチル−３，５−
ジオキソピペ ラジン＝１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン３．１名（９，９ｍ
屈０１）にピリジン１．６威、クロロホルム５０ｍＱを
加え、１０”Ｃで攪拌し、これにクロロアセチルクロリ
ド１１３ｒｎＱ （２２，６＋ｎｍｏ ｌ ）を徐々に
加えた後、室温で６時間攪拌を続けた。反応終了後、反
応溶液にクロロホルム５０ｍＱを加え水で洗浄し、次い
で乾燥した。この反応溶液より溶媒を減圧下で留去し、
得られた残渣をエチレングリコールモノメチルエーテル
で再結晶して標記化合物２．６メ〔収率６０．５％）を
得た。
融点： １３２−５〜１３３．５℃
元素分析値： Ｃ，、）１．、Ｎ、Ｏ，ＣＱ、−土Ｈ，
Ｏとして（３２） 理論値Ｃ％） 、 Ｃ：４０．３７ ｎ・４．４５ Ｎ
：１１．７７実測値（％） ：Ｃ：４０−１７ Ｈ：４
−１４ ）ｌ：ＩＬ４４赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）
ａｎ−“：１７６０．１６８０ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ ：２．
６８ （４Ｈ，ｓ 、 ＞ＮｃＢ、ｃＨ，Ｎ（）３．５
０ （８１，Ｓ 、 ＞ＮＣＨ，ＣＯ−Ｘ４）４．２０
（４Ｈ，ｓ、 −Ｃ！！、ＣＬＸ２）５．８２ （４
ＨＩ Ｓ ％ ＞ＮＣＲ，Ｏ−Ｘ２）実施例４と同様に
して相当する出発原料から下記化合物を製造した。
Ｏとして（３２） 理論値Ｃ％） 、 Ｃ：４０．３７ ｎ・４．４５ Ｎ
：１１．７７実測値（％） ：Ｃ：４０−１７ Ｈ：４
−１４ ）ｌ：ＩＬ４４赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）
ａｎ−“：１７６０．１６８０ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ ：２．
６８ （４Ｈ，ｓ 、 ＞ＮｃＢ、ｃＨ，Ｎ（）３．５
０ （８１，Ｓ 、 ＞ＮＣＨ，ＣＯ−Ｘ４）４．２０
（４Ｈ，ｓ、 −Ｃ！！、ＣＬＸ２）５．８２ （４
ＨＩ Ｓ ％ ＞ＮＣＲ，Ｏ−Ｘ２）実施例４と同様に
して相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・ １，２−ビス（＋−１ｓｏ−ブトキシカルボニルオ
キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン （収率８８％） 融点＝１２８〜１３０℃（エチレングリコールモノメチ
ルエーテルより再結晶） 元素分析値、 Ｃ，、Ｈ，４Ｎ、０．、とじて理論値Ｃ
％） ：Ｃ：５１−３６ ）１：６−６１ Ｂｌ：１０
．８９実測的（％） ：Ｃ：５１．１２ Ｈ：６．７０
）１：１０−８６赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａ
ｎ−”：（３３） １７５０．１７００ （Ｃ＝ ０ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤα、）δｐｐｍ ：０．９
４ （１２１、ｄ ＸＪ＝７Ｈｚ 、 −ＣＨ，ＣＨ（
Ｃｉ、）、Ｘ２）１−９２〜２．０２ （２）１． ｍ
、 −ＣＨ，Ｃ３ｌ（ＣＨ，）、Ｘ２）２−６８ （
４ＨＮ Ｓ Ｎ Ｍｃｕ、ｃＢ、Ｎ、）３．５２ （８
１，ｓ、）ＮＣ旦、ｃｏ−ｘ４）３．９４ （４１、ｄ
、 Ｊ＝７）ＩＺ 、−Ｃｊｉ、ＣＨ（ＣＨ，）、Ｘ
２）５．８２ （４）１． ｓ 、ンＮＣＨ，Ｏ−Ｘ２
）実施例５ １．２−ビス（４−β−カルボキシプロピ
オニルオキシメチル−３，５ −ジオキソピペラジン−１−イ ル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル〕−エタン１．０ｇ（３，２ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ （２０ｄ ）溶液に無水コハク酸（
１７ｇ（７，Ｏｍｍｏｌ） 、）リエチルアミン０．７
ｓを加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物にクロ
ロメチルベンジルエーテル１．２ｇを加え更に１２時間
攪拌したのち、減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロロ
ホルムで抽出し、この抽出液を水で洗浄〔３４） 後乾煉し、溶媒を除去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
２０： １． Ｒｆ値＝Ｏ−６）にて精製し標記化合物
のベンジルオキシメチルエステル０．９ｓを得た。
キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン （収率８８％） 融点＝１２８〜１３０℃（エチレングリコールモノメチ
ルエーテルより再結晶） 元素分析値、 Ｃ，、Ｈ，４Ｎ、０．、とじて理論値Ｃ
％） ：Ｃ：５１−３６ ）１：６−６１ Ｂｌ：１０
．８９実測的（％） ：Ｃ：５１．１２ Ｈ：６．７０
）１：１０−８６赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａ
ｎ−”：（３３） １７５０．１７００ （Ｃ＝ ０ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤα、）δｐｐｍ ：０．９
４ （１２１、ｄ ＸＪ＝７Ｈｚ 、 −ＣＨ，ＣＨ（
Ｃｉ、）、Ｘ２）１−９２〜２．０２ （２）１． ｍ
、 −ＣＨ，Ｃ３ｌ（ＣＨ，）、Ｘ２）２−６８ （
４ＨＮ Ｓ Ｎ Ｍｃｕ、ｃＢ、Ｎ、）３．５２ （８
１，ｓ、）ＮＣ旦、ｃｏ−ｘ４）３．９４ （４１、ｄ
、 Ｊ＝７）ＩＺ 、−Ｃｊｉ、ＣＨ（ＣＨ，）、Ｘ
２）５．８２ （４）１． ｓ 、ンＮＣＨ，Ｏ−Ｘ２
）実施例５ １．２−ビス（４−β−カルボキシプロピ
オニルオキシメチル−３，５ −ジオキソピペラジン−１−イ ル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル〕−エタン１．０ｇ（３，２ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ （２０ｄ ）溶液に無水コハク酸（
１７ｇ（７，Ｏｍｍｏｌ） 、）リエチルアミン０．７
ｓを加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物にクロ
ロメチルベンジルエーテル１．２ｇを加え更に１２時間
攪拌したのち、減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロロ
ホルムで抽出し、この抽出液を水で洗浄〔３４） 後乾煉し、溶媒を除去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
２０： １． Ｒｆ値＝Ｏ−６）にて精製し標記化合物
のベンジルオキシメチルエステル０．９ｓを得た。
このエステルを酢酸エチル・エタノール混液（３：１）
３０ｍ（ｊに溶解し、パラジウム炭素（１０％）０．
２ｓを加えて水素ガス雰囲気上室温で２４時間攪拌した
。その後触媒を炉別し、炉液より溶媒を除去して粘稠油
状の標記化合物０．６ｇ （収率３７％）を得た。
３０ｍ（ｊに溶解し、パラジウム炭素（１０％）０．
２ｓを加えて水素ガス雰囲気上室温で２４時間攪拌した
。その後触媒を炉別し、炉液より溶媒を除去して粘稠油
状の標記化合物０．６ｇ （収率３７％）を得た。
赤外吸収スペクトル（液Ｉｌｌりａｎ−：１７６０．１
７４０．１７００ （Ｃ＝ Ｏ）核磁気共鳴スペクトル
（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ ：２．４〜２．６ （８
Ｈ，ｍ、−ＣＯＣ！！、ＣＨ，Ｃｏ−Ｘ２）２．６５（
４Ｍ、 Ｓ 、 ＞ＮＣＨ，Ｃ！（、Ｎく）３．５９
（８Ｈ，ｓ 、 ンＮＣＪｊｉ、ＣＯ−Ｘ４）５．６２
（４Ｈ，ｓ、＞ＮＣ旦、０− Ｘ２）実施例６ １．
２−ビス（４−（２，４−ジクロロフェノキシアセトキ
シメチル） （３５） −３，５−ジオキソピペラジン− １−イル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン１．Ｏｇ（３，２ｍ
ｍｏｌ）にＤＭＦｌｏｍＱ、ピリジン１ ｍＱを加え、
室温で攪拌し、これに２，４−ジクロロフェノキシアセ
チルクロリド１−６１（１−６１（６−７を徐々に加え
た後、更に４時間攪拌を続けた。反応混合物を一晩室温
で放置した後、氷水に加えて析出した固体を消散した。
７４０．１７００ （Ｃ＝ Ｏ）核磁気共鳴スペクトル
（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ ：２．４〜２．６ （８
Ｈ，ｍ、−ＣＯＣ！！、ＣＨ，Ｃｏ−Ｘ２）２．６５（
４Ｍ、 Ｓ 、 ＞ＮＣＨ，Ｃ！（、Ｎく）３．５９
（８Ｈ，ｓ 、 ンＮＣＪｊｉ、ＣＯ−Ｘ４）５．６２
（４Ｈ，ｓ、＞ＮＣ旦、０− Ｘ２）実施例６ １．
２−ビス（４−（２，４−ジクロロフェノキシアセトキ
シメチル） （３５） −３，５−ジオキソピペラジン− １−イル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン１．Ｏｇ（３，２ｍ
ｍｏｌ）にＤＭＦｌｏｍＱ、ピリジン１ ｍＱを加え、
室温で攪拌し、これに２，４−ジクロロフェノキシアセ
チルクロリド１−６１（１−６１（６−７を徐々に加え
た後、更に４時間攪拌を続けた。反応混合物を一晩室温
で放置した後、氷水に加えて析出した固体を消散した。
この固体を冷水で洗浄後乾燥し、エチレングリコールモ
ノメチルエーテルで再結晶して標記化合物１−０１１（
収率４３．６％）を得た。
ノメチルエーテルで再結晶して標記化合物１−０１１（
収率４３．６％）を得た。
融点：１５３へ１５５℃
元素分析値：Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，、（ｌｉ、として理
論値（％） ： Ｃ：４６．６９ ）１：３．６４ Ｎ
ニア、７８実？１ｌｌｌａ （％） ： Ｃ：４６−４
１ Ｈ：３．９４ ）ｌニア−５５赤外吸収スペクトル
（ＫＢｒ） ａｎ−：１７６０．１６９０ （Ｃ＝ Ｏ
） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、） ｌ ｐｐｍ
：（３６） ２．６５ （４Ｂ、ｓ 、Ｃ）Ｉｃ）ｊ、Ｃｊｊ、Ｎく
）３−５９ （８Ｂ、ｓ、＞ＮＣｊｊ、ＣＯ−Ｘ４）４
．９５ （４Ｈ１Ｓ、−ＣＯＣＨ，Ｏ−Ｘ２）実施例６
と同様にして相当する出発原料がら下記化合物を製造し
た。
論値（％） ： Ｃ：４６．６９ ）１：３．６４ Ｎ
ニア、７８実？１ｌｌｌａ （％） ： Ｃ：４６−４
１ Ｈ：３．９４ ）ｌニア−５５赤外吸収スペクトル
（ＫＢｒ） ａｎ−：１７６０．１６９０ （Ｃ＝ Ｏ
） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、） ｌ ｐｐｍ
：（３６） ２．６５ （４Ｂ、ｓ 、Ｃ）Ｉｃ）ｊ、Ｃｊｊ、Ｎく
）３−５９ （８Ｂ、ｓ、＞ＮＣｊｊ、ＣＯ−Ｘ４）４
．９５ （４Ｈ１Ｓ、−ＣＯＣＨ，Ｏ−Ｘ２）実施例６
と同様にして相当する出発原料がら下記化合物を製造し
た。
・ １．２−ビス（４−ｐ−クロロフェノキシアセトキ
シメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン （収率５０％） 融点：１５５〜１５６℃（エチレングリコールモノメチ
ルエーテルより再結晶） 元素分析値： Ｃ，、）ｌオ、Ｎ、Ｏ，。α、として理
論値ｃ％） ：Ｃ：５１．６１ Ｈ：４．３０ Ｎ：８
．６０実測偵（％） ：Ｃ：５１．４５ Ｈ：４．４６
Ｎ：８．７８実施例７１．２−ビス〔４−ｏ−クロロ
フェ（３７） ニルアセトキシメチル−３，５− ジオキソピペラジン−１−イル） 一エタン ヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウムＬＯ２ｇの
アセトニトリル（１０ｍ１１）溶液にトリエチルアミン
及び１，２−ビス〔４−ヒドロキシメチル−３，５−ジ
オキソピペラジン−１−イル）−エタン０．６４ｇ（２
，Ｏｍ＋ｎｏ ｌ）を加え、この混合物に更に０−クロ
ロフェニル酸＃０−６８ｇ（４，Ｏｍ市０１）のアセト
ニトリル（ｌｏｄ ）溶液を徐々に加えて室温下で１２
時間攪拌した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール−
２０：１．Ｒｆ値＝ ０．６）にて精製して標記化合物
０．Ｎｓ（収率３３％）を得た。
シメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
エタン （収率５０％） 融点：１５５〜１５６℃（エチレングリコールモノメチ
ルエーテルより再結晶） 元素分析値： Ｃ，、）ｌオ、Ｎ、Ｏ，。α、として理
論値ｃ％） ：Ｃ：５１．６１ Ｈ：４．３０ Ｎ：８
．６０実測偵（％） ：Ｃ：５１．４５ Ｈ：４．４６
Ｎ：８．７８実施例７１．２−ビス〔４−ｏ−クロロ
フェ（３７） ニルアセトキシメチル−３，５− ジオキソピペラジン−１−イル） 一エタン ヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウムＬＯ２ｇの
アセトニトリル（１０ｍ１１）溶液にトリエチルアミン
及び１，２−ビス〔４−ヒドロキシメチル−３，５−ジ
オキソピペラジン−１−イル）−エタン０．６４ｇ（２
，Ｏｍ＋ｎｏ ｌ）を加え、この混合物に更に０−クロ
ロフェニル酸＃０−６８ｇ（４，Ｏｍ市０１）のアセト
ニトリル（ｌｏｄ ）溶液を徐々に加えて室温下で１２
時間攪拌した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール−
２０：１．Ｒｆ値＝ ０．６）にて精製して標記化合物
０．Ｎｓ（収率３３％）を得た。
融点： １５７〜１６２°Ｃ
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）■−°：１７４０．１６
９０ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤα、）δｐｐｍ ：２．６
６ （４）１． ｓ 、））ＩｃＨ，ＣＨＩＮ＜）３．
５３ （８Ｈ，ｓ 、 ンＮＣＨ，ＣＯ−Ｘ４）（３８
） ７．２〜７．４ （８）１ 、 ｍ、フェニル）実施例
７と同様にして相当する出発原料から下記化合物を製造
した。ただし反応溶媒はアヤトニトリルの代りにＤＭＦ
を使用した。
９０ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤα、）δｐｐｍ ：２．６
６ （４）１． ｓ 、））ＩｃＨ，ＣＨＩＮ＜）３．
５３ （８Ｈ，ｓ 、 ンＮＣＨ，ＣＯ−Ｘ４）（３８
） ７．２〜７．４ （８）１ 、 ｍ、フェニル）実施例
７と同様にして相当する出発原料から下記化合物を製造
した。ただし反応溶媒はアヤトニトリルの代りにＤＭＦ
を使用した。
・ １．２−ビス（４−０−ブロモフェニルアセトキシ
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン （収率２５％） 融点：１６４〜１６８℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ−“：１７４０．
１７００ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐ＋ｎ ：２
．６５ （４Ｈ１ｓ 、〉ＮｃＨ＊ｃＨ＊Ｎ０３．５３
（ａｎ、Ｓ １ ’；ＮＣ１，ＣＯ−Ｘ４）７．１〜７
．６ （８Ｈ，ｍ、 ７エ、ニアｂ）実施例８ １．２
−ビス（４−α−ヒドロキシ−α−フェニルアセトキシ
メチ （３９） ルー３，５−ジ・オキソピペラジン −１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン２．４ｇ（７４ｍｍ
ｏｌ） 、ピリジン２０ｍ１Ｊの混合物に水冷下α−ク
ロロアセトキシーα−フェニルアセチルクロリド３．１
１（１６，７ｍｍｏｌ）を加え、０°Ｃで１時間更に室
温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎクロロホル
ムにて抽出し、この抽出液を１０％硫酸次いで水で洗浄
後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル、ＲｆＭ ＝ （１５）にて精製して油状のクロ
ロアセトキシ基を有する標記化合物１．０ｇを得た。こ
の化合物にチオ尿素０−４Ｊ（０−４Ｊ（５−２、酢酸
ナトリウム０．８９ｇ （１０＋ｎｍｏｌ）、ＴＨＦ２
０ｍＱを混合し室温で４時間攪拌したのち、溶媒を減圧
留去し残渣をクロロホルムで抽出した。この抽出液を濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
アセトン＝ ９ ： １ 、 Ｒｆ値＝０．６）にて精
製して油（４０） 状の標記化合物０．２ｇを得た。
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン （収率２５％） 融点：１６４〜１６８℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ−“：１７４０．
１７００ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐ＋ｎ ：２
．６５ （４Ｈ１ｓ 、〉ＮｃＨ＊ｃＨ＊Ｎ０３．５３
（ａｎ、Ｓ １ ’；ＮＣ１，ＣＯ−Ｘ４）７．１〜７
．６ （８Ｈ，ｍ、 ７エ、ニアｂ）実施例８ １．２
−ビス（４−α−ヒドロキシ−α−フェニルアセトキシ
メチ （３９） ルー３，５−ジ・オキソピペラジン −１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン２．４ｇ（７４ｍｍ
ｏｌ） 、ピリジン２０ｍ１Ｊの混合物に水冷下α−ク
ロロアセトキシーα−フェニルアセチルクロリド３．１
１（１６，７ｍｍｏｌ）を加え、０°Ｃで１時間更に室
温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎクロロホル
ムにて抽出し、この抽出液を１０％硫酸次いで水で洗浄
後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル、ＲｆＭ ＝ （１５）にて精製して油状のクロ
ロアセトキシ基を有する標記化合物１．０ｇを得た。こ
の化合物にチオ尿素０−４Ｊ（０−４Ｊ（５−２、酢酸
ナトリウム０．８９ｇ （１０＋ｎｍｏｌ）、ＴＨＦ２
０ｍＱを混合し室温で４時間攪拌したのち、溶媒を減圧
留去し残渣をクロロホルムで抽出した。この抽出液を濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
アセトン＝ ９ ： １ 、 Ｒｆ値＝０．６）にて精
製して油（４０） 状の標記化合物０．２ｇを得た。
赤外吸収スペクトル（液膜）ａｎ−“：１７３５．１７
００ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（アセトン−ｄ、）δｐｐｍ ：
２．６９ （４Ｌ Ｓ 、）ＮＣｊｊｊ、Ｃｊｊ、Ｎぐ
）３．５６ （８１，ｓ 、ンＮＣ＠、ＣＯ−Ｘ４）５
．１９（２Ｈ１ｓ 、 −Ｃｏ−ＣＨ−Ｘ２）１″″ ５．７６ （４Ｍ、 ｓ 、ンＮＣｆ１．Ｏ−Ｘ２）７
．２９〜７．４１（１０）１． ｍ、フェニル〕実施例
９１．２−ビス［４−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイルオキシメチ ル）−３，５−ジオキソピペラジ ソー１−イル］−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタンＯ−９４ｇ（３，Ｏ
ｍｍｏｌ）のピリジン（１０＋ｎ１１）溶液にビペロニ
ル酸クロリド１．０（Ｉｇ（６−Ｏｍｍｏｌ）のピリジ
ン（１０ｍＱ ）溶液を加え、室ず品で２０時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物にクロロホルム２５０−を
加え、この溶液を１０％硫酸次いで水で洗浄し更に炭酸
（４１） 水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄後、減圧下で溶媒
を除去して標記化合物１．１２Ｊｌ（収率６１％）を得
た。
００ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（アセトン−ｄ、）δｐｐｍ ：
２．６９ （４Ｌ Ｓ 、）ＮＣｊｊｊ、Ｃｊｊ、Ｎぐ
）３．５６ （８１，ｓ 、ンＮＣ＠、ＣＯ−Ｘ４）５
．１９（２Ｈ１ｓ 、 −Ｃｏ−ＣＨ−Ｘ２）１″″ ５．７６ （４Ｍ、 ｓ 、ンＮＣｆ１．Ｏ−Ｘ２）７
．２９〜７．４１（１０）１． ｍ、フェニル〕実施例
９１．２−ビス［４−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイルオキシメチ ル）−３，５−ジオキソピペラジ ソー１−イル］−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタンＯ−９４ｇ（３，Ｏ
ｍｍｏｌ）のピリジン（１０＋ｎ１１）溶液にビペロニ
ル酸クロリド１．０（Ｉｇ（６−Ｏｍｍｏｌ）のピリジ
ン（１０ｍＱ ）溶液を加え、室ず品で２０時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物にクロロホルム２５０−を
加え、この溶液を１０％硫酸次いで水で洗浄し更に炭酸
（４１） 水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄後、減圧下で溶媒
を除去して標記化合物１．１２Ｊｌ（収率６１％）を得
た。
融点：１９５〜１９８°Ｃ
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）師−１：１７２０．１６
９５ （Ｃ＝ ０ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩＩ 、） ａ ｐｐｍ
：２．７１ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣｊＨ，ＣＨ，Ｎ＜
）３．５６ （８Ｈ，ｓ 、ンＮＣ３ｉ、ＣＯ−Ｘ４）
実施例９と同様にして相当する出発原料から下記化合物
を製造した。
９５ （Ｃ＝ ０ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩＩ 、） ａ ｐｐｍ
：２．７１ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣｊＨ，ＣＨ，Ｎ＜
）３．５６ （８Ｈ，ｓ 、ンＮＣ３ｉ、ＣＯ−Ｘ４）
実施例９と同様にして相当する出発原料から下記化合物
を製造した。
・ １，２−ビス（４−シンナモイルオキシメチル−３
，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−工（４２） タン（収率４７％） − 融点＝１４９〜１５２°Ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）印−°：１７１０．１６
９５ （Ｃ＝ ０ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ ：２−
７１ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣ！Ｉ、ＣＩ、Ｎ＜）：Ｃ５
７（８８，ｓ、ンＮＣＡｌ、ＣＯ−Ｘ４）６．３９（２
Ｈ，ｄＸＪ＝１６Ｈ１、−ＣＯ／′Ｖ×２）７．３６〜
７−３９ （６Ｈ％ｍ、フェニル）７．４８〜７．５２
（４８，ｍ、フェニル）７．７１ （２Ｈ１ｄ、 Ｊ
＝１５Ｈ，、−ｃｏベビＸ２）旦 ・ １．２−ビス［４−（３，４−ジアセトキシシンナ
モイルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル〕−エタン （収率３５％）融点＝８３〜８７
°０ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ −’ ：１７５
０．１６９５ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ ：２．
３０ （１２Ｈ、ｓ、−０ＣＯＣｌｊｊ、 Ｘ４）（４
３） ２４１ （４）１． ｓ −＞ＮＣＲ，Ｃｊｉ−Ｎく）
３−５７ （８８，ｓ、〉）ｌｃｊｊ、ＣＯｘ４）５．
９２ （４）１． ｓ、＞ＮＣＨ，Ｏ−Ｘ２）７．６４
（２Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝１６Ｈｚ、スしくＨ□−×２）
実施例１０ １．２−ビス（４−ｏ−クロロベンゾイル
オキシメチル−３，５−ジ オキソピペラジン−１−イル） 一エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン１．２６ｓ（４，０
ｍｍｏｌ）にピリジン１２１１１Ｑを加え、更に水冷下
０−クロロベンゾイルクロリド１．４０ｓ（８，０ｍ＋
ｎｏｌ）を加えてｏ ’ａで１時間次いで室温で１２時
間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水に加えクロロ
ホルムにて抽出した。全クロロボルム層を１０％硫酸次
いで水で洗浄後硫酸マグネシウムで脱水した。抽出液を
減圧下濃縮して得た淡黄色固体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢（４４） ｍｘチル：アセトン＝９：１、Ｒｆａｊ＝０．５） テ
１１４製し標記化合物１−１９ｇ（収率５０−１％）を
得た。
，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−工（４２） タン（収率４７％） − 融点＝１４９〜１５２°Ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）印−°：１７１０．１６
９５ （Ｃ＝ ０ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ ：２−
７１ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣ！Ｉ、ＣＩ、Ｎ＜）：Ｃ５
７（８８，ｓ、ンＮＣＡｌ、ＣＯ−Ｘ４）６．３９（２
Ｈ，ｄＸＪ＝１６Ｈ１、−ＣＯ／′Ｖ×２）７．３６〜
７−３９ （６Ｈ％ｍ、フェニル）７．４８〜７．５２
（４８，ｍ、フェニル）７．７１ （２Ｈ１ｄ、 Ｊ
＝１５Ｈ，、−ｃｏベビＸ２）旦 ・ １．２−ビス［４−（３，４−ジアセトキシシンナ
モイルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル〕−エタン （収率３５％）融点＝８３〜８７
°０ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ −’ ：１７５
０．１６９５ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ ：２．
３０ （１２Ｈ、ｓ、−０ＣＯＣｌｊｊ、 Ｘ４）（４
３） ２４１ （４）１． ｓ −＞ＮＣＲ，Ｃｊｉ−Ｎく）
３−５７ （８８，ｓ、〉）ｌｃｊｊ、ＣＯｘ４）５．
９２ （４）１． ｓ、＞ＮＣＨ，Ｏ−Ｘ２）７．６４
（２Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝１６Ｈｚ、スしくＨ□−×２）
実施例１０ １．２−ビス（４−ｏ−クロロベンゾイル
オキシメチル−３，５−ジ オキソピペラジン−１−イル） 一エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン１．２６ｓ（４，０
ｍｍｏｌ）にピリジン１２１１１Ｑを加え、更に水冷下
０−クロロベンゾイルクロリド１．４０ｓ（８，０ｍ＋
ｎｏｌ）を加えてｏ ’ａで１時間次いで室温で１２時
間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水に加えクロロ
ホルムにて抽出した。全クロロボルム層を１０％硫酸次
いで水で洗浄後硫酸マグネシウムで脱水した。抽出液を
減圧下濃縮して得た淡黄色固体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢（４４） ｍｘチル：アセトン＝９：１、Ｒｆａｊ＝０．５） テ
１１４製し標記化合物１−１９ｇ（収率５０−１％）を
得た。
融点＝１６１〜１６５°Ｃ
元素分析値： Ｃ，、Ｈ，４Ｎ、Ｏ，ＣＱ、とじて理論
値（％） ：Ｃ：５２．８０ Ｈ：４−０９ Ｎ：９−
４７実測値（％） ：Ｃ：５２．５５ Ｈ：４−１８
Ｎ：９．２２赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）■−“：１
７３０．１６９５ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤαｓ）ｔｐｐｍ ：２．７
２（４Ｈ１Ｓ、ンＮＣＬＣＭＷＮく）３．５８ （８Ｈ
，ｓ 、ンＮＣＲ，ＣＯ−Ｘ４）６．０２ （４Ｌ ｓ
、 ン）ｌＣＨ，０−Ｘ２）実施例１０と同様にして
相当する出発原料から下記化合物を製造した。
値（％） ：Ｃ：５２．８０ Ｈ：４−０９ Ｎ：９−
４７実測値（％） ：Ｃ：５２．５５ Ｈ：４−１８
Ｎ：９．２２赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）■−“：１
７３０．１６９５ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤαｓ）ｔｐｐｍ ：２．７
２（４Ｈ１Ｓ、ンＮＣＬＣＭＷＮく）３．５８ （８Ｈ
，ｓ 、ンＮＣＲ，ＣＯ−Ｘ４）６．０２ （４Ｌ ｓ
、 ン）ｌＣＨ，０−Ｘ２）実施例１０と同様にして
相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・ １，２−ビス（４−ベンゾイルオキシメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン（収率５
４．２％） （４５） 融点＝１６４〜１６６℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）■−″：１７３０．１７
１０ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤα。）δｐｐｍ ：２−７
０ （４Ｈ，ｓ 、〉）ＪＣ旦、ｃｕ、ｓく）３．７０
（８Ｈ，ｓ 、 ン）ＪＣｊｊ、ＣＯ−ｘ４）６−０
３ Ｃ４Ｈ％ Ｓ ％ ：；ｎｃ！！、ｏ−Ｘ２）実施
例１１ １．２−ビスＣ４−（３−ピリジルカルボ三ル
オキシメチル）−３，５ 一ジオキソピペラジンー１−イ ル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタンＯ−３１３０−３１
３１（１−Ｏに３−ピリジルカルボン酸クロリド０．２
８７１ （２−０１１１１１１０１） 、ピリジン１０
ｍＱを加え、室温で１８時間攪拌した。その後、反応混
合物より溶媒を減圧下で除去したのち、残渣をクロロポ
ル（４６） ムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下除去して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：エーテル：メタノー
ル＝６：１：１、Ｒｆ値＝ ０．３）で精製して標記化
合物（１１２ｇ（収率２４％）を得た。
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン（収率５
４．２％） （４５） 融点＝１６４〜１６６℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）■−″：１７３０．１７
１０ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤα。）δｐｐｍ ：２−７
０ （４Ｈ，ｓ 、〉）ＪＣ旦、ｃｕ、ｓく）３．７０
（８Ｈ，ｓ 、 ン）ＪＣｊｊ、ＣＯ−ｘ４）６−０
３ Ｃ４Ｈ％ Ｓ ％ ：；ｎｃ！！、ｏ−Ｘ２）実施
例１１ １．２−ビスＣ４−（３−ピリジルカルボ三ル
オキシメチル）−３，５ 一ジオキソピペラジンー１−イ ル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタンＯ−３１３０−３１
３１（１−Ｏに３−ピリジルカルボン酸クロリド０．２
８７１ （２−０１１１１１１０１） 、ピリジン１０
ｍＱを加え、室温で１８時間攪拌した。その後、反応混
合物より溶媒を減圧下で除去したのち、残渣をクロロポ
ル（４６） ムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下除去して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：エーテル：メタノー
ル＝６：１：１、Ｒｆ値＝ ０．３）で精製して標記化
合物（１１２ｇ（収率２４％）を得た。
融点：１８２〜１８８°Ｃ
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）国−：
１７１０．１６９０ （Ｃ＝ Ｏ）
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１１，）ＪｐｐＩＩＩ：
２．７４ （４Ｌ ｓ 、）ＮＣ，ｊｉ、ＣＢ、Ｎ＜）
３．５９ （８Ｈ，ｓ 、ンＮＣ！！、ＣＯ−Ｘ４）６
−０６ （４Ｈ１Ｓ、ンＮＣｊ４，０− Ｘ２）７．４
〜９．２ （８Ｈ、ｍ、ピリジン）実施例１１と同様に
して相当する出発原料から下記化合物を製造した。
２．７４ （４Ｌ ｓ 、）ＮＣ，ｊｉ、ＣＢ、Ｎ＜）
３．５９ （８Ｈ，ｓ 、ンＮＣ！！、ＣＯ−Ｘ４）６
−０６ （４Ｈ１Ｓ、ンＮＣｊ４，０− Ｘ２）７．４
〜９．２ （８Ｈ、ｍ、ピリジン）実施例１１と同様に
して相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・ １．２−ビス（４−（２−ピリジルカルボ三ルオキ
シメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕
−エタン （４７） 融点：１６３〜１６８°Ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）■−゛：１７４０．１７
００ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ ：２ｊ
２ （４Ｈ，ｓ 、ン）ｌｃｊｊｌ、ｃＨ，Ｎく）３．
５８ （８Ｈ，ｓ 、ンＮＣ）ｊ％ＣＯ−Ｘ４）６．０
９ （４Ｈ，ｓ 、 ＞ＮＣｊｊ、０− Ｘ２）７−５
〜８．７ （８Ｈ、ｍ、ピリジン）実施例１２ １．２
−ビスＣ４−メトキシカルボニルオキシメチル−３，５
−ジオ キシピペラジン−１−イル）− エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン２．２０ｇ（７，０
ｍｍｏｌ）にピリジン２０ｄを加え、更に水冷下クロロ
ギ酸メチル１．４１ｇ（１４−９ｍｙｎｏｌ）を少量ず
つ添加して０°Ｃで１．５時間次いで室温で３時間攪拌
を続けた。反応終了後、反応混合物を水に加えクロロホ
ルムにて抽出した。全クロロホルム層を１０％硫酸次い
で水で洗浄後硫陛マグネシウ（４８） ムで脱水した。抽出液を減圧下濃縮して結晶を得、これ
を酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して標記化合物１．７６
ｇ（収率５８．６％）を得た。
シメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕
−エタン （４７） 融点：１６３〜１６８°Ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）■−゛：１７４０．１７
００ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ ：２ｊ
２ （４Ｈ，ｓ 、ン）ｌｃｊｊｌ、ｃＨ，Ｎく）３．
５８ （８Ｈ，ｓ 、ンＮＣ）ｊ％ＣＯ−Ｘ４）６．０
９ （４Ｈ，ｓ 、 ＞ＮＣｊｊ、０− Ｘ２）７−５
〜８．７ （８Ｈ、ｍ、ピリジン）実施例１２ １．２
−ビスＣ４−メトキシカルボニルオキシメチル−３，５
−ジオ キシピペラジン−１−イル）− エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン２．２０ｇ（７，０
ｍｍｏｌ）にピリジン２０ｄを加え、更に水冷下クロロ
ギ酸メチル１．４１ｇ（１４−９ｍｙｎｏｌ）を少量ず
つ添加して０°Ｃで１．５時間次いで室温で３時間攪拌
を続けた。反応終了後、反応混合物を水に加えクロロホ
ルムにて抽出した。全クロロホルム層を１０％硫酸次い
で水で洗浄後硫陛マグネシウ（４８） ムで脱水した。抽出液を減圧下濃縮して結晶を得、これ
を酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して標記化合物１．７６
ｇ（収率５８．６％）を得た。
融点： １６２．５〜１６４．５℃
元素分析（ａ ： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４０．。トじテ理論
値（％） ：Ｃ：４４．６５ ）１：５−１５ Ｎ：１
３．０２実測値ｃ％） ：Ｃ：４４．５５ Ｈ：５−２
１ Ｎ：１２．９６赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｃ
ｍ −’ ：１７６０．１７０５ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトルｒｃＤｃＱ 、） ａ ｐｐｍ
：２．６７ （４１，ｓ 、〉）ＪＣＨ，ＣＩ、Ｎ（）
３．５２ （８）１． ｓｌ、＞ＮＣＨ，ＣＯ−Ｘ４）
３ＪＯ（６Ｈ，ｓ 、 −０ＣＬＩ、Ｘ２）５．８１
（４Ｈ，ｓ 、ンＮＣ！、０− Ｘ２）実施例１２と同
様にして相当する出発原料から下記化合物を製造した。
値（％） ：Ｃ：４４．６５ ）１：５−１５ Ｎ：１
３．０２実測値ｃ％） ：Ｃ：４４．５５ Ｈ：５−２
１ Ｎ：１２．９６赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｃ
ｍ −’ ：１７６０．１７０５ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトルｒｃＤｃＱ 、） ａ ｐｐｍ
：２．６７ （４１，ｓ 、〉）ＪＣＨ，ＣＩ、Ｎ（）
３．５２ （８）１． ｓｌ、＞ＮＣＨ，ＣＯ−Ｘ４）
３ＪＯ（６Ｈ，ｓ 、 −０ＣＬＩ、Ｘ２）５．８１
（４Ｈ，ｓ 、ンＮＣ！、０− Ｘ２）実施例１２と同
様にして相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・ １．２−ビス（４−エトキシカルボとルナキシメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン
（収率８６％） 融点： ９９．５〜１０２．５℃ （４９） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ −’ ：１７３
５．１６９５ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔｌ、）δｐｐｙｎ ：
１．３０ （６Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７Ｈχ、 −ＯＣＨ，
Ｃ且、×２）２．６７（４Ｈ１Ｓ 、 ）ＮＣ１Ｉ、Ｃ
１ｊ、Ｎ＜）３．５２ （８）１． ｓ 、ン）ＩＣＩ
Ｉ、ＣＯ−Ｘ４）４．２２’（４Ｂ、 ｑ、 Ｊ＝７Ｈ
２、−〇ＣＭ、ＣＢ、ｘ２）５．８１ （４Ｈ，ｓ 、
ンＮＣ１ｊ、Ｏ−Ｘ２）特許出願人 全蘂工業株式会社 （５０） 手 続 補 正 書〔自発〕 昭和５８年１２月勢日 昭和５８年 特 許 願 第２０４４４８号２、発明の
名称 ビス−ジオキソピペラジン誘導体、その製造方法及びそ
れからなる抗腫瘍剤 ３補正をする者 特許出願人 東京都中央区日本橋室町３丁目１番地 金 蘂 工 業 株 式 会 社 ４代理人 東京都千代田区内神田三丁目５番３号 矢萩第二ビル ５補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄の補正 （１）第９頁第１６行と第１７行との間に下記の字句を
補充する。
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン
（収率８６％） 融点： ９９．５〜１０２．５℃ （４９） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ −’ ：１７３
５．１６９５ （Ｃ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔｌ、）δｐｐｙｎ ：
１．３０ （６Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７Ｈχ、 −ＯＣＨ，
Ｃ且、×２）２．６７（４Ｈ１Ｓ 、 ）ＮＣ１Ｉ、Ｃ
１ｊ、Ｎ＜）３．５２ （８）１． ｓ 、ン）ＩＣＩ
Ｉ、ＣＯ−Ｘ４）４．２２’（４Ｂ、 ｑ、 Ｊ＝７Ｈ
２、−〇ＣＭ、ＣＢ、ｘ２）５．８１ （４Ｈ，ｓ 、
ンＮＣ１ｊ、Ｏ−Ｘ２）特許出願人 全蘂工業株式会社 （５０） 手 続 補 正 書〔自発〕 昭和５８年１２月勢日 昭和５８年 特 許 願 第２０４４４８号２、発明の
名称 ビス−ジオキソピペラジン誘導体、その製造方法及びそ
れからなる抗腫瘍剤 ３補正をする者 特許出願人 東京都中央区日本橋室町３丁目１番地 金 蘂 工 業 株 式 会 社 ４代理人 東京都千代田区内神田三丁目５番３号 矢萩第二ビル ５補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄の補正 （１）第９頁第１６行と第１７行との間に下記の字句を
補充する。
［拳 １．２−ビス（４−（２−（ｐ−クロロフェノキ
シ）−２−メチルプロピオニルオキ シメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン」 （２）第１８頁における第１表を下記の如く補正する。
シ）−２−メチルプロピオニルオキ シメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン」 （２）第１８頁における第１表を下記の如く補正する。
「 第１表 Ｐ３８８白血病腫痛に対する延命試験結果
被験化合物 覗忠〉轟、ｘＢＷ琴び ’３’Ａ’；Ｄ表５二方七ン箸ん；す♂夛シ ０″ ６
６０Ｘ ９ １１８ ２０Ｘ９ ６３ １．２−ビス（４−ピパロイルオキシメチル−Δ℃×２
６６３．５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン
２ＤＸ９ ５３ １．２−ビス（４−クロロアセトキシメチル−２ＤＯＸ
２ ３Ｂ３．５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン ２０Ｘ９ ５４ １．２−ビス［４−（２，４−ジクロロフェノキシ ３
）ＯＸ２ ７２アセトキシメチル） −３，５−ジオキ
ソビペ ６０Ｘ９ １０５ラジンー１−イル］−エタン
３］Ｘ９ ４９１．２−ビス（４−（３−（ｐ−クロ
ロフェノキシ ２００Ｘ２ １１４−２−メチルプロピ
オニルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル〕−エタン ２０Ｘ９ ６３１．２−ビス（４
−ベンゾイルオキシメチル−２ＤＯＸ２ １０７３．５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン ２０Ｘ９
６Ｂ １．２−ビス（４−ｏ−クロロベンゾイルオキ ２００
Ｘ２ ９０ジメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−エタン ２ＤＸ９ ５５ １．２−ビス（４−ｏ−クロロフェニルアセト ３）Ｏ
Ｘ２ ８３キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン ２０Ｘ９ ６５ １．２−ビス（４−（３，４−ジアセトキシシンナ ２
００Ｘ２ ５１支舌告客±μ季）七ｉ二壓）プ料ｙｔ；
、、、 あ１．２−ビス（４−メトキシカルボニルオ
キシ ３）ＯＸ２ １０３メチル−３，５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−エタン ２０Ｘ９ ７５ １．２−ビス〔４−エトキシカルボニルオキシ ３）Ｏ
Ｘ２ ４５ｆｆｌ−Ｆ−１１ノー Ｑ ｌ’；−８つ＋
−４ニリトＰｌｅニーＳつ一ノー１−（３）第２２頁に
おける第３表を下記の如く補正する。
被験化合物 覗忠〉轟、ｘＢＷ琴び ’３’Ａ’；Ｄ表５二方七ン箸ん；す♂夛シ ０″ ６
６０Ｘ ９ １１８ ２０Ｘ９ ６３ １．２−ビス（４−ピパロイルオキシメチル−Δ℃×２
６６３．５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン
２ＤＸ９ ５３ １．２−ビス（４−クロロアセトキシメチル−２ＤＯＸ
２ ３Ｂ３．５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン ２０Ｘ９ ５４ １．２−ビス［４−（２，４−ジクロロフェノキシ ３
）ＯＸ２ ７２アセトキシメチル） −３，５−ジオキ
ソビペ ６０Ｘ９ １０５ラジンー１−イル］−エタン
３］Ｘ９ ４９１．２−ビス（４−（３−（ｐ−クロ
ロフェノキシ ２００Ｘ２ １１４−２−メチルプロピ
オニルオキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル〕−エタン ２０Ｘ９ ６３１．２−ビス（４
−ベンゾイルオキシメチル−２ＤＯＸ２ １０７３．５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン ２０Ｘ９
６Ｂ １．２−ビス（４−ｏ−クロロベンゾイルオキ ２００
Ｘ２ ９０ジメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−エタン ２ＤＸ９ ５５ １．２−ビス（４−ｏ−クロロフェニルアセト ３）Ｏ
Ｘ２ ８３キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン ２０Ｘ９ ６５ １．２−ビス（４−（３，４−ジアセトキシシンナ ２
００Ｘ２ ５１支舌告客±μ季）七ｉ二壓）プ料ｙｔ；
、、、 あ１．２−ビス（４−メトキシカルボニルオ
キシ ３）ＯＸ２ １０３メチル−３，５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−エタン ２０Ｘ９ ７５ １．２−ビス〔４−エトキシカルボニルオキシ ３）Ｏ
Ｘ２ ４５ｆｆｌ−Ｆ−１１ノー Ｑ ｌ’；−８つ＋
−４ニリトＰｌｅニーＳつ一ノー１−（３）第２２頁に
おける第３表を下記の如く補正する。
［第３表 Ｂ−１６悪性黒色腫に対する延命試験結果（
４）第５０頁第８行における ｒ ５−８１ （４Ｈ１ｓ 、＞ＮＣＨ，０−ｘ２）
Ｊを下記の如く補正する。
４）第５０頁第８行における ｒ ５−８１ （４Ｈ１ｓ 、＞ＮＣＨ，０−ｘ２）
Ｊを下記の如く補正する。
’ ５−８１ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣ！！、０−Ｘ２）
実施例１３ １．２−ビス（４−（２−ナフチルオキシ
アセトキシメ チル）−３，５−ジオキソ ピペラジン−１−イル〕 一エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン３−１４ｎ ｒｌＯ
ｍ川０１用、２−ナフチルオキシ酢＃４．４４ｍ （２
２＋ｎｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン０−２０ｇ及
びジクロロメタン６０ｄの混合物に水冷下ジシクロへキ
シルカルボジイミド４．１２１ （２０ｍｍｏｌ）を徐
々に加えた。更に室温下で６時間攪拌した後この反応混
合物を濾過し、ろ液を水で洗浄し乾燥した。炉液より溶
媒を減圧下留去して得た残渣をエチレングリコールモノ
メチルエーテルで再結晶して標記化合物 ２．０５ｇ（収率３０％）を得た。
実施例１３ １．２−ビス（４−（２−ナフチルオキシ
アセトキシメ チル）−３，５−ジオキソ ピペラジン−１−イル〕 一エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン３−１４ｎ ｒｌＯ
ｍ川０１用、２−ナフチルオキシ酢＃４．４４ｍ （２
２＋ｎｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン０−２０ｇ及
びジクロロメタン６０ｄの混合物に水冷下ジシクロへキ
シルカルボジイミド４．１２１ （２０ｍｍｏｌ）を徐
々に加えた。更に室温下で６時間攪拌した後この反応混
合物を濾過し、ろ液を水で洗浄し乾燥した。炉液より溶
媒を減圧下留去して得た残渣をエチレングリコールモノ
メチルエーテルで再結晶して標記化合物 ２．０５ｇ（収率３０％）を得た。
融点：１９３〜１９５°Ｃ
元素分析値： Ｃ，、Ｈ０４Ｎ、Ｏ，。・上Ｈ，Ｏとし
て理論値Ｃ％） ：Ｃ：６２．５１ Ｈ：５−１ＯＮ：
８−１０ 実測値（％） ：Ｃ：６２−６５ ）１：５−１１Ｎニ
ア、９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ ：
２−６０ （４Ｈ，ｓ １ ）ＮＣｊｊ−Ｃｊｊ−Ｎ＜
）３．５８（８Ｈ１Ｓ、ンＮＣＨ，Ｃｏ−Ｘ４）４．９
２ （４）１、Ｓ、−ＣＯＣ）１．０−Ｘ２）５−７９
（４Ｌ ｓ 、 ン）１ｃ旦、０−Ｘ２）１２０〜７
．８８ （１４）１ 、 ｍ、ナフチル）実施例１３と
同様にして相当する出発原料から下記化合物を製造した
。
て理論値Ｃ％） ：Ｃ：６２．５１ Ｈ：５−１ＯＮ：
８−１０ 実測値（％） ：Ｃ：６２−６５ ）１：５−１１Ｎニ
ア、９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ ：
２−６０ （４Ｈ，ｓ １ ）ＮＣｊｊ−Ｃｊｊ−Ｎ＜
）３．５８（８Ｈ１Ｓ、ンＮＣＨ，Ｃｏ−Ｘ４）４．９
２ （４）１、Ｓ、−ＣＯＣ）１．０−Ｘ２）５−７９
（４Ｌ ｓ 、 ン）１ｃ旦、０−Ｘ２）１２０〜７
．８８ （１４）１ 、 ｍ、ナフチル）実施例１３と
同様にして相当する出発原料から下記化合物を製造した
。
・ １．２−ビス［４−（２−（ｐ−クロロフェノキシ
）−２−メチルプロピオニルオキ シメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン（収率３０％）融点：１０８°Ｃ（クロロホル
ムより再結晶） 元素分析Ｗ ： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，、（Ｊ、として
理論値（％） ：Ｃ：５４−３２ ）１・５．１３Ｎニ
ア、９２ 実測値（％） ；Ｃ：５４．０７ Ｈ：５−０１Ｎニア
、７６ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＬ。）δｐｐｒｎ ：１
．５６ （１２Ｈ１ｓ 、 ’；Ｃ（Ｃｕ、）、×２）
２．５２ （４）１． ｓ 、ンＮＣＩＩ、Ｃ旦、Ｎく
）３．４４ Ｃ８Ｈ，ｓ 、ンＮＣｊｉ、Ｃ０−Ｘ４
）５．８４ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣＬＩ、０−Ｘ２）・
１，２−ビス［４−４１−ナフチルアセトキシメチル
）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタン
（収率４５％）融点：２２３〜２２４°Ｃ（クロロホル
ムより再結晶） ■ 理論値（％） ：Ｃ：６５．５４ Ｈ：５．３５Ｎ：ａ
ｌ１４９ 実測ｍ（％） ：Ｃ：６５．６０ Ｈ：５−１５Ｎ：８
．３９ 核磁気共鳴スペクトル（＋）ＭＳＯ−ｄ、） ａｐｐｍ
：２．６２（４■、 ｓ 、）ＮＣＩＩ、ＣＪｉ、Ｎ＜
、）３．６０Ｃ８Ｈｓ Ｓｔ ンＮＣＨ，Ｃｏ−Ｘ４）
４−１４ （４０，ｓ、−ＣＯＣＨ，−＋ ７ チ）Ｌ
ｉ Ｘ２）５．７０ （４Ｈ，ｓ 、 ７ＮＣＲ，０−
ｘ２）以上 ■ 手 統 補 正 書（自発） 昭和５９年５月１４日 １、事件の表示 昭和５８年 特 許 願 第２０４４４８号２発明の名
称 ビス−ジオキソピペラジン誘導体、その製造方法及びそ
れ力１らなる抗■Φ瘍剤 ３、補正をする者 特許出願人 東京都中央区日本橋室町３丁目１番地 金 蘂 工 業 株 式 會 社 ４、代理人 東京都千代田区内神田三丁目５番３号 矢萩第二ビル ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄の補正 （１）第１７頁第６行乃至第１９頁第１行における「下
記第１表に示す。・・・・本発明の」を 「上記第１−１表及び第１−２表に示す。
）−２−メチルプロピオニルオキ シメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン（収率３０％）融点：１０８°Ｃ（クロロホル
ムより再結晶） 元素分析Ｗ ： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，、（Ｊ、として
理論値（％） ：Ｃ：５４−３２ ）１・５．１３Ｎニ
ア、９２ 実測値（％） ；Ｃ：５４．０７ Ｈ：５−０１Ｎニア
、７６ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＬ。）δｐｐｒｎ ：１
．５６ （１２Ｈ１ｓ 、 ’；Ｃ（Ｃｕ、）、×２）
２．５２ （４）１． ｓ 、ンＮＣＩＩ、Ｃ旦、Ｎく
）３．４４ Ｃ８Ｈ，ｓ 、ンＮＣｊｉ、Ｃ０−Ｘ４
）５．８４ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣＬＩ、０−Ｘ２）・
１，２−ビス［４−４１−ナフチルアセトキシメチル
）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタン
（収率４５％）融点：２２３〜２２４°Ｃ（クロロホル
ムより再結晶） ■ 理論値（％） ：Ｃ：６５．５４ Ｈ：５．３５Ｎ：ａ
ｌ１４９ 実測ｍ（％） ：Ｃ：６５．６０ Ｈ：５−１５Ｎ：８
．３９ 核磁気共鳴スペクトル（＋）ＭＳＯ−ｄ、） ａｐｐｍ
：２．６２（４■、 ｓ 、）ＮＣＩＩ、ＣＪｉ、Ｎ＜
、）３．６０Ｃ８Ｈｓ Ｓｔ ンＮＣＨ，Ｃｏ−Ｘ４）
４−１４ （４０，ｓ、−ＣＯＣＨ，−＋ ７ チ）Ｌ
ｉ Ｘ２）５．７０ （４Ｈ，ｓ 、 ７ＮＣＲ，０−
ｘ２）以上 ■ 手 統 補 正 書（自発） 昭和５９年５月１４日 １、事件の表示 昭和５８年 特 許 願 第２０４４４８号２発明の名
称 ビス−ジオキソピペラジン誘導体、その製造方法及びそ
れ力１らなる抗■Φ瘍剤 ３、補正をする者 特許出願人 東京都中央区日本橋室町３丁目１番地 金 蘂 工 業 株 式 會 社 ４、代理人 東京都千代田区内神田三丁目５番３号 矢萩第二ビル ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄の補正 （１）第１７頁第６行乃至第１９頁第１行における「下
記第１表に示す。・・・・本発明の」を 「上記第１−１表及び第１−２表に示す。
第１−１表 Ｐ３８８白血病Ｉｌ！瘍に対する延命試験
結果（１）第１−２表 Ｐ３８８白血病ｌＩ蛎に対する
延命試験結果（２）本発明の」 と補正する。
結果（１）第１−２表 Ｐ３８８白血病ｌＩ蛎に対する
延命試験結果（２）本発明の」 と補正する。
（２）第３５頁第１８行目と第１９行目との間に下記の
字句を補充する。
字句を補充する。
［上記の如く得られた標記化合物０．９３ｇを水１０媛
に懸濁した。この懸濁液に１．７３％炭酸ナトリウム水
溶液１０ｍＱを徐々に加え室禍で１０分間攪拌後、反応
液を濾過し、ろ液を凍結乾煙して無色粉状の標記化合物
のナトリウム塩（Ｌ９１ｇを得た。
に懸濁した。この懸濁液に１．７３％炭酸ナトリウム水
溶液１０ｍＱを徐々に加え室禍で１０分間攪拌後、反応
液を濾過し、ろ液を凍結乾煙して無色粉状の標記化合物
のナトリウム塩（Ｌ９１ｇを得た。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）、 ａｎ −’ ：１７
４０．１７００．１５９０ （Ｃ＝Ｏ）核磁気共鳴スペ
クトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）２．６４ （４）１． ｓ
、； ＮＣｊｌ、ＣＨ，Ｎぐ）３．５７（８１、ｓ 、
； ＮＣＬＩ、Ｃｏ−×４）５．５９ （４Ｈ，Ｓ
、ンＮＣＨ，０−Ｘ２） Ｊ（３）第４４頁第６行目と
第７行目との間に下記の字句を補充する。
４０．１７００．１５９０ （Ｃ＝Ｏ）核磁気共鳴スペ
クトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）２．６４ （４）１． ｓ
、； ＮＣｊｌ、ＣＨ，Ｎぐ）３．５７（８１、ｓ 、
； ＮＣＬＩ、Ｃｏ−×４）５．５９ （４Ｈ，Ｓ
、ンＮＣＨ，０−Ｘ２） Ｊ（３）第４４頁第６行目と
第７行目との間に下記の字句を補充する。
［・ １．２−ビス（４−ｐ−メトキシシンナ干イルオ
キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン（収率７５％）融点−１００〜１０３°Ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ −’：１７００
．１６００ （Ｃ＝Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！、） ｌ ｐｐ川：
２．７３ （４ＨＸｓ 、 ”； ＮＣｊｊ、ＣＨ，Ｎ
＜ ）３．５８（８）１、ｓ 、； ）ｌｃｌｊ、Ｃｏ
−Ｘ４）３．８５ （６８１ｓ、−０Ｃｊｊｊ、Ｘ２）
５．９７ （４Ｈ，ｓ、； ）ｌｃｊｆｉ、０−Ｘ２）
アロマティックＨ） ７−７３ （２Ｍ、 ａ 、 Ｊ＝１６Ｈｚ、 ＡしＣ
０−Ｘ２）１．２−ビス（４−（３，４−ジメトキシシ
ンナモイル方キシメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−エタン（収率５４％）融点・ １９５
〜１９８℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢＴ） ｃｍ＝“＝１７２０．
１６９５ （Ｃ＝Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！、）δｐｐｍ ：２
．７１ （４Ｈ，ｓ 、； ＮＣＲ，ＣＩ、）Ｊぐ）３
．５７ （８Ｈ，ｓ 、 ； ）Ｉｃ！！、Ｃ０−ｘ４
）３．８９ （６Ｈ，ｓ、−０Ｃｆｉ、Ｘ２）３．９１
（６Ｈ，ｓ 、−０（Ｈｊ、Ｘ２）５．９２ （４Ｈ
，ｓ 、ンＮＣＨ，０−Ｘ２）アロマティックＨ） ７．０２（２■、ｄ 、Ｊ＝１．７Ｈｚ １アロマテイ
ツク）Ｉ） ７．０９（２■、ｄｄ１Ｊ＝８Ｈｚ・１−７Ｈｚアロマ
テイツクＨ） ７．６５ （２ＦＩ、 ｄ 、Ｊ＝１６）１ｚ、ス、Ｃ
Ｏ−×２）ｊ■第５０頁第８行目の後に下記の字句を補
充する。
キシメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）
−エタン（収率７５％）融点−１００〜１０３°Ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ −’：１７００
．１６００ （Ｃ＝Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！、） ｌ ｐｐ川：
２．７３ （４ＨＸｓ 、 ”； ＮＣｊｊ、ＣＨ，Ｎ
＜ ）３．５８（８）１、ｓ 、； ）ｌｃｌｊ、Ｃｏ
−Ｘ４）３．８５ （６８１ｓ、−０Ｃｊｊｊ、Ｘ２）
５．９７ （４Ｈ，ｓ、； ）ｌｃｊｆｉ、０−Ｘ２）
アロマティックＨ） ７−７３ （２Ｍ、 ａ 、 Ｊ＝１６Ｈｚ、 ＡしＣ
０−Ｘ２）１．２−ビス（４−（３，４−ジメトキシシ
ンナモイル方キシメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−エタン（収率５４％）融点・ １９５
〜１９８℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢＴ） ｃｍ＝“＝１７２０．
１６９５ （Ｃ＝Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！、）δｐｐｍ ：２
．７１ （４Ｈ，ｓ 、； ＮＣＲ，ＣＩ、）Ｊぐ）３
．５７ （８Ｈ，ｓ 、 ； ）Ｉｃ！！、Ｃ０−ｘ４
）３．８９ （６Ｈ，ｓ、−０Ｃｆｉ、Ｘ２）３．９１
（６Ｈ，ｓ 、−０（Ｈｊ、Ｘ２）５．９２ （４Ｈ
，ｓ 、ンＮＣＨ，０−Ｘ２）アロマティックＨ） ７．０２（２■、ｄ 、Ｊ＝１．７Ｈｚ １アロマテイ
ツク）Ｉ） ７．０９（２■、ｄｄ１Ｊ＝８Ｈｚ・１−７Ｈｚアロマ
テイツクＨ） ７．６５ （２ＦＩ、 ｄ 、Ｊ＝１６）１ｚ、ス、Ｃ
Ｏ−×２）ｊ■第５０頁第８行目の後に下記の字句を補
充する。
［実施例１４ １．２−ビス（４−β−メトキシカルボ
ニルプロピオ ニルオキシメチル−３，５− ジオキソピペラジン−１− イル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３゜５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン１．５７Ｊ！（５１
１１１１１０１）、コハク酸モノメチル１−３２ｇ（１
０＋ｎ＋ｎｏｌ） 、ジメチルアミノヒリシン（Ｌｉｏ
ｎ及び乾煙ジクロロメタン３０ｍＱの混合物にジシクロ
へキシルカルボジイミド２．０６ｇ（Ｉｏｎ而０面）の
ジクロロメタン（１０ｍＱ）溶液を水冷下で徐々に加え
た。反応液を更に室７品で１日攪拌後濾過し、炉液を５
％酢酌水溶液次いで水で洗浄し乾煉した。炉液より溶媒
を減圧下留去して標記化合物２．２４ｇ（収率８３％）
を得た。
ニルプロピオ ニルオキシメチル−３，５− ジオキソピペラジン−１− イル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３゜５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン１．５７Ｊ！（５１
１１１１１０１）、コハク酸モノメチル１−３２ｇ（１
０＋ｎ＋ｎｏｌ） 、ジメチルアミノヒリシン（Ｌｉｏ
ｎ及び乾煙ジクロロメタン３０ｍＱの混合物にジシクロ
へキシルカルボジイミド２．０６ｇ（Ｉｏｎ而０面）の
ジクロロメタン（１０ｍＱ）溶液を水冷下で徐々に加え
た。反応液を更に室７品で１日攪拌後濾過し、炉液を５
％酢酌水溶液次いで水で洗浄し乾煉した。炉液より溶媒
を減圧下留去して標記化合物２．２４ｇ（収率８３％）
を得た。
融点：１３４〜１３９℃（エチレングリコールモノメチ
ルエーテルより再 結晶） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ −’ ：１７２
０．１７００ ｒｃ＝ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｔｎ
：２．５〜２．６ （８Ｈ、ｍ、−ＣＯＣＬｌ、Ｃ）Ｉ
、Ｃ０−Ｘ２）２．６５Ｃ４Ｈ，Ｓ、ンＮＣＱ、Ｃ旦、
Ｎて）３−３０ （６Ｈ，ｓ 、 −ＣＯＯＣ！！、）
３．５８（８８１ｓ、： ＮＣ）ｊ、Ｃｏ−Ｘ４）５．
７６ （４）１． ｓ 、ンＮＣ！！、０−×２）実施
例１４と同様にして相当する出発原料から下記化合物を
製造した。
ルエーテルより再 結晶） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ −’ ：１７２
０．１７００ ｒｃ＝ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｔｎ
：２．５〜２．６ （８Ｈ、ｍ、−ＣＯＣＬｌ、Ｃ）Ｉ
、Ｃ０−Ｘ２）２．６５Ｃ４Ｈ，Ｓ、ンＮＣＱ、Ｃ旦、
Ｎて）３−３０ （６Ｈ，ｓ 、 −ＣＯＯＣ！！、）
３．５８（８８１ｓ、： ＮＣ）ｊ、Ｃｏ−Ｘ４）５．
７６ （４）１． ｓ 、ンＮＣ！！、０−×２）実施
例１４と同様にして相当する出発原料から下記化合物を
製造した。
・ １．２−ビス（４−ｍ−）ルオイルオキシメチルー
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタン 融点：１５７〜１５８°Ｃ（エチレングリコールモノメ
チルエーテルよ り再結晶） 元素分析値： Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、０．・＋■ｆＯとして
理論値〔％） ；Ｃ：６０−１０ Ｈ：５．５８Ｎ・１
０．０１ 実測値ｃ％） ：Ｃ：６０．３４ Ｈ：５．４４Ｎ：１
０．０３ ・ １，２−ビス（４−０−トルオイルオキシメチル−
３，５＝ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン 融点・ １５５〜１５６”Ｏ（酢酸エチルより再結晶〕 元素分析的： Ｃ，、Ｈ，、）１４０．として理論値（
％） ：Ｃ：６１．０８ Ｈ：５−４９Ｎ：１０．１８ 実測ｒ６ （％） ： Ｃ：６１．１７ Ｈ：５−６９
Ｎ：１０−２２ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！。）δｐｐｍ・２．
５７ （６Ｈ，ｓ 、 −Ｃ）ｊ、ｘ２）２．７０ （
４８，ｓ 、 ； ＮＣＲ，Ｃ！！、）ｌて）３．５６
（８Ｈ，ｓ Ｘ； ）ＩｃＬＩ、Ｃｏ−ｘ４）６．０
０（４）１、Ｓ１ンＮＣＨ，０−Ｘ２）７．１８〜７．
８５ （８Ｈ，ｍ、 アロマティックＨ） ・ １，２−ビス（４−０−フルオロベンゾイルオキシ
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン 融点・ １５１〜１５２°Ｃ 核磁気共鳴スペクトルｒｃＤｃｊ？、）δｐｐｍ ：２
．７３ （４Ｈ，ｓ 、； ＮＣＲ，Ｃ１，）Ｊぐ）３
．５９ （８）１． ｓ ％； ＮＣＨ，Ｃｏ−Ｘ４）
６．０４ （４）１． ｓ 、ンＮＣＱ、０−Ｘ２）７
．０７〜７．９２ （８Ｈ，ｍ、 アロマティックＨ） （９） １．２−ビスＣ４−（１−ナフトイルオキシメチル）−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタン 融点＝２０６へ２０７℃〔エチレングリコールモノメチ
ルエーテルよ り再結晶〕 元素分析ｍ ： Ｃ，４）１．、Ｎ、０．−）Ｈ，Ｏと
して理論値（％）・Ｃ・６４−６５ Ｈ：４．９５Ｎ：
８．８７ 実測値（％） ：Ｃ：６４．３６ Ｈ：４．８９Ｎ：８
．７７ 核磁気共鳴ス／＜ ’） トル（ＣＤＣ１，） ｌ ｐ
ｐｍ：２．７０ （４）１． ｓ 、ンＮＣｊｊｌ、Ｃ
Ｈ，）Ｉ Ｃ）３．５７ （８ＨＸｓ 、 ； ＮＣＲ
，Ｃｏ−Ｘ４）６．１１ （４Ｈ，ｓ 、 ； ＮＣＲ
，０−Ｘ２）７．４３〜８−８９ （１４Ｈ、ｍ、 アロマティック■） １．２−ビス（４−フェニルアセトキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン （１０） 融点：１３０〜１３２℃（エチレングリコールモノメチ
ルエーテルよ り再結晶） 元素分析値： Ｃ，、Ｈｏ、Ｎ４０．として理論値（％
） ：Ｃ：６１−０８ Ｈ：５．４９Ｎ：１０−１８ 実測的（％） ：Ｃ：６１．１５ Ｈ：５．６９Ｎ：１
０．４９ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ／、）δｐｐｍ ：２．
６２ （４Ｈ，ｓ 、； ）ｌｃ！（、ＣＨ，Ｎぐ）３
．５１ （８Ｈ，ｓ 、 ； ）Ｉｃ！ｉ、Ｃｏ−Ｘ４
）３．６３ （４Ｈ，ｓ 、 −ＣＯＣｉｊ、−＜ｂＸ
２）５．８１ （４０１ｓ 、 ン）Ｉｃ！！、０−Ｘ
２）７−２３〜７−３４ （ＩＯＨ１ｍ。
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタン 融点：１５７〜１５８°Ｃ（エチレングリコールモノメ
チルエーテルよ り再結晶） 元素分析値： Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、０．・＋■ｆＯとして
理論値〔％） ；Ｃ：６０−１０ Ｈ：５．５８Ｎ・１
０．０１ 実測値ｃ％） ：Ｃ：６０．３４ Ｈ：５．４４Ｎ：１
０．０３ ・ １，２−ビス（４−０−トルオイルオキシメチル−
３，５＝ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン 融点・ １５５〜１５６”Ｏ（酢酸エチルより再結晶〕 元素分析的： Ｃ，、Ｈ，、）１４０．として理論値（
％） ：Ｃ：６１．０８ Ｈ：５−４９Ｎ：１０．１８ 実測ｒ６ （％） ： Ｃ：６１．１７ Ｈ：５−６９
Ｎ：１０−２２ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！。）δｐｐｍ・２．
５７ （６Ｈ，ｓ 、 −Ｃ）ｊ、ｘ２）２．７０ （
４８，ｓ 、 ； ＮＣＲ，Ｃ！！、）ｌて）３．５６
（８Ｈ，ｓ Ｘ； ）ＩｃＬＩ、Ｃｏ−ｘ４）６．０
０（４）１、Ｓ１ンＮＣＨ，０−Ｘ２）７．１８〜７．
８５ （８Ｈ，ｍ、 アロマティックＨ） ・ １，２−ビス（４−０−フルオロベンゾイルオキシ
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン 融点・ １５１〜１５２°Ｃ 核磁気共鳴スペクトルｒｃＤｃｊ？、）δｐｐｍ ：２
．７３ （４Ｈ，ｓ 、； ＮＣＲ，Ｃ１，）Ｊぐ）３
．５９ （８）１． ｓ ％； ＮＣＨ，Ｃｏ−Ｘ４）
６．０４ （４）１． ｓ 、ンＮＣＱ、０−Ｘ２）７
．０７〜７．９２ （８Ｈ，ｍ、 アロマティックＨ） （９） １．２−ビスＣ４−（１−ナフトイルオキシメチル）−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタン 融点＝２０６へ２０７℃〔エチレングリコールモノメチ
ルエーテルよ り再結晶〕 元素分析ｍ ： Ｃ，４）１．、Ｎ、０．−）Ｈ，Ｏと
して理論値（％）・Ｃ・６４−６５ Ｈ：４．９５Ｎ：
８．８７ 実測値（％） ：Ｃ：６４．３６ Ｈ：４．８９Ｎ：８
．７７ 核磁気共鳴ス／＜ ’） トル（ＣＤＣ１，） ｌ ｐ
ｐｍ：２．７０ （４）１． ｓ 、ンＮＣｊｊｌ、Ｃ
Ｈ，）Ｉ Ｃ）３．５７ （８ＨＸｓ 、 ； ＮＣＲ
，Ｃｏ−Ｘ４）６．１１ （４Ｈ，ｓ 、 ； ＮＣＲ
，０−Ｘ２）７．４３〜８−８９ （１４Ｈ、ｍ、 アロマティック■） １．２−ビス（４−フェニルアセトキシメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン （１０） 融点：１３０〜１３２℃（エチレングリコールモノメチ
ルエーテルよ り再結晶） 元素分析値： Ｃ，、Ｈｏ、Ｎ４０．として理論値（％
） ：Ｃ：６１−０８ Ｈ：５．４９Ｎ：１０−１８ 実測的（％） ：Ｃ：６１．１５ Ｈ：５．６９Ｎ：１
０．４９ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ／、）δｐｐｍ ：２．
６２ （４Ｈ，ｓ 、； ）ｌｃ！（、ＣＨ，Ｎぐ）３
．５１ （８Ｈ，ｓ 、 ； ）Ｉｃ！ｉ、Ｃｏ−Ｘ４
）３．６３ （４Ｈ，ｓ 、 −ＣＯＣｉｊ、−＜ｂＸ
２）５．８１ （４０１ｓ 、 ン）Ｉｃ！！、０−Ｘ
２）７−２３〜７−３４ （ＩＯＨ１ｍ。
アロマティックＨ）
１．２−ビス（４−（２，４□、５−トリクロロフェノ
キシアセトキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン 融点：１４０〜１４１℃（エチレングリコールモノメチ
ルエーテルよ （１１） り再結晶） 元素分析的： Ｃ，、Ｈ，４Ｎ４０．、ＣＪ、として理
論値（％） ：Ｃ：４２−６１ Ｈ：３．０７Ｎニア、
１０ 実測＃１（％） ：Ｃ：４２．７７ Ｈ：３．１８Ｎ：
６．９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！。）δｐｐｍ ：２
．６８ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣＨ，Ｃ！、Ｎて）３−５
３ （８Ｈ，ｓ 、 ンＮＣＨ，Ｃｏ−Ｘ４）４−７１
（４Ｈ，ｓ 、 −ＣＯＣＬｌ、０−ｘ２）５．９０
（４）１． ｓ 、 ； ＮＣＲ，０−Ｘ２）６．９
５ （２Ｈ１Ｓ、アロマティックＨ）７．４７ （２Ｈ
，ｓ 、アロマティックＨ）］以上 （１２） 手 続 補 正 書（自発） 昭和５９年７月３１日 １、事件の表示 昭和５８年 特 許 願 ’Ｗｌ、 ２０４４４８号２
、発明の名称 ビス−ジオキソピペラジン誘導体、その製造方法及びそ
れからなる抗腫瘍剤 ３補正をする者 特許出願人 東に【都中央区日本楢室町３丁目１番地全蘂工業株式會
社 ４、代理人 東京都千代田区内神田三丁目５番３号 ６、補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄の補正 〔１〕第５０頁第８行目の次の実施例１４（昭和５９年
５月１４日付提出の手続補正書により追加）の後に次の
文字を加入する ［ 実施例１５ １．２−ビス（４−（ｏ−メトキシベ
ンゾイルオキシメチ ル）−３，５−ジオキソピペラ ジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３゜５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン３．１４１（１０ｒ
ｎｍｏｌ） 、ｏ−メトキシ安息香Ｍ３．３！５ｇｒ２
２ｍｍｏｌ） 、ジメチルアミノピリジン０．２０Ｊｌ
及びジクロロメタン６０−の混合物に水冷下ジンタロへ
キシルカルボジイミド４．１２１（２０ｍｍｏｌ）を徐
々に加えた。更に室視下で６時間攪拌した後この反応混
合物を濾過し、炉液を水で洗浄し乾燥した。炉液より溶
媒を減圧下留去して得た残渣をエチレングリコールモノ
メチルエーテルで再結晶して標記化合物１−８１Ｊｌ（
収率３１％）を得た。
キシアセトキシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−エタン 融点：１４０〜１４１℃（エチレングリコールモノメチ
ルエーテルよ （１１） り再結晶） 元素分析的： Ｃ，、Ｈ，４Ｎ４０．、ＣＪ、として理
論値（％） ：Ｃ：４２−６１ Ｈ：３．０７Ｎニア、
１０ 実測＃１（％） ：Ｃ：４２．７７ Ｈ：３．１８Ｎ：
６．９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！。）δｐｐｍ ：２
．６８ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣＨ，Ｃ！、Ｎて）３−５
３ （８Ｈ，ｓ 、 ンＮＣＨ，Ｃｏ−Ｘ４）４−７１
（４Ｈ，ｓ 、 −ＣＯＣＬｌ、０−ｘ２）５．９０
（４）１． ｓ 、 ； ＮＣＲ，０−Ｘ２）６．９
５ （２Ｈ１Ｓ、アロマティックＨ）７．４７ （２Ｈ
，ｓ 、アロマティックＨ）］以上 （１２） 手 続 補 正 書（自発） 昭和５９年７月３１日 １、事件の表示 昭和５８年 特 許 願 ’Ｗｌ、 ２０４４４８号２
、発明の名称 ビス−ジオキソピペラジン誘導体、その製造方法及びそ
れからなる抗腫瘍剤 ３補正をする者 特許出願人 東に【都中央区日本楢室町３丁目１番地全蘂工業株式會
社 ４、代理人 東京都千代田区内神田三丁目５番３号 ６、補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄の補正 〔１〕第５０頁第８行目の次の実施例１４（昭和５９年
５月１４日付提出の手続補正書により追加）の後に次の
文字を加入する ［ 実施例１５ １．２−ビス（４−（ｏ−メトキシベ
ンゾイルオキシメチ ル）−３，５−ジオキソピペラ ジン−１−イル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３゜５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン３．１４１（１０ｒ
ｎｍｏｌ） 、ｏ−メトキシ安息香Ｍ３．３！５ｇｒ２
２ｍｍｏｌ） 、ジメチルアミノピリジン０．２０Ｊｌ
及びジクロロメタン６０−の混合物に水冷下ジンタロへ
キシルカルボジイミド４．１２１（２０ｍｍｏｌ）を徐
々に加えた。更に室視下で６時間攪拌した後この反応混
合物を濾過し、炉液を水で洗浄し乾燥した。炉液より溶
媒を減圧下留去して得た残渣をエチレングリコールモノ
メチルエーテルで再結晶して標記化合物１−８１Ｊｌ（
収率３１％）を得た。
融点・ １６３〜１６４°Ｃ
元素分析値： Ｃ，、Ｈ，、）！４０．．として理論イ
ｍ （％） ：Ｃ：５７．７３ Ｈ：５．１９）ｉ：９
．６２ 実測値（％） ：Ｃ：５７．７７ Ｈ・５．３ＯＮ・９
．４８ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！、）δｐｐｍ ：２
．７０ （４Ｈ１ｓ １； ＮＣ！！１Ｇ！！、ＮＣ）
３．５５ （８Ｈ１ｓ １ンＮＣ！！、Ｃｏ−Ｘ４）３
．８８ （６Ｈ１ｓ 、 −ＯＣＨ，ｘ２）５．９９
（４Ｈ，ｓ Ｘ； ＮＣＨ，Ｏ−、ｘ２）６．９１〜Ｌ
９７ （４１，ｍ、 アロマティックＨ） ７．４３〜７．５０ （２）１１ｍ、 アロマティックＨ） ７．７２〜７．７５ （２８１屈、 アロマティックＨ） 実施例１５と同様にして相当する出発原料から下記化合
物を製造した。
ｍ （％） ：Ｃ：５７．７３ Ｈ：５．１９）ｉ：９
．６２ 実測値（％） ：Ｃ：５７．７７ Ｈ・５．３ＯＮ・９
．４８ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！、）δｐｐｍ ：２
．７０ （４Ｈ１ｓ １； ＮＣ！！１Ｇ！！、ＮＣ）
３．５５ （８Ｈ１ｓ １ンＮＣ！！、Ｃｏ−Ｘ４）３
．８８ （６Ｈ１ｓ 、 −ＯＣＨ，ｘ２）５．９９
（４Ｈ，ｓ Ｘ； ＮＣＨ，Ｏ−、ｘ２）６．９１〜Ｌ
９７ （４１，ｍ、 アロマティックＨ） ７．４３〜７．５０ （２）１１ｍ、 アロマティックＨ） ７．７２〜７．７５ （２８１屈、 アロマティックＨ） 実施例１５と同様にして相当する出発原料から下記化合
物を製造した。
１．２−ビスＣ４−（２−テノイルオキシメチル）−３
，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン（収率
４３％） 融点＝１５０〜１５１℃ 元素分析値： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｓ、Ｏ，として理論値
（％） ：Ｃ：４９．４２ Ｈ：４．１５Ｎ：１０．４
８ 実８．Ｈｍ（％）：Ｃ：４９．６６Ｈ：４．２９Ｎ：１
０．６１ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ／、）δｐｐｍ ：２．
７１ （４１，ｓ 、ン）ＩｃＨ，ＣＩ、Ｎて）３．５
７ （８Ｈ，ｓ １； ＮＣＲ，Ｃｏ−ｘ４）１．２−
ビス［４−（２−フロイルオキシメチル）−３−５−ジ
オキソピペラジン−１−イル）−エタン（収率４２％） 融点＝１６６〜１６７’０ 元素分析値： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，。・−４−Ｈ，０
として 理論的（％）：Ｃ・５１．６６ Ｈ：４．５３）Ｉ：１
０．９６ 実測偵（％） ：Ｃ：５１．７９ ）１：４．４１Ｎ・
１０．８９ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！、）δｐｐｍ ：２
．７１ （４）１． ｓ Ｘ ン）ＩｃＨ，ＣＩ、Ｎて
）３．５７ （８Ｈ，ｓ 、ンＮＣ旦、Ｃｏ−Ｘ４）６
．００ （４）１． ｓ 、ンＮＣ）１．０−Ｘ２）実
施例１６ １．２−ビス（４−フタロイルオキシメチル
−３，５−ジ オキソピペラジン−１−イ ル）−エタン フタル）酸水素ベンジル１．６９Ｊｌ（６，６１１１１
１１０Ｉ）、１．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３
，５＝ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン０．９
４ｇ（３ｍｍｏ Ｉ）及び４−ジメチルアミノピリジン
０−０５ｇの乾燥ジクロロメタン（３０妖）溶液に水冷
下ジシクロへキシルカルボジイミド１．２４ｇ（６ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（１０ｄ ）溶液を徐々に加え
た。更に室温にて一晩攪拌後、反応物を濾過し炉液を５
％酢酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
て乾燥した。炉液より溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢醜エチル・クロ
ロホルム＝７：３）にて精製して標記化合物のベンジル
エステル１．１６ｇ 〔収率４９％〕を得た。（融点：
５０〜５２゛Ｃ）このエステル１−１１−１１）、４７
ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＱ ）溶液に１０％パ
ラジウム−炭素（Ｌｉｏｎを加え接触還元した。反応液
を枦遇し、炉液より溶媒を減圧上留去して標記化合物０
−４０ｓ（収率４５％）を得た。
，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン（収率
４３％） 融点＝１５０〜１５１℃ 元素分析値： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｓ、Ｏ，として理論値
（％） ：Ｃ：４９．４２ Ｈ：４．１５Ｎ：１０．４
８ 実８．Ｈｍ（％）：Ｃ：４９．６６Ｈ：４．２９Ｎ：１
０．６１ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ／、）δｐｐｍ ：２．
７１ （４１，ｓ 、ン）ＩｃＨ，ＣＩ、Ｎて）３．５
７ （８Ｈ，ｓ １； ＮＣＲ，Ｃｏ−ｘ４）１．２−
ビス［４−（２−フロイルオキシメチル）−３−５−ジ
オキソピペラジン−１−イル）−エタン（収率４２％） 融点＝１６６〜１６７’０ 元素分析値： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，。・−４−Ｈ，０
として 理論的（％）：Ｃ・５１．６６ Ｈ：４．５３）Ｉ：１
０．９６ 実測偵（％） ：Ｃ：５１．７９ ）１：４．４１Ｎ・
１０．８９ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！、）δｐｐｍ ：２
．７１ （４）１． ｓ Ｘ ン）ＩｃＨ，ＣＩ、Ｎて
）３．５７ （８Ｈ，ｓ 、ンＮＣ旦、Ｃｏ−Ｘ４）６
．００ （４）１． ｓ 、ンＮＣ）１．０−Ｘ２）実
施例１６ １．２−ビス（４−フタロイルオキシメチル
−３，５−ジ オキソピペラジン−１−イ ル）−エタン フタル）酸水素ベンジル１．６９Ｊｌ（６，６１１１１
１１０Ｉ）、１．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３
，５＝ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン０．９
４ｇ（３ｍｍｏ Ｉ）及び４−ジメチルアミノピリジン
０−０５ｇの乾燥ジクロロメタン（３０妖）溶液に水冷
下ジシクロへキシルカルボジイミド１．２４ｇ（６ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（１０ｄ ）溶液を徐々に加え
た。更に室温にて一晩攪拌後、反応物を濾過し炉液を５
％酢酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
て乾燥した。炉液より溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢醜エチル・クロ
ロホルム＝７：３）にて精製して標記化合物のベンジル
エステル１．１６ｇ 〔収率４９％〕を得た。（融点：
５０〜５２゛Ｃ）このエステル１−１１−１１）、４７
ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＱ ）溶液に１０％パ
ラジウム−炭素（Ｌｉｏｎを加え接触還元した。反応液
を枦遇し、炉液より溶媒を減圧上留去して標記化合物０
−４０ｓ（収率４５％）を得た。
融点：１６７〜１６９℃
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）■＝“：１７００ （Ｃ
＝Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ ：
２．６７ （４Ｈ１ｓ 、ン）ＪＣＪｊ、Ｃ！、）ｌて
）３．６１ （８Ｈ１ｓ １ン、 ＮＣＨ，Ｃ０−ｘ４
）５．８４ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣ！！、０−Ｘ２）７
．５〜７−８ （８Ｈ，ｍ、 アロマティックＨ） １３．２７ （２）１、ブロードｓ １−０００！り実
施例１７ １．２−ビス（４−（ｐ−アミノベンゾイル
オキシメチル） −３，５−ジオキソピペラジ ノー１−イル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３゜５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン０，６３メ（２，Ｏ
ｍｍｏｌ）のピリジン（１０＋ｎｌｌ ）溶液に、ｐ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ安息香酸クロリドＬ２
７ｓ（４，４ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＱ ）溶液
を水冷下で徐々に加え、０°Ｃで１時間次いで室温で１
６時間攪拌した。反応混合物より溶媒を減圧下で除去し
、残渣に水（５０ｍＱ ）を加えクロロホルム（１５０
ｍＱｘ２）で抽出し、抽出液を１０％硫酌、水、飽和度
重水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し乾燥した。抽
出液より溶媒を除去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して標記
化合物のベンジルオキシカルボニル誘導体１．２７７！
（収率７７．４％）を得た。この化合物１．２７ｇを酢
酸エチル−エタノール捏合溶媒（混合ｉｔ １ ： １
）１６０ｒｎＱに溶解し、１０％パラジウム−炭Ｍ
ａｙ１３ｇを加え接触還元した。反応液を濾過し、′ｌ
ｐ液を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて
精製し、次いでエーテルにて再結晶して標記化合物０−
３９１（収率４５．７％）を得た。
＝Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ ：
２．６７ （４Ｈ１ｓ 、ン）ＪＣＪｊ、Ｃ！、）ｌて
）３．６１ （８Ｈ１ｓ １ン、 ＮＣＨ，Ｃ０−ｘ４
）５．８４ （４Ｈ，ｓ 、ンＮＣ！！、０−Ｘ２）７
．５〜７−８ （８Ｈ，ｍ、 アロマティックＨ） １３．２７ （２）１、ブロードｓ １−０００！り実
施例１７ １．２−ビス（４−（ｐ−アミノベンゾイル
オキシメチル） −３，５−ジオキソピペラジ ノー１−イル〕−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３゜５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン０，６３メ（２，Ｏ
ｍｍｏｌ）のピリジン（１０＋ｎｌｌ ）溶液に、ｐ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ安息香酸クロリドＬ２
７ｓ（４，４ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＱ ）溶液
を水冷下で徐々に加え、０°Ｃで１時間次いで室温で１
６時間攪拌した。反応混合物より溶媒を減圧下で除去し
、残渣に水（５０ｍＱ ）を加えクロロホルム（１５０
ｍＱｘ２）で抽出し、抽出液を１０％硫酌、水、飽和度
重水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し乾燥した。抽
出液より溶媒を除去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して標記
化合物のベンジルオキシカルボニル誘導体１．２７７！
（収率７７．４％）を得た。この化合物１．２７ｇを酢
酸エチル−エタノール捏合溶媒（混合ｉｔ １ ： １
）１６０ｒｎＱに溶解し、１０％パラジウム−炭Ｍ
ａｙ１３ｇを加え接触還元した。反応液を濾過し、′ｌ
ｐ液を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて
精製し、次いでエーテルにて再結晶して標記化合物０−
３９１（収率４５．７％）を得た。
融点＝１９６〜１９９°Ｃ
赤外唆収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ −’ ：１６９
５．１６００ （Ｃ＝Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ＝２
．６８（４Ｈ１ｓ Ｘ； ）Ｉｃ！ｌ！、ＣＨ，）！で
）３．６２ （８Ｈ，ｓ １ンＮＣ！！、Ｃｏ−Ｘ４）
５．７７ （４Ｈ１ｓ 、ン）ｉｃＨ，ｏ−Ｘ２）６．
５５ （４Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ １アロマテイツク
Ｈ） ７．５７ （４８１ｄ １Ｊ＝９Ｈｚ １アロマテイツ
クＨ） 上記の如く得られた標記化合物０．８８７１（１，６ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＱ ）溶液に水冷下メタン
スルホニルクロリド０．２５ｍＱ（３，２ｍｍｏｌ）を
徐々に加え、０℃で１時間次いで室視て２時間攪拌した
。反応混合物より溶媒を減圧下で留去し水（１００ｄ）
を加え酢酸エチル（１５０ｍＱ）で抽出して、抽出液を
１０％硫酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄し乾燥した。この抽出液より溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）にて精製して１゜２−ビス（４−（ｐ−メタ
ンスルホニルアミノベンゾイルオキシメチル）−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イルツーエタン０．ｒＬ３
ｇ（収率３８％）を得た。
５．１６００ （Ｃ＝Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ＝２
．６８（４Ｈ１ｓ Ｘ； ）Ｉｃ！ｌ！、ＣＨ，）！で
）３．６２ （８Ｈ，ｓ １ンＮＣ！！、Ｃｏ−Ｘ４）
５．７７ （４Ｈ１ｓ 、ン）ｉｃＨ，ｏ−Ｘ２）６．
５５ （４Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ １アロマテイツク
Ｈ） ７．５７ （４８１ｄ １Ｊ＝９Ｈｚ １アロマテイツ
クＨ） 上記の如く得られた標記化合物０．８８７１（１，６ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＱ ）溶液に水冷下メタン
スルホニルクロリド０．２５ｍＱ（３，２ｍｍｏｌ）を
徐々に加え、０℃で１時間次いで室視て２時間攪拌した
。反応混合物より溶媒を減圧下で留去し水（１００ｄ）
を加え酢酸エチル（１５０ｍＱ）で抽出して、抽出液を
１０％硫酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄し乾燥した。この抽出液より溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）にて精製して１゜２−ビス（４−（ｐ−メタ
ンスルホニルアミノベンゾイルオキシメチル）−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イルツーエタン０．ｒＬ３
ｇ（収率３８％）を得た。
融点、９５〜１０５°Ｃ
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ −’ ：１７０
０．１６００ （Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトルＣＤ阿５Ｏ−ｄ、）θｐｐｍ ：
２．６８（４１（、ｓ １ンＮＣｐ、Ｃ！！、）Ｊて）
３．１０ （６Ｈ，ｓ 、 −５ｏ、ＣＨ，Ｘ２）３．
６３ （８Ｈ，ｓ １； ）ｉｃ！（、Ｃｏ−ｘ４）５
．８５ （４ｉ、Ｓ 、 ：ｌ： ＮＣ！ｌ！＊０−Ｘ
２）７．２８ （４１Ｘｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ’ 。
０．１６００ （Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトルＣＤ阿５Ｏ−ｄ、）θｐｐｍ ：
２．６８（４１（、ｓ １ンＮＣｐ、Ｃ！！、）Ｊて）
３．１０ （６Ｈ，ｓ 、 −５ｏ、ＣＨ，Ｘ２）３．
６３ （８Ｈ，ｓ １； ）ｉｃ！（、Ｃｏ−ｘ４）５
．８５ （４ｉ、Ｓ 、 ：ｌ： ＮＣ！ｌ！＊０−Ｘ
２）７．２８ （４１Ｘｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ’ 。
アロマティックＨ）
７．８６ （４１Ｘｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ １アロマテイ
ツク■）」 以 上 手 続 補 正 書（自発） 昭和５９年１０月２４日 特許庁長官 志 賀 学 殿 ２発明の名称 ビス−ジオキソピペラジン誘導体、その製造方法及びそ
れからなる抗腫瘍剤 ３補正をする者 特許出願人 東京都中央区日本橋室町３丁目１番地 全 蘂 工 業 株 式 会 社 ４、代 理 人 東京都千代田区内神田三丁目５番３号 ５、補正の対電 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄の補正 （１）第２４頁における第５表を下記の如く補正する。
ツク■）」 以 上 手 続 補 正 書（自発） 昭和５９年１０月２４日 特許庁長官 志 賀 学 殿 ２発明の名称 ビス−ジオキソピペラジン誘導体、その製造方法及びそ
れからなる抗腫瘍剤 ３補正をする者 特許出願人 東京都中央区日本橋室町３丁目１番地 全 蘂 工 業 株 式 会 社 ４、代 理 人 東京都千代田区内神田三丁目５番３号 ５、補正の対電 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄の補正 （１）第２４頁における第５表を下記の如く補正する。
［第５表 急性毒性試験結果
（２）第４８頁第８行目と第９行目との間に下記の字句
を補充する。
を補充する。
［・ １．２−ビス［４−（４−ピリジルカルボニルオ
キシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
］−エタン 融点：２１０〜２２０”０ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ−“：１７３０．
１７００ （Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ ：
２．７０ （４Ｈ，ｓ 、； ）ＪＣＨ，ＣＢ、Ｊｌぐ
）３．６５ （８Ｈ，ｓ 、 ； ＮＣ１１，Ｃｏ−ｘ
４）５．９２ （４Ｍ、ｓ 、 ； ＮＣＩＩ、０−Ｘ
２）７．７７ （４）１． ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ １
ピリジル）８．７９ （４Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ 、
ピリジル）」（３）第５０頁第８行目の次の実施例１７
（昭和５９年７月３１日付提出の手続補正帯により追加
）の後に次の字句を補充する。
キシメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
］−エタン 融点：２１０〜２２０”０ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ−“：１７３０．
１７００ （Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ ：
２．７０ （４Ｈ，ｓ 、； ）ＪＣＨ，ＣＢ、Ｊｌぐ
）３．６５ （８Ｈ，ｓ 、 ； ＮＣ１１，Ｃｏ−ｘ
４）５．９２ （４Ｍ、ｓ 、 ； ＮＣＩＩ、０−Ｘ
２）７．７７ （４）１． ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ １
ピリジル）８．７９ （４Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ 、
ピリジル）」（３）第５０頁第８行目の次の実施例１７
（昭和５９年７月３１日付提出の手続補正帯により追加
）の後に次の字句を補充する。
［実施例１８ １．２−ビス（４−ｎ−ブトキシカルボ
ニルオキシメチル− ３，５−ジオキソピペラジン− １−イル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン１．２６ｇ（４，０
ｍｍｏｌ）とピリジン１０ｍＱの混合物に水冷下クロロ
ギ酸ｎ−ブチル１．３７ｇ（１（１０ｎ＋ｍｏｌ）を徐
々に加え、次いで室温にて１２時間攪拌した後、反応混
合物を水−１００＋ｎＱ中に加え、クロロホルムにて抽
出した。抽出液を水、５％硫酌、水の１１１１で洗浄後
、硫酸マグネシウムで脱水した。
ニルオキシメチル− ３，５−ジオキソピペラジン− １−イル）−エタン １．２−ビス（４−ヒドロキシメチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−エタン１．２６ｇ（４，０
ｍｍｏｌ）とピリジン１０ｍＱの混合物に水冷下クロロ
ギ酸ｎ−ブチル１．３７ｇ（１（１０ｎ＋ｍｏｌ）を徐
々に加え、次いで室温にて１２時間攪拌した後、反応混
合物を水−１００＋ｎＱ中に加え、クロロホルムにて抽
出した。抽出液を水、５％硫酌、水の１１１１で洗浄後
、硫酸マグネシウムで脱水した。
抽出液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆｆ市＝ ０−６５）
にて精製し標記化合物Ｌ４３ｇ（収率６９％）を得た。
マトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆｆ市＝ ０−６５）
にて精製し標記化合物Ｌ４３ｇ（収率６９％）を得た。
融点：６８〜７１°Ｃ
赤外吸収スペクトル（［Ｂｒ）■−“＝１７４０．１６
９５ （Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ ：０．
９２ （６Ｈ，ｔ、−０ＣＲ，Ｃ）ｊ、ＣＨ，ＣＨ，Ｘ
２）１．３４〜１．４３ （４Ｈ，ｍ、 −０ＣＲ，ＣＨ，Ｃ１，ＣＨ，Ｘ２） １．５９〜１．６７ （４Ｈ，ｍ、 −０ＣＲ，Ｃ！ｌ、ＣＨオＣＨ，Ｘ２）２．６７ （４
）１． ｓ 、； ＮＣ１ｊ、Ｃ１ｊｌ： ）３．５２
（８Ｈ，ｓ、〕〕ＮＣＩ、Ｃｏ−Ｘ４４．１３〜４．
１８（４Ｈ１ｍ、 一０Ｃ１Ｉ、ＣＨ，ＣＨ，Ｃ１，Ｘ２）５．８１ （４
Ｈ，ｓ 、； ＮＣ１ｊ、０−Ｘ２） Ｊ以 上 （５） ｎＡ
９５ （Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ ：０．
９２ （６Ｈ，ｔ、−０ＣＲ，Ｃ）ｊ、ＣＨ，ＣＨ，Ｘ
２）１．３４〜１．４３ （４Ｈ，ｍ、 −０ＣＲ，ＣＨ，Ｃ１，ＣＨ，Ｘ２） １．５９〜１．６７ （４Ｈ，ｍ、 −０ＣＲ，Ｃ！ｌ、ＣＨオＣＨ，Ｘ２）２．６７ （４
）１． ｓ 、； ＮＣ１ｊ、Ｃ１ｊｌ： ）３．５２
（８Ｈ，ｓ、〕〕ＮＣＩ、Ｃｏ−Ｘ４４．１３〜４．
１８（４Ｈ１ｍ、 一０Ｃ１Ｉ、ＣＨ，ＣＨ，Ｃ１，Ｘ２）５．８１ （４
Ｈ，ｓ 、； ＮＣ１ｊ、０−Ｘ２） Ｊ以 上 （５） ｎＡ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式（１） （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン
化低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、置換ま
たは非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非
置換のアラルキル基、置換または非置換のアリールアル
ケニル基、置換または非置換のアリール基、置換または
非置換の複素環基、あるいは低級アルコキシ基を表わす
〕 で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体またはその
非毒性塩。 ２）式（ｎ） で示される化合物に一般式０ ％式％ （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン
化低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、置換ま
たは非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非
置換のアラルキル基、置換または非置換のアリールアル
ケニル基、置換または非置換のアリール基、置換または
非置換の複素環基、あるいは低級アルコキシ基を表わす
） で示される化合物の反応性誘導体を反応させることを特
徴とする一般式０） （式中、Ｒは前記の定義に同じ） で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体の製造方法
。 ３）一般式（１） （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン
化低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、置換ま
たは非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非
置換のアラルキル基、置換または非置換のアリールアル
ケニル基、置換または非置換のアリール基、置換または
非置換の複素環基、あるいは低級アルコキシ基を表わす
） で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体を有効成分
として含有することを特徴とする抗ｌＩ＊瘍剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58204448A JPS6097963A (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤 |
| DK493384A DK162639C (da) | 1983-10-31 | 1984-10-16 | Bis-dioxopiperazin-derivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og antitumormiddel |
| AU34416/84A AU571273B2 (en) | 1983-10-31 | 1984-10-17 | Bis(3,5-dioxopiperazine)-ethane derivatives |
| NO844183A NO170682C (no) | 1983-10-31 | 1984-10-19 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av bis-dioksopiperazin-derivater som er farmasoeytisk virksomme |
| EP84112763A EP0140327B1 (en) | 1983-10-31 | 1984-10-23 | Bis-dioxopiperazine derivatives, process for their preparation, antitumor agents comprising them and compositions containing them |
| DE8484112763T DE3482322D1 (de) | 1983-10-31 | 1984-10-23 | Bis-dioxopiperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende antitumor-mittel und sie enthaltende zubereitungen. |
| US06/664,700 US4650799A (en) | 1983-10-31 | 1984-10-25 | Bis-dioxopiperazine derivatives, process for their preparation, antitumor agents comprising them and compositions containing them |
| CA000466567A CA1244430A (en) | 1983-10-31 | 1984-10-30 | Bis-dioxopiperazine derivatives, process for their preparation, antitumor agents comprising them and compositions containing them |
| ES537206A ES537206A0 (es) | 1983-10-31 | 1984-10-30 | Un procedimiento para preparar derivados bis-dioxopiperazinicos |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58204448A JPS6097963A (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6097963A true JPS6097963A (ja) | 1985-05-31 |
| JPS6334153B2 JPS6334153B2 (ja) | 1988-07-08 |
Family
ID=16490690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58204448A Granted JPS6097963A (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650799A (ja) |
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| JP (1) | JPS6097963A (ja) |
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| CA (1) | CA1244430A (ja) |
| DE (1) | DE3482322D1 (ja) |
| DK (1) | DK162639C (ja) |
| ES (1) | ES537206A0 (ja) |
| NO (1) | NO170682C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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-
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-
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